DD246112A5 - Verfahren zur herstellung von in 3-stellung substituierten propenylaminothiazolylcephalosporansaeuren und deren estern - Google Patents

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-(substituierter)Propenylaminothiazolylcephalosporansaeuren und deren Ester der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine uebliche Aminoschutzgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringgliedern und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeuten. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind nuetzliche Breitbandantibiotika zur Behandlung von Infektionserkrankungen.

Description

<heading><u>Anwendungsgebiet der Erfindung</u></heading> <p>Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansäuren und deren Es.tern. Diese Verbindungen •5 sind Breitbandantibiotika und dienen zur Behandlung von Infektionserkrankungen.</p> <heading><u>Charakteristik der bekannten technischen Lösungen</u></heading> <p>Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 30 630 be schreibt eine Vielzahl von y-Acylamino-S-vinyl-cephalosporansäurederivaten. Dazu zählen unter anderem diejenigen der folgenden Formel</p> <p>H— rf CONH</p> <p>•vO</p> <p>worin R unter anderem für Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, 'Niedrigalkinyl oder Carboxyniedrigalkyl steht. Diese Verbindungen werden unter anderem dadurch hergestellt, daß 25</p> <p>man die entsprechende 3-Halomethylverbindung mit einem Triarylphosphin umsetzt. Anschließend behandelt man mit einer Base und setzt dann mit Formaldehyd um. Der Substituent in 3-Stellung ist in jedem Fall die Vinylgruppe.</p> <p>Verbindungen mit einer Propenyl- oder substituierten 30</p> <p>Propenylgruppe in 3-Stellung sind dort nicht offenbart.</p> <p>In dieser Druckschrift findet sich weder eine Offenbarung noch ein Hinweis darauf, die dort beschriebenen Verbindungen, bei denen die Carboxylsäuregruppe in 4-Stellung verestert ist, als Pro-Drug für eine orale Verabreichung 35</p> <p>einzusetzen. Diejenige Verbindung, worin R für -CH^CO-H steht, wird in der Literatur mit FK-027 und als Cevixim bezeichnet.</p> <p>Die GB-PS 1 399 086 beschreibt in allgemeiner Weise eine' Vielzahl von Cephalosporinen der Formel</p> <p>worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet, R eine verethernde monovalente organische Gruppe bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebunden ist und</p> <p>15 _χ</p> <p>B für <i>S </i>oder S-»0 steht und P eine organische</p> <p>Gruppe bedeutet. Bei einer Ausführungsform kann P unter anderem eine Vinylgruppe der Formel</p> <p>²⁰ -CH»C</p> <p>3 4 bedeuten, worin R und R unabhängig voneinander für</p> <p>„,_ Wasserstoff, Nitril, Niedrigalkoxycarbonyl oder eine</p> <p>substituierte oder unsubstituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe stehen. Jedoch wird dort nicht aufgeführt, daß der Substituent R eine 2-Aminothiazol-4-yl Gruppe sein kann. Es _ findet sich zudem dort weder ein Hinweis noch eine Offenbarung dafür, einen Ester betreffend der Carboxylsäuregruppe in 4-Stellung als Pro-Arzneimittel zur oralen Verabreichung einzusetzen. Die US-PSen 3 971 778 und die Ausscheidungsanmeldungen 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346,</p> <p>_orr 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 und 4 093 803 35.</p> <p>sind vom Offenbarungsgehalt ähnlich.</p> <p><i>η λ α</i></p> <p>,Die US-PS 4 307 233 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporinderivate der folgenden Formel</p> <p>CONH</p> <p>worin R unter anderem für Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl oder eine Schutzgruppe, wie eine 2-Methoxyprop-2-yl Gruppe</p> <p>3 4 steht. R und R sind Alkylgruppen (gewünschtenfalls</p> <p>.,_c substituiert durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino</p> <p>3 4</p> <p>oder Dialkylamino) oder Phenylgruppen. R und R können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Gliedern bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres</p> <p>. N-, 0- oder S-Heteroatom enthält und gewünschtenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen sind Zwischenverbindungen zur Herstellung von 3-Thiovinylcephalosporinderivaten. Es findet sich dort weder ein Hinweis auf eine Offenbarung dafür, eine substituierte oder unsubstituierte Propenyleinheit als Substituenten</p> <p>in 3-Stellung einzusetzen. Das gleiche gilt bezüglich der Verwendung eines Esters - die Carboxylsäuregruppe in 4-Stellung ist verestert - als Pro-Arzneimittel zur oralen Verabreichung. Die veröffentlichte GB-PS 2 051 062 hat einen ähnlichen Offenbarungsgehalt.</p> <p>Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 53 53J offenbart unter anderem 3-Vinylcephalosporinderivate der folgenden Formel</p> <p><i>O i</i></p> <p>^C0NH</p> <p>worin R _un(j R <i>_f</i>die gleich oder verschieden sind für Wasserstoff oder Alkyl stehen oder gemeinsam eine Alkylen-. _c</p> <p>gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, R, eine</p> <p>Säureschutzgruppe bedeutet, R~ eine Säureschutzgruppe, beispielsweise einen Ester, darstellt und R₃ und R,, <i>d±_e</i>gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl</p> <p>(gewünschtenfalls substituiert durch- Hydroxy, Alkoxy, 15</p> <p>Ami-no, Alkylamino oder Dialkylamino) oder für Phenyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden, der gewünschtenfalls ein</p> <p>weiteres N-, 0- oder S-Heteroatom enthalten kann und 20</p> <p>gewünschtenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Thiovinylcephalosporinderivaten dar. Diese Druckschrift enthält weder eine Offenbarung noch</p> <p>einen Hinweis darauf, eine substituierte oder unsubsti-25</p> <p>tuierte Propenylgruppe als Substituenten in 3-Stellung einzusetzen und einen Ester der Carboxylsäuregruppe in 4-Stellung oral zu verabreichen.</p> <p>Die US-PS 4 307 116 beschreibt 3-Thiovinylcephalosporine 30</p> <p>der folgenden Formel</p> <p>_C0OH</p> <p>worin R für Wasserstoff, Alkyl, Vinyl oder Cyanomethyl</p> <p>und R unter anderem für eine Vielzahl heterocyclischer Ringe stehen. Diese Druckschrift enthält weder einen Hinweis noch eine Offenbarung dafür, eine unsubstituierte oder substituierte Propenylgruppe als Substituenten in 3-Stellung einzusetzen. Das gleiche gilt bezüglich des Einsatzes eines Esters zur oralen Verabreichung.</p> <p>Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 53 074 beschreibt allgemein eine Vielzahl von 3-Vinylcephalosporinderivaten der folgenden Formel</p> <p>(O)</p> <p>COOR· 2a</p> <p>worin R₁ (in einer von mehreren Ausführungsformen) für</p> <p>la - .</p> <p>stehen kann, worin R unter anderem für Wasserstoff, Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl, eine Oxim-Schutzgruppe, wie Trityl, etc. oder für eine Gruppe der Formel</p> <p>. .</p> <p>N /^C00Rs</p> <p>4 <i>6 </i>1</p> <p>stehen kann, worin R^ und R_ , die gleich oder ve-rschieden sind, für Wasserstoff oder Alkyl stehen können oder gemeinte sam einen Alkylenrest" mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen</p> <p>bedeuten und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Säureschutzgruppe bedeutet. R- steht für Wasserstoff oder eine Säureschutzgruppe, wie Methoxymethyl. R⁰ (in einer von verschiedenen Ausführungsformen.) kann.</p> <p>,Q eine Methylgruppe darstellen, die durch einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring substituiert ist, der ein einzelnes Heteroatom .enthält, beispielsweise einen 2- oder 3-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Furyl Ring.</p> <p>,_ R_ bedeutet eine Gruppe der Formel</p> <p>R₄SQ₂O-</p> <p>worin R, für Alkyl, Trihalomethyl oder gewünschtenfalls ~ substituiertes Phenyl steht. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, bei denen der Substituent in 3-Stellung eine Gruppe der folgenden Formel</p> <p>25 ,</p> <p>-CH=C-SR</p> <p>ist. Diese Verbindungen sollen antibakteriell wirken. Obgleich gemäß dieser Patentschrift die Möglichkeit besteht, daß R⁰ sowohl bei den Zwischenprodukten als</p> <p>auch bei den Endprodukten eine Methylgruppe bedeutet, die durch einen.Stickstoff enthaltenen heterocyclischen Ring substituiert ist, wodurch sich eine durch einen Heterocyclus substituierte Propenyleinheit ergibt, sind</p> <p>_o_ konkret nur solche Zwischenprodukte und Endprodukte</p> <p>ο beschrieben, bei denen R lediglich eine Methylgruppe</p> <p>darstellt. Zudem muß die Propenylgpuppe sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten einen zweiten Substituenten enthalten (-O₃SR bzw. -SR). Es' gibt keinen Hinweis.darauf, einen Ester dieser Verbindungen oral einzusetzen.</p> <p>Die veröffentlichte Europäische Patentnmeldung 53 538 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporinzwischen-.verbindungen der folgenden Formel</p> <p>N τ- C CONH-</p> <p>15 - JL J V 5</p> <p>ⁿ2^w^S&lt;^ ^OR⁵<i>&amp; </i>\</p> <p>iooH</p> <p>worin η für O oder 1, R für Wasserstoff, Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl oder eine Oxim-Schut.zgruppe und R für Halogen</p> <p>stehen.</p> <heading><u>Ziel der Erfindung</u></heading> <p>Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen</p> <p>antibakteriellen Cephalosporine bereichern das Angebot der bekannten Wirkstoffe. Es werden somit neue Arzneimittel mit antibakterieller Wirkung bereitgestellt.</p> <heading><u>Darlegung des Wesens der Erfindung</u></heading> <p>Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Cephalosporin-</p> <p>derivaten bereitzustellen, die nützlich sind als Breitband-35</p> <p>antibiotika zur Behandlung oder Verhütung von Infektionserkrankungen bei Säugern (Mensch und Tier).</p> <p>Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Cephalosporinc derivate der allgemeinen Formel I</p> <p>JζCONH</p> <p>ίο J Ij Ä</p> <p>worin</p> <p>R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutz-. gruppe bedeutet,</p> <p>R ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgfuppe mit 3 bis 6 Kohlen-· stoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis δ Ringgliedern und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine</p> <p>Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und</p> <p></p> <p>R ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch hydroly-</p> <p>sierbare Estergruppe, beispielsweise eine Acetoxy-35</p> <p>methyl-, 1-Acetoxyethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 5-Methyl-2-oxo-l,ß-dioxolen-A-yl-methyl-, l-(Ethoxycarbonyloxy)-ethyl- oder 4-Glycyloxybenzoyloxymethylgruppe, bedeutet.</p> <p>Erfindungsgemäß umfaßt sind auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, die Metallsalze (falls R für H steht) und die Solvate (einschließlich der Hydrate) der Verbindungen der allgemeinen Formel I,^vdie</p> <p>Q in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, wozu beispielsweise die 2-Iminothiazolin-4-yl Form der 2-Aminothiazol-4-yl Einheit gehört.</p> <p>Wie aus der Strukturformel hervorgeht, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bezüglich der Alkoxyiminogruppe "syn" bzw. "Z" Konfiguration. Da die Verbin-</p> <p>2Q düngen geometrische Isomere sind, können auch einige der "anti"-Isomere vorhanden sein. Erfindungsgemäß sind Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt, die mindestens 90% "syn" Isomer enthalten.. Vorzugsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I "syn" Isomere, die</p> <p>2g im wesentlichen keine "anti" Isomere aufweisen.</p> <p>Neben den bezüglich der Alkoxyiminogruppe möglichen geometrischen Isomere bilden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I (und die Zwischenverbin-₃Q düngen VIII, XII, XIII und XIV) auch geometrische Isomere (eis und trans, oder Z und E) bezüglich der Doppelbindung der Propenylgruppe in der¹ 3-Stellung. Sowohl die eis ("Z") als auch die trans ("E") Isomere dieser Verbindungen sind erfindungsgemäß umfaßt.</p> <p>Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, bei</p> <p>c denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität des Salzes beiträgt. Sie sind ferner mit den üblichen pharmazeutischen Trägern kompatibel und für eine orale oder parenterale Verabreichung geeignet. Zu den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen zählen die Salze der all-</p> <p>_n gemeinen Formel I mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Carbonsäuren oder organischen Sulfonsäuren, wie Essig-, Zitronen-, Malein-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Äpfel-,</p> <p>,_ Methansulfon- und p-Toluolsulfonsäure. Es können auch Io</p> <p>andere Säuren eingesetzt werden, die in 'der Penicillinbzw. Cephalosporin-Chemie Anwendung finden. Die Herstellung dieser Salze führt man auf übliche Weise durch, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit der <i>_n</i>Säure in im wesentlichen äquivalenter Menge umsetzt.</p> <p>Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin</p> <p>R ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze bilden, bei denen</p> <p>__ das Kation nicht signifikant zur Toxizität oder biologi-2b</p> <p>sehen Aktivität des Salzes beiträgt. Auch diese Verbindungen sind erfindungsgemäß umfaßt. Geeignete Metallsalze sind Natrium-, Kalium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze. Die Natrium- bzw. Kaliumsalze sind bevorzugt. Zu den Aminsalzen zählen solche, die mit Aminen hergestellt werden,</p> <p>die beispielsweise zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin dienen und die mit der sauren Carboxylgruppe stabile Salze bilden können. Dazu zählen Trialkylamine, wie Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phen-Og ethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Dehydroabiethylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin und Dicyclohexylamin.</p> <p>Die physiologisch hydrolysierbaren Ester dienen als Pro-Drug, die im Körper zum Antibiotikum per se hydroc . -lysiert werden. Diese Ester werden vorzugsweise oral verabreicht, da die Hydrolyse in vielen Fällen dann stattfindet, wenn»Verdauungsenzyme vorhanden sind. Diese Ester kann man parenteral verabreichen, wenn die Ester per se aktiv sind oder wenn sie im Blut hydrolysiert werden. ._n Geeignete Ester sind die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl-, 3-Phthalidyl-, p-Glycyloxybenzoyloxymethyl- und 5-Methyl-l,3-dioxacyclopent-4'-en-2-on-4-ylmethylester und andere in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie bekannte Ester. Die</p> <p>._ am meisten bevorzugten Ester sind die 1-Acetoxyethyl-Ib und Pivaloyloxymethylester.</p> <p>Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können für eine orale oder parenterale Verbindung auf übliche Weise unter Einsatz bekannter pharmazeutischer Träger und Excipienten formuliert sein. Sie können in Form einer Dosiseinheit oder in Mehrfachdosisbehältern vorliegen. Bei den Mitteln kann es sich um Tabletten,.Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen handeln. Die Verbindungen können auch</p> <p>als Suppositorien unter Einsatz üblicher Suppositorien-2b</p> <p>basen, wie Cacaobutter oder anderen Fettmaterialien,' formuliert sein. Die Verbindungen können gewünschtenfalls zusammen mit anderen Antibiotika verabreicht werden, wozu Cephalosporine, Penicilline und Aminoglycoside zählen.</p> <p>Liegen die Mittel in Form einer Losiseinheit vor, dann</p> <p>enthalten sie vorzugsweise 50 bis etwa 1500 mg des Wirkstoffs der Formel I. Die Dosierung, der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von verschiedenen Faktoren ab. Dazu zählen das Gewicht und das Alter des Patienten sowie die besondere Art und Schwere der Krankheit.</p> <p>6 Ι ι <i>'£.</i></p> <p>12</p> <p>Die Dosierung unterliegt dem ärztlichen Fachwissen. Jedoch beträgt die Dosis für einen Erwachsenen üblicherweise κ etwa 500 bis ,etwa 5000 mg pro Tag, in Abhängigkeit von der Verabreichungshäufigkeit und -art. Wird intramuskulär oder intravenös an einen erwachsenen Patienten verabreicht, ist im allgemeinen eine Gesamtdosis von etwa 750 bis etwa 3000"mg pro Tag, aufgeteilt auf mehrere Dosen, .Q ausreichend. ·</p> <p>Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet</p> <p>1 2</p> <p>R vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl- oder Methyl-</p> <p>4 ,_ gruppe. R bedeutet vorzugsweise ein Pivaloyloxymethyl- oder eine 1-Acetoxyethylgruppe. Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachstehend aufgeführt. Einzelheiten über ihre Herstellung und ihre Charakterisierung finden sich daran anschließend. Diejenigen Verbindungen, die nicht anhand von speziellen Beispielen erläutert sind, können nach analogen Verfahren erhalten werden.</p> <p>1) 7ß-[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)- -----</p> <p>acetamido]3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-A-carbonsäure,</p> <p>· </p> <p>2) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamidο]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>10 3) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-' cephem-4-carboxylat,</p> <p>4) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-</p> <p>15 acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>5) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>( me thoxy imino ) ac et ami do ] -3- [ (E)-prop-.l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>6) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>7) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-but-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>8) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>- 9) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 35 (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-l-en-l-yl]-3-, cephem-4-carboxylat,</p> <p>4 <i>6</i></p> <p>10) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-l-en-l-yl]-3-</p> <p>5 cephem-4-carboxylat,</p> <p>11) 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>12) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-but-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>13) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>14) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-' (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-l-en-l-yl]-3-</p> <p>cephem-4-carboxylat,</p> <p>15) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-l-en-l-yl]-3-</p> <p>25 cephem-4-carboxylat,</p> <p>16) 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-1-en-l-</p> <p>yl ]-3-cephem-4-carboxylat, 30</p> <p>17) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-pent-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>18) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-ylj-2-</p> <p>(me thoxy imino )'ac et amido ]-3-[(Z)-pent-l-en-l-yl]-3-5 cephem-4-carboxylat, .</p> <p>19) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-pent-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>' 20) 7ß-[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-</p> <p>acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbon-• säure,</p> <p>15 21) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>22) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-20 (methoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-l-yl]-3-</p> <p>cephem-4-carboxylat,</p> <p>23) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-3-methoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-</p> <p>25 4-carbonsäure,</p> <p>24) 1-Acetoxyethyl 7ß- [ (Z )-2-.( 2-aminothiazol-4-yl )-2-</p> <p>(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-methoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat, 30 ·</p> <p>25) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-methoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>V <i>A O</i></p> <p>26) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-</p> <p>acetamido]-3-[(E)-3-methoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-5 4-carbonsäure,</p> <p>27) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-methoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat, 10</p> <p>28) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-methoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>15 29) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-</p> <p>acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>30) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-20 (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-1-yl]-3-</p> <p>cephem-4-carboxylat,</p> <p>31) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-</p> <p>25 cephem-4-carboxylat,</p> <p>32) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>30 ·</p> <p>33) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino<i>)-</i>acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>35 34) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p><i>Ί </i>4 <i>6 Λ </i>1'2</p> <p>35) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-</p> <p>5 3-cephem-4--carboxylat,</p> <p>36) Pivaloyloxymethyl 7β-<i>ΗΖ)-2-(</i>2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino)acetamido]-3-[E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>37) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>15 38) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(hydroxyimino)acetamido]-3-[ (Z )-3-acetoxyprop-l-en l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>39) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>20 (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-l-en-lyl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>40) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-l-en-</p> <p>25 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>41) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>30 -</p> <p>42) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-lyl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>-7401 <i>*</i> 18</p> <p>43) 1-Acetoxyethyl 7β-[(Ζ)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-l yl ]-S-cephem-^-carboxylat,</p> <p>44) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-acetoxyprop-l-en-1-yl]-S-cephem-^-carboxylat,</p> <p>45) 7β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[Z)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure ,-</p> <p>46) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>47) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(me thoxy imino) ac et ami do ] -3- Γ (Z )-acetoxyprop--l-en-lyl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>48) Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2 (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-acetoxyprop-1-en-1-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>49) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem 4-carbonsäure,</p> <p>30 50) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>2 i δ ι </p> <p>51) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-acetoxyprop-l-en-l-yl]</p> <p>c 3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>52) Pivaloyloxymethyl 7'ß- [ (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-enl-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p> 10 <i> </i></p> <p>53) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)-</p> <p>acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>_R 54) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>55) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-„_n (acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>56) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-</p> <p>_oc cephem-4-carboxylat,</p> <p>57) 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl 7ß-[(Z)-2-</p> <p>(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>53) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure ,</p> <p>59) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>60) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-c cephem-4-carboxylat,</p> <p>61) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>10 " </p> <p>62) 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl 7ß-[(Z)-2-</p> <p>( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido.]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl ] -3-cep"hem-4-carboxylat,</p> <p>,_ 63) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)-1 b</p> <p>acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>64) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>_ (acetoxyimino)acetamidο]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>65) 1-Acetoxyethyl 7ß- [ ( Z )-2-( 2-aininothiazol-4-yl )-2-</p> <p>(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-l-en-</p> <p>__ 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat, <i>Zo</i></p> <p>66) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxy imino ) ac et amido ] -3- [ (Z )-3-acetoxyprop-l-en,-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>67) 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl 7ß-[(Z)-2-</p> <p>(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-t(Z)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>68) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)-35</p> <p>acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>69) Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(ac et oxy imino )acetamido]-3-[ (E )-3-acet_oxyprop- 1-en-1-ylj-S-cephem-A-carboxylat,</p> <p>70) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-t(E)-3-acetoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>71) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>15 72) 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl 7ß-[(Z)-2-</p> <p>(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>73) 7ß-[ (Z)-2-(2-Am_inothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxy-</p> <p>imino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>74) 1-Acetoxyethyl 7ß-[ (Z)-2.