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DD219764A5 - Verfahren zur herstellung bicyclischer, benzokondensierter verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung bicyclischer, benzokondensierter verbindungen Download PDF

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DD219764A5
DD219764A5 DD83265393A DD26539383A DD219764A5 DD 219764 A5 DD219764 A5 DD 219764A5 DD 83265393 A DD83265393 A DD 83265393A DD 26539383 A DD26539383 A DD 26539383A DD 219764 A5 DD219764 A5 DD 219764A5
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DD
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formula
hydrogen
carbon atoms
reaction
methyl
Prior art date
Application number
DD83265393A
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English (en)
Inventor
James F Eggler
Michael R Johnson
Lawrence S Melvin
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter bicyclischer benzokondensierter analgetischer, Antidiarrhoe- und antiemetischer Mittel der Formel I und pharmazeutisch annehmbarer kationischer und Saeureadditionssalze hiervon, worin die Substituenten die in der Beschreibung genannte Bedeutung aufweisen. Formel I

Description

Verfahren zur Herstellung bicyclischer, benzokondensierter
Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung ,
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer benzokondensierter Verbindungen, insbesondere auf bestimmte S-Hydroxy-V-substituierte-S^-dihydrö^-H-benzopyrane, die auch in 4-Stellung substituiert sind, die. en'tspre- ' chenden Tetrahydrochinolin- und Tetralin-Anäloga und Derivate
1 . " " , ; ' '. t
hiervon und pharmazeutisch annehmbare kationische und Säure- < additionssalze hiervon,, brauchbar als ZNS-Mittel, insbesondere als analgetische, Äntidiarrhoe- und antiemetische Mittel zur Verwendung in Säugetieren, den Menschen eingeschlossen.
Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer Reihe von analgetischen Mitteln geht die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln weiter, was auf das Fehlen eines zur Kontrolle breiter Schmerzspannen brauchbaren Mittels bei minimalen Nebenwirkungen hinweist. Das am allgemeinsten verwendete Mittel, Aspirin; ist von keinem praktischen Wert für die Kontrolle starken Schmerzes und zeigt bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen. Andere, stärkere Anaigetika, wie d-Propoxyphen, Codein und Mor-
phin, besitzen Suchtneigung. Der Bedarf an verbesserten und starken Arialgetika ist daher augenscheinlich. ,
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Eine Reihe von analgetischen Dibenzo/b,d/pyranen mit Substituenten in 9-Stellung, wie Alkyl, Hydroxy und Oxo, sind beschrieben in den US-PS'en 3 507 885, 3 636 058, 3 649 650, 3 856 821, 3 928 598, 3 944 673, 3 953 603 und 4 143 139. Von besonderem Interesse ist dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7, 8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d7pyran-9-on, ein antiemetisches, Angst, Beklemmung oder Unruhe entgegenwirkendes Mittel mit analgetischen Eigenschaften bei Tieren,, jetzt allgemein als Nabilon bezeichnet.
Die US-PS 4 152 450 offenbart bestimmte 3-Alkyi-i-hydroxytetrahydro- und -hexahydrodibenzo/b,äjpyrane mit einer Amino- oder Amidogruppe in 9-Stellung, die als Analgetika, Antidepressiva, Angstzuständen entgegenwirkende und hypotensive Mittel brauchbar sind. ;
Die US-PS 4 188 495 offenbart analgetische 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrene, i-Hydroxyoctahydrophenanthren-9-one und Derivate hiervon der Formel
—-(XI)
worin Xg CHOH oder C=O, M CH2 und R., R4, R., Z und W wie oben definiert sind. . >
Die US-PS 4 260 764 (ausgegeben am 7.4. 1981) offenbart Verbin-
düngen der obigen Formel, worin M, NR und Xq, R,, R., R5, R^, Z und W wie oben definiert sind. Sie sind brauchbar als Analgetika, Beruhigungsmittel (Tranquilizer), Hypotensiva, Diuretika und als,Mittel zur Behandlung von Glaucom. Die US-PS 4 228 169 (ausgegeben am 14.1O.198O) offenbart die gleichen Verbindungen als brauchbare Antiemetika.
Bergel et al., J. Chem. Soc. 286 (1943), untersuchten den Ersatz der Pentylgruppe in 3-Stellung von 7,8,9,IO-Tetrahydro-3-pentyl-6,6 , 9-trimethyl-6H-dibenzo/b ,d^7pyran-1 -öl durch Alkoxygruppen mit 4 bis 8'Kohlenstoffatomen und fanden, daß diese Verbindungen bei 10 - 2O mg/kg wenig oder keine Haschischakti-
• · /'.
vität hatten.
In einer jüngeren Studie berichten Loev et al., J. Med. Chem., 16, 1200-1206 (1973) einen Vergleich von 7,8,9,10-Tetrahydro-' 3-subst.-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo/b,d_/pyran-1 -ölen, worin der 3-SUbStItUeTIt-OCH(CH3)C5H11, -CH2CH(CH3)C5H11 oder -CH(CH3)-C5H1 ist. Die eine Ether-Seitenkette enthaltende Verbindung war um 50 % weniger aktiv in der ZNS-Aktivität als die entsprechende Verbindung, worin die Alkylseitenkette direkt am aromatischen Ring hängt, statt über ein Sauerstoff-Zwischen_atom, und 5mal so aktiv wie die Verbindung, in der Sauerstoff durch Methylen, ersetzt ist. ,
Mechoulam und Edery, "Marijuana", Herausgeber Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, S. 127, beobachten, daß größere Strukturänderungen im Tetrahydrocannabinol-Molekül zu starken Senkungen der analgetischen Aktivität zu führen scheinen.
Die US-PS 4 087 54 5 offenbart die antiemetischen und Übelkeit verhindernden Eigenschaften von 1-Hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8 ,10, 10a-hexahydro-9H--dibenzo/b,d_7pyran-9-onen. x
Sallan et al., N. E. J. Med. :293, 795 (1975) berichteten, daß orales Δ-9-Tetrahydrocannabinol antiemetische Eigenschaften bei
eine Krebs-Chemotherapie erhaltenden Patienten hat1.
A-9-Tetrahydrocannabinol soll nach Shannon et al. (Life Sciences Z3, 49-5,4, 1978) antiemetische Wirkungen bei Apomorhin-induziertem Erbrechen beim Hund fehlen. Borison et al., N. England J. of Med. 298, 1480 (1978) berichten die Verwendung von nicht-anästhesierten Katzen als Tiermodell zur Bestimmung der antiemetischen Wirkung von Verbindungen insbesondere in Verbindung mit durch Krebs-Chemotherapie^Wirkstoffe induziertem Erbrechen. Sie fanden, daß Vorbehandlung nicht-anästhesierter Katzen mit 1-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6 , 6a,7,8 ,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9(8H)-on (Nabilon) ausgeprägten Schutz gegenüber dem Übergeben als solchem nach Injektion von antineoplastischen Wirkstoffen bietet.
Ausgangsmatcrialien der folgenden Formeln, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind, sind auf dem Fachgebiet bekannt.
(IV)
(V)
worin R-, R., R4, M, Z und W wie oben definiert sind. Im einzelnen angegebene Arbeitsweisen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, worin M 0 ist, sind in der US-PS 4 143 139 (ausgegeben am 6.3.1979) und der US-PS 4 235 913 (25.11.1980) beschrieben, deren Offenbarungsgehalt durch diese Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird. Ähnliche, näher ausgeführte Arbeitsweisen zur Herstellung der obigen Ausgangsmaterialien, worin M CH2 ist, sind in der US-PS 4 188 495 (ausgegeben am 12. 2.1980) beschrieben, und solche für M = NR,-, wobei R, wie hier definiert ist, sind in der US-PS 4 228 169 (14.10.1980) und der US-PS 4 260 764 (7.4.1981) beschrieben, deren Offenbarungsgehalt
durch diese Bezugnahme ebenfalls in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte 3,4-Dihydro-2H-benzopyrane, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoline, entsprechende Tetraline und Derivate hiervon der Formel (I) wirksame Mittel sind, in Säugetieren brauchbar als Beruhigungsmittel, Antikonvülsiva, Diuretika, Antidiarrhoemittel, Antitussiva und als Mittel zur Behandlung von Glaucom. Sie sind besonders wirksam in Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, als Analgetika, Antidiarrhoemittel und als Mittel zur Behandlung und Verhinderung von Erbrechen und Übelkeit, insbesondere induziert durch antineoplastische Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nicht-narkotisch und frei von Suchtneigung sind, entsprechen der Formel
(D
worin M2 O, CH2 oder NR60 ist, wobei R6^ Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist,
R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind,
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder - (CH2)z~CßH5 ist, worin ζ eine ganze Zahl von 1 bis 4
ist; : ·
Rr Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, Z unter
(a) Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
(b) - (Alk1)in-X-(Alk2)n-, worin (AIk1) und (AIk2) jeweils Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in·(Alk-) plus (AIk2) nicht grosser als 9 ist, m und η jeweils 0 oder 1 sind, X unter 0, S, SO und SOp ausgewählt ist, ausgewählt ist und
W unter Wasserstoff, Methyl, Pyridyl, Piperidyl, Hi )/-W
worin W- unter Wasserstoff; Fluor und Chlor ausgewählt ist,
und /-(cn )""~-\
( 2'a \ ausgewählt ist,
-CH CH~W2
worin W„ unter Wasserstoff' und -\^ )Γ^λ ausgewählt ist, a eine ganze Zahl von 1 bis 5 und b 0 oder eine ganze' Zahl von 1 bis 5 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von a und b nicht größer als 5 Ist,
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche,
worin
R4 Wasserstoff oder das Alkyl, R Wasserstoff oder Methyl, M 0, CH„ oder NRgQ, worin Rg Wasserstoff oder das Alkyl ist, Z das Alkylen oder - (AIk^)_-0-(AIk-) - und W Wasserstoff oder Phenyl ist,-
Am meisten bevorzugt ist die Verbindung, in der R2 und Rs jeweils Wasserstoff, R. und Rr jeweils Methyl sind und ZW C(CH3)2" (CH2-J5CH3 ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel (I) zeichnet sich dadurch aus, daß eine Verbindung der Formel
oder
(X)
worin R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl und Y1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzoyl oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels mit Hilfe eines Metallhydrids, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, oder katalytischer Hydrierung über einem Edelmetallkatalysator reduziert wird.
Reaktionsschema A Für Verbindungen der Formel (II), worin f - 0:
BrC(R2R3)Q2, Zn oder
ZW LiC(R2R3)Q2
(IVA) (M2-»0, encoder
^60' Oben definiert)
(VI)
(IX, Q2- COOR7) oder (X)
LAH
HO R-CR
>( I» Q··CH2OH)
COOR7)
Das Reaktionsschema A veranschaulicht Methoden, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel.(I !angewandt werden.
Die erforderlichen Ausgangs-Ketone der Formel (IVA) werden nach den US-PS'en 4 143 139 (M2=O), 4 188 495 (M2=CH2), 4 228 169 und 4 260 764 (M2=NRg0) zur Verfügung gestellt, deren Offenbarungsgehalte, wie oben bemerkt, durch die Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen werden.
In den Ausgangsmaterialien (IVA) ist Y-j eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie Benzyl oder Methyl, R4, R^, M2, z und W sind wie zuvor definiert. In der ersten Stufe der Reaktionsfolge wird die Verbindung der Formel (IVA) mit einem eC-Halogenester oder «*-Halogennitril in Gegenwart von Zinkmetall nach der gut bekannten Reformatsky-Reaktion zur entsprechenden Zwischenstufe der Formel (VI) umgesetzt. Alternativ erfolgt diese Stufe nach einer Abwandlung der Reformatsky-Reaktion unter Verwendung eines Lithioessigsäureesters oder Hthioacetpnitrils der Formel LiC(R2Ro)Q2, worin Q2 COOR öder CN und R2, R3 und Ry wie zuvor definiert sind. Eine jüngere umfassende Übersicht über die Reformatsky-Reaktion ist die von Rathke in Organic Reactions, 22, 423-460 (1975).