-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(isopropyloxyimino)acetamido]-3-t(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>75) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)-acetamidο]-3-[(Z)-prop-1-en-l-yl 3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>76) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)-ac et amido. ]-3-[ (Z)-prop-l-en-l-yl ]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>77) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino )acetamido]-3-[(Z)-prop^l-en-l-yl]-3-</p> <p>5 cephem-4-carboxylat,</p> <p>78) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(a1Iyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3~ cephem-4-carboxylat,</p> <p>79) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(ethoxyimino)acetamido ]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,</p> <p>80) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-15 (ethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>81) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( ethoxyimino)-acetamido ] -3- [ (Z)-prop-l-en-l-yl]-3-</p> <p>20 cephem-4-carboxylat,</p> <p>82) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-</p> <p>carbonsäure,</p> <p>83) 1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>(cyclopropylmethox.yimino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>84) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(eyelopropylmethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>85&gt; 7ß-t(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbon- säure,</p> <p>86) 1-Acetöxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-A-yl)-2-propargyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-</p> <p>5 ß-cephem-A-carboxylat,</p> <p>87) Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxyla"t,</p> <p>88) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl 7ß»[(Z)-</p> <p>2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,</p> <p>89) l-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-l-enl-yl)-3-cephem-4-carboxylat.</p> <p>Die antibakterielle in vitro-Aktivität der Cephalosporansäuren der allgemeinen Formel I ist in der nachfolgenden Tabelle 1 näher erläutert. Dort ist das geometrische Mittel der minimalen Hemmkonzentraionen (MHK) aufgeführt, die mittels der Zweifachserien Agarverdünnungsmethode in Müller-Hinton Agar gegenüber 25 Stämmen von Testorganismen in sechs Gruppen bestimmt wurden.</p> <p><i>•C</i></p> <p>Tabelle 2 zeigt die Blutspiegelwerte der als Pro-Arzneimittel dienenden Ester der Verbindungen' der Formel I bei der Maus, die nach oraler Verabreichung bestimmt wurden.</p> <p>In der Tabelle 3 ist die in vivo-Aktivität der als ProArzneimittel dienenden Ester der Verbindungen der Form.el I gegenüber S. aureus Smith, E. coli Juhl, Pr. mirabilis A990O, Pr. vulgaris A9436 und Ser. marcescens</p> <p>35 A20019 widergegeben.</p> <p>Die Tabelle 4 betrifft die Rückgewinnung verschiedener Ester aus den Urin von Mäusen.</p> <heading><u>Tabelle 1 - In vitro-Aktivität der Cephalosporansäuren</u></heading> <p>N. <i>s2- </i>CH= CHCH₂R³</p> <p>Ia</p> <p>OR' COOH</p> <heading><u>Geometrisches Mittel der MHK (ug/ml)</u></heading> <p>Verbindung Nr (BMY)</p> <p>GpIa (5*)'</p> <p>GpIb (5)</p> <p>GnIa (5)</p> <p>GnIb (5)</p> <p>GnII (5)</p> <p><table><tgroup cols="10"><tbody><row><entry>29</entry><entry>(28232)</entry><entry>Z</entry><entry>H</entry><entry>H</entry><entry>0,20</entry><entry>•0,40</entry><entry>0,066</entry><entry>0,35</entry><entry>6,3</entry></row><row><entry>37</entry><entry>(28266)</entry><entry>Z</entry><entry>H</entry><entry>OAc</entry><entry>0,17</entry><entry>0,40</entry><entry>0,025</entry><entry>0,1</entry><entry>1,1</entry></row><row><entry>53</entry><entry>(28270)</entry><entry>Z</entry><entry>Ac</entry><entry>Η'.</entry><entry>0,17</entry><entry>0,40</entry><entry>0,057</entry><entry>0,26</entry><entry>3,6</entry></row><row><entry>1</entry><entry>(28098)</entry><entry>Z</entry><entry>CH</entry><entry>H</entry><entry>1,8</entry><entry>3,6</entry><entry>0,1</entry><entry>0,52</entry><entry>N) -P- 6,3</entry></row><row><entry><i>A</i></entry><entry>(28252)</entry><entry>E</entry><entry>CH₃</entry><entry>H</entry><entry> 2,4</entry><entry> 3,6</entry><entry>0,3</entry><entry>0,91</entry><entry>8,4</entry></row><row><entry>7</entry><entry>(28154)"</entry><entry>Z</entry><entry>CH₃</entry><entry>CH₃</entry><entry>1,8</entry><entry>.3,1</entry><entry>0,30</entry><entry>0,80</entry><entry>6,3</entry></row><row><entry>12</entry><entry>(28204)</entry><entry>E</entry><entry>CH₃</entry><entry>CH₃</entry><entry>1,8</entry><entry>4,1</entry><entry>0,69</entry><entry>1,8</entry><entry>14</entry></row><row><entry>1*7</entry><entry>(28215)</entry><entry>Z</entry><entry>CH₃</entry><entry>CH₂CH₃</entry><entry>1,1</entry><entry>1,6</entry><entry>0,53</entry><entry>1.2</entry><entry>7,2</entry></row><row><entry>20</entry><entry>(28217)</entry><entry>E</entry><entry>CH₃</entry><entry>CH₂CH₃</entry><entry>1,2</entry><entry>2,4</entry><entry>0,46</entry><entry>0,91</entry><entry>6,3</entry></row><row><entry>45</entry><entry>(28248)</entry><entry>Z</entry><entry>CH₃ -</entry><entry>OAc</entry><entry>1,2</entry><entry>1,6</entry><entry>0,05</entry><entry>0, 15</entry><entry>0,91</entry></row><row><entry>49</entry><entry>(28280)</entry><entry>E</entry><entry>CH₃</entry><entry>OAc</entry><entry>.0&gt;53</entry><entry>1,6</entry><entry>0,025</entry><entry>0,087</entry><entry>0,60</entry></row><row><entry>23</entry><entry>(28157)</entry><entry>Z</entry><entry>CH₃</entry><entry>OCH₃</entry><entry>2,1</entry><entry>2,4</entry><entry>0,10</entry><entry>0,35</entry><entry>5,5</entry></row><row><entry>79</entry><entry>(28235)</entry><entry>Z</entry><entry>CH₂CH₃</entry><entry>^H !</entry><entry>2,1</entry><entry>3,1</entry><entry>0,30</entry><entry>0,91</entry><entry>7,3 </entry></row><row><entry>73</entry><entry>(28233)</entry><entry>Z</entry><entry>CH(CH₃)₂</entry><entry>H</entry><entry>1,6</entry><entry>2,7 .</entry><entry>0,53</entry><entry>1,2</entry><entry>8,3</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><table><tgroup cols="3"><tbody><row><entry>FORTSETZUNG - TABELLE 1</entry><entry>Z CH₂CH=CH₂</entry><entry>H</entry></row><row><entry>76 (28234)</entry><entry>Z CH₂C=CH</entry><entry>H</entry></row><row><entry>85 28237</entry><entry>Z CH₂-&lt;j</entry><entry>H</entry></row><row><entry>82 (28236)</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>Cefadroxil</entry><entry>•</entry><entry></entry></row><row><entry>Cefaclor</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>Cefvixim¹^</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>(FK-02 7)</entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><table><tgroup cols="7"><tbody><row><entry>1,4</entry><entry>1,8</entry><entry>0,30</entry><entry>1</entry><entry>,0</entry><entry>7,</entry><entry>3</entry></row><row><entry>1,4</entry><entry>1,6</entry><entry>0,23</entry><entry>0</entry><entry>,91</entry><entry>14,</entry><entry>0</entry></row><row><entry>0,8</entry><entry>1,6</entry><entry>0,70</entry><entry>1</entry><entry>,2 ,</entry><entry>8,</entry><entry>3</entry></row><row><entry>1,4</entry><entry>3,6</entry><entry>8,3</entry><entry>17</entry><entry></entry><entry>&gt;100</entry><entry></entry></row><row><entry>0,7</entry><entry>4,7</entry><entry>0,92</entry><entry>11</entry><entry></entry><entry>&gt;100</entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>12,5</p> <p>0,016 ' 3,1</p> <p>Gp-Ia: Penicillin (PC)-sensitive <i>S. </i><u>aureus</u> Gp-Ib: PC-resistente S^ <u>aureus</u> Gn-Ia: Cephalothin (CET)-sensitive E_^ <u>coli</u> (2 Stämme), K^ <u>pneumoniae</u> (1) und P^ <u>mirabilis</u> (2)</p> <p>Gn-Ib: CET-resistente E_^ <u>coli</u> (3) und K^ <u>pneumoniae</u> (2) Gn-II: M^ <u>morcanii</u> (1), E^₁<u>cloacae</u> (2) und ^ <u>marcescens</u> (2)</p> <p>1)</p> <p>CONH</p> <p>OCH₂COOH ₀</p> <p><i>A— </i>N</p> <p>CH=CH</p> <p>COOH-</p> <heading><u>Tabelle</u></heading> <p><u>- Blutsplegelwerte der als Pro-Arzneimittel dienenden Ester bei Mausen</u></p> <p>.C</p> <p>Il</p> <p>OR²</p> <p>CONH</p> <p>CH-CHCH₂R-</p> <p>COOR</p> <p>Ib</p> <p><u>100 mg/kg, po</u></p> <p><u>20 mg/kg, po</u></p> <p>Verbindung Nr. (BMY)</p> <p>C , T 1/2 AUC max</p> <p>(Ug/ml) (br) (ug/ml)</p> <p>C T 1/2 max</p> <p>(Ug/ml) (h)</p> <p>AUC (Ug/ml)</p> <p>(28271) (28277) 5 (28258.)</p> <p>(28099) (28191) (28255) (28155) (28225) (28170) (28231) (28205)</p> <p>H H H OAc Ac H</p> <p>CH</p> <p>CH. CH. CH. CH. CH.</p> <p>H H H</p> <p>CH.</p> <p>CH.</p> <p>CH.</p> <p>CH.</p> <p>CH.</p> <p>AX AX AX</p> <p>³ &gt;</p> <p>PV AX AX PV AM AX GBM AX</p> <p>¹ &gt;</p> <p>²⁾</p> <p>36</p> <p>27</p> <p><table><tgroup cols="2"><tbody><row><entry>Z</entry><entry>33</entry></row><row><entry>Z</entry><entry>50</entry></row><row><entry>E</entry><entry></entry></row><row><entry>Z</entry><entry>21</entry></row><row><entry>Z</entry><entry></entry></row><row><entry>Z '</entry><entry>43</entry></row><row><entry>Z</entry><entry></entry></row><row><entry>Z</entry><entry>55</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>1,3</p> <p>0,8</p> <p>2,2 2,3</p> <p>3,0 1,5 7,0</p> <p>9,9</p> <p>7,6</p> <p>1,0</p> <p>0,8</p> <p>16</p> <p>9,4</p> <p><table><tgroup cols="3"><tbody><row><entry>6,9</entry><entry>2,4</entry><entry>18</entry></row><row><entry>21</entry><entry>1,9</entry><entry>37</entry></row><row><entry>6,7</entry><entry>4,0</entry><entry>14</entry></row><row><entry>7.4</entry><entry>1,7</entry><entry>15</entry></row><row><entry>5,0</entry><entry>0,80.</entry><entry>7,1</entry></row><row><entry>5,4</entry><entry>2,30</entry><entry>13</entry></row><row><entry>12</entry><entry>13</entry><entry>239</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>FORTSETZUNG - TABELLE</p> <p><table><tgroup cols="12"><tbody><row><entry>18 (28216)</entry><entry>CH₃</entry><entry>CH₂CH₃</entry><entry>AX</entry><entry>Z</entry><entry>46</entry><entry>2,5</entry><entry>98</entry><entry>9,1</entry><entry>1,9</entry><entry>22</entry><entry>,1</entry></row><row><entry>25 (28158)</entry><entry>CH₃</entry><entry>OCH₃</entry><entry>PV</entry><entry>Z '</entry><entry>15</entry><entry>2,3</entry><entry>27 ,</entry><entry>3,3</entry><entry>1,7</entry><entry>6</entry><entry>,2</entry></row><row><entry>24 (28171)</entry><entry>CH₃</entry><entry>OCH₃</entry><entry>AX</entry><entry>Z</entry><entry>15</entry><entry>1,1</entry><entry>21</entry><entry>4,3</entry><entry>1,3</entry><entry>6</entry><entry>,9</entry></row><row><entry>Cefaclor</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>26</entry><entry>1,2</entry><entry>35</entry><entry>8,5</entry><entry>0,91</entry><entry>8</entry><entry></entry></row><row><entry>Cefvixim</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>28</entry><entry>1,6 .</entry><entry>75</entry><entry>10</entry><entry>1,5</entry><entry>25</entry><entry></entry></row><row><entry>Cefadroxil</entry><entry></entry><entry></entry><entry>57</entry><entry>1,6</entry><entry>69</entry><entry>12</entry><entry>1,4</entry><entry>16</entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>Fußnote zu Tabelle</p> <p>PV = -CH₂OCOC(CH₃)₃;</p> <p>AM = -CH₂OCOCH₃</p> <p>AX = -CH(CH₃)OCOCH₃</p> <p>GBM = -CH₂OCO</p> <p>OCOCH₂NH₂</p> <heading><u>In vivo-Aktivität der Ester (Pro-Drug)</u></heading> <p>bei Mäusen</p> <p><table><tgroup cols="9"><tbody><row><entry></entry><entry>Verbindung Nr.</entry><entry>ι (28258)</entry><entry>S. aureus</entry><entry>Tabelle 3</entry><entry>(mg/kg,</entry><entry>Po)</entry><entry>garis</entry><entry>S.marces-</entry></row><row><entry></entry><entry>(BMY)</entry><entry>(28099)</entry><entry>Smith</entry><entry>PD50</entry><entry></entry><entry>P. mira- P.vul-</entry><entry>A9436</entry><entry>cens</entry></row><row><entry></entry><entry>55</entry><entry>(28191)</entry><entry></entry><entry></entry><entry>bilis</entry><entry></entry><entry>A20019</entry></row><row><entry>5</entry><entry>3</entry><entry>(28155</entry><entry>1,8</entry><entry>- E. coli</entry><entry>A9900</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>2</entry><entry>(28225)</entry><entry>6,3</entry><entry>Juhl</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>10</entry><entry>(28170)</entry><entry>8,5</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>8</entry><entry>(28231)</entry><entry>7,7</entry><entry>0,36</entry><entry></entry><entry>0,55</entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>9</entry><entry>(28205)</entry><entry>11</entry><entry>4,5</entry><entry></entry><entry></entry><entry>2,6</entry></row><row><entry>10</entry><entry>11</entry><entry>(28158)</entry><entry>6,3</entry><entry>1,6</entry><entry>3,4</entry><entry>&lt;0,39</entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>14</entry><entry>(28171)</entry><entry>&gt;2 5</entry><entry>3,4</entry><entry></entry><entry></entry><entry>3 , 6.</entry></row><row><entry></entry><entry>25</entry><entry>Cefaclor</entry><entry>11</entry><entry></entry><entry>2,7 -</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>24</entry><entry>Cefvixim</entry><entry>8,1</entry><entry>1,7</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>15</entry><entry></entry><entry>Gefadroxil</entry><entry>22,5</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>0,35</entry><entry></entry><entry></entry><entry>3,1</entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>&gt;25</entry><entry></entry><entry></entry><entry>0,68</entry><entry>&gt;25</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry>0,4</entry><entry></entry><entry>3,0</entry><entry></entry><entry>1,1</entry></row><row><entry></entry><entry>0,63</entry><entry>1,2</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>20</entry><entry>1,6</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>13</entry></row><row><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><u>Rückgewinnung der oral verabreichten Ester (Pro-Arzneimittel) aus dem Urin von Mäusen</u></p> <heading>Tabelle 4</heading> <p>10 <u>Verbindung</u></p> <p>Dosis</p> <p><i><u>% </u></i><u>Rückgewinnung</u></p> <p><u>(mg/kg, po) 0-2 Std 2-4 4-6 6-24 Gesamt</u></p> <p>BMY-28170 (Charge 2)</p> <p>1Ό0</p> <p>20</p> <p>FK-027 . 100 BB-S 1086 (charge 2)</p> <p>20</p> <p>17 6,3 2,2 3,5 29 13 4,0 1,1 1,6 19 2,9 9,1 6,9 6,5 25 2,8 4,1 3,2 2,9 13</p> <p>Assay-Standard a: BMY-28154</p> <p>b: Cefuroxime</p> <p>Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die bevorzugten Verfahren sind in den Reaktionsschemata 1 und 2 gezeigt. In diesen Reaktionsschemata" bedeutet</p> <p>die Abkürzung Ph die Phenylgruppe. Somit.handelt es sich bei der CH(Ph)„-Einheit um die Benzhydryl- oder Diphenylmethylgruppe, die eine bevorzugte Carboxylschutzgruppe darstellt. Die Abkürzung Tr steht für die Trityl- oder Triphenylmethylgruppe, die eine bevorzugte Aminoschutzgruppe darstellt. R ist eine übliche Schutzgruppe, die</p> <p>in der Cephalosporinchemie zum Schützen von Hydroxygruppen eingesetzt wird. Dazu zählen Trityl-, Chloracetyl-, c Formyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- und Carbobenzyloxy-Gruppen. Die Definition des Restes</p> <p>R ^a umfaßt die gleichen Gruppen, die im Zusammenhang</p> <p>mit der Definition von R aufgeführt sind, jedoch kein</p> <p>Wasserstoffatom.</p> <p>Bei dem im Reaktionsschema 1 gezeigten Reaktionsablauf wird die gewünschte Seitenkette (Säure) zu einem frühen Zeitpunkt in die 7-Stellung eingeführt. Dann wird die in 3-Stellung befindliche Gruppe in die substituierte Propenyleinheit umgewandelt. Beim Reaktionsschema 2 wird hingegen die Aminogruppe iri 7-Stellung der Ausgangsver- bindung II in Form einer Schiff'sehen Base während der meisten der Reaktionsstufen geschützt. Die gewünschte Seitenkette (Säure) in 7-Stellung wird dann später in <i>_on</i>der Synthese eingeführt. Nach Abspalten der Schutzgfuppen VIII und XIV erhält man die Säuren Ia, die man auf übliche Weise in die als Pro- Drug dienenden Ester Ib überführt. ·.··.</p> <p>_oc- Im Reaktionsschema 1 sind zwei alternative Wege gezeigt, um von den Verbindungen IV zu den Verbindungen VI zu gelangen. Einer dieser Wege ist ein direkter Weg, bei dem man das Chlorderivat IV mit Triphenylphosphin zur Phosphoniumverbindung umsetzt. Bei dem anderen Weg überführt</p> <p>man das Chlorderivat in die aktivere Jodverbindung V, 3U</p> <p>welche man dann mit Triphenylphosphin zur Phosphoniumverbindung VI umsetzt. Die-Ausbeuten bei den beiden Alternativen sind nicht signifikant unterschiedlich.</p> <p>Im Reaktionsschema 2 sind zwei alternat-ive Wege gezeigt, um von den Verbindungen XIII zu den Verbindungen Ia zu gelangen. Bei einem Weg wird die Verbindung XIII mit einer 2-Aminothiazolylsäure XX zu einer Verbindung XIV acyliert. Anschließend werden die Schutzgruppen abgespalten, so daß man die Verbindung Ia erhält. Bei dem anderen Weg acyliert man mit einer Thiazolylsäure III, die eine</p> <p>_ 2-N-geschützte Aminogruppe (beispielsweise als N-Trityläminogruppe geschützt) aufweist, wobei man die Verbindung VIII erhält, von der man die Schutzgruppen abspaltet, so daß man eine Verbindung der Formel Ia erhält.</p> <p>In den Reaktionsschemata 1 und 2 ist die Benzhydrylgruppe</p> <p>15 ~</p> <p>, als die bevorzugte Carboxylschutzgruppe gezeigt. Es ist für den Fachmann jedoch selbstverständlich, daß auch andere Carboxylschutzgruppen, die gut bekannt sind, eingesetzt werden können. Die acylierenden Säuren III oder XX können</p> <p>in Form eines Derivats davon eingesetzt werden; dazu zählen 20</p> <p>die Säurehalogenide, die aktivierten Ester und die gemischten Säureanhydride. Alle diese Verbindungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Die Aminogruppe der acylierenden Säure III kann durch jede übliche Aminoschutzgruppe ge- __ schützt sein. Dazu zählen z.B.. N-Trityl-, N-Formyl- und N-t-Butoxycarbonylgruppen oder dergleichen.</p> <p>Bei der Base, die zur Umwandlung des Phosphoniumhalogenids (VI oder X) zum Phosphorylid (VII oder XI) eingesetzt wird, kann es sich um NaOH, Na„CO_, IRA-410 (0H~) Harz oder IRA (CO- ) Harz oder eine Mischung davon handeln. Die Umsetzung des Ylids VII (oder XI) mit Acetaldehyd oder einem substituierten Acetaldehyd führt zum 3-Propenylderivat VIII (oder XII).</p> <p>ν a * ι 12</p> <p>Es wurde gefunden, daß bei den aus den Verbindungen Xl hergestellten Verbindungen XII (vgl. Schema 2) das Z:E-c Verhältnis bezüglich der 3-(1-Propenyl) Konfiguration etwa 3-5:1 betrug. Die ausgehend von den Verbindungen VII hergestellten Verbindungen VIII (man vergleiche Schema 1) besaß ausschließlich die Z-Konfiguration. Der Unterschied muß nicht auf dem Reaktionsweg beruhen, sondern kann seine Ursache bei den in der Wittig-Umsetzung angewandten Bedingungen (VII zu VIII bzw. XI zu XII) haben. Es wurde ferner gefunden, daß der Einsatz eines geeigneten Lithiumhalogenids, beispielsweise Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid, in der Wittig-Reak-</p> <p>. _c tion zu einer Verbesserung der Ausbeute und der Reinheit ·</p> <p>des bei der Wittig-Reaktion entstehenden Produkts VIII (oder XII) hervorruft. Die Umsetzung führt man vorzugsweise mit 5-15 äquivalenten Lithiumha.logenid durch. Gewünschtenfalls kann das Z-Isomer der Verbindung XIII</p> <p>_o_ (XIII (Z) in Schema 3) in das entsprechende E-Isomer</p> <p>(XIII (E)) mittels photochemischer Umsetzung in Gegenwart eines Sensibilisator umgewandelt werden. Die Umsetzung führt man gewöhnlich im einem Lösungsmittel durch. Als Lösungsmittel kann man Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol,</p> <p><i>_ntz</i>Toluol, Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, DMF, Ethyl-</p> <p>acetat, THF oder Pyridin einsetzen. Die Umsetzung führt man in Gegenwart von 0,5 bis 10 Äquivalenten eines Sensibilisators durch. Es handelt sich dabei um Acetophenon, Benzophenon, Benzil, Naphthalin oder Ethylpyruvat. Im Schema 3 bedeutet der die Benzhydrylgruppe.</p> <p>4a Schema 3 bedeutet der Rest R ein Wasserstoffatom oder</p> <p>Die Deblockierung von VIII (oder XIV) zu Ia führt man gewöhnlicherweise mit Trifluoressigsäure (TFA) in einem c adequaten Lösungsmittel in Gegenwart von Anisol durch.</p> <p>Die so erhaltene Säure Ia reinigt man mittels Umkehrphasenchromatographie unter Einsatz einer Glassäule, die eine Packung enthält, welche aus einer Waters¹ Associates PrepPAK-500/C.g-Hülse -entnommen wurde. (Prep PAK-500/C_lgcartridge ) .</p> <p>Die Ester Ib kann man auf übliche Weise erhalten, indem man beispielsweise die Säure Ia oder ein Salz davon (wie das Natrium, Kalium oder Triethylammoniumsalz) mit einer halogenierten Verbindung der Formel</p> <p>R⁴-X</p> <p>umsetzt, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und</p> <p>4 R eine der folgenden Gruppen</p> <p>CH₂OCOC</p> <p>-CHOCOCH₃ CH₃</p> <p>-CH₂-C</p> <p><i>+0 </i>ι</p> <p>T^CH;</p> <p>-CH₂OCOCH₃ ,</p> <p>bedeutet.</p> <p>CH.</p> <p><i>Ύ" </i>3</p> <p>Die Umsetzung führt man zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder Acetonitril, bei einer Temperatur von</p> <p><i>*) </i>4 ό "i <i>^l</i></p> <p>-1O⁰C bis +50⁰C, zweckmaßigerweise zwischen 0°G und 5°C, durch. Den so erhaltenen Ester Ib reinigt man mittels c üblicher Säulenchromatographie unter Einsatz von Silicagel (Kieselgel).</p> <heading>Reaktionsschema 1</heading> <p>II</p> <p>COOCHPh.</p> <p>TrNH</p> <p>N—χ- CCOOH</p> <p>III</p> <p>5 TrNH</p> <p>CONH-</p> <p>IV</p> <p>H₂Cl'</p> <p>COOCHPh.</p> <p>NaI oder KI</p> <p>N r</p> <p>-C-</p> <p>• CONH-</p> <p>TrNH-¹N. <i>_c ^ </i>\,-CH₂I</p> <p>COOCHPh.</p> <p>PPh.</p> <p>TrNH</p> <p>4L.J»</p> <p>CONH</p> <p>H₂PPh₃Y" 0OCHPh₂</p> <p>VI</p> <p>PPh.</p> <p>Base</p> <p>Il IJ</p> <p>CONH</p> <p>J ^N</p> <p>VII</p> <p>CH=PPh.</p> <p>COOCHPh.</p> <p><i>9 t 6 </i>1 12</p> <p>36</p> <p>N T-C CONH-</p> <p>,Ο»</p> <p>TrNH-V₅^ \_0R2a</p> <p>CH=CHCH₂R-</p> <heading>COOCHPh₂ VIII</heading> <p>TFA</p> <p>R-</p> <p>H.</p> <p><i>XJ</i></p> <p>CONH-</p> <p>\_ΛΒ2</p> <p>COOH</p> <p>Ia</p> <p>H-</p> <p><i>.XJi</i></p> <p>-CONH</p> <p>COOR</p> <p>Ib</p> <p>37 Re a kt i ο η 8 schema_2</p> <p>COOCHPh.</p> <p>PhCHO</p> <p>PhCH=N·</p> <p>COOCHPh.</p> <p>PPh.</p> <p>COOCHPh.</p> <p>Base</p> <p>CH=PPh.</p> <p>COOCHPh.</p> <p>ί ·4 <i>Ο 1</i></p> <p>4 <i>Ο 1 ί</i></p> <p>38</p> <p>R CH₂CHO</p> <p>PhCH=N-:</p> <p>-N</p> <p>CH=CHCH₂R'</p> <p>XII</p> <p>COOCHPh,</p> <p>•Ν</p> <p>XIII</p> <p>= CHCH₂R'</p> <p>N -CCOOH</p> <p>COOCHPh,</p> <p>N n-C-COOH</p> <p>ΤγΗνΑ J N</p> <p> \)R^2a</p> <p>III</p> <p>XX</p> <p>H_oN-\</p> <p>CONH-</p> <p>^X0R²</p> <p>VIII</p> <p>CH=CHCH₂R-</p> <p>COOCHPh-</p> <p>XIV</p> <p>-CONH</p> <p>2 4 <i>6 </i>ί ί</p> <p>COOH</p> <p>Ia</p> <p>R⁴-X</p> <p>202530</p> <p>C0NH</p> <p>0OR</p> <p>CH=CHCH₂R"</p> <p>Ib</p> <p>35</p> <p>Reaktionsschema 3</p> <p>^xin</p> <p>COOR "</p> <p>10</p> <p>hT/Sensibilisator</p> <p>15</p> <p>-N</p> <p>COOR</p> <p>-COOH</p> <p>XIII (E)</p> <p>202530</p> <p>c-CONE-j—<i>f</i> OR²</p> <p>COOH</p> <p>R--X</p> <p>XIV (E)</p> <p>Ia (E)</p> <p>Ν ρ C- CONH-T r^</p> <p><i>₀^</i></p> <p>OR² COOR **</p> <p>Ib(E)</p> <p>35</p> <p>•41 <u>Beispiel 1</u></p> <p><u>Diphenylmethyl-7-amino-3- (1 -propenyl) -S-cephem^-carboxy</u>lat (XIII, R³=H)</p> <p>Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-V-benzylidenamino-S-[triphenylphosphoranyliden) methyl]-3-cephem-4-carboxylat (XI); 2,9 g; 4 mmol) in Dichlormethan (16 ml) gibt man 90 %iges Acetaldehyd (10 ml; 0,2 mol). Die Mischung wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 80 ml Ethylacetat gelöst. Zu der Lösung werden 160 ml Isopropyläther und dann 25 g Kieselgel gegeben. Die Mischung wird vorsichtig geschüttelt und f iltrier.t," um den Fest-</p> <p>15 stoff zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum bis z-ur</p> <p>Trockene eingeengt. Dem in 48 ml Ethylacetat gelösten Rückstand fügt man eine Mischung aus Girards Reagenz T (1,34 g; 8 mmol), 40 ml Methanol und 2 ml Essigsäure zu.· Die Mischung wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und auf etwa 10 ml konzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet' und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (50 g) chromatographiert und mit 1 %-</p> <p>25 igem Methanol in Chloroform eluiert. Das Eluat wird in</p> <p>18-ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 22 -.40 werden vereint und konzentriert, wobei man 718 g des 3-Propenyl-Derivats XI^I (R³=H) erhält (Ausbeute: 44 %, E/Z = 1/3).