Wenn die oben genannten <*-Halogenester oder oi-Halogennitrile verwendet werden, sind die bevorzugten Reagentien die Bromverbindungen der Formel BrC(R2R3)Q2, worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind und Q, CN oder COOR- und R7 wie zuvor definiert ist. Das Reagens, BrC(R2R3)Q2, wird z.B. mit wenigstens einem Moläquivalent Zinkmetall in Gegenwart eines reaktionsinerten Organischen Lösungsmittels zu einer metallorganischen Zwischenstufe, BrZnC(R2R3)Q2 zusammengebracht, die dann mit dem Keton der Formel (IVA) zur gewünschten Zwischenstufe
der Formel (VI) nach Hydrolyse des Reaktionsgemischs mit z.B. Ammoniumhydroxid oder Essigsäure umgesetzt wird. Alternativ kann das Zinkmetall, Reagens, BrC(R-R^)Q2 und Ausgangs-Ketone (IVA) gleichzeitig in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels zur gewünschten Zwischenstufe (VI) zusammengebracht werden.
Bevorzugte Temperaturen zur Durchführung der obigen Umsetzung zwischen BrC(R2R3)Q2 und Ausgangsmaterialien (IVA) liegen im Bereich von etwa OC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Beispiele für reaktionsinerte Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Benzol, Toluol, Ethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxymethan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether, Trimethylborat und Gemische hiervon. Bevorzugte solche Lösungsmittel sind Benzol, Tetrahydrofuran, Dimethoxymethan und 1,2-Dimethoxyethan. Die gewünschte Zwischenstufe der Formel (VI) wird nach auf dem Fachgebiet bekannten und hier beispielhaft wiedergegebenen Standardmethoden isoliert. Die rohen Zwischenstufen werden, wenn gewünscht, nach Standardmethoden gereinigt, z.B. durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie.
Wenn Lithio-Reagentien LiC(R2R3)Q2 zur Herstellung der Zwischenstufen der Formel (VI) verwendet werden, können sie nach irgend einer der verschiedenen auf dem Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden; s.z.B. Fieser, "Reagents for Organic Che- . mistry", Wiley-Interscience, New York, Band 3, 1972. Ein bevorzugtes, hier beispielhaft wiedergegebenes Verfahren jedoch set?t ein Lithiumdialkylamid und einen Essigsäureester oder ein Nitril der Formel CH(R3R ')Q2 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ein. Ein besonders bevorzugtes Lithiumdialkylamid ist Lithiuipdicyclohexylamid. Letztere Verbindung wird z.B. aus äquimolaren Mengen n-Butyllithium und Dicyclohexylamin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt. In einer typischen Umsetzung werden die beiden Reagentien unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff, bei -80 bis -70 C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
_ IO _
zusammengebracht und die anfallende Aufschlämmung zu einer äquimolaren Menge Reagens der Formel CH(R3R3)Q2 ^°e^ ^er gleichen Temperatur gegeben. Das anfallende Lithio-Reagens LiC(R2R3)Q2 wird dann sofort mit dem Ausgangs-Keton (IVA) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel auch bei einer Temperatur von etwa -80 bis -70°C umgesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 1 bis 10 h beendet, worauf das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure, zur Zersetzung des Lithiumsalzes des gewünschten Produkts abgeschreckt wird. Das Produkt wird dann nach Standardmethoden isoliert und, wenn gewünscht, wie oben beschrieben gereinigt. Beispiele für die reaktionsinerten Lösungsmittel, die verwendet werden können, und bevorzugte solche Lösungsmittel sind solche, die oben für die Umsetzung mit Halogenester oder Halogennitril genannt wurden.
Die 4-Hydroxy-4-(R2R3CQ2)-substituierten Verbindungen der Formel (VI),- oben erhalten, werden dann der Hydrogenolyse und Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe Y1 zu Verbindungen der Formel (IX), (X) oder deren Gemisch unterworfen. Die Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel (VI), worin Q- COOR7 ist, erfolgt gewöhnlich mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators . Beispiele für verwendbare Edelmetalle sind Nickel, Palladium, Platin und Rhodium. Der Katalysator wird gewöhnlich in katalytischen Mengen eingesetzt, z.B. etwa 0,01 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,1 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel (VI). Häufig ist es bequem, den Katalysator auf einem inerten Träger zu suspendieren, wobei ein besonders bevorzugter Katalysator Palladium auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, ist.
Eine bequeme Methode zur Durchführung dieser Umwandlung besteht darin, eine Lösung der Verbindung der Formel (VI) unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines der obigen Edelmetallkatalysatoren zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrogenolyse sind solche, die die Ausgangsverbindung der Formel (VI) im wesentlichen lösen, dies aber selbst
- Λ 1 -
keine Hydrierung oder Hydrogenolyse erfahren. Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen die niederen Alkanole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; niedermolekulare Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat; tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, sowie deren Gemische. Einführen des Wasserstoffgases in das Reaktionsmedium erfolgt gewöhnlich durch Durchführen der Umsetzung in einem verschlossenen Behälter, der die Verbindung (VI), das Lösungsmittel, den Katalysator und den Wasserstoff enthält. Der Druck im Reaktionsbehälter kann von etwa 1 bis etwa 100 bar
(1 bis etwa 100 kg/cm ) variieren. Der bevorzugte Druckbereich, wenn die Atmosphäre im Reaktionsbehälter praktisch reiner Wasserstoff ist, ist etwa 2 bis etwa 5 bar (etwa 2 bis etwa 5 kg/ cm ) . Die Hydrogenolyse erfolgt im allgemeinen bei einer- Temperatur von etwa 0 bis etwa 60°C und vorzugsweise bei etwa 25 bis etwa 50 C. Unter Anwendung der bevorzugten Temperatur- und Druckwerte findet die Hydrogenolyse im allgemeinen in einigen wenigen Stunden, z.B. etwa 2 bis etwa 24 h, statt.