</p> <p>30 TLC : R -Wert = 0,56 (Kieselgel, Ethylacetat)</p> <p>HPLC* : Retentionszeit (min.) 13,2 und 15,6, (relative Intensität =3:1)</p> <p>IR : ν (KBr) [cm"¹] : 1770, 1720</p> <p>UV : Ä_max^(C2^H5^OH)<i>^[nm]</i>^{(£) : 214 (20500)}'' ²²² (20800);</p> <p>266 (4200); 273 (4200); 292.(3800).</p> <p>NMR (1:3 Mischung der E und Z Isomere) : δ (CDCl₃) [ppm] 1,42 und 1,72 (relative Intensität = 3:1), beide sind</p> <p>dd, J=2 und 7 Hz, CH,);</p> <p>5 ³</p> <p>3,37 (ABq, J= 18 Hz, 2-H) und 3,52 (s, 2-H) ; 4,72. (d, J = 4,5 Hz, 6-H) ; 4,97 (d, J=4,5 Hz, 7-H) ; .5,50 (dq,. J=7 und 11 Hz, =CH-); 6,06 (dd, J=2 und 11 Hz, 3-CH=); 6,96 und 7,00(3:1), (s, -OCHPh₂); 7,35 (s, Phenyl-H).</p> <p>*stationäre Phase: Lichrosorb RP-1.8 (4 χ 300 mm) mobile Phase: CH₃CN-H₂O (1:1) Π ußrate: 2,5 ml/mi η.</p> <heading><u>Beispiel 2</u></heading> <p><u>Diphenylmethyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothioazol-4-yl) -2-.methoxy iminoacetoamido]-3-(1-propenyl)-S-cephem^-carboxylat (XIV, R²=CH₃, R³=H)</u></p> <p>Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-amino-3-(1-propenyl)-</p> <p>3-cephem-4-carboxylat (XIII, R³=H), (3,37 g; 8,3 mol) und</p> <p>1 -[(Z)-2-(2-aminothioazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy]-benzotriazol]* (2,64 g; 8,3 mol) in THF (70 ml) wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum einge-</p> <p>nc ·</p> <p>engt. Der in Ethylacetat gelöste Rückstand wird nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man ein Rohprodukt erhält, das in Chloroform gelöst wird und an einer Kieselgelsäule mit</p> <p>2 %igem Methanol in CHCl₃ chrömatographiert wird. Die er-</p> <p>• wünschten Fraktionen (T.LC: Kieselgel, Rp-Wert = 0,49;. 1:2 ToI uol-Ethyl acetat) werden vereint, wobei man 1,95 g (40 <i>%) </i>Verbindung XIV (R²=CH₃, R³=H) erhält [1:2 Mischung der E und Z Isomere bezüglich, der 3-(1-Propenyl)-Konfiguration] . </p> <p>NMR (1:2 Mischung der E und Z Isomere) : δ (CDCl,) [ppm]</p> <p>M/27 125 ⁴³</p> <p>1,45 und 1,75 (relative Intensität 2:1), (beide sind</p> <p>d, J = 7 Hz, C-CH₃); 3,42 und 3,53 (2:1) (s, 2-H); 4,02 (s, OCH₃); 5,13 (d, J=4,5 Hz); 5,2-6,3 (m, 7-H und Vinyl-H); 6,73 (s, Thiazol-H); 6,93 (s, OCHPh₂); . . 7,30 (s, Phenyl-H).</p> <p>* Höchst, Japan Kokai 54-95593 (7/28/79) und DE-OS 2758000 (5/7/79)</p> <heading><u>Beispiel 3</u></heading> <p><u>7-[(Z)-2-(2-Amihothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-</u></p> <p>Vl Ο 3</p> <p><u>3-(1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R =CH-., R =H)</u></p> <p>!5 2 3</p> <p>Verbindung XIV (R =CH₃, R =H) (1,9 g; 3,2 mmol) behandelt man 40 Min. bei Raumtemperatur mit 5 ml Trifluoroessig-"säure (TFA). Diese Mischung wird mit Isopropyläther (IPE) gelöst. Das gebildete Präzipitat wird abfiltriert, in Ameisensäure gelöst und durch eine Säule mit einer Packung (50 ml) aus einer PrepPAK-Hülse [PrepPAK cartridge (Waters)] gegeben, welche mit Wasser gewaschen und nacheinander mit 15 %igem Methanol und 20 %igem Methanol eluiert wird. Durch Einengen und Lyophilisation des in 15 %igem Methanol eluierten Stoffes erhält man 206 mg (15 %) Titel-Ver-25</p> <p>bindung (E/Z = 1/17), geschätzte Reinheit: 90 % (mit HPLC),</p> <p>Schmelzpunkt &gt;180 ⁰C (langsame Zersetzung). IR : ν (KBr) [cnT¹] : 1770, 1660, 1630, 1530.</p> <p>rriiX</p> <p>UV : <i>k </i>(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] <i>(Z) </i>: 228 (17400),</p> <p>ΙΏαΛ ·</p> <p>283 (16200)</p> <p>NMR: 6(D O + K-CO ) [ppm] 1,70 (3H, d, J = 6 Hz, C-CH-.);</p> <p>3,52 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H); 4,03 (3H, s, OCH,);</p> <p>35 ' · ³</p> <p>5,28 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,6-6,2 (3H, m, 7-H und</p> <p>Vinyl-H); 7,30 (1H, Thiazol-H).</p> <p>44. M/27·125</p> <p>1 . ·</p> <p>HPLC: Retentionszeit: 6,8 Min. (1:3 Methanol-pH 7 Phosphatpuffer, 1,5 ml/mi η. )</p> <p>5 Elementaranalyse <i>für </i>C-] 6^H^ 7^N5°5^S2 ' ^{1//2 H}2^0:</p> <p>C HN S [%] berechnet: 44,44 4,20 16,19 14,83 gefunden: 44,37 3,94 16,18 14,53</p> <heading><u>Beispiel 4</u></heading> <p><u>Pivaloyloxymethyl-7- [ (Z) -2-arr±noth</u>i<u>azol-4-yl)-2-roethoxyimino-</u></p> <p><u>acetamido]-3- [(Z) -1-rpropenyl] -B-cephem^-carbo'xy-lat (Ib,</u> 15</p> <p><u>R =H, R =PV*)</u></p> <p>Zu einer Mischung aus 7-I (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoamido]-3-(1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₃, R³=H) (E/Z = 1/-17; 90 mg; 0,21 mmol) und Kaliumcarbonat (44 mg; 0,32 mmol) in 3 ml DMF wird : bei 0 ⁰C Pivaloyloxymethyljodid (77 mg; 0,32 mmolJ gegeben. Man rührt die Mischung 40 Min. bei 0 ⁰C, verdünnt mit 20 ml Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in CHCl₃ gelöst und an einer Kieselgelsäure (3 g Kieselgel) chromatographiert und mit 1 %igem Methanol in CHC1^ eluiert, wobei man 85 g (75%)Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 100-104⁰C; geschätzte Reinheit: 90 <i>% </i>(mit HPLC).</p> <p>₁ IR : ν (KBr) [cm" ] : 1780, 1760, 1680 und 1620</p> <p>ΓΓ13.Χ</p> <p>UV : <i>}\ </i>(Methanol) [nm] (£.) : 232 (17800), 287 (13500).</p> <p>NMR</p> <p>: δ (CDCl₃) [ppm]: 1,23 (9 H, s, C(CH₃)₃); 2,15 (3 H, d, J=7 Hz, OCH₃); 3,45 (2 H, s, 2-H); 4,05 (3 H, s, OCH₃); 5,12 (1 H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,6-6,2 (5 H, m, 7-H, Vinyl-H:und -OCH₂O-); 6,85 (1 H, s, Thiazol-H) .</p> <p>'2461</p> <p>HPLC: Retentionszeit: 8,1 Min. (1:1 CH-.CN-H-O, 2 ml/Min.)</p> <p>*PV: -CH₂OCC(CH₃J₃</p> <heading><u>Beispiel 5</u></heading> <p><u>1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [ (Z) -1 -propenyl] -S-cephem^-carboxylat (Ib,</u></p> <p>10 <u>R²=CH₃,. R³=H, R⁴=AX*</u></p> <p>Zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- (1 -propenyl) -3-cephein-4-carbonsäure (190. mg; 0,45 mmol) und Kaliumcarbonat (75 mg; 0,54 mmol) in 5 ml DMF fügt man bei 5 ⁰C 1 - Brom ethylacetat**( 90 mg; 0,54 mmol) hinzu. Man rührt die Mischung 1,5 Std. bei 5 ⁰C und verdünnt mit 20 ml Ethylacetat. Man wäscht die Lösung nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Losung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an einer Kieselgelsäule (5 g) mit 1 %igem Methanol in Chloroform chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und konzentriert. Man löst den Rückstand in Dioxan und lyophi1isiert, wobei man 103 mg (45 <i>%) </i>Titel-</p> <p>25verbindung in Form ihres Dioxansolvats erhält; Schmelzpunkt: 105-110 ⁰C; geschätzte Reinheit: 85 <i>% </i>(mit HPLCj.</p> <p>IR : ν (KBr) [cm"¹]: 1760 (br.), 1670, 1610 iTiiX</p> <p>UV : L (Ethanol) [nm] (£) : 233 (15700), 292 (12800)</p> <p>''ITlclX</p> <p>Mnax</p> <p>6,(CDCl₃) [ppm]: 1,50 (3H, d, J=6 Hz, OCHCH₃); 1,65 (3H, d, J=7 Hz, =CH-CH₃); 2,07 (3H, s, COCH₃); 3,4 (2H, s, 2-H); 3,68 (4H, s, 1/2 Dioxan); 4,05 (3H, s, -OCH₃); 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,5-6,0 (2H, . . m, 7-H und ^H-CH₃); 6,12 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=); 6,83 (1H, s, Thiazol-H); 6,98 (1H, q, J=6 Hz, OCHO).</p> <p>HPLC : Retentionszeit: 7,5 Min. (1:1 CH₃CN-H₂O, 1 ml/Min.)</p> <p>M/27 125 ⁴⁶</p> <p>1 *AX = -CHICH₃)OCOCh₃</p> <p>**E. Buckley und E. Whittle, Can. J. Chem. 40, 1611 (1962). <u>Beispiel 6</u></p> <p><u>Diphenylmethyl-V-amino-S-[(Z)-1-butenyl]-S-cephem^-carboxylathydrochlorid (XIII, R³= CH Hydrochlorid)</u></p> <p>Zu einer Lösung aus Propionaldehyd ⁽¹⁰'⁷ &lt;?'' ¹⁸ nunol) und Lithiumjodid (13,4 g; 10 mmol) in DMF/CH₂C1₂ (50 ml/150 ml) gibt man bei 0 °.C Verbindung XI (7,3 g; 10 mmol). Man läßt die Mischung 2 Tage lang bei 5 ⁰C stehen und konzentriert im Vakuum. Der in Ethylacetat (200 ml<i>) </i>gelöste Rückstand wird</p> <p>^gmit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und im Vakuum zu einem Syrup eingeengt, der mit CCl. (200 ml J behandelt und dann filtriert wird. Man konzentriert das Fi!trat auf etwa 50 ml und rührt das Konzentrat mit 4 ml 6 N HCl 3Ö Min. bei Raumtemperatur. Das so entstandene Präzip.itat</p> <p>filtriert man ab und kristallisiert es aus CHCl₃-Ethylacetat um, wobei man 1,49 g (33 %) Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 120-127 ⁰C.</p> <p>IR : υ (KBr) [cm"¹] : 1780 und 1710</p> <p>₉c UV : Λ (Methanol) [nm] <i>(E) </i>: 217 (13900) und 286 (7400) ^o max</p> <p>NMR : δ (DMSO-d₆) [ppm] : 0,93 (3H, t, J=7 Hz, CH₃); 2,00 (2H, m, CH₂CH₃); 3,75 (2H, ABq, J=16 Hz, 2-H); 5,1-5,9 (3H, m, 6-H und 7-H, =CH-CH₂-); 6,33 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=); 6,97 (1H, s, -CHPh₀) und 7,40</p> <p>30 , <i>~ ^l</i></p> <p>(10 H, s, Phenyl-H).</p> <p>HPLC : Retentionszeit [Min.]: 10,4 und 12,0 (relative Intensität = 8:1), (4:1 Methanol-pH 7 Phosphatpuffer, 1 ml/min.)</p> <p>' Μ/27 125 ' ⁴⁷ ,</p> <p>1 · <u>Beispiel 7</u></p> <p><u>Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [(Z) -1-butenyl] -S-cephem-'^-carboxylat</u> . &amp; <u>(XIV, R²=CH_3&gt; R³=CH₃)</u></p> <p>Man schüttelt eine Suspension von Diphenylmethyl-7-amino-3-[ (Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (1,41 g; 3,1 mmol) in 20 ml Ethylacetat mit wässriger.NaHCO₃, wobei man eine klare Zwei-Phasen-Lösung erhält. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung und trocknet über MgSO.. Zu dem getrockneten Filtrat gibt man 1-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy]benzotriazol (1,27 g; 4,0 mmol) hinzu und rührt die Mischung 20 Std. bei Raumtemperatur. Man filtriert die Reaktionsmischung und wäscht das Filtrat mit wässriger NaHCO.., Wasser und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt es im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (40 g) mit 3:1 CHCl-.-Ethylacetat, wobei man 1,7 g (91 %) Titelverbindung erhält. TLC (Kieselgel): R_F-Wert =0,25; (1:1 CHCl^-Ethylacetat).</p> <p>IR : ν (KBr) [cm"¹] : 1780, 1720, 1680 und 1620</p> <p>ITl 3.x</p> <p>UV : λ (Ethanol) [nm] (ε) : 288 (12400) 'max</p> <p>NMR : δ (CDCl₃) [ppm] : 0,8β'-(3Η, t, J=7 Hz, -CH₃); 1,90</p> <p>(2H, m, CH₂CH₃); 3,45 (2H, s, 2-H); 4,06 (3H, s,</p> <p>OCH₃); 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,45 (1H, dt,</p> <p>_on J=7 und 11 Hz, =CH-CH_O-); 6,05 (1H, dd, J=4,5 und</p> <p>OU — <i>Δ</i></p> <p>9 Hz, 3-CH=); 6,75 (1H, s, Thiazol-H); 6,97 (1H, s, CHPh₂); 7,35 (10 H, s, Phenyl-H); 8,08 (1H, d, J=9 Hz, CONH).</p> <p>M/27 125 ⁴⁸</p> <p>1 . <u>Beispiel 8</u></p> <p><u>7- [ (Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-</u>5</p> <p><u>[ (Z)-I-butenyl] ^-cephem^-carbonsäure (Ia, R </u><i><u>=CE^, </u></i><u>R^=CH-J</u></p> <p>Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-cärboxylat (1,65 g; 2,65 mmol) und 0,5 ml Anisol wird e-ine Stunde mit 5 ml TFA bei Raumtemperatur behandelt. Man verdünnt die Mischung mit IPE. Das entstandene Präzipitat* filtriert man ab und Chromatograph!ert an einer Säule mit einer Packung (50 ml) aus einer PrepPAK-Hüise [PrepPAK cartridge (Waters)] mit 20-39 %igem Methanol, wobei man eine Ausbeute von 605 mg (52 %) der Titelverbindung erhält; geschätzte Reinheit 90 % (mit HPLC); Schmelzpunkt: &gt;160°C (teilweise Zersetzung).</p> <p>IR : ν (KBr) [cm"¹] : 1760, 1670, 1650 und 1620 max</p> <p>UV : /S (pH 7 Phosphatpuffer) [nm] <i>i£) : </i>232 (16200)und _9n max</p> <p>^/υ 283 (15500)</p> <p>NMR : δ (D₂O + NaHCO₃) [ppm] : 1,00 (3H, t, <i>J=I </i>Hz, CH₃); 2,0 (2H, dq, J=7 Hz, -CH₂CH₃); 3,52 (2H, ABq, J=17 Hz, 2-H); 4,02 (3H, s, OCH₃); 5,27 (1H, d, J=4,5 Hz, <i>_nc, </i>6-H) ; 5,4-6,1 &lt;3H, m, 7-H und -CH=CH-) und 7,00 (1H, s, Thiazol-H).</p> <p>Elementaranalyse für C -,H q^N5°5^S2 " ^{1//2 H}2°</p> <p>C - H N S [%]</p> <p>berechnet: 45,73 4,51 15,69 14,36</p> <p>gefunden: 45,41 4,23 15,35 14,21</p> <p>* HPLC: Retentionszeit [Min]: 5,0-- und 6,4 (relative Intensität = 8:1), (3:7 Methanol-pH 7 Phosphatpuffer, 2 ml/Min.)</p> <p>49 _χ Μ/27 125 <u>Beispiel 9</u></p> <p><u>Pivaloyloxyinethyl-7- [ (Z) -2- (2-aminothiazoT-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat</u><u>R³=CH₂, R⁴=PV*J</u></p> <p>Man gibt Pivaloyloxymethyljodid (162 mg; 0,67 mmol) bei 0⁰C</p> <p>zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-</p> <p>methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-S-cephem^-carbon-</p> <p>^q säure (197 mg; 0,45 mmol) und K₂CO₃ (93 mg; 0,67 mmol) in 4 ml DMF. Man rührt die Mischung eine Stunde lang bei 0 bis 5⁰C und verdünnt mit 30 ml Ethylacetat. Dann wäscht man die verdünnte Mischung mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung, trocknet über wasserfreiem MgSO₄ und engt im Vakuum ein.</p> <p>nc Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgel-Säule (5 g) mit 1 % Methanol in CHCl₃. Die erwünschten Fraktionen werden vereint und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in Dioxan und lyophilisiert, wobei man 242 mg (97 %)Titelverbindung in Form ihres Dioxansolvats erhält.</p> <p>₂₀ Kieselgel TLC: R_p-Wert = 0,25 (1:1 CHCl^/Ethylacetat) .</p> <p>Geschätzte Reinheit: 85 % (mit HPLC); Schmelzpunkt: 90-95 °C.</p> <p>IR : ν (KBr) [cm"¹] : 1780, 1750 und 1670</p> <p><i>_Of, </i>UV : A (Ethanol) [nm] (€) : 233 (15300), 285 (11300) * ο "max</p> <p>NMR : δ (CDCl₃) [ppm] :- 0,97 (3Η, t, J=7 Hz, CH₂CH₃); 1,23 (9H, s, C(CH₃)₃); 2,03 (2H, dq, J=7 und 7 Hz, -CH₂-CH₃); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,67 (4H, s, 1/2 Dioxan); 4,02 (3H, <i>s~, </i>OCH₃); 5,10 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H) , 5,3-6,3 (5H, m, 7-H, -CH=CH- und -OCH₂O-); 6,82 (1H, s, Thiazol-H) ; 7,97 (1H, d, J = 8 Hz, CONH).</p> <p>HPLC : Retentionszeit: 10,0 Min. (1:1 CH₃CN-H₂O, 2 ml/Min.) Eiementaranalyse für C₂₃H₂₉N₅O₇S₂ ' 1/2 C₄HgO₂:</p> <p>CHNS</p> <p>berechnet: 50,41 5,58 11,76 10,76 gefunden: 49,94 5,57 11,56 10,76</p> <p>ο 4 ö ι <i> </i>^ώ</p> <p>Μ/27 12 5</p> <p><u>Bei sp</u>i e1 10</p> <p>• ι . ii ______ </p> <p><u>1-Acetoxyethy1-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-methoxyirriinoacetamido]-3-[(Z).-1-butenyi3-3-cephem-4-carboxy1at (Ib,</u><u>R³=CH₃; R⁴=AX*</u>) I ~~</p> <p>Zu einer Mischung aus 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazo!-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (T,55-.g; 3,54 mmol) und K₂CO₃ (636 mg; 4,6 mmol) in 4 ml DMF fügt man bei 5 ⁰C 1-Bromethylacetat (769 mg; 4,6 mmol) hinzu. Man rührt die Mischung 1 Stunde lang bei 5 ⁰C, verdünnt mit 300 ml Et-hylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem MgSO₄ und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand löst man in Chloroform und chromatographiert an einer Kieselgelsäule (50 g) mit 1 <i>% </i>Methanol in CHCK. Die erwünschten Fraktionen werden vereint und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropylether zerrieben, wobei man 1,29 g (70 <i>%) </i>der Titelverbindung in Form.ihres Isopropylether-Solvates erhält; geschätzte Reinheit: 90 <i>% </i>(mit HPLC); Schmelzpunkt: 103-110 ⁰C (Zersetzung).</p> <p>^{IR :V}m_av(^KBr) Ccm"¹]: 1770 (br.), 1670, 1620</p> <p>MlaX</p> <p>^{UV :} A_mav(^Ethano1 ) C™] (£)^{: 233} (14300), 288 (11000)</p> <p>III Q Λ</p> <p>NMR : 6(CDClJ [ppm]: 1,00 (3H,'t, J = 7 Hz, -CH₉CHj; 1,12 (12 H, d, J=6 Hz, Isopropylether CH₃); 1,53 (3H, d, J = 5 Hz, OCHCH_-,) ;" 1,95 (2H, m, CfcLCH,).; 2,08 (3H, s, COCHJ;</p> <p>3,43 (2H, s, 2-H); 3,62 (2H, m, Isopropylether CH);4,08 (3H,</p> <p>s, OCH₃); 5,13 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,2-6,2 -</p> <p>(3H, m, 7-H und -CH = CHU) ; 6,87 (1H, s, Thiazol-H); 7,00 (1H, q, J=5 Hz; <i>-CHCH₃).</i></p> <p>HPLC :Retentions-zeit: 10,8 Min. (1:1 CH₃CN-H₂O, 1 ml/Min.)</p> <p><table><tgroup cols="8"><tbody><row><entry></entry><entry>,28</entry><entry>N</entry><entry>1</entry><entry>,1</entry><entry>9</entry><entry>S</entry><entry>L</entry></row><row><entry>6</entry><entry>,07</entry><entry>1</entry><entry>1</entry><entry>J</entry><entry>6</entry><entry>10,</entry><entry>25</entry></row><row><entry>6</entry><entry>1</entry><entry></entry><entry></entry><entry>ΊΟ,</entry><entry>05</entry></row><row><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>Μ/27 125 ⁵¹</p> <p>E1 ement ar anal yse für C₀.. H₀J-NcO^Sp</p> <p>C H berechnet: 51,83 gefunden: 5-1,62</p> <p>*AX = -CH(CH₃)OCOCH₃</p> <p><u>Beispiel' 11</u> 10</p> <p><u>Di phenylmethyl -7-[(Z) -2-methox*y im ino-2-(2-tri tyl ami nothiazol-4-y1)acetamido]-3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxy1at (VIII, R =CH₃, R=OCH₃)</u></p> <p>Man schüttelt eine Lösung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephem-4-carboxylat-jodid (1,19 g; 1 mmol ) in 30 ml CH₂Cl₂ 2 Min. mit 5 ml 1 N NaOH. Man trennt die organische Phase abwäscht ^mit Wasser und einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Zu dem Filtrat fügt man 15 ml Isopropyl-Alkohol und Methoxyacetaldehyd (7,41 mg, 10 mmol) hinzu. Dann rührt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und verdampft im Vakuum</p> <p>25 bis zur Trockene. Den Rückstand löst man in CHCK und</p> <p>chromatographiert an einer Kieselgelsäule (20 g) mit 1:20 Ethylacetat/Toluol als Eluierungsmittel, wobei man 570 mg (66 <i>%) </i>der Titel-Verbindung erhält.</p> <p>IR : Y"_m (KBr) [cm"¹]: 1775 1720, 1670, 1525 und 1175 m ax _</p> <p>NMR : (L(CDCl₃ + D₂O) [ppm] : 3,24 (3H, s, OCH₃); 3,3-3,8 (4H, m, S-CH₂); 4,13 (3 .H, s, NOCH₃); 5,15 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,98 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 6,3 (1H, d, J=11 Hz, Vinyl-H); 6,8 (1H, s, Thiazol-H); 6,98 (1H,. s, C^Ph₂); 7,1-7,5 (25 H, Phenyl-H).</p> <p>HPLC : Retentionszeit: 13,6 Min. (3:1 CH₃CN-H₂O, Iml/Min.)</p> <p>M/2 7 125 52</p> <heading>Beispiel 12</heading> <p><u>7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-methoxyiminoacetamido3-3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]-3-'Cephem-4-carbonsäure (Ia, R^=CH₃, R³=CH₃)</u> · " '</p> <p>Man läßt 50 Min. bei Raumtemperatur eine Lösung aus Di- --". phenylmethyl-7-(&gt;(Z)-2-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yi )acetami do]-3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (550 mg; .0,64 mmol) in Anisol/TFA (0,5 ml/5 ml) stehen und verdünnt anschließend mit Isopropylether, wobei man' ein Präzipitat erhält, welches man abfiltriert und mit IPE wäscht. Den Feststoff löst man in Methanol und Chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (40 ml) aus einer PrepPAK-Hülse [PrepPAK cartridge (Wa-•ters)]mit 30 %igem Methanol als Eluierungsmittel, wobei man 104 mg (36 %) Ti te!verbindung vom Schmelzpunkt 155-159 ⁰C (Zersetzung) erhält; geschätzte Reinheit:</p> <p>90 <i>% </i>(mit HPLC) ,</p> <p>IR : <i>T_m</i>(KBr) [cm"i] : 1765, 1660, 1630, 1530 und 1040 max</p> <p>^{uv :} ^_m. (Methanol) [nm] (ε) : 234 (16600), 287 (14500)</p> <p>ΓΗ α Χ ,</p> <p>NMR : (DMS0-d₆ + D₂O) [ppm]: 3,19 (3H, s, OCH₃); 3,83 (3H, s, OCH₃); 5,17 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,4-5,8 (1H, m, Viny.l-H); 5,72 (1H, d, J = S^-Hz, 7-H); 6,27 (1H, d, J = 12 Hz, Vinyl-H); 6,72 (1H, s, Thiazol-H).</p> <p>HPLC ί Retentionszeit: 9,6 Min. (1:3 Methanol-pH 7 Phospatpuffer, 1ml/Min.)</p> <p>Elementaranalyse <i>für </i>C₁₇H₁₉N₅O₅ ' H₂O:</p> <p>CH</p> <p>berechnet: 43,30 4,49 gefunden: 43,04 4,09 .</p> <p><table><tgroup cols="7"><tbody><row><entry>N</entry><entry>,8</entry><entry>5</entry><entry>S</entry><entry>3</entry><entry>[%]</entry><entry>,60</entry></row><row><entry>14</entry><entry>,5</entry><entry>9</entry><entry>1</entry><entry>3</entry><entry>,89</entry></row><row><entry>14</entry><entry></entry><entry>1</entry></row><row><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>M/27 125 ·. 5"3 .</p> <heading><u>Beispiel 13</u></heading> <p><u>Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazo1-4-yl)-2-methoxy iminoacetamido]-3-C(Z)-3-methoxy-1-propeny1]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=CH₃, R³=0CH₃, R⁴=PV)</u></p> <p>Durch Veresterung von 7-[(Z )-2-(2-Aminöthiazo!-4-y1)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-methoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (226 mg, 0,5 .mmol) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 dargestellt erhält man 97 mg (34%) Ti tel verbi ndung ^/om Schmelzpunkt 100-102 ⁰C; geschätzte Reinheit: 90 <i>% </i>(mit HPLC, 1:1 Methanol-pH 7 Phosphatpuffer).</p> <p>IR :y- (KBr) [cm"¹]: 1775, 1750, 1670, 1530, 1370 max</p> <p>und .1120 ·</p> <p>^{UV :} ^max^^Methano1 ) ^Cnm]<i>(&amp;^:</i>²³² (¹⁶⁶⁰°)' ²⁸⁹ (13500). NMR : o(DMS0-d₆ + D₂O) [ppm]: 1,18 (9H, s, 3 χ CH₃); 3,19 (3H, s, OCH₃); 3,57 (2H, br., SCH₂); 3,85 (3H, s, OCH₃); 5,23 (1H, d, J=5 Hz, "6-H); 5,4-5,9 (4H, m, 7-H, OCH₂O und Vinyl-H); 6,24 (1H, d,</p> <p>20 J=12 Hz, Vinyl-H); 6,74 (1H, s, Thiazol-H).</p> <heading><u>Beispiel 14</u></heading> <p><u>1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-C(Z)-3-methoxy-1*-propeny1]-3-cephem-4- carboxylat (Ib, R² = CH₀, R³ = OCH</u>-_&gt;<u>, R⁴ = AX)</u></p> <p>Die Veresterung von 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-S-CiZj-S-CiZJ-S-methpxy-i-propenyll· 3-cephem-4-carbonsäure (300 mg, 0,66 mmol) mit 1-Bromethylacetat erfolgt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10, wobei man 154 mg (43 <i>%) </i>Titelverbindung vom Schmelzpunkt 102-105 °C (Zersetzung) erhält; geschätzte Reinheit: 95 <i>% </i>(mit HPLC, 1:1 CH₃CN/pH-7 Phosphatpuffer).</p> <p>IR : r* (KBr) [cm"¹]: 1775-1760, 1670, 1530 und 1375</p> <p>MaX</p> <p>Μ/27 125 .54 UV : <i>λ </i>(Methanol) [nm] (ε): 232 (16600), 289 (13500)</p> <p>max</p> <p>NMR <i>:&amp; </i>(CDCl₃ +D₂O) [ppm]: 1,51 (3H, d, J=5 Hz, ₃</p> <p>2,07 (3H, s, COCH₃); 3,29 (3H, s, CH₂OC^₃);,3,45 (2H,.br., S-CH₂); 3,87 (2H, d, J = 7 Hz, =CHC^₂0).;</p> <p>4,04 (3H, s, NOCHO₃); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,55-5,9 (1H, m, Vinyl-H); 5,97 (1H, d, J=5 Hz, 7-H); 6,8 (1H, d, J=12 Hz, Vinyl-H); 6,83 (1H, s, Jhiazol-H); 6,97 (1H, q, J=5 Hz IO</p> <p>„ Bei spiel 15</p> <p><u>7-C(Z)-2-(2-Aminothiazo1-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(E)-1-b</u></p> <p>15 <u>CH,, E-Isomer</u></p> <p><u>3- [(E)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R²=CH₀, R³=·</u></p> <p>Man rührt eine Stunde lang bei 5 ⁰C eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat</p> <p>20 (7,6 g; 1,3 mmol) - hergestellt gemäß Beispiel 7 - ,</p> <p>25 ml TFA und 5 ml Anisol und verdünnt diese Mischung mit Isopropyether. Das entstandene Präzipitat filtriert man ab, löst in Ameisensäure und reinigt mittels präparat!ver HPLC (Waters, System 500, PrepPAK-500/C^) mit 40 %igem Methanol. Man überwacht das Eluat mittels analytischer HPLC und teilt in zwei Fraktionen auf, welche man im Vakuum einengt, wobei man 0,94 g des Z-Isomers von Ia</p> <p>2 3 (R ⁼CH₃, R =CH₃) und 1,65 g einer Mischung aus Z-Isomer und dem korrespondierenden Ε-Isomer erhält. Man löst die Mischung in Ameisensäure und chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (5 0ml) aus einer PrepPAK-Hülse [PrepPAK cartridge (Waters)] .mi t 20-30 %igem Methanol, wobei man ,0,22 g (4 <i>%) </i>Ε-Isomer zusammen mit 0,90 g Z-Isomer erhält; geschätzte Reinheit: 90 % (mit HPLC); Schmelzpunkt: &gt; 170 ⁰C (langsame Zersetzung). .</p> <p>^{IR :} y_m,_v(KBr) [cm"¹] : 1760 und 1660</p> <p>M/27 125 . ⁵⁵</p> <p>UV : A,, (pH-7-Phosphatpuffer) [nm] (£): 232 (15400,</p> <p>FTl α Χ </p> <p>(19400)</p> <p>NMR : 6(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 1,18 (3H, t, J=7 Hz, CH₂-CJJ₃); 2,30 (2H, m, CJH₂CH₃); 3,83 (2H, s, 2-H); 4,15 (3H, s, OCH₃); 5,37 (1H, d, J=5 Hz, 6-H);</p> <p>5,92 (1H, d, J=5 Hz, 7-H); 5,9-6,4 (1H, m, = CJJCH₂); 5,66 (1H, d, J = 16 Hz, 3-CH=); 7,18 (1H, s, Thiazol-H).</p> <p>HPLC : Retentionszeit: 6,4 Min. (3:7 Methanol/pH 7 Phosphatpuffer, 2,0 ml/Min. ) »</p> <p><u>Bei spi el 16</u></p> <p><u>1-Acetoxyethy1-.7-[(Z)-2-(2-amiothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-C(E)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxyl at (Ib, R²=CH₃, R³=CH₃, R⁴=AX Ε-Isomer)</u>..-</p> <p>Zu einer Mischung aus^ 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-20 2-methoxyiminoacetamido]-3-C(E)-1-butenyl]-3-cephem-4-</p> <p>carbonsäure (130 mg; 0,3 mmol) und KpCO₃ (55 mg; 0,4 mmol) in 2,5 ml DMF gibt man bei 5 ⁰C 1-Bromethylacetat (67 mg; 0,4 mmol) hinzu. Man rührt die Mischung eine Stunde lang bei 5 ⁰C, verdünnt mit 25 ml Ethylacetat, wäscht nacheinander mit Wasser und einer wässrigen NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem MgSO. und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand löst man in Chloroform und Chromatographiert an einer Kieselgelsäule mit 1 % Methanol in CHCl₃. Die erwünschten Fraktionen werden vereint und im Vakuum konzentriert, wobei man 77 mg (49 %) Ti tel verbi nd'ung erhält; geschätzte Reinheit: 90 % (mit HPLC); Schmelzpunkt: 110-115 ⁰C.</p> <p>I^{R :}Vl,_v(KBr) [cm",]: 1760 (br.), 1670 und 1510 m α χ ι</p> <p>UV : A_m, (Methanol) [nm] (S): 232 (15100), 298 (17000) max</p> <p>NMR : 6(CDCl₃) [ppm]: 1,05 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CJJ₃); 1,54</p> <p>Μ/27 125 56</p> <p>(3Η, d, J = 6 Hz, CHC^₃); 2,08 (3H, s, C0CM)3) Γ'·2 ,0-2,4 (2H, m, -ChI₂CH₃); 3,57 (2H,'s, 2-H); 4,05 (3H, s, OCH₃); 5,07 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,8-6,3 (2H, m, 7-H und = CH[-CH₂-); 6,86 (1H, s, Thiazol-H); 6,8-7,1 (2Ή, m,</p> <p>5 OCH und 3-CH=).