Das Produkt wird dann nach auf dem Fachgebiet bekannten Standardmethoden isoliert, z.B. durch Filtrieren zum Entfernen des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels oder Verteilen zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Verdampfen des getrockneten Extrakts.
Wenn die bei der Hydrogenolyse eingesetzte Ausgangsverbindung von der Formel (VI) ist, worin,Y1 Wasserstoff oder Benzyl und Q2 COOR7 ist, ist das erhaltene produkt gewöhnlich ein Gemisch der entsprechenden Carbonsäure oder ihres Esters der Formel (IX)
und des Lactons der Formel (X), gebildet durch Eliminieren der Elemente von R7OH aus (IX). Das so erhaltene Gemisch kann verwendet werden, wie es ist,oder es kann nach gut bekannten Methoden getrennt werden, z.B. durch kristallisieren und/öder Chromatographie an Kieselgel.
_ 12 _
Wenn natürlich die Ausgangsverbindung für die Hydrogenolyse von der Formel (VI) ist, worin Y1 Alkyl, Benzoyl oder Alkanoyl ist, wie oben definiert, und Q2 COOR7 ist, ist das einzig erhaltene Produkt das entsprechende Y -substituierte Derivat der Verbindung der Formel (IX) . Abspalten der Hydroxyschutzgruppe Y1, z.B. durch Hydrolyse (wenn Y1 Benzoyl oder Alkanoyl ist, wie oben definiert) oder nach auf dem Fachgebiet zum Spalten von Ethern bekannten Methoden (wenn Y. Alkyl ist, wie oben definiert), z.B. mit Hilfe von HBr/Essigsäure,liefert die gewünschte Verbindung von (IX) oder deren Gemisch mit Lacton (X).
Bei einem bevorzugten Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (VI), worin Q2 CN ist, in die entsprechende Verbindung der Formel (IX) wird die Verbindung (VI) zuerst zu einem 4-Cyanomethylen-Derivat dehydratisiert und dieses wird mit Hilfe von Magnesium in Methanol zum Hydroxy-geschützten Derivat von (IX) hydriert, von dem die Schützgruppe dann abgespalten wird. Diese Folge ist nachfolgend für den Fall wiedergegeben, für den Q2 = CN, R2 und R3 = H, R4 und R5 = CH3, Y1 = CH2CgH5 und M2 =0.
HO CH-CN
OCH2C6H5
'ZW
CH3SO2H
CHOi
C)CH2C6H5
'ZW
Mg, CH,OH
2. H-, Katalysator
"ZW
Die Dehydratisierungsstufe erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Ethylether. Die Lösung der Ausgangs-4-Hydroxy-Verbindung wird mit einem Wasser-absorbierenden Mittel, z.B. Molekularsieben und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur, typischefweise über Nacht, gerührt. Das dehydratisierte Produkt wird nach Standardmethoden isoliert und in Methanol in Gegenwart von Magnesiummetall bei -10 bis 30 C reduziert, typischerweise ist diese Reaktion in etwa 4 bis 48 h beendet. Die schützende Benzylgruppe wird dann durch katalytische Hydrierung abgespalten, wie oben beschrieben. Natürlich wird für Ver- ' bindungen der Formel (VI, Q0 = CN), worin sowohl R2 als auch R, Methyl oder Ethyl sind, die gleiche Methode, die für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (VI), worin Q- * CO3R7, in Verbindungen der Formel (IX), wie oben beschrieben, angewandt wird, bevorzugt.
Die Produkte der Formel (IX, Q2 = CO2R7) und (X) , s.owie deren Gemische, sind brauchbare ΖΜΐεσΙιβη^μίβη für die Herstellung der entsprechenden Hydroxy-Verbindungen der Formel I
mit Hilfe bekannter Reduktionsmittel, z.B. Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, Aluminiumborhydrid, Boran, Aluminiumhydrid und Lithiumtriethylborhydrid, und durch katalytische Hydrierung über Edelmetallkatalysatoren. Bevorzugte Reduktionsmittel sind die oben genannten Hydride und insbesondere bevorzugt ist Lithiumaluminiumhydrid aufgrund der Wirtschaftlichkeit und Leistungsfähigkeit. Die Reduktion erfolgt unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels, z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und Diethylenglykoldimethylether. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (IX, Q9- CO0R7), das Lacton (X) oder deren Gemisch, gelöst in einem der obigen reaktionsinerten Lösungsmittel, zu einer Lösung einer etwa äquimolaren Menge Hydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, im gleichen Lösungsmittel gegeben und das Gemisch bei einer Temperatur von etwa -50 bis 50 C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 30 C, gehalten. Unter diesen Bedingungen ist die Reduktion in etwa 2 bis 24 h
praktisch beendet, worauf das überschüssige Reduktionsmittel, z.B. durch vorsichtige Zugabe von feuchtem Lösungsmittel oder Ethylacetat, zerstört und das Produkt nach bekannten Techniken isoliert wird, z.B. durch Waschen des Reaktionsgemischs mit Wasser und Einengen der getrockneten organischen Phase. Die Reinigung erfolgt, wenn gewünscht, z.B. durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie.
Beispiel T
A. dl-5-HydrQxy-4-methoxycarbonylmethyl-2,2-dimethyl-7-(1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-berizopyran und se'in entsprechendes
Lacton '. ' '
HQ
H2, CH3OH Pd/C
CO-CH,
I 2 3
CH- OH J 2 I
In eine 500 ml-Druckflasche wurde eine Lösung von 8,55 σ.(17,2 mMol) S-Benzyloxy^-ethoxycarbonyl-methyl-^-hydroxy^ ,^-dimethyl-?- (1,1^dimethylheptyl)-3,4-dihydro-2H-benzopyran in 250 ml Methanol gebracht. 1 g 5 % Pd/C-Katalysator würde zugesetzt und das Gemisch unter Wasserstoff bei 2,8 bar (40 psi) 17h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Ethylether und 50 ml Wasser verteilt, die wässrige Schicht wieder mit 50 ml Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 30 ml Wasser gewaschen. Der Ether wurde über - wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und-das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um ein Gemisch von Methylester und Lacton zu erhalten, aus dem das erstere Produkt beim Stehen' kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petrolether wurde gereinigter Methylester erhalten, Schmp. 72-730C. 1H-NMR (CDCl3) ppm (<Γ): 0,82 (s, 3H), 1,0-1',5 (m, 20H), 1,53-2,6 (m, 4H), 3,1-3,6 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,8 (s, 1H), 6,2-6,4 (m, 2H); IR (KBr), cm""1: 3390 (OH) , 2924 (CH, aliphatisch) , 174 5 (C=O); MS (m/e): M+ 376, Basis-Peakt 260.