</p> <p>HPLC : Retentionszeit: 7,7 min. (1:1 CH₃CN-H₂O, 1,5 min./ml).</p> <p>10 " <u>Beispiel 17</u></p> <p><u>Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy</u>iminoacetamido]-3-[(Z)-1-buteny1]-3-cephem-4-carboxylat</p> <p><u>(Ib, R²=CH_O, R³ = CH,., R⁴^CH</u>q<u>OCOCH, Z-Isomer)</u></p> <p>Zu einer Mischung aus 7-[ ( Z ) - 2-(2-Aminothiazol-4-yl )-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (300 mg; 0,69 mmol) und KoCO₃ (95 mg; 0,69 mrnoT) in 3 ml trockenem DMF fügt man tropfenweise bei 0⁰C eine Lbsung aus Brommethyl acetat (105 mg; 0,69 mm'ol) in 0,25 ml trockenem DMF und rührt die Mischung 15 Min. bei 0⁰C. Man gibt der Mischung erneut eine Lösung aus Brommethylacetat (105 mg; 0,69 mmol) in 0,25 ml trockenem DMF zu. Man rührt die Reaktionsmischung weitere 30 Min. und verdünnt mit 20 ml Ethylacetat. Man wäscht die verdünnte Mischung mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem Na SO₄ und engt bis zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Methanol und Chromatograph iert an einer Säule mit einer Packung (40 ml) aus einer PrepPAK-Hülse [PrepPAK cartridge (Waters)]. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und dann mit 50 <i>% </i>Methanol eluvert. Man überwacht das Eluat mit HPLC. Die erwünschten Fraktionen werden vereint und eingeengt, wobei man 96 mg (27 <i>%) </i>Titelverbindung erhält; geschätze Rein-</p> <p>35 heit: 90 <i>% </i>(mit HPLC); Schmelzpunkt: 149-152°C.</p> <p>^{IR :} V°_mav(KBr) [cm"¹]: 1780, 1660, 1535, 1375, 1170</p> <p>und 1045 <i>^</i></p> <p>M/27 125 . 57 1 UV : λ (Methanol) [nm] (£): 231 (17000), 289 (13100)</p> <p>max</p> <p>NMR : &lt;5" (CDCl₃. + D₂O) [ppm]: 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH₃);</p> <p>2,11 (3H, s, COCH₃); 1,75-2,5 (2H, m, C]^CH₃); 5 3,45 (2H, s, S-CH₂); 4,05 (3H, s, OCH₃); 5,11</p> <p>(1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,81 (2H, s, OCH₂O); 5,99 (1H-, d, J = 4,5 Hz, 7-H); 6,18 (1H, d, J = 12 Hz, 3-CH=); 6,76 (1H, s, Thiazol-H).</p> <p>HPLC : Retentionszeit: 6,3 min. (3:2 CH₃CN-PH 7 Phosphatpuffer).</p> <p>Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₅O₇S₂ * 1/2 H^O:</p> <p><table><tgroup cols="14"><tbody><row><entry></entry><entry>C</entry><entry>,32</entry><entry>spi</entry><entry>H</entry><entry>2</entry><entry>el</entry><entry>,66</entry><entry>N</entry><entry>3</entry><entry>,50</entry><entry>S</entry><entry>2</entry><entry>m</entry></row><row><entry>berechnet;</entry><entry>46</entry><entry>,51</entry><entry>4</entry><entry></entry><entry>,44</entry><entry>1</entry><entry>3</entry><entry>,34</entry><entry>1</entry><entry>2</entry><entry>,37</entry></row><row><entry>gefunden:</entry><entry>46</entry><entry>Bei</entry><entry>18</entry><entry>1</entry><entry></entry><entry></entry><entry>1</entry><entry></entry><entry>,25</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><u>4-[N-(t-Butoxycarbonyl)glycyloxy]benzoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-C(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²^CH₃, R³=CH₃ R⁴=B0C-GBM*)</u> ~~ '</p> <p>Man rührt eine Lösung aus ChI ormethyl-4-[N-(t-butox.ycarbonyl)glycyloxybenzoat (584 mg; 1,7 mmol) in 10 ml Aceton mit Natriumjodid (1,28 g; 8,5 mmol) 6 Std. bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Natriumchlorid filtriert man ab. Das Filtrat konzentriert man im Vakuum. Den Rückstand löst man in 10 ml Dimethylformamid und gibt ihn bei - 20⁰C zu einer Mischung aus 7-[ ( Z ) -2-(2-Aminothi.azol-4-yl j-2-methoxyiminoacetamido]-3.-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (437 mg; 1 mmol) und Kaliumcarbonat (207 mg; 1,5 mmol) in 5 ml Dimethylformamid. Man rührt die Mischung 1 Std. bei O⁰C, verdünnt mit 50 ml Ethylacetat, wäscht nacheinander mit Wasser und einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand chromatographiert man an einer</p> <p>. '· Ü <i>h</i></p> <p>Μ/27 125" 58 -</p> <p>Kieselgelsäule (20 g) und eluiert mit 1:1 Toluol-Ethylacetat, wobei man 533 mg (76 <i>% </i>Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 110-117⁰C.</p> <p>IR : Vm_av(^KBr) Ecm"¹]: 1770, 1740 und 1670</p> <p>^uv : A_mav(Methanol) [nm] (£): 237 (26700), 287 (11500)</p> <p>ΠΙ α X</p> <p>NMR : (5(CDCl₃) '.* D₂O) [ppm]: 0,90 (3H, t, J=7Hz, CH₂C_-H₃); 1,48 (9H, s, C(CH₃)₃); 2,00 (2H, dq, J = 7 und 7 Hz,</p> <p>C^₂CH₃); 3,43 (2H, s. 2-H);-3,98 (3H, s, OCH₃);</p> <p>4,13 (2H, s, CH_-2 NH); .5,10 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H);</p> <p>5,50 (1H, dt, -J = 11 und'7 Hz); 5,9-6,3 (4H, m, 7-H, Vinyl-Η und OCH₂O); 6,52 (1H, s, Thiazol-H); 7,17 und 8,06 (beide jeweils 2H, d, J=8 Hz,</p> <p>Benzol-H).</p> <p>*BOC-GBM = -CH₂OCO-/ V0C0CH.₂NHC00C ( CH₃ )₃</p> <p>20</p> <p>25 35</p> <heading><u>Beispiel 19</u></heading> <p><u>4-Glycyloxybenzoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-ami nothi azo!-4-yl )-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (Ib, R²=CH_3&gt; R³=CH₃, R⁴=GBM*, Hydrochiorid)</u></p> <p>Man rührt 15 Min. bei 5°C eine Mischung aus -N-(t-Butoxyca*"bonyl)-Derivat (349 mg; 0,5 mm öl) - hergestellt gemäß Beispiel 18 -,3 Tropfen Anisol und 2 N HCl in 2,5 ml</p> <p>Ethylacetat. Das entstandene Präzipitat wird abfiltriert 30</p> <p>und in 3 ml Methanol gelöst. Nach der Filtration gibt man zu dem Filtrat 39 ml Ethylacetat. Man filtriert das entstandene Filtrat ab und erhält dabei 166 mg (46 %) Titelverbindung; Schmelzpunkt &gt;160°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 90 % (mit HPLC) .</p> <p>IR : γ* (KBr) [cm"¹]: 1780, 1745, 1670 und 1630 max</p> <p>-, V &gt;</p> <p>M/27 125 59.</p> <p>UV : <i>h </i>(Methanol) [nm] (8): 235 (27200) und 287 (12900)</p> <p>ΓΠ 3 X</p> <p>NMR : a(DMSO-dg) [ppm]: 0,78 (3H, t, J=7 Hz, CH₂C₃); 2,00 (2.H, m, C^₂CH₃); 3,52 (2H,^ s, 2-H); 3,90 (3H, s, OCH₃); 4,05 (2H, s, CJH₂NH); 5,22 - (1H, d, J = 5 Hz,</p> <p>6-H); 5,5-6,2 (5H, m, 7-H, Vinyl-Η χ 2 und OCH₂O); 6,88 (1H, s, Thiazol-H); 7,35 und 8,00 (beide jeweils 2H, d, J=8 Hz, Benzol-H).</p> <p>Elementaranalyse für ^C₂₇^H₂8^N6^O9^S2 " ^{2 HC1} ' ^{1/2 H}2^0:</p> <p>C : H N S Cl [ *]</p> <p>berechnet: 44,63 4,30 11,57 8,82 9,76</p> <p>gefunden: 44,60 4,34 11,13 8,46 9,18</p> <p>HPLC : Retentionszert: 5,2 min. (3:2 CH₃CN-H₂O, 1 ml/min.)</p> <p>*GBM = -CH 20 <u>Beispiel 20</u></p> <p><u>Diphenylmethyl-7-amino-3-(1-pentenyl)-3-cephem-4-carboxylat (XIII, R³ = CH,,CH₃)</u></p> <p>Zu einer gekühlten und gerührten Lösung aus wasserfreiem Lithiumbromid (8,7 g; 0,1 mol) in 50 ml DMF gibt man auf einmal eine Lösung von 7,3 g (0,01 ml) des Ylids (XI) in 250ml Methyl'en-Chlorid; Zu dieser Lösung fügt man 30 ml n-Butyraldehyd und rührf die Mischung 24 Std. bei Raumtemperatur. Näeh " dem Einengen auf 50 ml extrahiert man den Rückstand mit 300 ml Ethylacetat. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung und trocknet über wasserfreiem MgSO₄. Dann fügt man Wako-Gel (C-100, 10 g) und 1 g Aktivkohle hinzu. Man filtriert die Mischung und engt auf .100 ml ein. Zu dem konzentrierten Filtrat fügt man 5 g (0,03 mol) Girard T in 100 ml Methanol (enthält 5 ml Essigsäure) zu und rührtdie Mischung 30 min. bei Raumtemperatur. Nach dem Einengen bis zur Trockene extra-</p> <p>Μ/27 125 . 60</p> <p>hiert man den Rückstand mit 300 ml Ethylacetat. Dann</p> <p>wäscht man den Extrakt nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten NaCI-Lösung und trocknet mit wasserfreiem MgSO-. Nach dem Einengen bis zur'Trock.ene chromatographiert man den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60; 120 g) und eluiert mit 5:1 ToIuol-Ethylacetat. Die erwünschten ,^rvereinten Fraktionen überwacht man mit TLC und engt bis zur Trockene ein, ,λ wobei man 1,78 g (41 <i>%) </i>Titelverbindung in Form eines schaumigen Feststoffs erhält.</p> <p>NMR : (5(CDCl₃) [ppm]: 0,7-2,0 (7H, m, CH₂ χ 2 &amp; C-CH₃); 3,28 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H); 3,58 (IH, d, J=18 Hz, 2-H); 4,75 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,01 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 5,2-5,7 (1H, m, CH=C); 6,12 (1H, d, J=11 Hz, 3-0H=O), 7,00 (1H, s, CHPh₂); 7,2-7,6 (10 H, m, Phenyl-H). . <i>'</i></p> <p>20 <u>Beispiel 21</u> ..</p> <p><u>Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-pentenyl)-3-cephem-4-carboxylat (XIV, R²=CH₃, R³=CH₂CH₃)</u></p> <p>Eine Mischung aus 1,7g (3,9 mmol) Verbindung XIII (R <i>-</i>CH₂CH₃) und 1,24 g _t (3 ,9 mmol) 1 -[ ( Z ) - 2-(2-Aminothiazol-4-yl )-2-methoxyiminoacetoxy]-benzotriazol in 150 ml Ethylacetat rührt man 20 Std. lang bei Raumtemperatur und engt diese Mischung bis zur Trockene ein. Den Rückstand chromatogra-</p> <p>phiert man an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60; 60 g) und eluiert nacheinander mit Chloroform und mit 1 %-Methanol-hai ti gern Chloroform. Die erwünschten Fraktionen werden mit Chloroform-Methanol eluiert, mit einem Kieselgel TLC (1:15 MeOH-CHCK, R_p-Wert = 0,50) überwacht, vereint und bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand verreibt man mit Ether-Isopropylether, wobei man 1,94 g (85 <i>%)</i> Ti te!verbindung erhält; Schmelzpunkt: 115-12O⁰C (Zersetzung) .</p> <p>M/2 7-125 .61</p> <p>¹ UV : λ „(Methanol ) [nm] (g,) : 290 (14000)</p> <p>ιΠ α Χ</p> <p>NMR : 6(CDCI₃) [ppm]: 0,6-2,1 (7H, m, CH₂ χ 2 &amp; CH₃);</p> <p>3,42 (2H, br-s, 2-H); 4,04 (3H, s, OCH₃); 5,15 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H); 5,3-5,8 (3H, m,. CH = C &amp; NH₂); 6,02 (1H, d-d, J = 4,5 &amp; 8 Hz, 7-H); 6,15 (1H, d, J = 11- Hz, 3-CH = C); 6,80 (1H, s, Thiazol-H); 6,98 (1H, s, CHPh₂); 7,2-7,5 (10 H, m, Phenyl-H); 8,0</p> <p>(1H, d, J = 8 Hz, NH) . IO</p> <p><u>Bei s</u>ρi e1 22</p> <p><u>7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-</u>15</p> <p><u>[(Z)-1-penteny1]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R =CH₀; R=</u></p> <heading><u>CH₂CH₃, Z-Isomer)</u></heading> <p>Man rührt eine Mischung aus 2,5 g (4,27 mmol) Verbindung XIV (R² = CH₃, R³ = CH₂CH₃), 2,5 ml Anisol und 7,5 ml Trifluoressigsäure 10 min. bei Raumtemperatur und engt sie dann auf 3 ml ein. Den Rückstand verdünnt man mit 100 ml Isopropylether, wobei man 2 g Titelverbindung in Form ihres Trifluoracetats erhält (eine 5:1 Mischung aus Z- und E-</p> <p>' · Isomeren). Man löst das Rohprodukt in wässrigem Methanol und chromatographiert die' Lösung an einer Säule mit einer Packung (300 ml) aus einer PrepPAK C₁₈ Hülse [PrepPAK cartridge (Waters)] und eluiert nacheinander mit Wasser, 10 <i>%</i> Methanol, 20 <i>% </i>Methanol, 30 % Methanol und 40 <i>% </i>Methanol. Man überwacht das Eluat mit HPLC. Die Z-Isomer enthaltenen Fraktionen aus dem 40 <i>% </i>Methanol-Eluat werden vereint und bis zur Trockene eingeengt. Den restlichen Feststoff löst man in Methanol und filtriert. Zudem Filtrat fügt man 200 ml Isopropylether und filtriert den ausfallenden Feststoff ab, wäscht mit Isopropylether und trocknet im Vakuum über P ? ^ 5 &gt; ^w ° b ^e " ^man 69 5 mg (39 %) Titelverbindung erhält;</p> <p>35 geschätzte Reinheit: 90 <i>% </i>(mit HPLC); Schmelzpunkt: 150-155⁰C (Zersetzung).</p> <p>IR : v_m (KBr) [cm"¹]: 1770, 1670, 1530, 1370, 1180 und max</p> <p><table><tgroup cols="10"><tbody><row><entry></entry><entry>C</entry><entry>.94</entry><entry>H</entry><entry>4</entry><entry>,82</entry><entry>N</entry><entry>,21</entry><entry>S</entry><entry>[X]</entry></row><row><entry>berechnet:</entry><entry>46</entry><entry>,93</entry><entry>4</entry><entry>,66</entry><entry>15</entry><entry>,00</entry><entry>13</entry><entry>,92</entry></row><row><entry>gefunden:</entry><entry>46</entry><entry>,04</entry><entry>4</entry><entry>,71</entry><entry>15</entry><entry>,00</entry><entry>13</entry><entry>,34</entry></row><row><entry></entry><entry>47</entry><entry></entry><entry>15</entry><entry>13</entry><entry>,36</entry></row><row><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>M/27 125 « 62</p> <p>1 1040</p> <p>UV : ^_max(pH 7 -PJiosphatpuffer) [nm] (£): 229 (16000), 283 (1500)</p> <p>NMR : 0(D₂O + Na₂CO₃) [ppm]: 1,01· (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CFI₃); . 1,3-1,7 (2H, m, CH₂CH₂CH₃); 2,0-2,3 (2H, m,</p> <p>= CH-CFI₂-CH₂); 3,46 (1H, d, J = 18 Hz, 2-H); 3,76 (1H, d, J=18 Hz, 2-H); 4,15 (3H, s, OCH₃); 5,38 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H); 5,5-5,9 (1H, m, CH=C); 5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 6,09 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH=C); 7,16 (1H, s, Thiazol-H).</p> <p>Elementaranalyse für C₁₀H₉₁Nc-O₁-S₉ ' 1/2 H₉O</p> <p>HPLC : Retentionszei t: 9,9 min. (2:3 MeOH - pH 7 Phosphatpuffer, 1 ml/mi η )</p> <p> 20</p> <heading><u>Beispiel 23</u></heading> <p><u>7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-1-pentenyi]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R =CH,, R = CH₃CH₃, E-Isomer)</u></p> <p>Die Ε-Isomer enthaltenen Fraktionen des 40 <i>% </i>Methanol-Eluats (siehe Beispiel 22) werden vereint und bis zur Trockene eingeengt, wobei man 455 mg einer (1:1) Mischung aus eis- und trans-Isomeren erhält. Das Rohprodukt wird erneut</p> <p>_ chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (300 ml)</p> <p>aus einer PrepPAK-HiM se [PrepPAK C._g cartridge (Waters)], mit 35 <i>% </i>Methanol eluiert und mit HPLC überwacht. Man vereint die erwünschten, trans-Isomer enthaltenen Fraktionen, engt auf 10 ml ein und lyophi1isiert, wobei man 89 mg (5 %) Titelverbindung erhält; geschätzte Reinheit: 75 <i>% </i>(mit HPLC); Schmelzpunkt: T80°C (langsame Zersetzung).</p> <p>IR : &gt;^_m,v(^Kßr) [cm"¹]: 1770, 1660, 1630, 1530, 1380 und</p> <p>ill α X</p> <p>M/27 125 63 .</p> <p>_χ 1040.</p> <p>UV : ^i_mav(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε.): 228 (17000),</p> <p>(Π α Χ</p> <p>292 (22000)</p> <p>NMR : 6(D₂O + Na₂CO₃) [ppm]: 1,05 '(3H₁ t, J = 7 Hz, CH₂ChI₃); 1,2-1,8 (2H, m, CH₂C^CH₃); 2,1-2,5 (2H, m, =CH-CIi₂CH₂); 3,81 (2H, s, 2-H); 4,16 (3H, s, OCH₃); 5,37 (1H, d, J=4,5 Hz 6-H), 5,91 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 5,9-6,3 (1H,.m, CH = C); 6,67 (1H,- d, Jf 16 Hz,</p> <p>3-CH=C); 7,17 (1H, s, Thiazol-H). IO</p> <p>HPLC : Rete.ntionszei t: 12,3 min. (2:3 MeOH-pH 7 Phosphatpuffer, 1 ml/mi η .)</p> <p><u>Beispiel 2 4</u></p> <p><u>1-Acetoxyethy1-7-[(Z)-2-(2-aminothiazQ]-4-y1)-2-methoxy</u><u>iminoacetamido3-3-[(Z)-1-penteny13-3-cephe.m-4-carboxy1at (Ib, R²=CH₃, R³=CH₂CH₃, R⁴=AX, Z-Isomer)</u></p> <p>2 3</p> <p>Zu einer gerührten Mischung aus der Verbindung Ia (R-CH.,, R =</p> <p>CH₂CH₃, Z-Isomer (225 mg; 0,5 mmol) und</p> <p>69 mg (0,5 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml OMF gibt man bei 0-5⁰C eine Lösung aus 1-Acetoxyethylbromid (84 mg; 0,5 mmol) in 1 ml DMF und rührt die Mischung 30 Min. bei Raumtemperatur. Zu der Mischung gibt man abermals eine Lösung des Bromids(84 mg; 0,5 mmol) in 1 ml DMF und rührt die Mischung 30 Min. bei 5-10⁰C. Dann extrahiert man die Mischung mit 100 ml Ethylacetat. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung und trocknet über MgSO.. Nach dem</p> <p>Einengen bis zur Trockene chromatographi ert man den öligen Rückstand an einer Kieselgelsäule (Merck-Kieselgel 60, 30 g) und eluiert nacheinander mit Chloroform und 1 <i>%</i> Methanol-hai ti gern Chloroform und überwacht mit TLC und HPLC. Die mit 1 <i>% </i>Methanol-hai ti gern Chloroform eluierten, erwünschten Fraktionen werden vereint und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether-n-Hexan verrieben, wobei man 91 mg Titelverbindung erhält. Die rohen Neben-</p> <p>M/27 125 64</p> <p>fraktionen werden in entsprechender Weise rechromatogra-^ phiert, wobei man zusätzliche 63 mg Titelverbindung erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 154 mg (57 %); geschätzte Reinheit: 80 <i>% </i>(mit HPLC); Schmelzpunkt: 100-110⁰C (Zer-</p> <p>5 Setzung) .</p> <p>IR : Yl (KBr) [cm"¹]: 1765, 1670, 1610, 1530, 1380, m α x</p> <p>1240, 1210, 1180, 1100, 1070 und 1040 UV : <i>h_m</i>(Methanol) [nm] (£): 233 (17000), 290 (13000)</p> <p>ill Q X</p> <p>NMR <i>:S </i>(CDCl₃) [ppm]: 0,90 (3H, t, J=7 Hz, CH₂C^₃); 1,2-1,8 (5H, m, CHjC_-H₃);- 1,8-2,1 (2H, m, =CH-CH_₂CH_a); 2,06 (3H, s, COCH₃); 3,43 (2H, br-s, 2-H); 4,05 (3H, s, OCH₃); 5,08 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,32 (2H, br-s, NH₂); 5,5-5,7 (1H,m, CH=C); 5 , 9 4 (1 H , d-d, J = 8 &amp; 4,5 Hz, 7-Ή); 6,13 (1H, d, J=II Hz, 3-CH=C); 6,84 (1H, d, J = 11 Hz, 3-CH = C); 6,84 (1H, s, Thiazol-H); 6,97 (1H, q, J=7 Hz, C^-CH₃); 7,48 (1H, d, J=8 Hz, NH).</p> <p>HPLC : Retentionszeit: 8,1 min. (7:3 MeOH-pH 7 Phosphatpuffer, 1 ml/min.)</p> <heading><u>Beispiel 25</u></heading> <heading><u>Diphenylmethyl-7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-iSO-</u></heading> <p><u>propyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbox'ylat (VIII, R^2a=CH( CH₃ ),, , R³ = H)</u></p> <p>Zu einer Mischung aus 2-(2-Tritylaminothiazo!-4-yl)-2-(Z) isopropyloxyimino-essigsäure (III, R ^a=CH(CH^)„; 754 mg; 1,60 mmol) und 7 ml Dfchl ormethan gibt man bei - 10⁰C Phosphorpentachlorid (332 mg; 1,6 mmol). Die Mischung läßt man bei der gleichen Temperatur 20 Min stehen und tropft sie. bei -10°Czu einer Lösung aus Di phenylmethyl -7-ami no-3-[ ( Z ) -1 -propenyl ] -3-cephem-4-carboxyl at Hydrochlorid (XIII,. R =H; 443 mg; 1 mmol) und N,0-bis(trimethylsi IyI)acetamid</p> <p>M/27 125 65</p> <p>(0,74 ml; 4,4 mmol) in 5 ml Dich!ormethan. Die Reaktionsmischung läßt man bei gleicher Temperatur 30 Min. stehen, und gießt sie dann in Eiswasser. Man extrahiert die Mischung mit Ethylacetat und engt die Extrakte anschließend bei vermindertem Druck ein, wobei man das Rohprodukt ajs öl erhält, das man an einer Kiesel gel sau!e chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei man 419 mg (49 <i>%)</i> Verbindung VIII (R²=CH(CH₃)₂, R³ = H) in Form eines amorphen Pulvers erhält.</p> <p> ^IR · ^: X,»(^KBr) Ecm'¹]: 1780, 1720 und 1680</p> <p>* R. Bucourt et al ... Tetrahedron 34, .2233 (1978)</p> <p>¹⁵<u>Beispiel 26</u></p> <p><u>7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-isopropyloxyiminoacetamido]-3-(Z)-1-propenyi)-3-cephem-4-carbonsaure (Ia, R = CH(CH₃)₃, R³=H)</u></p> <p>Man rührt eine Mischung aus Verbindung VIII (R=CH(CH₃J₂, R =H; 400 mg; 0,47 mmol) und 2 ml 85 %iger Ameisensäure 3 h bei Raumtemperatur und gibt 2u dieser Mischung 0,08 ml HCl. Man rührt die Mischung weitere vier Stunden und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand verreibt man mit Isopropylether, wobei man das Rohprodukt erhält, das man mittels Säulenchromatographie an einem- C-18 Kieselgel reinigt, (Elutionsmittel: 30 %iges wässri ges MeOH ) und anschließend bei reduziertem Druck einengt, wobei man die Titelverbindung in Form von Nadeln erhält; Ausbeute: 70 mg (33 %); Schmelzpunkt: 170-17B°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 90 <i>%.</i></p> <p>IR : VL (KBr) [cm"¹]: 1760, 1660, 1540 und 1380 max</p> <p>UV : h_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] <i>(e] </i>*J : 232 (370); 284 (357)</p> <p> « s <i>i s </i>&lt;? a</p> <p>M/27 125 66</p> <p>NMR :a(D₂O+ NaHCO₃) [ppm]: 1,50 (6H, d, J=6 Hz, 1-Pr); 1,76 (3H, d, J=6 Hz, -CH-CH₃); 3,65 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H); 5,42 (1H, d, J=4 Hz, 6-H); 5,80-6,40 (3H, m,' Vinyl-Η, 7-H); 7,15 (1H, s,Thiazol-H).</p> <heading><u>Beispiel 27</u></heading> <p><u>Diphenylmethyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-a11y1oxyimino-</u>,3</p> <p><u>acetamido]-3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat (2) (VIII, R=</u></p> <p>10 <u>CH₂CH=CH₃, R =H)</u></p> <p>Zu einer Mischung aus 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-allyl.oxyimino-essigsäure (III, R =CH₂CH = CH₂ ; 750 mg; 1,60 mmol) und 5 ml Di chiormethan gibt man bei - 10 ⁰C Phosphorpentachlorid (332 mg; 1,6 mmol). Dann läßt man die Mischung bei der gleichen Temperatur 20 Min. stehen und gibt sie tropfenweise bei - 10⁰C zu einer Lösung aus Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R³^H; 443 mg; 1 mmol) und N,0-bis(trimethylsi IyI)acetamid (0,74 ml; 4,4 mmol) in 5 ml Di chiormethan. Die Reaktionsmischung läßt man bei der gleichen Temperatur 30 Min. lang stehen und gießt sie in Eiswasser. Durch Extraktion der Mischung mit Chloroform und Einengung der Extrakte bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt als öl, welches man an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei man 517 mg (95 <i>%) </i>Verbindung VIII (R^2a=CH„CH=CH₂, R³=H) in Form eines amorphen Pulvers erhält.</p> <p>30 IR : V"_max(.KBr) [cm"¹]: 1780, 1720 und 1680</p> <p>* R. Bucourt et al., Tetrahedron 34., 2233 (1978)</p> <heading><u>Beispiel 28</u></heading> <p><u>7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-a1 lyloxyiminoacetami do] -3-</u><u>((Z)-i-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, </u><i><u>R²= </u></i><u>CH₂CH=CH₂</u>₎ R³=H) ' ^:</p> <p>. 2U M 2</p> <p>M/27 125 67 ' .</p> <p>Man rührt eine Mischung aus Verbindung 'VIII (R^2a = CH₂CH = CH₂, R³ = H; 810 mg; G,95 rfimol) und 2 ml 85 %iger Ameisensäure 3h bei Raumtemperatur und gibt zu der Mischung 0,1 ml HCl zu. Man rührt die Mischung 3 Std. und engt bei vermindertem Druck ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit Isopropylether erhält man das Rohprodukt, das man in einer kleinen Menge Methanol löst und an einer Säule aus C-18 Kieselgel chromatographiert und mit 30 %igem, wässrigen MeOH eluiert. Das Eluat engt man bei vermindertem Druck ein und erhält nach Gefriertrocknung 215 mg (50 <i>%) </i>Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers ; . Schmelzpunkt: 140⁰C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 80 <i>%.</i></p> <p>^{IR :}^_m,v,(KBr) [cm'¹]: 1770, 1660 und 1620</p> <p>ΓΠ α Χ</p> <p>UV : λ (pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (e] *m): 232 (378), max ic</p> <p>285 (326) NMR : 6(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 1,78 (3H, d, J=6 Hz, C = CH-C_-H₃); 3,62 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H); 5,50-6,30 (7H, m, Vinyl-H, 6,7-H); 7,18 (1H, s, Thiäzol-H).</p> <heading><u>Beispiel 29</u></heading> <p><u>7[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetamido]-3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R =C_OH_C,</u></p> <p>Zu einer Lösung aus (Z)-2-(2-N-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyimino-essigsäure* (III, R-CpH₅; 458 mg; 1,0 mmol)</p> <p>und 1-Hydroxybenzotfiazol (135 mg; 1,0 mol) in einer Mischung aus 20 ml Di chiormethan und 7 ml Tetrahydrofuran fügt man bei Raumtemperatur Dicyclohexylcarbodiimid (210 mg; 1,0 mmol) hinzu. Man rührt die Mischung 80 Min., filtriert und engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 10 ml Tetrahydrofuran und gibt Diphenylmethyl-3-propenyl-3-cephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R =H; 443 mg, 1 mmol) und Natriumbicarbonat (84 mg;</p> <p>M/27 125 68·</p> <p>1 mmol) hinzu. Daz.u gibt man 10 .Tropfen Wasser und rührt die entstandene Lösung 12 Std. bei Raumtemperatur. Die Re-aktionsmischung verdünnt man mit Ether und filtriert. Das eingeengte Filtrat ergibt ein öl. Dieses chromatographiert man an Kieselgel (0,062-0,037 mm = 230-400 mesh)und el ui ert mit 2:1 · Hexan-Ethyl acetat, wobei'man die acylier te Verbindung (VIII, R^2a = C₂H₅, R³ = H ; 400 mg) erhält.' Diese löst man in 1,6 ml Ameisensäure, rührt 60 Min. kräftig und gibt 50 /-ti 12 N HCl hinzu. Man rührt die Mischung 3 Std. bei Raumtemperatur, ver dünnt mit 2 ml Wasser und 20 ml Toluol und engt bei 30⁰C bis zur Trockene ein. Den Rückstand verreibt man mit Isopropylether, vereint die entstandenen Präzipitate und wäscht sie mit Isopropylether. Man chromatographiert den Feststoff an einem C-18 Kieselgel und eluiert mit 3:7 Methanol-Wasser, wobei man 100 mg (23 <i>%) </i>Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 158°C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 90 % (mit HPLC).</p> <p>IR : <i>ψ </i>(KBr) [cm"¹]: 3600-2600, 1765, 1660, 1620, m d x</p> <p>20 1530, 1385, 1355 und.1035</p> <p>UV : A (MeOH) [nm] (ε): 235 (16100), 256 (13800) m d x</p> <p>NMR : 0(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 1,45 (3H, t, J=7 Hz); 1,77 (3H, d, J--6 Hz); 3,45 und 3,75 (2H, ABq, J = 18 Hz); 4,40 (2H, q, J=7 Hz); 5,40 (1H, d, J=5 Hz); 5,75-6,20 (3H, m); 7,13 (1H, s).</p> <p>* R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978)</p> <p><u>Bei spi el 30</u></p> <p><u>7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido3-3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R= CH,,-&lt;3 , R =H)</u></p> <p>Zu einer Lösung aus (Z )-2-(2-N-Trityiaminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethylimi no-essigsäure* (III, R = CH,-, -&lt;^J ; 484 mg; 1,0 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (135 mg;</p> <p>M/2 7 125 69</p> <p>1,0 mmol) in einer Mischung aus 20 ml Di chiormethan und 7 ml Tetrahydrofuran gibt man bei ^Raumtemperatur Dicyclohexylcarbodiimid (210 mg; 1,0 mmol). Die Mischung rührt man 80 Min., filtriert und engt das Filtrat bis zur Trokkene ein. Den Rückstand löst man in 10 ml Tetrahydrofuran, und man gibt Diphenylmethyl-3-propenyl-S-cephem-^carboxy-1 at Hydrochlorid (XIII, R³ = H; 443 mg; 1,0 mmol) und Natriumbicarbonat (84 mg; 1,0 mmol) hinzu. Dann werden 10 Tropfen Wasser zugegeben und die so erhaltene Lösung rührt</p> <p>10 man 12 Std. bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung</p> <p>wird mit Ether verdünnt und filtriert. Durch Einengen des Filtrats erhält man dann ein öl. Dieses chromatographiert man an einer Kieselgelsäule (0,062-0,037mm = 230-400 mesh), eluiert mit 2:1 Hexan-Ethylacetat, wobei man 500 mg acyliertes Produkt</p> <p>erhält (VI11,-R^2a= · CH₂-&lt;] , R³ = H). Dieseslöst man in 2,0 ml Ameisensäure, rührt 60 Min. kräftig bei Raumtemperatur und fügt 50 ^aI 12 <i>H </i>HCl h.inzu. Die Mischung rührt man 3 Std. bei Raumtemperatur, verdünnt mit 2 ml Wasser und 20 ml Toluol und engt bei 3O⁰C bis zur Trockene ein. Den Rückstand verreibt man mit Isopropylether, vereint die entstandenen Präzipitate und wäscht sie mit Isopropylether. Den Feststoff chromatographiert man an einem C-18 Kieselgel und eluiert mit 4:6 Methanol-Wasser, wobei man 80 mg (19 %) Ti te!verbindung als amorphen Feststoff erhält; Schmelzpunkt: 150⁰C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 85 <i>% </i>(mit HPLC).</p> <p>^{IR :} ^ = v(^KB^r) [cm"¹]: 3600-2600, 1765, 1660, 1620,</p> <p>FlI α Χ</p> <p>1530, 1350, 1025 und 1010 30 -</p> <p>UV : A_m (MeOH) [nm] (ε): 236 (17200) und 286 (14400)</p> <p>im α Χ</p> <p>NMR : 6(D₂O + NaHCO₃) [ppm3: 0,25-0,85 (4H, m), 1,20-1,60</p> <p>(1H, m); 1,75 (3H, d, J=6 Hz); 3,45 und 3,75 (2H, 35·., ABq, J = 18 Hz); 4,17 (2H, d, J = 7 Hz); 5,40 (1H, d, J=5 Hz); 5,75-6,20 (3H, m); 7,14 (1H, s).</p> <p>* Glaxo, Japan Kokai 59-106492 (6/20/84)</p> <p>ν⁵ 4 6 1 ¹^ Μ/27 125 70</p> <p>1 <u>Beispiel 31</u></p> <p><u>Diphenylethyl-7-[2-(2-Trity1aminothiazo!-4-y1)-2-(propargyl oxyiminoacetami do)] -3- ( (Z)-i-propenyl)-3-cephem-4-carboxyiat (VIII, R^2a= CH₂GsCH^ = H)</u>. " . ' ' .</p> <p>Zu einer gekühlten Lösung aus 750 mg (1,65 mmol) Diphenylmethyl-7-amino-3-C(Z)-1-propenyl]-c'ephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R³ = H) und 1,05 ml (5 mmol) N,O-bis-(Trimethylsi IyI)acetamid in 17 ml trockenem Methylenchlo-</p> <p>10· rid gibt man eine Lösung aus 750 mg (1,65 mmol) 2-Tritylaminothiazol-4-yl -2-(2-propargyloxyimino)essigsäure* (III, R^2aCH₂C=CH) und 415 mg (2,0 mmol) Phosphorpentachlorid in 17 ml trockenem Methylenchlorid und rührt die Mischung 1 Std. bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung gißt man in 30 ml wässrige NaHCO^-Lösung und verdünnt mit 60 ml Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser (30 -ml χ <i>Z) </i>und 20 ml Salzlösung, trocknet über MgSO- und engt bei vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den öligen Rückstand an einer Kieselgelsäule (Wakö Gel-200, 20 g) und eluiert mit CHCI₃. Man vereint die die erwünschte Verbindung enthaltenen Fraktionen, engt bei vermindertem Druck ein und erhält dabei 90,5 mg (97 <i>%) </i>Titelverbindung; Schmelzpunkt: 155°C (Zersetzung).</p> <p>IR : r_mav(KBr) [cm"¹]: 3280, 2120, 1780, 1720, und 1670 max</p> <p>* US Patent 4 294 960 (10/13/81)</p> <p><u>Beispiel 32</u> 30 .</p> <p><u>7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyiminoacetami do)]-3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R =</u> CH₀C=CH, R³ = H)</p> <p>Eine Lösung aus 900 mg (1,18 mmol) Verbindung VIII (R .= CH„C=:CH, R³ = H) in 3 ml 85 %iger Ameisensäure .rührt mar 1 Std. bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung gibt</p> <p>M/27 125 '71</p> <p>man 0,3 ml konz. HCI und rührt die Suspension 4 Std. bei Umgebungstemperatur. Man filtriert die Mischung und wäscht mit einer kleinen Menge Ameisensäure und engt bei vermin-' dertem Druck ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Säule von Umkehrphasen-Kieselgel, das man einer</p> <p> PrepPAK-500/C₁₈-Säu_le [PrepPAK-500/C^ cartridge column . (Waters)] entnimmt. . * ^Maⁿ eluiert nacheinander mit Wasser und 30 <i>% </i>Methanol-Wasser. Die die erwünschte Verbindung enthaltenen Fraktionen werden vereint und lyophi- 10 lisiert, wobei man" 1.05 mg (22 <i>%) </i>Titelverbindung erhält.</p> <p>IR : r (KBr) [cm"¹: 3400, 3280, 1770, 1670 und 1630</p> <p>m 3 x —</p> <p>UV : <i>h </i>(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (£): 229 (17000),</p> <p>m 3 x ₁₅ . 285 (142.00)</p> <p>NMR : d(D₂0 + NaHCO₃) [ppm]: 1,75 (3H, d, . J = 6 Hz,</p> <p>CH = CH-ChI₃); 3,61 (2H, ABq, 2-H); 4,98 (2H, s,</p> <p>0-CJi₂CsCH.); .5,39 (.1H, d, J = 5 Hz, 6-H); 5,80 (1H, " m, CH = CJH-CH₃); 5,92 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H); 6,08</p> <p>(ΊΗ, d, J = 11 Hz, C^=CHCH₃) ; 7,22 (1H, s, Thiazol-H).</p> <heading><u>Beispiel 33</u></heading> <p><u>Diphenylethyl-7-[(Z)-2-(2-trity!aminothiazo!-4-yl)-2-trityloxyimi noacetami do]-3-((</p> <p> xylat (VIII, R^2a=Tr, R</u>³=H)</p> <p><u>ty1oxyiminoacetamido]-3-((Z)-1-propenyl)-3-cephem-4-ca</u>rbo-</p> <p>Zu einer Mischung aus 2-(2-Titylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-</p> <p>trityloxyimino-essigsäure (III, R =Tr; 873 mg; 1,3 mmol) 30</p> <p>und 5 ml Dichlormethan gibt man bei - 5°C Phosphorpentachlorid (297 mg; 1,43 mmol). Man läßt die Mischung 20 min bei der gleichen Temperatur stehen und tropft eine Lösung aus Di phenyl methyl -7- am ino-3-(1-,propenyl )-3-cephem-4-carboxylat Hydrochlorid (XIII, R³=H; 443 mg; 1 mmol) und N,0-bis (T rimethylsi IyI)acetamid (0,74 ml; 4,4 mmol) in 5 ml Dichlormethan bei - 5°C zu. Die Reaktionsmischung läßt man bei der gleichen Temperatur 20 min stehen und gießt sie in</p> <p>M/27 12 5 ⁷²</p> <p>Eiswasser. Durch Extraktion der Mischung mit Ethylacetat und Einengen des Extraktes bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt in Form eines Öles, das man an einer Kieselgelsäule chromatographiertcund mit Chloroform eluiert, wobei man die Titelverbindung ,als amorphes Pulver • erhält; Ausbeute: 510 mg (48 <i>%) .</i></p> <p>NuJ"⁰¹) [cm"¹]: 1780, 1720, 1680 IO * R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978)</p> <p>: <u>Beispiel 34</u></p> <p><u>7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-i-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia, R -R -R =H)</u></p> <p>Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur eine Mischung aus Verbindung VIII (R^2a = Tr, R³ = H; 810 mg; 0,76 mmol) und 2 ml 85 %igeiAmeisensäure. Zu dieser Reaktionsmischung</p> <p>gibt man 0,1 ml HCl. Man rührt die Mischung 2 h, engt bei vermindertem Druck ein und verreibt mit Isopropylether, wobei man das Rohprodukt erhält, das man an einer C-18 Kieselgelsäule chromatografiert und.mit 20 %igem, wässrigem MeOH eluiert. Man engt das Eluat bei vermindertem Druck ein, wobei man nach der Gefriertrocknung die Titelverbindung als amorphes Pulver erhält; Ausbeute: 109 mg (35 <i>%)</i>; Schmelzpunkt: 170°C (Zersetzung); geschätzte Reiri-• heit: 75 %.</p> <p>^{IR :} V_mav(^KBr) [cm"¹]: 1770, 1760 und 1630 30 ^max</p> <p>UV : ^_max(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (e] *_m): 225 (450),</p> <p>282 (370)</p> <p>NMR : (5(D₂O + NaHCO₃) [ppm]: 1,78 (3H, d, J = 6 Hz,</p> <p>CH=CH-CH,); 3,64 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-H); 5,40 (1H,</p> <p>d, J = 4 Hz, 6-H); 5,70-6,25 (3H, m, 7-H, -"Vinyl-H) ; 7,14 (1H, d, Thiazol-H).</p> <p>5 <u>Beispiel 35</u></p> <p>l-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=R³=H, R⁴=AX)</p> <p>Zu einer mit Eis gekühlten und gerührten Lösung der Verbindung (Ia) (R²=R³=H, Beispiel 34) (270 mg, 0,66 tnMol) in 2 ml trockenen DMF gibt man Natriumcarbonat (105 mg, 0,66 mMol) und eine Lösung von 1-Acetoxyethylbromid (397 mg, 2,38 mMol) in 0,6 ml DMF in drei Portionen in Abständen ^von 15 Min. Man überwacht die Umsetzung mittels TLC (Merck Kieselgel 60 F₂₅₄, 10:1 MeCN-H₂O). Man rührt die Mischung weitere 30 Min., die drei größere Flecken bei Rf-Werten 0,11; 0,58 und 0,75 zeigt. Nach Verdünnen mit 50 ml Ethylacetat filtriert man das erhaltene Präzipitat ab und wäscht das Filtrat dreimal mit Wasser und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Man engt das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in einer kleinen Menge Chloroform, chromatographiert die Lösung an einer Kieselgel 60-Säule (20 g) und eluiert mit CHCl, und dann mit einer 1:20 Mischung von MeOH und CHCl-J. Fraktionen, . die im Dünnschichtchromatogramm (TLC) einen Flecken bei einem Rf=Wert von 0,58 zeigen, vereinigt</p> <p><i>QQ </i>man und engt sie auf ein kleines Volumen ein. Zu dem Konzentrat gibt man Isopropylether, wobei man ein Präzipitat erhält, das man abfiltriert. Man erhält so 61 mg (19 %) des gewünschten Acetoxyethylesters mit Schmp. 120 - 1205⁰C; geschätzte Reinheit 75 % mittels</p> <p>35 ^HPLC*</p> <p>*Packung: TSK-GeI 120 T (4x250 mm) Mobile Phase: CH₃CNZpH 6 Phosphatpuffer (2/3)</p> <p>IR: v_max(KBr)</p> <p>^UV:</p> <p>cm"¹: 1765, 1665, 1610, 1530, 1375</p> <p>ran-(e): 223 (19000), 264 (12000), 285 (12000).</p> <p>10</p> <p>NMR:</p> <p>ppm: 1,50 (3H, d, J=5,0 Hz, CHCH₃), 1,65 (3H, d, J«6,0.Hz, -CHCH₃), 2,07 (3H, s, COCH₃), 3,45 (2H, br, SCH₂), 5,08 (IH, d,. J=5,5 Hz, 6-H), 5,5-6,0 (2H, m, 7-H &amp; =CH), 6,15 (IH, d, J=IO Hz, 3-CH=), 6,96 (-2Z-, m, Thiazol-H &amp; OCHCH₃).</p> <heading><u>Beispiel 36</u></heading> <p>l-Acetoxyethyl-7- [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ac.etoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-l-propenyll-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=Ac, R³=H, R⁴=AX)</p> <p>Zu einer gerührten Mischung aus der Verbindung (Ia) (R²=R³=H) (200 mg, 0,49.mmol) und K₂CO₃ (34 mg, 0,24 mmol) in 5 ml trockenem DMF gibt man bei O⁰C eine Lösung von 1-Acetoxyethylbromid (81 mg, 0,49 mmol) in 0,1 ml trockenem DMF. Zu der Mischung gibt man weitere 4 χ in Abständen von 45 Min. Kaliumcarbonat und das Bromid. Man überwacht die Reaktionsmischung mittels HPLC (Lichrosorb RP-18 4 χ 300 mm, 4:1 MeCN-H^O). Nach der Zugabe rührt man die Mischung 30 Min..Die Reaktionsmischung, die einen Hauptpeak bei 4,5 Min. (Retentionszeit) zeigt, verdünnt man mit 40 ml AcOEt, wäscht 3 χ mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO, und engt auf ein kleines Volumen ein. Man chromatographiert das Konzentrat an einer Kieselgel 60-Säule (8 g), wobei man mit einer 1:20-Mischung von MeOH-CHCIo eluiert. Man überwacht das Eluat mit HPLC und vereinigt diejenigen Fraktionen, die einen Peak</p> <p>25 *30</p> <p>mit einer Retentionszeit von 4,5 Min. zeigen. Anschließend engt man auf ca. 2 ml ein. Zu dem Konzentrat gibt man 20 ml Isopropylether und erhält 190 mg (72%) der Titelverbindung als Isopropylethersolvat mit einer geschätzten Reinheit von -85%.</p> <p>IR: ν (KBr)</p> <p>Πια. Χ</p> <p>cm"¹: 3280 (w), 1770 (s), 1680 (m), 1540 (m), 1215 (s)</p> <p>10 UV: X (MeOH)</p> <p>IUa X</p> <p>NMR: 6(CDCl₃ +</p> <p>nm (£) : 231 (17600, 293 (9800)</p> <p>ppm; 1,5 (3H, d, J=6.Hz, OCHCH₃), 1,65 (3H, d-d, J=7 &amp; IHz, =CHCH₃), 2,05 (3H,s,COCH₃), 2,2(3H,s,COCH₃), 3,44(2H,d,J=5 Hz, 7-H), 6,15(lH,d, J=IlHz,3-CH=CH),5,1(IH,d,J=5Hz, 6-H),5,5-6,0 (IH,m,3-CH=CH), 5,9 (lH,d,J=5 Hz,7-H, 6,89 (IH,m,OCHCH₃), 6,92(1H,s,Thiazole).</p> <p><table><tgroup cols="9"><tbody><row><entry>Analyse für C₂-I</entry><entry>H₂₃N₅O</entry><entry>gS₂-4/i</entry><entry>)[(CH₃)CH ,</entry><entry>,0:</entry><entry>11</entry><entry>N</entry><entry>S</entry><entry>,35</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry>C</entry><entry>H</entry><entry></entry><entry>10</entry><entry>,31</entry><entry>10</entry><entry>,28</entry></row><row><entry>berechnet:</entry><entry>50</entry><entry>,04</entry><entry>5,57</entry><entry></entry><entry>,90</entry><entry>10</entry></row><row><entry>gefunden:</entry><entry>40</entry><entry>,78</entry><entry>5,47</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>30</p> <heading><u>Beispiel</u></heading> <p>7- [ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetyloxyiminoacetamido)</p> <p>-3-[(Z)-l-propenyl]-3-cephem^4-carbonsäure (Ia₅R =Ac, r³=h)</p> <p>35</p> <p>Man rührt eine Suspension von 200 mg (1,30 mmol) 1-Hydroxy lH-benzotriazol-monohydrat, 631 mg (1,30 mmol) 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-acetoxyimino-essigsäure* und</p> <p>*Japan Kokai 59-184186 (Meiji Seika)</p> <p>0 ! <i>P </i>.? ? J·=»</p> <p><i>Vr</i></p> <p>269 mg (1,30 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid 1 h bei 5⁰C.</p> <p>Zu der Mischung gibt man 510 mg (1,26 mmol) Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-I-propenyl"] -S-cephem-A-carboxylat. Man rührt die Mischung 5 h bei Raumtemperatur, verdünnt sie mit 50 ml AcOEt, wäscht die Reaktionsmischung mit 25 ml IN HCl, 25 ml Wasser und 25 ml Kochsalzlösung, trocknet über MgSO, und engt bei vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Silikagelsäule, (30 g), die man Toluol-AcOEt (10/1) eluiert. Fraktionen mit einem Fleck in Dünnschichtchromatogramm (TLC) bei einem Rf-Wert von 0,20 (10:1 Toluol-AcOEt) vereinigt man und engt man im Vakuum ein. Man löst das zurückbleibende Öl (ca. 1,15 g) in einer Mischung aus 8 ml· 95%-iger TFA und 2 ml Anisol und rührt die Mischung 1 h in einem Eisbad.</p> <p>Man engt die Lösung bei vermindertem Druck ein und verreibt mit 40 ml Isopropylether und 10 ml η-Hexan, wobei man 432 mg" des Rohprodukts erhält, das man mittels einer Bondapak C-18-Säule reinigt, die man mit 30%-igem wäßrigen MeOH eluiert. Fraktionen mit einem Peak mit einer Retentionszeit von 6,9 Min. (HPLC) vereinigt man, engt man ein und lyophilisiert man, wobei man 153 mg der Titelverbindung als amorphes Pulver mit Schmp. von 155⁰C (Zers.) erhält; geschätzte Reinheit 65% mittels HPLC (Lichrosorb RP-18 4 χ 300 mm, 3:7 MeOH-pH 7 Puffer), Retentionszeit 6,9 Min.</p> <p>IR: ν (KBr) cm"¹; 3260, 1775, 1765, 1665</p> <p>UV: λ . (EtOH) nm (£): 230 (20100), 292 (12700) .</p> <p>Π13.Χ</p> <p>NMR: ö (DMSO-d₆) ppm: 1,64 (3H, dd, J=I &amp; 7 Hz, -CHCH₃),</p> <p>2,16 (3H, s, OAc), 3,55 (br.s, 2H, 30</p> <p>2-H), 5,22 (IH, d: J=5 Hz, 6-H), 5,70</p> <p>IH, m, »CHCH₃),. 5,76 (IH, dd, J=5 &amp; 8 Hz, 7-H), 6,10 (IH, d, J=Il Hz, 3-CH=CH-), 7,05 (IH, s, Thiazol-H), 7,28 (2H, s, -NH₀), 9,80 (IH, d. S</p> <p>J=8 Hz).</p> <p>7 7. 1 <u>Beispiel 38</u>'</p> <p>l-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxy-. iminoacetamido]-3-[(Z)-l-propenyl]-S-cephem-4-carboxylat 5 (Ib, R²=Ac, R³=H, R⁴=AX)</p> <p>Zu einer Lösung aus 20 mg (0,05 mmol) der Verbindung (Ia) (R -Ac, R =H) in 0,2 ml trockenem DMF gibt man 6 mg (0,05 mmol) K₂CO₃ und rührt die Mischung 5 Min. bei 5⁰C.</p> <p>Man gibt 10. μΐ 1-Acetoxyethylbromid zu der Mischung, rührt die Suspension 1 h bei der gleichen Temperatur, verdünnt die Reaktionsmischung mit 5 ml AcOEt, wäscht nacheinander mit 3 χ 2 ml Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über MgSO, und engt bei vermindertem Druck ein. Man verreibt den Rückstand mit 10 ml Isopropylether Und erhält den gewünschten Acetoxyethylester, den man abfiltriert und trocknet; Ausbeute 15 mg (63 %). Die Spektraldaten des Produktes stimmen mit denen der gemäß' Beispiel 36 hergestellten Verbindung überein.</p> <heading><u>Beispiel 39</u></heading> <p>Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiäzol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] - 3-[(Z)-l-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=R³=H,R⁴=PV)</p> <p>Zu einer gerührten Mischung aus der Verbindung (Ib) R²=R³=H)·(200 mg, 0,40 mmol) und Na₂CO₃ (26 mg; 0,24 mmol) in 5 ml trockenem Dimethylacetamid gibt man bei -5⁰C</p> <p>30 Pivaloyloxyiodid (118 mg; 0,40 mmol) und rührt die</p> <p>Mischung 45 Min. lang. Danach gibt man erneut Natriumcarbonat (13 mg; 0,12 mmol) und das Iodid (59 mg; 0,12 mmol) zu der Mischung und rührt die Mischung bei derselben Temperatur. Nach 30 Min. zeigt die Mischung Flecken bei Rf-Werten von 0,60 (stark), 0,70 (gering) und 0,80 (gering) im Dünnschichtchromatogramm (TLC) (Merck Kieselgel 60</p> <p>.78</p> <p>20:1 MeCN-H~0^:). Diese Mischung verdünnt man mit 25 ml Ethylacetat und wäscht die Lösung 3 χ mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung. Anschließend trocknet man über MgSO, und engt zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in einer kleinen Menge CHCl₃ und gibt durch eine Kieselgel 60-Säule (13 g), die man mit 50 ml CHCl₃ wäscht und mit 1:20 MeOH-CHCl₃ (150 ml) eluiert. Fraktionen mit einem Fleck bei einem Rf-Wert von 0,60 im Dünnschichtr· . chromatogramm vereinigt man und engt man ein. Man löst den Rückstand in Benzol und lyophilisiert die Lösung, wobei man 63 mg (25%) der Titelverbindung mit Schmp. von 101-104⁰C. erhält; geschätzte Reinheit 80% mittels HPLC (Develosil 4 χ 100 mm, 3:2 MeCN-pH 7 Phosphatpuffer). Retentionszeit: 4,6 Min.</p> <p>' . -</p> <p>IR:v_mov (KBr) cm"¹: 1780, 1755, 1670, 1530, 1120</p> <p>ΓΠ3Χ</p> <p>UV: K (MeOH) nm (£.): 270 (12000)</p> <p>ΓΠ3 X</p> <p>NMR: δ (CDCl₃H-D₂O) ppm: 1.22 (9H,s,3 χ CH₃), 1,56 (3H, dd,</p> <p>. J=I &amp; 7 Hz, =CHCH₃),.3,45 (2H, m, S-CH₂), 5,11 (lH,d,J=4 Hz, 6-H), 5,5-5,95 (4H,m,7-H, =CHCH₃&amp; OCH₂O), 6,14 (IH, d, J=Il Hz, 3-CH=), . 7,02 (IH, s, Thiazol-H).</p> <heading><u>Beispiel 40</u></heading> <p>Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid©]-3-[(Z)-1-propenyl] -3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=R³=H, R⁴=AM*)</p> <p>2 3 Zu einer gerührten Suspension der Verbindung (la) (R =R -H) (280 mg, 0,68.mmol) und Na₃CO₃ (36 mg, 0,34 mmol) in 5 ml trockenem DMF gibt man bei -1O⁰C während eines Zeitraums von 10 Min. eine Lösung von Acetoxymethylbromid in troeknem DMF (104 mg, 0,68 mmol/100 μΐ). Nach 30 Min.</p> <p>gibt man weiteres Na₂CO₃ (18 mg, 0,17 mmol) und weitere</p> <p>* AM=-CH₂0C0CH₃</p> <p>Bromidlösung (52 mg, Θ,34 mmol/50 μΐ) während eines Zeitraumes von 10 Min. in kleinen Portionen zu. Man rührt die Mischung 30 Min. bei derselben "Temperatur. Die Reaktionsmischung, die 4 Flecken bei Rf-Werten von 0,10 (BMY-28232); 0,15; 0,60 und 0,75 im Dünnschichtchromatografie (Merck Kieselgel 60 F₂C/, 10:1 MeCN-H₂O) zeigt, verdünnt man mit</p> <p>.' 25 ml AcOEt. Man wäscht diese Lösung 3 χ mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO, und engt ein. Man löst den Rückstand in einer kleinen Menge CHCIo und gibt auf eine Kieselgel 60-Säule (18 g),die man 50 ml CHCl₃ wäscht und mit MeOH-CHCl₃ (1:20, 250 ml) eluiert, Die Fraktionen mit einem Fleck bei einem Rf-Wert von 0,60 im Dünnschichtchromatogramm vereinigt man und engt man im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in Benzol und lyophilisiert, wobei man 45 mg (14%) der Titelverbindung mit Schmp. 107 - 110 ⁰C erhält. Geschätzte Reinheit 70 <i>1 </i>mittels HPLC (Lichrosorb 4 χ 300 mm; 2:3 MeCN-H₂O). Retentionszeit 6,0 Min.</p> <p>Hid A</p> <p>(KBr) cm"¹: 1770, 1665, 1530, 1370, 1200, 1000, 985</p> <p>UV: X (MeOH) nm (£.): 268 (10900)</p> <p>ΓΠ3Χ</p> <p>NMR:6 (CDC1₃+D₂O) ppm: 1,65 (3H, s, J=7 Hz, ^HCH₃), 2,1</p> <p>(3H, s, COCH.), 3,43 (2H, br, SCH₉), 5,1 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,3 5",95 (4H-, m, 7-H, =CHCH₃ &amp; OCH₂O), 6,15 (IH, d, J=Il Hz, 3-CH=), 6,96 (IH, s, Thiazol-H).</p> <heading><u>Beispiel 41</u></heading> <p>Diphenyliiethyl-V-amino-B-[ (E) -1-butenyl] -3-cephem-4-carboxylathydrochlorid (XIII (E), R³=CH₃, R^4a=CHPh₂)</p> <p>Eine Mischung von Diphenyl-7.-amino-3-[ (Z)-l-butenyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (aus Beispiel 6) (2,9 g;</p> <p>6,5 mmol) und Benzophenon (1,2 g, 6,5 mmol) in 300 ml Methanol bestrahlt man 26 h bei Raumtemperatur mit einer Niedrigdruckquecksilberlampe (2537 A, 6W). Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in Chloroform, behandelt die Lösung mit Kohle und filtriert. Man verdünnt das Filtrat mit Ether, worauf 2,2 g (76%) der ' Titelverbindung (Ε-Isomer) präzipitiert, die mit 10 % des Z-Isomers verunreinigt ist. Man setzt dieses Präzipitat ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe ein.</p> <p>10 · "</p> <p>IR:^ (KBr) cm"¹: 1780, 1720, 1625 max^v<i>' </i>' '</p> <p>UV: JL (MeOH) nm <i>(V)</i>: 298 (10200)</p> <p>NMR: «5 (DMSO-d₆) ppm: 0,97 (3H, t, J=7 Hz, CH₃), 2,15 (2H,</p> <p>m, CH₂CH₂), 3,84 (2H, br-s, 2-H),</p> <p>5,15 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,30 (IH,</p> <p>d, J=5 Hz, 7-H)," 6,65 (IH, d, J=16</p> <p>. Hz, 3-CH=), 6,97 (IH, s, OCH), 7,45</p> <p>(1 OH, s, Phenyl-H)</p> <p>-</p> <p>HPLC: Lichrosorb RP-18 (4 χ 250 mm), 3:2 CH₃CN-PH 7</p> <p>Phosphatpuffer, 2 ml/Min. Retentionszeit: Z-Isomer 5,1 Min.</p> <p>E-Isomer 6,7 Min.</p> <heading><u>Beispiel 42</u></heading> <p>Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoD-3-L(E)-l-butenylJ-3-cephem-4-carboxylat (XIV (E), R²=R³=CH₃, R^4a=CHPh₂</p> <p>:</p> <p>Eine Suspension des rohen Diphenylmethyl-7-amino-3-C(E)-lbutenylJ-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorids (1,97 g; 4,3 mmol) in 30 ml AcOEt schüttelt man mit einer wäßrigen NaHC0₃-Lösung, wobei man eine klare zweiphasige Lösung erhält. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung, trocknet über MgSO, und engt im Vakuum ein. Man</p> <p>löst den Rückstand in 20 ml DMF, gibt zu der Lösung l-£(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy^benzotriazol (2,07 g, 6,5 mmol), rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur und verdünnt mit 100 ml AcOEt. Man wäscht die verdünnte Lösung nacheinander mit einer wäßrigen NaHCO,-Lösung, Wasser und einer wäßrigen NaCl-Lösung, trocknet über MgSO, und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Silikagelsäule (50 g) und eluiert mit 2:l-Toluol-ethylacetat, wobei man 1,58 g (61 %) der Titelverbindung erhält.</p> <p>IR: λ) (KBr) cm"¹: 1770, 1720, 1670</p> <p>ΓΠαλ</p> <p>UV:X (MeOH) nm (C): 297 (18800)</p> <p>uiclX</p> <p>NMR:&lt;S (CDC1₃+D₂O) ppm: 0,97 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH₃), 2,12</p> <p>(2H, m, CH₂CH₃), 3,52 (2H, s, 2-H), " 4,00 (3H, s, OCH₃), 5,10(1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,93 (IH, d, J=4,5 Hz, '7-H), 5,7 - 6,3 (IH, m, =CH-CH₂), 6,74 (IH, s, Thiazol-H), 6,96 (IH, s, OCH), 7,25 (1OH, s, Phenyl-H).</p> <heading><u>Beispiel 43</u></heading> <p>7-|_(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoU-3-[(E)-l-butenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia (E), R²=R³=CH₃)</p> <p>Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[_(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-3-[(E)-l-butenylJ-3-cephem- 4-carboxylat (650 mg, 1,1 mmol), 3 ml TFA und 1 ml Anisol rührt man 30 Min. bei 5⁰C und verdünnt dann mit Isopropylether. Man filtriert das erhaltene Präzipitat ab, löst es in 3 ml Ameisensäure und chromatographiert an einer Säule mit einer Packung (100 ml) aus einer PrepPAK-Hülse</p> <p>35 (PrepPAK cartridge (Waters)), die man mit Wasser wäscht und dann mit 30 % Methanol eluiert. Man überwacht das</p> <p>Eluat mittels HPLC,'^vereinigt die· gewünschten Fraktionen, engt ein und lyophilisiert, wobei^man 277 mg (59 %) der .</p> <p>Titelverbindung* erhält. Schmp. &gt;170°C (langsame Zers.).</p> <p>Geschätzte Reinheit -90'.%. 5</p> <p>IR:\) (KBr) cm"¹: 1770, 1660</p> <p>ΓΠ3.Χ</p> <p>UV: λ (pH 7. Phosphatpuffer) ran (£,): 232 (15700), 292</p> <p>ΓΠ3Χ</p> <p>(22400).</p> <p>NMR:^ (D₂O+NaHCO₃) ppm: 1,18 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH₃),</p> <p>2,30 (2H, m, CH₂CH₃), 3,83 (2H, s, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH₃), 5,37 (IH, d, J=5 Hz, 6-H&gt;, 5,92 (IH, d, J=5 Hz, 7-H), 5,9 - 6,4 (IH, m, =CHCH₂), 5,66 (IH, d, J=16 Hz), 3-CH=), 7,18</p> <p>(IH, s, Thiazol-H)</p> <p><table><tgroup cols="9"><tbody><row><entry>Analyse für C^-,Η.χΝ</entry><entry>₅o₅s₂-</entry><entry>l/2f</entry><entry>I₂O:</entry><entry>51</entry><entry>-N</entry><entry>,69</entry><entry>S</entry><entry>,36</entry></row><row><entry>-</entry><entry>C</entry><entry></entry><entry>H</entry><entry>28</entry><entry>15</entry><entry><i>,22</i></entry><entry>14</entry><entry>,27</entry></row><row><entry>berechnet:</entry><entry>45,</entry><entry>73</entry><entry>4,</entry><entry></entry><entry>. 15</entry><entry></entry><entry>14</entry><entry></entry></row><row><entry>gefunden:</entry><entry>45,</entry><entry>63</entry><entry>4,</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>Beispiel 44</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>l-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-3-L(E)~l-butenylJ-3-cephem-4-carboxylat (Ib (E), R²=R³=CH₃, R⁴^AX)</p> <p>Eine Mischung aus der Verbindung (la) (E) (R²=R³=CH₃) (438 mg, 1 mmol) und K₂CO₃ (207 mg, 1,5 mmol) in 10 ml DMF behandelt man in ähnlicher Weise wie im Beispiel 16 beschrieben mit 1-Acetoxyethylbromid (250 mg, 1,5 mmol),</p> <p>*Das 3-trans-Butenylcephalosporin Ia (E, R =R -CH₃) ist identisch mit dem im Beispiel 15 beschrieben</p> <p>wobei man 350 mg (67 %) des gewünschten AX-Esters erhält, der mit dem des Beispiels 16 identisch ist, Schmp. 