Analyse für C 73 36°4: ι • H 9 ,64
ber. : C 73 /36, H 9 ,51
gef.: ,38,
Reinigen der Mutterlaugen durch Kieselgelchromatographie lieferte das Lacton: 2,2-Dimethyl-8-(1,1-dimethylheptyl)-3,3a,4,5-
tetrahydro-2H-pyrano/"4 , 3, Z-de/benzopyran-5-pri. 1H-NMR (CDCl3) ppm U): 0,85 (s, 3H), 1,03 - 1,83 (m, 20H), 1 ,87-3,17 (m, 5H) , 3,2-3,7 (m, 2H), 6,4 (s, 1H) , 6,6 (s, 1H), IR (Film), cm"1: 3025 (CH, aromatisch), 2925 (CH, aliphatisch), 1660 (C=O); MS (m/e): 343 M+, Basis-Peak 260.
Analyse für 76 C22H 32° 3: 31
ber. : C 76 ,70, H 9, 54
gef. : C ,38, H 9,
B. dl-5-Hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-7-(1,1-dimethylheptyl)-3,4-dihydro-2H~benzopyran . .
Ein 125 ml-Rundkolben mit einem Magnetrührer und Stickstoffeinlaß wurde gründlich mit trockenem Stickstoff gespült. Lithiumaluminiumhydrid, 158 mg (4,2 mMol) und 50 ml trockener Ethylether wurden zugesetz't und die Suspension in einem Eisbad gerührt und gekühlt. Das gekühlte Gemisch wurde langsam mit 1,44 g (4,2 mMol) 5-Hydroxy-4-methoxycarbonylmethyl-2/2-dimeth- y.1-7-(1 ,1 -dimethylheptyl) -3^-dihydro-ZH-benzopyran, gelöst in 20 ml Ether, versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 12 h bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml Ethylacetat wurden vorsichtig zugesetzt, um das Reaktionsgemisch abzuschrecken'. Das anfallende Gemisch wurde mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Salzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das rohe öl (1,5 g) chromatographisch an 25 g Kieselgel (48 - 63 μΐη) unter Elution mit Pentan und Ethylacetat gereinigt. Das gewünschte Produkt, Rf 0,125 bei Kieselgel-DC mit 1:1 Volumina Ether/Toluol machte 1,0 g (69%) aus. 1H-NMR (CDCl3) ppm (£)': 0,83 (s, 3H), 1,0-1,67 (m, 23H), 1,7-2,1 (m, 2H)-, 2,7-3,3 (m, 2H), 3,83 (t, 2H), 6,4 Is, 2H), 7,4-7,9 (s, breit, 1H); IR (Film), cm1: 3333 (OH), 2545 (CH), MS (m/e): M+ 348, 264, Basis-Peak.
Analyse für C
ber.: C 76,70, H 9,36 gef.:ν C 77,36, H 9,67.
Wenn das Lacton, 5,S-Dimethyl-e-(1,1-dimethylheptyl)-3,3a,4 , 5-tetrahydro-2H-pyranoir4 , 3 , 2-de_/benzopyran-2-on oder dessen Gemische mit dem oben verwendeten Methylester nach der obigen Arbeitsweise reduziert wurde(n), wurde die Titelverbindung ebenso erhalten.
Wenn 1,3-Dihydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzol anstelle von 1y3-Dihydroxy-5-(2,2-dimethylheptyl)benzol bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 verwendet und das anfallende Produkt nach den Arbeitsweisen Jder Beispiele 2-5 behandelt wird, wird dl-5-Hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3,4-dihydro-2H-benzopyran ebenso erhalten. 1H-NMR (CDCl3) ppm U): 1,2-1,5 (m, 9H), 1,52-2,3 (m, 8H), 2,4-2,8 (m, ,2H) , 2,9-3,2 (m, 1H) , 3,8 it, 2H) „ 4,1-4,5 (m, 1H) , 6,0 (s, 2H), 7,2 (s, 5H); IR (Film) cm"1: 3400 (OH), 2980 (GH); MS: M+ 384, Basis-Peak 191.
Beispiel 2 : v: '
dl-1-Benzyl-5-benzyloxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Zu einem Gemisch aus 0,30 Mol Kaliumhydrid und 500 ml frisch destilliertem N,N-Dimethylformamid (DMF), unter Stickstoff und wasserfreien Bedingungen auf O C gekühlt, wird eine Lösung von 33,9 g (0,10 Mol) dl-5-Hydroxy-2-methyl-7-C5-phenyl-2-pentylbxy)-4-oxö-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 350 ml gereinigtem DMF bei 0 bis 100C getropft. Nach beendeter Zugabe kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird 1h gerührt. Das Gemisch wird dann auf O0C gekühlt, eine Lösung von J8,81 g (0,11 Mol) Berizylbr'omid in 150 ml DMF wird langsam bei 0 bis
10°C zugegeben, das anfallende Gemisch bei 5 C 30 min gerührt, kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von Wasser abgeschreckt, mit 5 1 Ethylether verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um das Rohprodukt zu erhalten. Es wird, wenn gewünscht, durch Säulenchromatographie an Rieselgel gereinigt.