110 115⁰C, geschätzte Reinheit 90% mittels HPLC. .</p> <p>⁵ IR:O (KBr) cm"¹: 1760 (br.)., 1670, 1610</p> <p>ΓΏαΧ</p> <p>UV: λ (MeOH) nm (£,): 232 (16600), 298 (19300) max .'</p> <p>NMR: ,S (CDCl₃) ppm: 1,05 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH_-3), 1,54 (3H,</p> <p>d, J=6 Hz, CHCH₃), 2,08 (3H, s, COCH₃),</p> <p>2,0 - 2,4' (2H, m, -CH₂CH₃), 3,57 (2H,</p> <p>. s, 2-H), 4,05 (3H, s, OCH₃), 5,07 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,8 - 6,3 (2H, m, 7-H &amp; =CHCH₂-), 6,86 (IH, s, Thiazol-H) 6,8 - 7,1 (2H,.m, OCH &amp; 3-CH=)</p> <p>Analyse für C₂₁H₂₅N₅O₇S₂<i>Ί/k</i></p> <p>CHNS berechnet: 49,21 5,23 12,75 11,68</p> <p>gefunden: 49,44 5,28 12,24 11,70</p> <p>20 .</p> <heading><u>Beispiel 45</u></heading> <p>7-Amino-3-[(E)-l-propenylJ-3-cephem-4-carbonsäure (XIII (E), R³=R^4a=H)</p> <p>Eine Lösung von 7-Amino-3-[(Z)-l-propenylJ-3-cephem-4-carbonsäure*(l,2 g; 5 mmol) und Benzophenon (900 mg, 5 mmol) in 800 ml Methanol, das 1 ml 6N-Chlorwasserstoffsäure enthält, bestrahlt man 44 h bei Raumtemperatur mit einer Niedrigdruckquecksilberlampe (2537 A, 6W). Man engt die Reaktionsmischung zur Trockene ein, verteilt den Rückstand, in einer Mischung aus 200 ml 0,15 N HCl und 200 ml Ether, trennt die wäßrige Schicht ab, behandelt sie mit Aktivkohle und filtriert. Man stellt das Filtrat mit einer</p> <p>verdünnten NaOH-Lösung auf pH 3 ein und kühlt, wobei man 35</p> <p>*A. 4:1-Mischung von Z- und E-Isomeren</p> <p>ein Präzipitat erhält, das.man abfiltriert und mit Wasser und Aceton wäscht, wobei man 476 mg der Titelverbindung (Ε-Isomer) mit einem Schmp. von 245⁰C (langsame Zers.) erhält. Eine zweite Charge (195 mg) erhält man, indem man das Filtrat auf 30 ml einengt. Gesamtausbeute 671 mg (56%) ,. Das Produkt enthält weniger als 5 % des entsprechenden Z-Isomers.</p> <p>IR: V) (KBr) cm"¹: 1800, 1620, 1540, 1420, 1360</p> <p>max ' max</p> <p>¹⁰ UV:A (pH 7 Phosphatpuffer) nm (Q: 292 (15000). ms x</p> <p>NMR:^ (D₂O+Na₂CO₃) ppm: 1,78 (3H, d, J=6 Hz, =CH-CH₃),</p> <p>3,62 (2H, s, 2-H), 5,03 (IH, d, J= 4,5 Hz, 6-H), <i>5,3 - </i>6,2 (2H, m,</p> <p>=CH &amp; 7-H), 6,52 (IH, d, J=16 Hz,</p> <p>15 _x .</p> <p>3-CH=C)</p> <p><table><tgroup cols="6"><tbody><row><entry>Analyse für CinHi'</entry><entry>N O S · 1 /2 '23</entry><entry>H₂O:</entry><entry>H</entry><entry>N</entry><entry>S</entry></row><row><entry></entry><entry>C</entry><entry></entry><entry>,25</entry><entry>11,24</entry><entry>12,86</entry></row><row><entry>berechnet:</entry><entry>48,18 -</entry><entry>5</entry><entry>,83</entry><entry>10,79</entry><entry>12,83</entry></row><row><entry>gefunden:</entry><entry>47,88</entry><entry>4</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>Beispiel 46</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>7-[_ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -3-["(E)-l-propenyf]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia (E), R -CH₃, R³=H) <i>. '</i></p> <p>Zu einer gerührten Lösung der 7-Amino-3-trans-propenyl-Derivate XIII (E, R³=R^4a=H) (720 mg, 3 mmol) und Natriumbicarbonat (504 mg, 6 mmol) in 60 ml 50%-igemDMF gibt man l-r(Z)-2-(2-Arninothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxyJ benzoriazol (954 mg," 3 mmol) und rührt die Mischung 30 Min. Eine weitere Menge des aktiven Esters (1,81 g, 6 mmol) gibt man in 4 Portionen in Abständen von 30 Min. zu. Man rührt die Mischung weitere 2 h bei Raumtemperatur und gibt durch</p> <p>eine^!Säule, die mit der Packung einer PrepPAK-C^g-Hülse (PrepPAK-C^g cartridge, 300 ml, Waters) gepackt ist. Man wäscht die Säule mit Wasser und eluiert dann nacheinander mit lO/^Methanol und 20 % Methanol. Fraktionen des Eluats</p> <p>5 mit 20% Methanol, die einen Peak im HPLC bei einer</p> <p>Retentionszeit von 5,57 Min. zeigen, sammelt man und engt man zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in Methanol und filtriert. Man engt das Filtrat auf 5 ml ein und verreibt den*Rückstand mit einer Mischung von Ether-Isopropylether, wobei man 805 mg (63%) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 180°C (langsame Zers.) erhält, 80%-ige Reinheit mittels HPLC*</p> <p>IR:\)</p> <p>ΓΠ3Χ</p> <p>(KBr) cm"¹: 1770, 1670, 1630, 1380, 1040 (MeOH) nm (ε): 234 (17000), 293 (20000)</p> <p>NMR:£ (D₂O+Na₂CO₃) ppm: 1,93 (3H, d-d, J=6 <i>&amp; </i>1,5 Hz, =CH-</p> <p>CH₃), 3,76 (2H, s, 2-H), 4,12 (3H, s, OCH₃), 5,32 (IH, d, J=4,5 6-H), 5,86 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,8 - 6,3 (IH, m, =CH-CH₃), 6,61 (IH, d-d, J=16 &amp; 1,5 Hz, CH=C), 7,13</p> <p>(IH,</p> <p>s, Thiazol-H).</p> <p><table><tgroup cols="9"><tbody><row><entry>Analyse für C₁^-H₁</entry><entry>7^N5°</entry><entry>₅S₂:</entry><entry>. 4</entry><entry>H</entry><entry>N</entry><entry>54</entry><entry>S</entry><entry>,14</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry>C</entry><entry>4</entry><entry>,05</entry><entry>16,</entry><entry>94</entry><entry>1.5</entry><entry>,90</entry></row><row><entry>berechnet:</entry><entry>45</entry><entry>,38</entry><entry>4</entry><entry>,37</entry><entry>15,</entry><entry>76</entry><entry>13</entry><entry>,62</entry></row><row><entry>gefunden:-</entry><entry>45</entry><entry>,57</entry><entry></entry><entry>,29</entry><entry>15,</entry><entry></entry><entry>13</entry></row><row><entry></entry><entry>45</entry><entry>,41</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>^Packung: Lichrosorb RP-18 ( 2 χ 300 mm),</p> <p>Mobile Phase: MeOH-pH 7 Puffer (35:65).</p> <p>2 4 <i>6 </i>? <i>1</i></p> <p>86 1 <u>Beispiel 47</u></p> <p>l-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-r(E)-l-propenylJ-3-cephem-4-carboxylat (Ib (E), R²=CH₃, R =H, R⁴=AX)</p> <p>Zu einer gerührten Mischung von 317 mg (0,75 mmol) trans-</p> <p>2 3 Propenylcephalosporin Ia (E, R ^=CH3» R-H) und 104 mg (0,75 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml DMF gibt man bei 0-5⁰C ein Lösung von 167 mg (1 mmol) 1-Acetoxyethylbromid in 0,5 ml DMF und rührt die Mischung 15 Min. bei 5⁰G. Eine weitere Menge von jeweils dem Kaliumcarbonat (204 mg, 1,5 mmol) und der Bromidlösung in DMF (334 mg, 2 mmol/1 ml) gibt man während eines Zeitraumes von 15 Min. in zwei Portionen zu Vervollständigung der Umsetzung zu. Man rührt die Mischung weitere 30 Min. bei 5⁰C, verdünnt mit 150 ml Ethylacetat, wäscht die verdünnte Lösung mit Wasser und einer wäßrigen NaCl-Lösung, trocknet über MgSO, und engt zur Trockene ein. Man löst den öligen Rückstand in einem</p> <p>20 kleinen Volumen CHCl-, und chromatographiert an einer</p> <p>Silikagelsäule (Merck Kieselgel 60, 40 g), die man mit Chloroform wäscht und mit Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Man sammelt die gewünschten Fraktionen, die einen Fleck im Dünnschichtchrornatogramm (Kieselgel, Chloroformmethanol 10:1) bei einem Rf-Wert von 0,40 und einen Peak im HPLC (Acetonitril-pH 7 Puffer, 1:1) bei einer Retentionszeit von 7,7 Min. besitzen, und engt zur Trockene ein, wobei man einen öligen Rückstand erhält, den man mit einer Mischung aus Ether und Isopropylether verreibt, wobei man 270 mg (70,5 %) des gewünschten Esters mit einem Schmp. von 140⁰C (Zers.) erhält; geschätzte 'Reinheit mittels HPLC: 80 .%. '</p> <p>IR:\) _β (KBr) cm"¹: 1770, 1670, 1620, 1540, 1380, 1210, ' 1100, 1070, 1040</p> <p>1 UV:</p> <p>max</p> <p>(MeOH) nm <i>(Q: </i>234 (17000), 297 (19000) .</p> <p>(CDCl₃) ppm: 1,53 (3H, d, J=5 Hz,.C-CH₃), 1,86 (3H, d, J=6 Hz, CH=CH-CH₃), 2,08 (3H, s, OCOCH₃), 3,55 (2H, br-s, 2-H), 4,05 .(3H, s, OCH₃), 5,07 (IH, d, J=4,5 Hz,-6-H), 5,38 (2H, br-s, NH₂), 5,95 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,7 - 6,2 (IH, m, CH=CH-CH₃), 6,81 (IH, s, Thiazol-H), 6,9 - 7,1 (2H, m, CH-CH₃ &amp;„CH=CH-CH₃), 7,55 (IH, d, J=8 Hz, NH).</p> <heading><u>Beispiel 48</u></heading> <p>Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -3-£( triphenylphosphoranyliden)methyl</p> <p>-3-cephem-4-carboxylat (VII, R</p> <p>2a</p> <p>=CH₃)</p> <p>Eine Lösung von Diphenylmethyl-7-[_(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidGL] -3-[j( triphenylphosphonio) methylJ-3-cephem-4-carboxylatiodid* (3,0 g, 2,5 mmol) in 40 ml Dichlormethan schüttelt man mit 10 ml IN NaOH, bis der Fleck des Ausgangsmaterials im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, CHCl₃:MeOH=IO:l) verschwunden ist. Man trennt die organische Schicht ab und engt bei vermindertem Druck ein. Man verreibt den Rückstand mit N-Hexan und filtriert das Produkt ab, wobei man 2,5 g (93 %) der Titelverbindung erhält.</p> <p>UV: X</p> <p>max</p> <p>) cm"¹: 1760, 1740, 1560 (CH₉Cl₉) nm (ε,): 310 (8800), 388 (15000).</p> <p>VUS-PS 4 486 586, Spalte <i>33, </i>Präparat Nr. 17, •Verbindung VIII-I</p> <p>88 1 <u>Beispiel 49</u></p> <p>Diphenylmethyl-'7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-I3-(Z)-acetoxy-l-propenylJ-3-cephem-4-carboxylat (VIII, R^2a=CH₃, R³=OAc):</p> <p>Eine Mischung von Diphenylmethyl-7^|_(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-3-(triphehylphosphoranyliden)methyl-3-cephem-4-carboxylat (2,13g, 2,9 mmol) und Acetoxyacetaldehyd -(0,61 g, 6,0 mmol) in 10 ml Dichlormethan rührt man 3 h bei Raumtemperatur. M*an engt die Mischung bei vermindertem Druck ein, chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule, eluiert die Säule mit n-Hexan-CHCl, (1:2) und vereinigt die das gewünschte Produkt enthaltenen Fraktionen. Nach' Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 1,0 g (56 %) der Titelverbindung.</p> <p>IR:O_mev ( fl.) cm"¹: 1785, 1735, 1675, 1430, 1230, .</p> <p>UIaX</p> <p>20 1180.</p> <p>NMR:£ (CCl₄) ppm: 6,08 (IH, d, J=13 Hz)</p> <heading><u>Beispiel 50</u></heading> <p>Diphenylmethyl-7-amino-3-|_(Z)-3-acetoxy-l-propenyl 1 -3-cephem-4-carboxylat (XIII, R =0Ac)</p> <p>Zu einer gekühlten Mischung von Lithiumbromid (8,6 g, 0,1 mol) in 40 ml trockenem DMF gibt man nacheinander eine Lösung von Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-j_( triphenylphosphoranyliden)methylj-3-cephem-4-carboxylat (Xl) (7,3 g, 10 mmol) in 200 ml trockenem Methylenchlorid und Acetoxyacetaldehyd (3,06 g; 0,03 mmol) und rührt die Mischung 44 h bei Raumtemperatur. Nach Einengen auf 50 ml verdünnt</p> <p>'J. Corbet und C. Benezra, J. Org. Chem. 46, 1141 (1981)</p> <p>89 '</p> <p>man den öligen Rückstand mit. Ethylacetat, wäscht die * Lösung mit Wasser, einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO, und engt auf 100 ml ein. Zu dem gerührten Konzentrat gibt man eine Lösung von Girard T Reagenz (5 g, 0,03 mmol) in 100 ml Methanol, das 1.ml Essigsäure enthält, und rührt die Mischung 40 Min. bei Raumtemperatur. Nach Abziehen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 300 ml Ethylacetat und wäscht die Lösung mit einer Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten</p> <p>10 NaCl-Lösung und trocknet über MgSO/. Nach Abziehen des</p> <p>Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, den man an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60; 100 g) chromatographiert,.wobei man mit Chloroform eluiert. Man überwacht das Eluat dünnschichtchromatographisch,</p> <p>15 (Chloroform:Methanol=30:l) und vereinigt diejenigen</p> <p>Fraktionen, die einen Fleck bei einem Rf-Wert von 0,30 besitzen. Danach engt man zu einem öligen Rückstand ein, - den man mit Ether-Isopropylether verreibt, wobei man 2,8 g (60%) der Titelverbindung mit einem Schmp. von</p> <p>20 130 bis 135⁰C (Zers.) erhält.</p> <p>IR:O (KBr) cm"¹: 1770, 1720, 1370, 1220, 1100</p> <p>ΓΠ3. X</p> <p>UV: λ. (MeOH) nm <i>(V): </i>286 (7500)</p> <p>25 NMR:ei (CDCl₃) ppm: 1,83 (2H, br-s, NH₂), 2,02 (3H, s,</p> <p>COCH₃), 3,27 (IH, d, J=18 Hz, 2-H), 3,65 (IH, d, J=18-Hz, 2-H), 3,9 - 4,9 (2H, m, CH₂OAc), 4,78 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,02 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,3 - 5,8 (IH, m, =CH_-CH₂), 6,27 (IH, d,</p> <p>J=Il Hz, CH=CH-CH₂), 6,97 (IH, s, CH-Ph), 7,2.-7,6 (1OH, m, Phenyl-H)</p> <p><table><tgroup cols="11"><tbody><row><entry></entry><entry>Analyse für C_oc;H_o/N^</entry><entry>&gt;°5^S:</entry><entry>C</entry><entry>,64</entry><entry>5</entry><entry>H</entry><entry>6</entry><entry>N</entry><entry>6</entry><entry>S</entry></row><row><entry>35</entry><entry></entry><entry>64</entry><entry>,79</entry><entry>5</entry><entry>,21</entry><entry>5</entry><entry>,03</entry><entry>' 6</entry><entry>,90</entry></row><row><entry></entry><entry>berechnet:</entry><entry>64</entry><entry></entry><entry></entry><entry><i>,33</i></entry><entry></entry><entry>,89</entry><entry></entry><entry>,94</entry></row><row><entry></entry><entry>gefunden:</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><i> ι </i>i</p> <p>1 <u>Beispiel 51</u></p> <p>Diphenylmethy1 -7- [ (Z) -2- (2-aminothiazal-4-yl) -2-nethoxyirainoacetamidoj-3-L(Z)-3-acetoxy-l-propenylJ-3-cephem-4-</p> <p>carboxylat (XIV, R³=OAc) 5</p> <p>' Eine Mischung von Dipheny lmethyl-7-amino-3-[_&gt;_(Z)-3-acetoxyl-propenylj-3-cephem-4-carboxylat (2,32 g, 5 mmol) und Benzotriazol-1-yl (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (1,9 g; 6 tnmol) in 100 ml trockenem THF rührt man 20 h bei'Raumtemperatur und zieht das Lösungsmittel bis zur Trockene ab. Nach Extraktion mit 200 ml Ethylacetat wäscht man die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten NaCl-Lösung und Wasser, trocknet über MgSO, und engt zu einem öligen Rückstand ein, den man an einer Kieselgelsäule (Kieselgel 60, 80 g M_erck) chromatographiert, wobei man nacheinander mit Chloroform und Chlorform-Methanol eluiert. Man eluiert die gewünschten Fraktionen mit. Chloroform-Methanol (50:1), vereinigt diese Fraktionen und engt ein, wobei man ²^ einen Rückstand erhält, den man Ether-isopropylether verreibt, wobei man 1,97 g (61 %) der Titelverbindung mit Schmp. 12O⁰C (langsame Zers.) erhält.</p> <p>IR:U (KBr) cm"¹: 1780, 1670,.1610,-1530, 1370, 1220, max</p> <p>²⁵ .1030</p> <p>UV:X (MeOH) nm <i>(L): </i>286 (14000)</p> <p>ΓΠ3 X</p> <p>NMR: i (CDCl₃) ppm: 1,97 (3H, s, COCH₃), 3,42 (2H, s, 2-H) 4,02 (3H, s, OCH₃), 5,15 (IH, d, J=4,5 Hz, 6-H), 6,03 (IH, d-d, J=4,5 &amp; 9 Hz, 7-H), 6,27 (IH, d, J=Il Hz,. CHi=CH-CH₂), 6,78 (IH, s, Thiazol-H), 6,94 (IH, s, CHPh), 7,2 - 7,6 (1OH, m, Phenyl-H), 8,03 (IH, d, J=9 Hz, NH).</p> <p>1 <u>Beispiel 52</u></p> <p>7-£(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-3-L(Z)-3-acetoxy-l-propenylJ-3-cephem-4-carbonsäure (Ia,. R²=CH₃, R³=OAc)</p> <p>A) Aus der Verbindung (XIV) (R³=OAc)</p> <p>Eine Mischung von Dipheriylmethyl-7-[_(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino'acetamido3-3-l_(Z)-3-</p> <p>I^ acetoxy-1-propenylJ-3-cephem-4-carboxylat (1,88 g,</p> <p>'2,9 mmol), 3 ml Anisol und 9 ml TFA rührt man 10 Min. bei Raumtemperatur und engt die Mischung dann auf 5 ml ein. Nach Verdünnen mit 50 ml Ether und 100 ml Isopropylether filtriert man das erhaltene Präzipitat</p> <p>15 ab und erhält 1,5 g eines rohen Trifluoracetats der</p> <p>Verbindung (Ia). (R²=CH₃, R³=0Ac). Man chromatographiert dieses Produkt an einer Säule, die mit der Packung aus einer PrepPAK-C_lg-Hülse (PrepPAK-C^-Cartridge,-400 ml, Waters) gepackt ist und eluiert nacheinander mit Wasser und 20%-igem Methanol. Die gewünschten, mit 20 %-igem Methanol eluierten Fraktionen sammelt man und engt man zu einem Feststoff ein, den man in 100 ml Methanol löst. Man behandelt die Lösung mit Aktivkohle, engt auf 10 ml ein, gibt 200 ml Ether zu dem gekühlten Konzentrat, filtriert das erhaltene Präzipitat ab, wäscht es mit Ether und trocknet im Vakuum über P^Or, wobei man 938 mg (67 %) der Titelverbindung mit Schmp. 160⁰C (allmähliche Zers.) erhält. ·</p> <p>30 IR:Y&gt; (KBr) cm"¹: 1770, 1720, 1670, 1620, 1530,</p> <p>1370, 1230, 1030</p> <p>UV: <i>K_max</i>(pH 7 Phosphatpuffer) nm <i>(L): </i>231 (17000),</p> <p>284 (16000)</p> <p>₃₅ NMR:cS (D₂O+Na₂CO₃) ppm: 2,22 (3H, s, COCH₃), 3,47</p> <p>(IH, d, J=18 Hz, 2-H), 3,76 (IH, d, J=18 Hz, 2-H), 4,13 (3H, s,</p> <p>2 4 6 1 92</p> <p>OCH₃), 5,39 (IH, d, J=4,5 Hz,"6-H), 5,92 (IH, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,36 (IH, d, J=Il Hz , .CjL=XH-CHJ)), 7,14 (IH, s, Thiazol-H).</p> <p><table><tgroup cols="10"><tbody><row><entry>5</entry><entry>B)</entry><entry>Analyse für C₁QH₁Qf</entry><entry>*5°7^S2</entry><entry>•1/2</entry><entry>H₂O</entry><entry>N</entry><entry>28</entry><entry>S</entry><entry>,07</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry>C</entry><entry></entry><entry>H</entry><entry>14,</entry><entry>98</entry><entry>13</entry><entry>,03</entry></row><row><entry></entry><entry>berechnet:</entry><entry>44,07</entry><entry></entry><entry>4,11</entry><entry>13,</entry><entry></entry><entry>13</entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>gefunden:</entry><entry>44,29</entry><entry></entry><entry>4,07</entry><entry>R³OAc)</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>10</entry><entry>Aus der Verbindung</entry><entry>VIII</entry><entry>(R^2a=</entry><entry>=CH₃,</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>Man löst Diphenylmethyl-7-(_(Z)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg-3- |_(Z)-3-acetoxy-l-propenyl] methy 1-3-cephem-4-carboxylat (1,0 g, 1,12 mmol)in 5 ml 85%-iger Ameisensäure und rührt die Lösung 2 h bei Raumtemperatur. Man gibt 0,1 ml Chlorwasserstoffsäure zu und rührt weitere 2 h. Nach Abziehen überschüssiger Ameisensäure verreibt man die Mischung mit Isopropylether, worauf das Rohprodukt präzipitiert, das man abfiltriert und chromatographisch reinigt, wobei man 154 mg (31 %) der Titelverbindung erhält, die mit dem gemäß dem Verfahren A erhaltenen Produkt identisch ist.</p> <heading><u>Beispiel 53</u></heading> <p>25 r-</p> <p>l-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -3- |_(Z)-3-acetoxy-l-propenylJ-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²=CH₃, -R³=0Ac, R⁴=AX)</p> <p>Zu einer gekühlten und gerührten Verbindung (la) (R =CH_Q, "3</p> <p>R =OAC) (362.mg, 0,75 mmol) in 5 ml DMF gibt man K₂CO₃</p> <p>(312 mg, 2,25 mmol) und eine Lösung von 1-Acetoxyethylbromid (501 mg, 3 mmol) in 1,5 ml DMF in drei Portionen in Abständen von 15 Min. zu und rührt die Mischung weitere Min. Nach Verdünnen mit 200 ml Ethylacetat wäscht man die</p> <p>Lösung mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet</p> <p>und engt zur Trockene ein-. Den öligen Rückstand reinigt man chromatographisch an einer Kieselgelsäule '(Merck Kieselgel 60; 40 g), indem man nacheinander mit Chloroform und Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Man sammelt die</p> <p>5 Fraktionen,- die im HPLC einen Peak bei einer Retentions-</p> <p>zeit von 6,1 Min. besitzen und engt zur Trockene ein, wobei man einen Rückstand erhält, den man mit Ether verreibt, wobei man 236 mg (68%) der Titelverbindung erhält;</p> <p>geschätzte Reinheit 60%. Diese Verbindung enthält ca. 25 % des Δ -Isonn mähliche Zers.) .</p> <p>25 % des Δ -Isomer als Verunreinigung, Schmp. 110 C (all-</p> <p>IR: ν (KBr) cm"¹: 1780, 1740, 1670, 1610, 1530, 1370</p> <p>ΓΠ3.Χ ·</p> <p>1230, 1070, 1030 .</p> <p>¹⁵ UV: λ (MeOH) nm <i>(Z) </i>: 268 (15000)</p> <p>max</p> <p>NMR: 6(CDCl₃) ppm: 1,51 (3H, d, J-6 Hz, CH-CH₃), 2,04,(3H,</p> <p>s, COCH₃), 2,08 (3H, s,.COCH₃), 3,03 und 3,60 (1,5H, ABq, J=18 Hz, 2-H),</p> <p>4,05 (3H, s, OCH..), 6,17 (0,3H, s, 20 . 2</p> <p><i>Δ </i>-H), 6,26 (1H, d, J=11 Hz, CH=CH-CH₉)</p> <p><u>Beispiel 54</u> .</p> <p>Diphenylmethyl^-amino-S-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-²⁵ cephem-4-carboxylat (XIII (E), R³=H, R^4a=CHPh₂)</p> <p>Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (2,7 g, 5,8 mmol) und Acetophenon.(720 mg, 6 mmol) in 1 1 Methanol gibt man 6 ml IN-Chlorwasserstoffsäure. Man bestrahlt die Lösung</p> <p>mit einer Niedrigdruckquecksilberlampe (2537 A, 6W) unter Rühren 2 2 h bei Raumtemperatur und engt erst dann zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 300 ml Ethylacetat und wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gestättigten NaGl-Lösung und</p> <p>* HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 χ 300 mm, 50% Acetonitril-Puffer (pH 7)</p> <p>trocknet über MgSO₄. Nach Abziehen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60, 100 g), indem man mit Chloroform eluiert. Man sammelt diejenigen Fraktionen, die im Dünnschichtchromatogramm einen Fleck bei einem Rf-Wert von 0,45 (Chloroform:Methanol=30:1) besitzen, und engt zu einem Rückstand ein, den man mit Ether verreibt, wobei man</p> <p>910 mg (34 %) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 10</p> <p>157°C (Zers.) erhält.</p> <p>Die letzere Fraktion, die im Dünnschichtchromätogramm (TLC) einen Fleck be'i 0,40 besitzt, ergibt 583 mg (22 %) des eingesetzten Z-Isomers.</p> <p>IR: ν (KBr) cm"¹: 1760, 1730, 1710, 1360, 1240, 1210,</p> <p>IHcIX</p> <p>10 90</p> <p>UV:&gt;* (MeOH) nm (£) : 301 (15000) max</p> <p>. NMR: δ (CDCl₃) ppm: 1,8, (2H, br. s, NH₂), 2,02 (3Η, s, COCH₃), 3,56 (2Η, s, 2-H), 4,73 (1H, d,</p> <p>J=4,5 Hz, 6-H), 4,95 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,87 (1H, d, J=16 Hz, CH=CH-CH₂) 7,05 (1H, s, CHPh), 7,3 - 7,6 (10H, m, Ph) 25</p> <p>Analyse für ^C₂5^H24^N2°5^S: '</p> <p>C H . N S</p> <p><table><tgroup cols="12"><tbody><row><entry></entry><entry>Beispiel</entry><entry>berechnet:</entry><entry>55</entry><entry>64</entry><entry>,64</entry><entry>5</entry><entry>,21</entry><entry>6</entry><entry>,03</entry><entry>6</entry><entry>,72</entry></row><row><entry></entry><entry>gefunden:</entry><entry>64</entry><entry>,28</entry><entry>5</entry><entry>,21</entry><entry>5</entry><entry>,88</entry><entry>6</entry><entry>,82</entry></row><row><entry>30</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothlazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-</p> <p>35 carboxylat (XIV (E), R²=CH₃, R³=OAc, R^4a= -</p> <p>Eine Mischung von Diphenylmethyl-T-amino-B-[(E)-3acetoxy-1-propenylj ^-cephem^-carboxylat (930 mg, 2 mmol) und 1-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoxy] benzotriazol (9 54 mg, 3 mmol) in 40 ml trockenem THF rührt man 4 h bei Raumtemperatur und engt die Mischung zur Trockene ein. Man lö'st den Rückstand in 100 ml Ethylacetat, wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung und trocknet über MgSO.. Nach Abziehen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Kieselgel 60, 40 g), indem man nacheinander mit Chloroform und Chloroform-Methanol (50%) eluiert. Man sammelt die gewünschten Fraktionen und engt zur Trockene ein. Man verreibt den Rückstand mit Ether, wobei man 910 mg</p> <p>15 (70%) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 110⁰C (allmähliche Zers.) erhält.</p> <p>IR: v* (KBr) cm"¹: 1780, 1730, 1680, 1610, 1530, 1380&gt;</p> <p>luclX</p> <p>1220 ²⁰ UV:X„,_av (MeOH) nm (<i>E,) </i>: 297 (22000).</p> <p>NMR: 6(CDCl₃) ppm: 1,99 (3H, s, COCH₃), 3,56 (2H, S, 2-H)</p> <p>4,04 (3H, s, OCH₃), 4,52 {2H, d, J=6 Hz, CH=CH-CH₂), 5,08 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H) , 5,97 '(1H, d-d, J=8 4,5 Hz, 7-H) ,</p> <p>5,7 - 6,2 (1H, m, CH=CH-CH₂), 6,83 (1H, s, Thiazol-H), 6,96 (1H, s, CHPh)</p> <heading><u>Beispiel 56</u></heading> <p>7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-</p> <p>3-[(E)-3-acetoxy-i-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia (E), R²=CH₃, R³=OAc</p> <p>Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-35</p> <p>4-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-acetoxy-i-propenyl)</p> <p>3-cephem-4-carboxylat (870 mg, 1,34 mmol) und 0,8 ml</p> <p>Anisol löst man in 2,4 ml Trifluoressigsäure und rührt die</p> <p>Mischung 15 ,Min. bei Raumtemperatur. Man arbeitet die</p> <p>Reaktionsmischung auf und reinigt in ähnlicher Weise wie im Beispiel 5 2 (Verfahren A) beschrieben, wobei man 4 29 mg</p> <p>5 (66 %) der Titelverbindung mit einem Schmp. von 180 C (allmähliche Zers.) erhält.</p> <p>IR: ν (KBr) cm"¹: 1770, 1730, 1670, 1630, 1530, 1370.,</p> <p>Kiel X</p> <p>1240, 1030</p> <p>UV:λ (pH 7 Phosphatpuffer) nm (£) : 231 (17000), 292</p> <p>ΓΠ3.Χ</p> <p>(26000)</p> <p>NMR: 6 (D₂O+Na₂CO₃) ppm: 2,20 (3H, S, COCH₃), 3,75 (2H,.</p> <p>s, 2-H) , 4,10 (3H, s, .OCH₃), 4,75 (2H,</p> <p>s, CH₂OAc) , 5,32 (.1H, d, J=4,5 Hz, 6-H) ,</p> <p>5,88 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,9 6,3 (1H, m, CH=CKI-CH₂), 6,73 (1H, d, J=16 Hz, CH=CH-CH₂), 7,09 (1H, s,-</p> <p>Thiazol-H). 20</p> <heading><u>Beispiel 57</u></heading> <p>i-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [ (E)-3-acetoxy-1 -propenyl] -3-cephem-4-carboxylat (Ib (E), R²=CH₃, R³=OAC, R⁴=AX)</p> <p>2 • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung (Ia) (E) (R =0Η-.,</p> <p>3 R =OAc) (241 mg, 0,5 mmol) in 4 ml trockenem DMF gibt man bei 0 bis 5°C K₃CO₃ (140 mg, 1 mmol) und eine Lösung von 1-Acetoxyethylbromid (3 36 mg, 2 mmol) in 2 ml DMF in vier Portionen in 15minütigem Abständen 'hinzu und rührt die Mischung 1 h bei derselben Temperatur. Nach Verdünnen " mit Ethylacetat wäscht man die Lösung mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel· 60, 30 g), indem man mit</p> <p>Chloroform und Chloroform-Methanol (50:1) eluiert, sammelt die mit Chloroform-Methanol eluierten, gewünschten Fraktionen, engt zur Trockene ein und verreibt den Rückstand mit Ether, wobei man 185 mg (65%) der Titelver-</p> <p>5 bindung mit einem Schmp. von 120 (allmähliche Zers.) erhält.