Beispiel 3 . ·
Ethyl-dl^-Zi-benzyl-S-benzyloxy-^hydroxy-^-methyl-?- (5-phenyl-2-pentyloxy)-1 , 2,3, ^tetrahydrochinolin-^ylZ-^-methylpropionat
/VI, Q2 =COOC2H5, R2, R3; R4=CH31-R5=H; M= ZW=OCH(CH3) (CH2J3C6H5/
A. Unter einer Stickstoffatmosphäre bei -780C werden zu 45,5 ml (0,10MoI) 2,2m η-Butyllithium in Hexan 45 ml trockenes Tetrahydrofuran (THF) gegeben. Eine Lösung von 18,08 g (0,10 Mol) Dicyclohexylamin in 45 ml THF wird zugetropft, gefolgt von 11,6 g (0,01 Mol) Ethyl-2—methylpropionat, und das anfallende Gemisch 30 min bei -78°C gerührt. Eine Lösung von 51,9 g (0,10 Mol) dl-
-?- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3 j4-tetrahydrochinolxn in 200 ml THF wird langsam zugegeben und das anfallende Gemisch 5 h bei -78°C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 8 ml Essigsäure abgeschreckt, kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, und 200 ml gesättigtes Natriumbicarbonat werden zugesetzt, darauf 200 ml Ethylether. Die Schichten werden getrennt, die Etherschicht mit verdünnter Salzsäure, Bicarbonatlösung, Wasser gewaschen und (über MgSO*) getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels liefert das Rohprodukt, das durch Kieselgelchromatographie gereinigt wird.
B. Ein Gemisch aus 4,2 g (0,065 Mol) aktiviertem Zink, einem kleinen Jod-Kxistall und 50 ml Tetrahydrofuran wird gerührt
und auf Rückfluß erwärmt. Eine Lösung von 18,7 g (0,036 Mol) dl-1-Benzyl-5-benzyloj]ty-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4- ; oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinplin und 10,7 g (0,055 Mol) Ethyl-2-brom-2-methylpropionat in 25O ml Tetrahydrofuran wird langsam zugetropft (etwa 30 min) und das anfallende Gemisch eine weitere Stunde rückf lußgeköchst. Das Tetrahydrofuran wird durch Abdampfen im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen 0,1 η und Ethylether verteilt. Der Ether wird verworfen, die wässrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, (über MgSOi) getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu liefern. , > ,
Beispiel 4
Ethyl-dl-2-/5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyi-2-pentyloxy)-1,2,3,4 tetrahydrochinolin^-yl/^-methylpropionat und sein entsprechen des Lacton ' .·. ^ . - . .
/IX, Q2=COOC2H5, R2, R3; R4=CH3; R5=H; M=NH; ZW=OCH(CH3) (CH2)3
Ein Gemisch aus 6,35 g (0,01 Mol) Ethyl-dl-2-yi-benzyl-5-benzyloxy-4-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yiy-2-methylpropionat, 250 ml Ethanol und 2g 5 % Palladium—auf-Kohle wird bei 3,5 bar (50 psi) über Nacht hydriert. Das anfallende Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, das Waschwasser mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherschichten mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels liefert ein Gemisch der Titelverbindungen, das durch Kristallisieren getrennt wird, und die Produkte werden durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Beispiel 5
Wenn 3,3-Dimethyl-6-(5-phenyl-2-pentyloxy)-8-benzyloxy-i-tetralon (hergestellt, wie in der US-PS 4 188 495 beschrieben) anstelle des als Ausgangsmaterial in den Arbeitsweisen der Beispiele 3A oder 3B verwendeten Tetrahydrochinolins eingesetzt wird, wird ebenso Ethyl-dl-2-/8-benzyloxy-1-hydroxy-3,3-dimethy.1-6-(5-phenyl-2-pentyloxy) -tetralin-1 -yiy-2-methylpropionat erhalten. Hydrogenolyse des so erhaltenen Produkts nach der Methode des Beispiels 4 liefert Ethyl-dl-2-/8-hydroxy-3,3-dimethyl-6-(5-phenyl-2-pentyloxy)-tetralin-1-yl/-2-methylpropionat im Geraisch mit dem entsprechenden Lacton der folgenden Formel.
OCH (CH3)* (CIi2) 3C6H5
Beispiel 6
Wenn die Arbeitsweisen der Beispiele 2 bis 4 oder des Beispiels 5 mit den in jedem Falle geeigneten Ausgangsmate'rial wiederholt werden, werden ebenso Produkte der folgenden Formeln, worin M NH bzw. CH2 ist, erhalten.1 .
CO3C2H5
H H CH3 H
CH3 H CH3 H
C2H5 H CH3 H
CH3 CH3 H H
CH3 C2H5 C2H5 H
C2H5 C2H5 CH3 H
C2H5 H CH3 H
CH3 CH3 H H
CH3 CH3 C2H5 H
OCH2C(CH3)(CH2J4 CH3
OCH2CH(CH3J(CH2J2CH(CH3)CH2 CH3
OCH(CH3)CH2CH(CH3)Ch2CH(CH3) CH3
OCH(CH3)(CH2J2C(CH3)2 CH3
OCH2CH(C2H5) V C6H5
OCH2CH2CH(CH3) G6H5
0 (CH2) 7 G6H5
OCH(CH3) (CH2J5 G6H5
0(CH2J9 C6H5
Beispiel 6 (Fortsetzung)
H H H H η fen \ i S
H H H H OCH(CH3)CH2
CH3 H C2H5 H 0(CH2), m» mm
C2H5 H C2H5 H
C2H5 C2H5 H H 0(CH2J3
CH3 CH3 CH3 H 0(CH2J3
H H H CH3 0(CH2J3
II H H H 0(CH2J3
CH3 H H H OCH(CH3J(CH2J2
CH3 H H CH3 OCH(CH3) (CH2) 3
C2H5 H H C2H5 OCH(C2H5)(CH2)
C2H5 H H CH3 OCH(CH3) (CH2) 2
CH3 CH3 H CH3 CH2
CH3 CH- j H CH3 0 χ
CH3 H H C2H5 0
CH3 H H CH3 0
C2H5 C2H5 H CH3 0
C2H5 C2H5 H C2H5 0
H II H CH3 0
H H H CH„ 0
CH3
2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-piperidyl 4-piperidyl
6 4 cH-6 4
2-pyridyl 4-pyridyl 4-piperidyl
6 4 4"FC6H4 4-FC6H4
4-ClC.H. 6 4
C3H5
C5H9
C6H11
C7H13
K)
Beispiel 6 (Fortsetzung) _
R2 H H
H H
H H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
H H
H H
CH3 CH3
CH3 H
R4 R5 Z W
CH3 C6 H5
CH3 4H 9
H
CH2
n-C
H CH3 0
H CH3 0
H CH3 0
H CH3 0
H CH3 0
H CH3 0
H CH3
Ή CH3 O(CH2)3-
H CH3 0(CH2I6-
H CH3 0(CH2)9-
H C2H5 0(CH2)3-
H CH3 OC (CH3 J2(CH2 )g-
H CH- OCH (CH. JCH(CH-
CH3 O(CH2)4-
CH3 OC (CH3) 2 (CH2) g-
CH3 ° H
CH3 O
CH3 OCa(CH3)(CH2 CH (CH2)3C6H5 CH
2-(C6Hg)C3H4 ro
1-(CgH5)C4Hg U) I
2-(CgH5)C5H8
2-(CgH5)CgH10
3-(C6Hg)C7H12
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
C6H5
H . . . .":
C6H5
H
3-pyridyl
C6H5
4-FC6H4
Beispiel 6 (Fortsetzung)
A. R4 CH3 *5 OC (CH3) 2 (CH2J5
CH3 H H CH3 CH(CH3)(CH2J3
CH3 CH3 CH3 H CH{CH3)(CH2J4
CH3 CH3 H H (CH2J3
H H C2H5 CH3 H W2) A CH(C2H5J(CH2J3
H H Ή H H H H C(CH3J2
H H CH3 H C(CH3J2(CH2J3
H H CH3 H (CH2J8
H H H H CH(CH3) (CH2J7
H H H H CH2
CH3 CH3 H H CH(CH3J(CH2J3
CH3 CH3 C,2H5 C2H5 H H CH(CH3)CH2 CHj[CH3) (CH2J2 (CH2J3
C2H5 C2H5 CH3 C2H5 C2H5 CH3 CH3 **+.} 33 EC CH(CH3) (CH2J3
CH3 CH3 H CH3 CH(CH3) (CH2) 3
H H H ' H CH(CH3)CH2
H ' H"' H H OH(CH3)CH(CH3)
H . H CH3 H CH(CH3) (CH2J5
CH3 H H Ή (CH2)
CH3 CH3 H
C6H5 C6H5 C6H5 C6H5
C6H5 C6H5 C6H5 C6H5C6H5 4"FC6H44~FC6H4 4-ClCgH4C5H9 C6H5 C5H9 C3H5 C6H11
Beispiel 6 (Fortsetzung)
R.
CH3 CH3 H H
CH3- H CH3 H
C2H5 C2H5 H H - H H C2H5 CH3 H H H H
CH3 H CH3 H
CH3 H CH3 H
H H H H
CH3 H CH3 H
H H H H
H H CH3 H
H H H H
H, H CH3 H
H - H H H
CH3 H CH3 H
CH3 CH3 H H
C2H5 C2H5 H ' C2H5 . H H H
H. T"--^ <£ CKf3- ·... H
CH3 H CH3 H - H ' . * · CH^ H H
CHjCH(CH3)CHj CH(CH3)(CHj)2 CH(CH3)CH(C2H5)CH2
CH(CH 3 ) (CH2 )2 )4
CH (C2 H 5)(CH j) J
CH(CH 3 ) (CH2 V2
CH(CH 3 ) (CHj )j
CH (CH 3 )CH2O (CHj)2
(CH2) 4
CH(CH 3 JCH(CH3)(C2H5)
CH2
CH2
(CH2) 6
(CH2) 3
CH(CH 3 )
CH(CH 3 \ (c*w
(CH2) 31 O
(CH2) 3( O
(CH ) 3( O
2-pyridyl 4-pyridyl 3-pyridyl 4-pyridyl 4-piperidyl 2-piperidyl
C7H13 C7H13
C6H5 CH3
CH3
CH3
C6H11 CH3
C6H5
4-FC6H4 CH3
Beispiel 6 ' (Fortsetzung)
H H
H H
H H
CH3 H
H H
H H
H H
CH3 H
CH3 H
H H
H H
C2H5 H
C2H5 H
H H
H H
CH3 H
H H
ϊί H
H H
C2H5 H H Ή
CH3 H
CH3 H
H H
H H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
H H
CH3 H
C2H5 C2H5 H ass
CH3 H
H H
CH3 CH3 H H H H
(CHj)3O(CHj) j 4-ClC6H4
' I ν^Π α 1 ft ν/ ν^^ ** *\ M *\ Vs
(CHj)3OCH(CH3) 4-piperidyl
(CHj)3OCH(CH3) (CHj)2 Vs
(CHj)3OCH(CH3)(CH2)J CH3
CH(CH3)(CH2)j0 Vs
CH(CH3)(CH2J2OCHj CH3
CH(CH3)(CH2)JO(CHj)4 Vs
CH(CH3) (CHj)2OCH(CH3) C7H13
CH(CH3)(CH2)2OCH2CH(C2H5) CH3
(CHj)4O Vs
(CHj)4O(CHj)5 4-pyridyl
(CHj)4OCH2 4-FC4-H- 6 4
CH(CH3)(CH2J3O 2-(4-FC6H4)C5H8
CH (CH-) (CH-) ,0 (CH,)- - JZJ Δ i C6H5
CH(C2H5)(CH2)20(CH2)2CH(CH3) C7H13
CH(CH3)OCH2 C5H9
CH(C2H5)(CH2)20 C3H9
CH(C2H5)
2-(4-FC6H4)C7H12
S-H VO U
m in ο >i
CO »C S £i4 04 CO CO Γ0 X vo vo ι . ι χ χ χ
ο ο o ** τ ο υ υ χ χ
in m in in in in m in m
XS X SX XX XX
VO VO VO VO «J VO VO VO VO
O O O O O O O O O
CS
X O
CO •Η (U
PO . *-*
VO VO X CS OO
es es *-* es
X X CS CS X ~
voes X υ
CS
CS X
O O XX OXXO vo VD co O O O O O O O O es es es ,
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Beispiel 6 (Fortsetzung)
nHc 3
C2H5
H H H
C2H5
CH
CH
C2H5
HCH3
H C2H5
CH
CH(CH3)
CH(CH3)
C(CH3J2(CH2J6
C6H5 C5H9 C6H11C6H11 4-piperidyl
Beispiel 6A
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 3 wiederholt wird, aber ausgehend von einer entsprechenden 4-Oxochinolin-Verb/indung, worin die N-CH2C6Hr-GrUpPe durch NR, ersetzt ist, wobei R6 wie unten definiert ist, und die so erhaltenen Produkte nach der Arbeits-' weise von Beispiel 4 hydriert werden, werden Verbindungen der folgenden.Formeln ebenso erhalten. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien werden nach der US-PS 4 260 764 zur Verfügung gestellt.