</p> <p>IR: ν (KBr) cm"¹: 1770, 1680, 1620, 1500, 1390, 1240, max</p> <p>1080, 1040</p> <p>10 .</p> <p>UV:λ (MeOH) nm (£) : 232 (18000), 295 (21000) max</p> <p>. NMR: δ (CDCl₃) ppm: 1,56 (3H, d, J=6 Hz, CH-CjH₃), 2,08</p> <p>(6H, s, COCH₃), 3,6 (2H, br-s, 2-H) ,</p> <p>4.06 (3H, s, OCH₃), 5,07 (1H, d, J= . .4,5 Hz, 6-H) , 5,39 (2H, br-s, NH₃),</p> <p>5.7 - 6,4 (2H, m, CH=CHCH₂ 7-H), 6,81 (IH, s, Thiazol-H), 7,56 (1H, d₍</p> <p>J=8 Hz, NH).</p> <heading><u>Beispiel 58</u></heading> <p>Diphenylmethyl-7-[ (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-trityloxyiminoacetamido]-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat</p> <p>(IV, R^2a=Tr)</p> <p>Zu einer Mischung von (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trithyloxyimino-essigsäure * (6,71 g, 10 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (1,53 g, 11 mmol) in 50 ml</p> <p>THF gibt man bei 5 C Dicyclohexylcarbodiimid (2,06 g,</p> <p>10 mmol) und rührt die Mischung 2 h bei derselben</p> <p>Temperatur. Anschließend filtriert man, wobei man eine Lösung des aktiven Esters erhält. Eine Suspension von Diphenylmethyl^-amino^-chlormethyl-S-cephem^-carboxylathydrochlorid (4,51 g, 10 mmol) in 50 ml Ethylacetat wäscht man mit einer gesättigten NaHCO-,-Lösung (10 ml χ 3) ,</p> <p>* R. Bucourt et al., Tetrahedron, 34, 2233 (1978)</p> <p>und Wasser und trocknet. Man gießt diese Lösung unter Rühren und bei 0 C in eine Lösung des wie obeii beschriebenen aktiven Esters und läßt die Mischung 2 Tage bei 5 C stehen.. · Nach Einengen chromatographiert^män den Rückstand an einer Kiese'lgelsäule (Silikagel 60, 100 g) und eluiert die Säule mit CHCl^-n-Hexan (2:1). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen engt man bei vermindertem Druck ein. Nach Verreiben des Rückstandes mit η-Hexan erhält man 10,0 g (94%) der Titelverbindüng aIs^ amorphes Pulver. 10</p> <p>IR: ν (KBr) cm"¹: 178O₇ 1720, 1680, 1490</p> <p>in ei x</p> <p>UV: λ (CH-Cl₀) nm (L): 245 (23000) max <i>Ii</i></p> <p>NMR: δ (CDCl.) ppm: 3,4 (2H, ABq, J=12 Hz, 2-H), 5,02 (1H,</p> <p>15 ^J</p> <p>J=4 Hz, 6-H), 6,01 (1H, d-d, J=4 und 6 Hz, 7-H), 6,45 (1H, s, Thiazol-H), z,00 (1H, Phenyl-H)</p> <p>z,00 (1H, s, CHPh₂), 7,1 - 7,7 (4 OH,</p> <p>20</p> <heading><u>Beispiel</u> 59</heading> <p>Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-(triphenylphosphoranyliden)</p> <p>methyl-3-cephem-4-carboxylat (VII, R^2a=Tr) 25</p> <p>Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (9,9 g, 9,3 mmol) und NaI (11g, 73 mmol) in 100 ml Aceton rührt man bei Raumtemperatur 30 Min. und</p> <p>30</p> <p>engt bei vermindertem Druck ein. Man verdünnt den Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und wäscht die Mischung mit einer wäßrigen 10%-igen Na₂S₂O.,-Lösung (50 ml χ 2) und Wasser. Zu der Mischung gibt man Triphenylphosphin (3,93 g, 15 mmol) und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Nach Einengen verreibt man den Rückstand mit Isopropylether</p> <p>und filtriert das Präzipitat ab, wobei man 14,2 g des Phosphoniumsalzes erhält. Dieses 1O¹St man in 100 ml CH-Cl- und wäscht die Lösung mit ca. 50 ml 1N NaOH, bis das Phosphoniumsalz.vollständig in das Ylid überführt ist. Man überwacht dies mittels TLC (Merck Silikagel 60 F₂₅₄, CHCl₃-MeOH, 10:1). Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und engt bei vermindertem Druck ein. Man verreibt den Rückstand mit Isopropylether und</p> <p>erhält 12,0 g (94%) der Titelverbindung. 10 . .</p> <p>IR: ν (KBr) cm"¹: 1760, 1740, 1650, 1480 max</p> <p>UV:X_m_ (CH₂Cl₂) nm (£) : 310.(9200), 388 (16200).</p> <p>¹⁵<u>Beispiel 60</u></p> <p><u>Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3^J-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-</u></p> <p>cephem-4-carboxyiat (VIII, R^2a=Tr, R³=0Ac)</p> <p>Man rührt eine Mischung aus Di phenylethyl -7-[ ( Z ) -2- ( 2-tritylaminothiazo1-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-(tri phenyl phosphoranyli den ) methyl -·3 -ceph em -4-carboxyl at ("2,58 g; 2 mmol ) und Acetoxyacetal dehyd ' (612 mg; 3 mmol) in 10 ml.Di chiormethan über Nacht bei Raumtemperatur und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand Chromatograph iert man an einer Kieselgelsäule (Merck Kieselgel 60, 50 g) und eluiert die Säule mit (9:1) ToIuol-Ethylacetat.</p> <p>Die eingeengten, das erwünschte Produkt enthaltenen Frak-</p> <p>tionen liefern 1,0 g (45 <i>%) </i>Titelverbindung.</p> <p>^{IR :} V_mav(^KBr) Ccm"¹]: 1780, 1730, 1680, 1520, 1220</p> <p>(Π α X</p> <p>^{UV :} ^max^W ^{Cnm] (e): 305} (¹²²⁰°)</p> <p>NMR : 6(CDCl₃) [ppm]: 2,00 (3H, s, COCH₃); 3,20 (2H, ABq,</p> <p>• J = I 8 Hz, 2-H); 5,1 (1H, d, J = 4 Hz, 6-H); 6,20 (1H, d, J=I1 Hz, =CH); 6,48 (1H, s, Thiazol-H); 6,95</p> <p>M/2 7 125 100 .</p> <p>(1H, s, CHPh₂); 7,1-7,6 (40 H, Pheny1-H).</p> <p>* J. Corbet- und C-. Benezre, J. Org. Chem. 46, 1141 (1981)</p> <p><u>Beispiel 61</u></p> <p>10</p> <p><u>7-[(Z)-2-(2-AminOthiazol-4-yl &gt;2-hydi"oxyimi noacetami do] -3-[ (Z )-3-</u><u>aceti</u></p> <p>OAc)</p> <p><u>acetoxy-1 -propenyi ] -3-cephem-^4-carbonsäure (Ia, R =H, R =</u></p> <p>Man rührt eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(-2-tritylaminothiazo!-4-y1)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-C (Z)-3-ace.toxy-1 -propenyl ]-3-cephem-4-carboxy1 at (3,29 g;</p> <p>. 2,94 mmol ) und 15 ml 85 %i ger Amei sensäure 2 h bei Raum-</p> <p>-</p> <p>temperatur. Man gibt zu der Lösung 0,6 ml konz. HCl und rührt die Mischung 2 h. Nach Abdampfen desLösungsmittels verreibt man den Rückstand mit Isopropylether, wobei man 1,2 g Rohprodukt erhält, das an einer C-18 Kieselgel säule (20 mm χ 200 mm) Chromatograph!ert wird, wobei mit 20 <i>%-</i></p> <p>20</p> <p>igem MeOH eluiert wird. Man vereint die das erwünschte Produkt enthaltenen Fraktionen und engt bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein. Durch Lyophilisation des Konzentrats erhält man 412 mg (30 <i>%) </i>Titelverbindung; Scmelzpunkt: 18O⁰C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 60 <i>%.</i></p> <p>^{IR :} Vl_av(KBr) [cm'¹]: 1760, 1620, 1530, 1370,1240</p> <p>III Q A</p> <p>^{uv :} ^_m3v(pH ⁷ Phosphatpuffer) [nm] (ε): 279 (15300) -</p> <p>in α Χ</p> <p>30</p> <p>NMR : d(DMSO-dg) [ppm]: 2,00 (3H, s, COCH₃); 4,50 (2H, d, J=8 Hz, CH₂O); 5,15 (1H, d, J=4 Hz, 6-H); 6,30 (1H, (1H-, d, J = 12 Hz, =CH-); 6,65 (1H, s, Thiazol-H); 7,00 (2H, s, NH₂); 9,40 (1H, d, J=8 Hz, 7-CONH); 11,30 (1H, s, =N-OH).</p> <p>101 . .</p> <p>M/2 7 125</p> <p><u>Beispiel 62</u></p> <p><u>1-Acetoxy-7-C(Z)-2-(2-aminothiazo1-4-y1)-2-hydroxyiminoacetamidoj-3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R² = H, R³=0Ac, R⁴=~A~x7</u> '</p> <p>2 3 Man gibt zu einer .gerührten Lösung aus Ia (R =H, R = 0Ac; 280 mg; 0,6 rnmol) in 2 ml trockenem DMF bei -5⁰C Na₂CO₃ (105 mg; 1 mmol) und dann in 3 Teilen in 20-Minuten-Ab- ständen eine Lösung aus 1-Acetoxyethylbromid (396 mg; 2,37 mmol) in 2 ml DMF und rührt diese Mischung weitere 10 min. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wäscht man die Lösung mit Wasser und engt bei vermindertem Druck ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit Isopropylether erhält man 195 mg Rohprodukt das man an einer Kieselgelsäule (25 g)</p> <p>chromatographiert. Man eluiert die Säule mit Chloroform, welches 1-2 <i>% </i>Methanol enthält, vereint die das erwünschte Produkt enthaltenen Fraktionen und engt bei vermindertem Druck ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit Isopropylether erhält man 75 mg (23 %) der Verbindung; Schmelzpunkt: 100'°C (Zersetzung)·; geschätzte Reinheit: 70 %.</p> <p>IR ^: "Cv(KBr) [cm "¹]: 1780-1730, 1670, 1530, 1380 und</p> <p>1240</p> <p>^{UV :} ^max^(CH2^C12^{} Cnm] (E): 249} (^173O°) 25</p> <p>NMR : (CDCl₃) [ppm]: 1,0 (3H, d, J = 5 Hz, CH-C^₃); 2,03 (3H, s, COCH₃); 2,05 (3H, s, COCH₃); 5,10 (1H, d, J=4 Hz, 6-H); 6,30 (1H, d, J=12 Hz, =CH-); 6,95 (1H, s, Thiazol-H)</p> <p> </p> <heading><u>Beispiel 63, (Verbindung 33)</u></heading> <p><u>7-C(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-</u>35</p> <p><u>[(E)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Ia(E), R²=H, R =H)</u></p> <p>Man rührt eine Mischung aus Rohprodukt VIII (R^2a=Tr, R³=H; 9,2 g;</p> <p>8,7 mmol), das 20 % Ε-Isomer enthält, in 60 ml</p> <p>85 %iger HCOOH eine Stunde bei Raumtemperatur und engt im</p> <p>M/27 125 102</p> <p>Vakuum ein. Man behandelt den Rückstand 1 h bei Raumtemperatur mit 60 ml 90 <i>%iger </i>TFA und gießt in 300 ml Eiswasser. Ungelöstes wird abfiltriert. Das Fi!trat Chromatographiert man an einer Säule von Umkehrphasen-Kieselgel (Waters, PrepPAK C-18, 300 ml) und-eluiert die Säule mit 20 %igem MeOH. Man vereint die polaren Fraktionen, engt im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Isopropylether, wobei man 1,15 g (33 %) des Z-Isomers (Ia, R²=R³=H) erhält. Die weniger polaren Fraktionen liefern 143 mg (4 <i>%) </i>Titelverbindung; Schmelzpunkt: &gt;200⁰C (Zersetzung).</p> <p>IR : Y* (KBr) [cm"¹]: 1760, 1660, 1630 und 1530 max</p> <p>UV : λ (pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 223 (20000),</p> <p>ITi α Χ</p> <p>290 (21000)</p> <p>¹H NMR: ci(D₂0): 1,38 (3Η, d, J = 7,0 Hz); 3,73 (2H, br-s);</p> <p>5,30 (1H₁ br-s); 5,85 (1H, d, J=5,0 Hz); 5,80-6,30</p> <p>(1H, m); 6,57 (IH, d, J=16 Hz); 7,06 (1H, s)</p> <p>Elementaranalyse für C₁₅H₁₅N₅O₅S₂ ' 1,5</p> <p><table><tgroup cols="16"><tbody><row><entry></entry><entry>net:</entry><entry>Bei</entry><entry>sp</entry><entry>C</entry><entry>28</entry><entry>(V</entry><entry>H</entry><entry>4</entry><entry>,16</entry><entry>ng</entry><entry>N</entry><entry>,05</entry><entry>S</entry><entry>4</entry><entry>L%</entry></row><row><entry>berech</entry><entry>en:</entry><entry></entry><entry>41,</entry><entry>46</entry><entry>3</entry><entry>,60</entry><entry>16</entry><entry>,86</entry><entry>1</entry><entry>4</entry><entry>,65</entry></row><row><entry>gefund</entry><entry></entry><entry></entry><entry>41,</entry><entry>64</entry><entry>erbi</entry><entry>ndu</entry><entry>15</entry><entry></entry><entry>1</entry><entry></entry><entry>,83</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>iel</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>40)</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><u>Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-C(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (ib, R² = H, R³ = 0Ac, R⁴=PV)</u></p> <p>2 3 Man gibt zu einer Eis-gekühlten Mischung aus Ia (R = H, R = OAc; 170 mg; 0,36 mmol) und Na₂CO₃ (20 mg; 0,19 mrnol) in 2 ml trockenem DMF Pivaloyloxymethyljodid (87 mg; 0,3 6 mmol) und rührt die Mischung 10 min bei gleicher Temperatur. Dann fügt man weitere 87 mg Pivaloyloxymethyljodid und weitere 20 mg Na₂CO, hinzu und rührt die Mischung nochmal 10 min. Man verdünnt die Mischung mit</p> <p>.α ο</p> <p>Μ/2 7 125 - 103</p> <p>Ethylacetat, wäscht mit Wasser und verdampft bei vermin- * dertem Druck. Den Rückstand chromatographiert man an. e.iner Kiesel gelsäule, wobei man mit CHCl^-MeOH (1-2 %) eluiert und das Produkt als amorphes Pulver erhält. Ausbeute:- 110 &gt;</p> <p>5 mg (52 <i>%); </i>Schmelzpunkt: 95-100 ⁰C (Zersetzung).</p> <p>IR : V" (KBr) [cm"¹]: 1780, 1740, 1670 und 1530 max</p> <p>^{UV :} \nax^{(Et0H) Cnm3 (ε): 280} (¹¹⁴⁰°) IO</p> <p> ¹H¹NMR: 6(CDCl₃): 1,20 (9H, s, t-Bu); 2,0 (3H, s, OAc);</p> <p>3,45 (2H, s, 2-H); 4,50 (2H, d, J=7 Hz, CH₂OAc); ' 5,10 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,3-6,0 (4H, m, 7-H, Vinyl-Η, CH₂OCO); 6,25 (1H, d, J=12 Hz, Vinyl-H); 7,0 (1H, s, Thiazol-H); 11,5 (1H, d, J=8 Hz, CONH)</p> <p><i>, </i><u>Beispiel 65, (Verbindung 41)</u></p> <p><u>7-[(Z)-2-(2-Aminothiazo1-4-y1)-2-hydroxyiminoacetamidoj-3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Ia(E), R²=H, R³=0Ac)</u> -</p> <p>a) Acy1i er uηg ·</p> <p>Zu einer Lösung aus 1-Hydroxybenzotriazol (223 mg; 1,44 25</p> <p>mmol) und (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-essigsäure (1,06 g; 1,44 mmol) in 14 ml THF gibt man DCC (300 mg; 1,44 mmol) und rührt die Mischung 1 h bei 5⁰C. Zu der Mischung gibt man Diphenylmethyl-7-amino-3-C(E)-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (670 mg; * 1,44 mmol). Nach vierstündigern Rühren bei Raumtemperatur filtriert man die Mischung, verdünnt mit 50 ml Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Durch Einengen der organischen Phase erhält man ein öl, das man an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Elution mit ToIuol-Ethyl-35</p> <p>acetat (10:1) erhält man 1,607 g (99 %) Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yT)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat</p> <p>M/27 125 104</p> <p>1 als amorphes Pulver.</p> <p>IR : Υ" (KBr) [cm"¹]: 1770 und 1730 max</p> <p>¹H NMR: Ci(CDCl₃): 2,0 (3H, s, OAc); 3,33 (2H, s, 2-H); 4,54 (2H, ABq, CH₂OAc); 5,04 (1H, d, J = 5 Hz, '6-H); 6,0 (1H, m, Vinyl-H); 6,02 (1H, dd, J=5 &amp; 7 Hz, 7-H); 6,40 (1H, <i>S₇, </i>Thiazol-H); 6,82 {1H, d, J = 15 Hz, Vinyl-H); 7,00 (1H, s, Ph₂CH), 7,3 (25 H, s,</p> <p>IO Ph)· ^</p> <p>b) Deblockierung</p> <p>Man rührt eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3- C ( E )-3-acetoxy-1 -propenyl ) -3-cephein-4-carboxyl ate (1,98 g; 1,75 mmol) in 20 ml Ameisensäure 2 h bei Raumtemperatur. Man gibt zu einer Mischung konz. HCI(0,16 ml; 1,92 mmol) und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Durch Filtration, Einengen und Verreiben mit IPE erhält man 975 mg Rohprodukt. Nach dem Chromatographieren an einer Säule von Umkehrphasen-Kieselgel und eluieren in Wasser mit 10 <i>% </i>MeOH in Wasser und anschl i eßendem Einengen der das erwünschte Produkt enthaltenen Fraktionen erhält man 418 mg . (51 %) Ti te!verbindung in Form eines amorphen Pulvers.</p> <p>IR : Y~_m, (KBr) [cm"¹]: 1765, 1730 und 1650</p> <p>UV : A (pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (p): 290 (23400)</p> <p>Ui α Χ</p> <p>¹H NMR: o(DMS0-d₆): 2,03 (3H, s, OAc); 3,65 (2H, ABq, 2-H), 4,61 (2H, ABq, CH₂OAc); 5,15 (1H, d, J=5 Hz, 5-H);-5,7'5 (1H, dd, J = 5 &amp; 8 Hz, 7-H); 6,15 (1H, m, Vinyl-H); 6,65 (1H, s, Th'iazol); 6,85 (1H, d, J = 15 Hz, Vinyl-H); 7,05 (2H, s, NH_?)</p> <heading><u>Beispiel 66, (Verbindung 44)</u></heading> <p><u>Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-acetoxy-1-propenyl3-3-cephem-4-carboxylat (Ib(E) ,·R² = H, R³=0Ac, R⁴ = PV)</u> ~~</p> <p>Man gibt zu einer gekühlten und gerührten Mischung aus Ia(E), (R²=H, R³=OAc; 200 mg; 0,43 mmol) und Na₂CO₃ (22,7 mg; 0,22-mmol) in 2 ml DMF 91 mg (0,43 mrnol ) Pivaloyloxymethyljodid hinzu und rührt die Mischung 30 min be.i 5°C. Man verdünnt-die Reaktionsmischung mit 40 ml Ethyl acetat, wäscht nacheinander mit Wasser und Salzlösung, trocknet die organische Phase über MgSO- und engt bei vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt Chromatographiert man an einer Kieselgelsäule. Durch Elution mit CHCl₃-MeOH (1 - 3 <i>%) </i>erhält man 123 mg (50 <i>%) </i>Produkt in Form eines amorphen Pulvers.</p> <p>IR : -yi (KBr) [cm"¹]: 3300, 2970, 1780 und 1740</p> <p>ill Q A</p> <p>20 '</p> <p>^{UV :} ^max^{(Me0H) Cnm] {ε): 296} (</p> <p>¹H NMR: cf(DMSO-dg): 1,22 (9H, s, t-ßu); 2,08 (3H, s, OAc); 3,60 (2H, s, 2-H); 4,66 (2H, ABq, CH₂OAc); 5,06 . (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,85 (1H, dd, J=5 &amp; 7 Hz, 7-H); 5,88 (2H, ABq, 4-CO₂CH₂); 6,0 (1H, m, Vinyl-H); 7,00 (1H₅. s, Thiazol); 7,1 (1H, d, J=15 Hz, Vinyl-H)</p> <p>30 <u>Beispiel 67, (Verbindung 46)</u></p> <p><u>Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-C(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²= CH₃, R³= OAc, R⁴= AM)</u> 35</p> <p>Man gibt zu einer gekühlten und gerührten Lösung aus der Verbindung Ia (R = CH_?5 R= OAc; 240 mg; 0,5 mmol) in</p> <p>4 ml trockenem DMF bei 0⁰C 138 mg (1 mmol) KpGP₃ und eine Lösung aus Acetoxymethylbromid (306 mg; 2 mmol) in 2 ml DMF in vier Teilen in 15-Min.-Intervallen und rührt die Mischung zusätzlich 15 min bei 0-5⁰C. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Ethylacetat wäscht man die Mischung mit Wasser</p> <p>und gesättigter NaCl-Lösung und trocknet über MgSO^. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels reinigt man den öligen Rückstand mittels Chromatographie an,.einer Ki esel gel säul e (Merck, Kieselgel 60, 30g). Die Säule wird nacheinander mit Chloroform und (50:1 - 20:1) Chloroform-Methanol eluiert. Man vereint die mit 50:1 Chloroform-Methanol eluierten Fraktionen und engt sie ein. Den Rückstand verreibt man mit Ether-n-Hexan, wobei man 72 mg (26 <i>%) </i>erwünschtes Produkt erhält'; Schmelzpunkt: 90-95⁰C (Zersetzung); geschätzte Reinheit: 80 %.</p> <p>IR : y- (KBr) [cm"¹]: 1770, 1730, 1670, 1610, 1530, m &amp; x</p> <p>. <i>r- </i>1370, 1230 und 1030</p> <p>UV λ JMeOH) [nm] (£): 230 (17000) und 287 (13000) max</p> <p>¹H NMR: 0(CDCl₃): 2,02 (3H, s, OAc); 2,12 (3 H, s", OCOCH₃); 3,33 (1H, d, J=18 Hz, 2-H); 3,60 (1H, d, J=18 Hz,</p> <p>₂₅ 2-H); 4,04 (3H, s, OCH₃); 4,4-4,6 (2H, m,</p> <p>CHI₂OCOCH₃); 5,12 (1H, d, J = 4,5 Hz., 6-H); 5,38 (2H, br-s, NH₂); 5,82 (2H, s, COOChI₂OAc); 5,4-5,9 (1H, m, CH=C^CH₂); 5,98 (1H, dd, J=8 &amp; 4,5 Hz, 7-H); 6,29 (1H, d, J = 11 Hz, C_-H = CH-CH₂); 6,82</p> <p>_on (1H, s, Thiazol-H), 7,55 (1H, d, J=8 Hz, NH).</p> <heading><u>Beispiel 68, (Verbindung 63)</u></heading> <p><u>7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-acetoxyiminoacetamido]-</u></p> <p>_O1_ 3-[ ( Z ) -3-acetoxy-i -propenyl ] -3-cephem-4-carbonsäure (Ia,</p> <p>—7 τ :</p> <p><u>R =Ac, R= OAc)</u> a)Acylierung</p> <p>Zu einer Mischung aus (Z)-2-(Tritylaminothiazol-4-yl)-2-acetoxyimino-essigsäure (1,95 g; 4,0 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (600 mg; 4,0 mmol) in 14 ml THF gibt man OCC (824 mg; 4,0 mmol) und rührt die Mischung ί h in einem Eisbad. Dann gibt man Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxy1at (1,30 g; 2,8' mmol) zu der Suspension, rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, filtriert und verdünnt mit 60 ml AcOEt. Man*-</p> <p>10 wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über</p> <p>MgSO. und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule (Wakogel C-200; 80 g) und eluiert mit 6:1 ToIuol-AcOEt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereint und im Vakuum eingeengt, wobei man 2,01 g (77 <i>%) </i>Diphenylmethyl-7-[(Z)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-acetoxy-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat (VIII, R^2a= Ac, R³= OAc) erhält.</p> <p>^{IR :} Y~m,v(^KBr) Ecm"¹]: 1780 und 1730 πι ax</p> <p>20 .</p> <p>¹H NMR: 6(CDCl₃): 2,0 (3H, s, CH₃CO); 2,15 (3H, s, CH₃CO); 3,45 (2H, ABq, 2-H); 4,20 (2H, ABq, CH₂OAc); 5,12 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H); 5,70 (1H, m, , 3-CH = CJi) ; 5,90 (1H, dd, J=5 &amp; 7 Hz, 7-H); 6,26 (IH, d, J=12 Hz, 3-CH-C_-H); 6,95 (1H, s, Thiazol); 7,30 (25 H,</p> <p>s, Phenyl)</p> <p>b) Debiockierung</p> <p>Man rührt eine Mischung aus Di phenylmethy1-7-[ ( Z )-2-( 2-trity!aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-acetoxy-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (3,2 g; 3,43 mmol) in 20 ml TFA und 5 ml Anisol eine Stunde lang bei 5°C. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels verreibt man mit 100 ml Is0-propylether, wobei man 1,25 g TFA-SaIz erhält. Man reinigt das Rohprodukt mittels Chromatographie an einer C-18 Bondapaksäule, wobei man nacheinander mit Wasser, 10 %igem MeOH in Wasser und 20 %igem MeOH in Wasser eluiert.</p> <p>1 .</p> <p>Man vereint die geeigneten Fraktionen, engt im Vakuum ein und lyophi1isiert, wobei man 395 mg (23 <i>%) </i>Titelverbindung erhält.</p> <p>IR ^: Yl, (KBr) {cm"¹]: 3300, 1770 und 1670 max.</p> <p>^uv · A_mao(pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 228 (20300) und max</p> <p>284 (15300) ¹H NMR: o(DMSO-dg): 2,0 (3H, s, CH₃CO); 4,51 (2H, ABq, CH₃-OAc); 5,22 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,60 (1H, m, <i>3-CH=CH); </i>5,80 (1H, dd, J=5 &amp; 7 Hz, 7-H); 6,32 (1H, d, J = 12 Hz, 3-CJH = CH); 7,05 (1H, s, Thiazol).</p> <p>¹⁵<u>Beispiel 69, (Verbindung 65)</u></p> <p><u>1-Acetoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-acetoxyiminoacetamido]-3-C(Z)-3-acetoxy-1-propenyi3-3-cephem-4-</u></p> <p><u>carboxylat (Ib, R²= Ac, R³= OAc, R⁴= AX)</u></p> <p>Zu einer Lösung aus Ia (R²= Ac-, R³= OAc; 248 mg; 0,49 mmol) in 25 ml trockenem DMF gibt man Na₂CO₃ (51 mg; 049 mmol) und 1-Acetoxyethylbromid (82 mg; 0,49 mmol) bei -10⁰C. Man rührt die Mischung 30 min bei 5°C und gibt 82 mg (0,49 mol) 1-Acetoxyethylbromid zu der Suspension. Nach weiterem, 30- - minütigem Rühren, verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 ml AcOEt, wäscht mit Wasser (30 ml χ 3) uns Salzlösung, trocknet über MgSO₄ und engt bei vermindertem Druck ein. Man reinigt das Rohprodukt mittels Kiesel gel-Chromatographie, wobei man mit 3 % MeOH in Chloroform eluiert. Man entfernt das Lösungsmittel vom geeigneten Eluat und gefriertrocknet, wobei man 157 mg (54 <i>%) </i>Titelverbindung erhält; Schmelzpunkt: 125°C (Zersetzung).</p> <p>35 IR : V- (KBr) [cm"¹]: 3430, 3290, 1770 und 1680 max</p> <p>UV : h (pH 7 Phosphatpuffer) [nm] (ε): 228 (21900) und max</p> <p>287 (12700)</p> <p><i>6 i </i>f 2</p> <p>Ή NMR: d(DMSO-d°): 1,51 (3H, d, J = 6 Hz, 4-COOCHC^₃ );.</p> <p>2,02 (3 H, s, AcO); 2,06 (3H, s, AcO), .-2,22 (3H, s, AcO), 3,47 (2H, br-s, 2-H); 4,46 (1H, d, J=6 Hz, 4-COOCHICH₃); 4,55 (2H, ABq, C^OAc); 5,12 (1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5;70 (1H, m, 3-CH=CH-); 5,95 (1H, dd, J = 5 &amp; 7 Hz, 7-H); 6,25 ,.(1H, d, J = 12 Hz, 3-C_-H = CH); 6,92 (1H, s, Thiazol).</p> <p>Beispiel 70, (Verbindung 88)</p> <p>10</p> <p><u>(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazo1-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamidoj-3-[(Z)-1-propenyl] -3-cephem-4-carboxy1at (Ib,</u> R²= H, R³= H, R⁴= -CHq-ρη-CH^</p> <p>Zu einer eisgekühlten und gerührten Lösung aus Ib (R- H, R=H; 5,13 mg; 1,25 mmol) in 2 ml DMF gibt man Natriumcarbonat ( 238 , 5 mg; 4,5 mmol) und eine Lösung aus 4-Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxo!en-2-on (869 mg, 4,5 mmol) in</p> <p>6 ml DMF in 3 Teilen in 15-Min-Interval 1 en. Man verdünnt die Mischung mit 50 ml Ethylacetat, wäscht mit Wasser und Salzlösung und trocknet über MgSO-. Das. Filtrat engt man im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in einer kleinen Menge Chloroform und reinigt mit Kieselgel-Säulenchromato-</p> <p>graph ie (Kieselgel 60, 30 g)._tMan vereint die erwünschten Fraktionen, welche mit einer Mischung aus (30:1) Chloroform-Methanol eluiert wurden, und engt im Vakuum ein, wobei man 182 mg (29 %) des erwünschten Produktes erhält; Schmelzpunkt: 115-120⁰C (Zersetzung).</p> <p>IR : Y~_mai&lt;(KBr) [cm~¹]: 1820, 1770, 1735, 1530, 1210,1190</p> <p>^{UV :} \nax(^Et0H) ^[nm]<i>(^'- </i>²²⁵ (sh 19000) , 287 (12000)</p> <p>¹H NMR: 6(CDCl₃ + D₂O): 1,62 (3H, d, J=6,0 Hz); 2,18 (3H, s); 3,45 (2H, br, s); 4,68 (2H, s); 5,10 (1H, d, J = 5,5 Hz); 5,50-5,90 '(1H, m); 5,85 (1H, d, J =</p> <p>1 -</p> <p>5,5 Hz); 6,12 (1H, d, J=I2 Hz); 6,95 (1H, s).</p> <heading><u>Beispiel 71 (Verbindung 89)</u></heading> <p>5 "</p> <p><u>1-Ethoxycarbonyioxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol)-4-y1) -</u></p> <p><u>2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (Ib, R²= H, R³= H, R⁴= CH₃CHOCOOEt)</u></p> <p>2 3 Zu einer gerührten Lösung aus Ib (R = H, R= H; 256 mg; 0,625 mmol) in 2 ml DMF gibt man Natriumcarbonat (40 mg; 0,625 mmol) und eine Lösung aus λ-Joddiethylcarbonat (183 mg; 0,625 mmol) in 1 ml DMF bei 0-5⁰C. Nach 20-minütigem Rühren der Mischung bei 5⁰C gibt man 40 mg Natriumcarbonat und eine Lösung aus «.-Joddiethylcarbonat (183 mg) hinzu und rührt die Mischung 40 Min. Man verdünnt die Mischung mit 50 ml Ethylacetat, wäscht mit Wasser (50 ml χ 2), trocknet über MgSO₄ und filtriert. Das Filtrat engt man im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in einer kleinen Menge Chloroform und reinigt an einer Kieselgelsäule (Kieselgel 60; 20 g) Die erwünschten Fraktionen, welche mit. einer (30:1) Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wurden, werden vereint und im Vakuum eingeengt, wobei man 56 mg (17 %) erwünschtes Produkt e r</p> <p>25 hält; Schmelzpunkt: 105-110⁰C IR : \r (KBr) [cm"¹]: 1760, 1525, 1370 und 1270</p> <p>fn α Χ</p> <p>^{uv :} /i_m,v(^Et0H) £nm] (£): 222 (20000) und 286 (11000)</p> <p>In α X</p> <p>¹H NMR: Ci(CDCl₃ + D₂O): 1,33 (3H, t,"J = 7 Hz); 1,57 (3H,</p> <p>d, J=5 Hz); 1,70 (3H, d, J=7 Hz); 3,45 (2H, br-s);</p> <p>4,23 (2H, q, J=7 Hz); 5,10 (1H, d, J=5,0 Hz); 5,50-6,00 (1H, m,); 6,16 (1H, d, J=I2 Hz); 6,92 (1H, q, J=5 Hz); 7,0 (1H, s).</p>