CO2C2H5
ZW
worin R„-Rc, 4 b
Z und W wie in Beispiel 6 definiert sind.
CH3 C2H5
E-C4H9 .; (CH3)2CH(CH2)2
-~C6H13 (CH3)2CH
CH2CO2CH3 CH0CO-CH0CH(CH-)-CO2C2H5
(CH2J3CO2CH3
(CH2 )-4CO2 (CH2 J3CH3 CHO CH3CO CH3CH2CO
R6 3co (CH3)
(CH ,J-CHCO H5 2co
CH3 (CH2) H5
(CH 2>2C6 H5
(CH 2^30O
(CH )2co
C6H 5C0 J3CO
C6H 5(CH2
C6H 5(CH2 3CH3
do2 CH3 3J2CHCH2
CO2 (CH2) CH2CH
(CH (CH2)
CH3
CH3
Beispiel 7
dl-5-Hydroxy-4-(3-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Zu einem Gemisch von 418 mg (0,011 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml trockenem Ethylether unter Stickstoff wird unter Rühren bei 5 bis 10°C eine Lösung von 4,39 g (0,01 MOl), Ethyldl-2-/5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl/-2-methylpropionat in 50 ml trockenem Ethylether getropft. Das Gemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird durch" vorsichtige Zugabe von Ethylacetat abgeschreckt, das Gemisch mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels liefert das Rohprodukt, das, wenn gewünscht, durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt werden kann.
Wenn das entsprechende Lacton, dl-3,3,5-Trimethyl-8-(5-phenyl-
2-pentyloxy)-2,3,3a,4,5,6-hexahydropyrano-/4 ,3,2-de/chinolin oder dessen Gemische mit dem obigen Ester als Ausgangsmaterial in der obigen Arbeitsweise eingesetzt werden, wird, die Tite.1-verbindung ebenso erhalten.
Ebenso werden die in den Beispielen 5 und 6 hergestellten Verbindungen nach der obigen Methode zu Verbindungen der Forme!
CH2OH
worin R->, Rj, R4' Rc» M, z unc* W wie in den: Beispielen- 5 und 6 definiert sind, reduziert. .
Ähnlich liefern die im Beispiel 6A hergestellten Verbindungen, worin R6 Alkyl oder Aralkyl ist, wie dort definiert, die ent- . sprechenden Verbindungen der obigen Formel, worin M NR,- und Rg besagtes Alkyl oder Aralkyl ist.

Claims (2)

  1. P.C. (Ph) 6321ADiv.
    Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    (D
    worin M2 0, CH2 oder NR^ ist, wobei R, Fprmyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist/ .
    R7 und R, jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind,
    ' - -., ' '· ' .< . R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
  2. 2) -CgH5 ist, worin ζ eine ganze Zahl von 1 bis 4
    R11. Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, Z unter
    (a) Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
    (b) - (AIk1V1n-X-(AIk2In-, worin (AIk1) und (AIk2) jeweils Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (AIk^) plus (AIk2) nicht grosser als 9 ist, m und η jeweils 0 oder 1 sind, X unter 0, S, SO und SO2 ausgewählt ist, ausgewählt ist und
    W unter Wasserstoff, Methyl, Pyridyl, Piperidyl,
    worin W- unter Wasserstoff, Fluor und Chlor ausgewählt ist,
    ausgewählt ist
    -C
    CH-W,
    ausgewählt ist, a
    worin W„ unter Wasserstoff und eine ganze Zahl von 1 bis 5 und
    b 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von a und b nicht größer als 5 ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    oder
    ZW ,
    (IX)
    worin R_ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl und Y- Wasserstoff, Alkyl mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Benzoyl oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels mit Hilfe eines Metallhydrids, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, oder katalytischer Hydrierung über einem Edelinetallkatalysator reduziert wird. '
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YU (2) YU43171B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206618B (en) * 1986-01-17 1992-12-28 Pfizer Process for producing hydroxyacetic acid derivatives for treating complications of diabetes and pharmaceutical compositions containing them
US4943428A (en) * 1987-07-10 1990-07-24 Wright State University Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB8911280D0 (en) * 1989-05-17 1989-07-05 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636058A (en) * 1966-03-25 1972-01-18 Hoffmann La Roche 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones
JPS49116069A (de) * 1972-10-24 1974-11-06
GB1470493A (en) * 1975-08-12 1977-04-14 Beecham Group Ltd Anti-hypertensive 4-1-2-naphthyl-methyl-1,2,5,6-tetrahydro pyrid-4-yl-chroman-5-ol esters
GB1522057A (en) * 1975-11-03 1978-08-23 Pfizer 9-hydroxydibenzo(b,d)pyrans and intermediates therefor
US4087545A (en) * 1976-02-17 1978-05-02 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiemetic drugs
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4235913A (en) * 1977-06-07 1980-11-25 Pfizer Inc. 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4152450A (en) * 1978-02-17 1979-05-01 Eli Lilly And Company 9-Amino-dibenzopyrans
US4210663A (en) * 1978-11-08 1980-07-01 Pfizer Inc. Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
US4228169A (en) * 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
DE3262294D1 (en) * 1981-05-13 1985-03-28 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives

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