Claims (3)

Erfindungsanspruch R ein Wasserstoff atom oder eine übliche Aminos'chutzgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringgliedern und 4. bis 10. Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine 246 Niedrigalkanoyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und * 4 R ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel. XV CH=PPh. (XV) COOR worin R eine Gruppe der Formel (XVl) CH=N- (xvi) oder eine Gruppe der Formel (XVII) bedeutet R1'-NH N —I C CCONH- *0R2a (XVII)

1-Ac etoxyethyl 7ß-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyimino)-acetamido]-3-((Z)-prop-l-en-1-yl] 3-cephem-A-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat, _/

(5-Methy1-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl)methyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-A-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmethoxyimino)-acetamido]-3-((Z)-prop-1-enl-yl ] -3-cephem-4-carboxylat ,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-enl-yl ] -3¹-cephem-4-car boxy la t ,

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)-acetamido 3-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (ethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-l-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( ethoxyimino )aceta mi do]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-. cephem-4-carboxylat,

7 β-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylmethoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-

carbonsäure,

1-Acetoxyethy-l 7ß- [ (Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2- ' (allyloxyimino)acetamido ]-3- ( (Z )-prop-l-en-.]>yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyl oxy imino) -acetamido ]-3-[(Z)-prop-l-en-ⁱl-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

10 .

7ß-[^Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(ethoxyiminoAcetamid ο ]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)acetamido ]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]· 25 3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl 3-cephem-4-carboxylat,
30

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

1-Acetoxyethyl- 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,
10

Pivaloyloxymethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-enl-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl 7β-[(Ζ)-2-

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido] -3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-enl-yl ] -3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido ] -3-[(Z)-3-acetoxyprop-l-enl-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

5-Methy1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acet amidο]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)-35

acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-eη-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

Acetoxymethyl 7 β- [-{ Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-t cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

10 ·

5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl ]-3-cephem-4-carboxylat, ·

. _ - 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)-b

acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en-l-ylJ-3-cephem-4-carbonsäure,

Acetoxymethyl 7ß-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

(ac et oxy imino) acetamido ]-3-[,(Z)-3-acetoxyprop-l-en-20

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- _ (acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-₂₅ cephem-4-carboxylat,

5-Methy 1-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-ylmethyl 7β-[ (Ζ)'-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

7β_[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)- "

acetamidor]-3-[ (E)-prop-l-en-l-yl ]-3-cephem-4-carbonsäure,

Acetoxymethyl 7ß- [ (Z )-2-('2-aminothiazol-4-yl )-2-35

(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-methoxyimino)acetamido]-3-((E)-acetoxyprop-l-en-l-yl] c 3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimirib)acetamido ]-3-[ (E)-3-acetoxyprop-1-enl-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)-

acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

p. Acetoxymethyl 7ß- [ (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-Acetoxyethyl 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-acetoxyprop-l-en-lyl]-3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7β-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-acetoxyprop-l-en-lyl ]-3-cephem-4-carboxylat,
25

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

(methoxyimino')acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino)acetamido]^t-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-lyl]-S-cephem-A-iacboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-acetoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-

acetamido]-3-[Z)-3-acetoxyprop-l-en-1-yl ] -3-cephem-4-carbonsäure,

Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazo1-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-en- 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-20 (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-l-en-1-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxy imino) -acetamido ]-3.-( (Z)-3-acetoxyprop-l-en-25 " 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-[ ( Z )-2-( 2-Amino thiazol-4_-yl)-2-(hydroxy imino )-acetamido]-3-[(E)-3-acetaxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,
30

Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-1-en-1-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

- 421 -

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino)acetamidoJ-3-[E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,
10

7ß-[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-'(hydroxyimino)-acetamido]-3-{(Z)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z )-3-acetoxyprop-l-en 1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxylmino)acetamidoj-3-[(Z)-prop-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cep.hem-4-carboxylat, ' ,

7ß-[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(.hydroxyimino)-acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

35 Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

(hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-pro'p-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido 3-3-[(E)-3-methoxyprop-l-en-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,
10

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamidο]-3-[(E)-3-methoxyprop-l-en-1-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazal-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-prop-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure ,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-methoxyprop-l-enl-yl]-3-cephem-4-carboxylat,
30

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3-methoxyprop-1-en-1-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

- UO

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-3-methoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure, .

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-1-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[ (Z)-2-('2-äminothiazol-4-yl )-2-20 (methoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-pent-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-3-methoxypröp-l-en-l-yl]-3-cephem-25 4-carbonsäure,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido~]-3-[ (Z)-pent-l-en-l-yl ] -3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[ (Z)*r2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(me thoxyimino) -ac et amido ]-3-[(Z).-pent-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,
10

7ß-((Z)-2-(2-Aminothiazo1-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-pent-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[ (E)--but-l-en-l-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[ (Z)-2-(2-amino.thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acet amido]-3-[(E)-but-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

4-Glycyloxybenzoyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-l-en-lyl]-3-cephem-4-carboxylat,
30

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-pen't-l-en-l-yl ]-3-cephem-4-car bonsäure,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-1-en-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

- 44 S

Pivaloyloxymethyl 7ß- [ (Z )-2-(2~-aminothiazol-4-yl )-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-l-en~l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

4-Glycyloxybenzoyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-l-en-l-yl] 3-cephem-4-carboxylat, 10

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-but-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure ,

Acetoxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-1-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(me thoxy imino )acet amido ]-3- [ (E)-prop--l-en- 1-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop-1-en-l-yl3-3-cephem-4-carboxylat,
25

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-but-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,

Ace.toxymethyl 7ß-[ ( Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1-Acetoxyethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- · (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-.yl]-3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl 7ß- [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-((E)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbon- säure,

¹ ' ^Νν ' " CH=CHCH-R³

4b
erhält, worin R eine physiologisch hydrolysierbare

Estergruppe, insbesondere eine Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, Acetoxymethyl-, 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl-, l-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl- oder 4-Glycyloxybenzoyloxymethylgruppe. bedeutet.

1 '
worin R eine in der Cephalosporin-Chemie zur Blockierung von Aminogruppen eingesetzte, übliche Gruppe bedeutet,

R eine in der Cephalosporin-Chemie zur Blockierung von Hydroxygruppen eingesetzte übliche Gruppe, eine. Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringgliedern und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und-

R eine in der Cephalosporin-Chemie zur Blockierung von Carboxylgruppen eingesetzte übliche Gruppe bedeutet,

mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

besitzt,

R³CH₂CHO
worin R die vorher angegebenen Bedeutungen

in einem inerten organischen Medium, wie Dichlormethan, N,N'-Dimethylformamid, Isopropanol oder einer Mischung davon, gewünschtenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid, bei einer Reaktionstemperatur von 0 ⁰C bis 25 °C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) 30

CH=CHCH₂R^{3 (XVIII)}

4 ' COOR

umsetzt, und

falls R eine Benzylidenaminogruppe (XVI) bedeutet, diese Gruppe selektiv entfernt, gewünschtenfalls das 3-(Z)-Isomer mittels fotochemischer Umsetzung in das 3-(E)-Isomer überführt und die Gruppe der allgemeinen Formel (XVII) einführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX)

^C00R

CH=CHCH₂R"

(XIX)

erhält,

danach die Blockierungsgruppen R , R und R entfernt,

gewünschtenfalls die 3-(Z)- und 3-(E)-Isomere zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)

CONH

COOH

(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acetamido]-3-[(E)-3-acetoxyprop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-.(isopropyloxyimino)ace,tamido ]-3-[ (Z)-prop- 1-en- 1-yl ]-3-cephem-4-carbonsäure,

2
R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Allyl-, Propargyl- oder Acetylgruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder. Acetoxygruppe bedeutet.

•4. Verfahren nach Punkt 2 oder 3, gekennzeichnet

dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen

4
Formel I herstellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl-, 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methyl- oder !-(Ethoxycarbonyloxy )et hy lgruppe bedeutet.

30 .

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man folgende Verbindungen herstellt:

7ß-[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyiniino)-acetamido]3-[(Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure,
5

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I

10 herstellt, worin R ein Wasserstoffatom und

2 3

auftrennt, worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen besitzen,

gewünschtenfalls das Alkalimetallsalz oder das 5

Ammoniumsalz der Verbindung (Ia) mit einem Halogenid

der allgemeinen Formel ' umsetzt,

^c R^4b-X - . ·

worin X ein Halogenatom,_t beispielsweise Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet und

4b
R eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, insbesondere eine Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, Acetoxymethyl-, 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl- oder l-(Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe oder eine Gruppe der Formel (XXI)

20 R⁶-NHCH₂C-O

bedeutet,

° worin R ein Wasserstoff atom oder eine in der Cephalosporin-Chemie für Aminogruppen eingesetzte übliche Schutzgruppe bedeutet, und gewünschtenfalls die Schutzgruppe entfernt, wobei man einen Ester der allgemeinen Formel (Ib)

C-OCH.,- XXI)

H ρ- CONH-

3-[(ZJ-prop-l-en-l-ylj-^-cephem-A-carboxylat, 15 !-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl 7ß-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-ac etamido]-3-[(Z)-prop-l-enl-yl)-3-cephem-4-carboxylat.