Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

DD217522A5 - METHOD FOR PRODUCING MEDICAL PREPARATION FOR THE TREATMENT OF CANCER - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING MEDICAL PREPARATION FOR THE TREATMENT OF CANCER Download PDF

Info

Publication number
DD217522A5
DD217522A5 DD83255826A DD25582683A DD217522A5 DD 217522 A5 DD217522 A5 DD 217522A5 DD 83255826 A DD83255826 A DD 83255826A DD 25582683 A DD25582683 A DD 25582683A DD 217522 A5 DD217522 A5 DD 217522A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
formula
group
compound
item
platinum
Prior art date
Application number
DD83255826A
Other languages
German (de)
Inventor
Francois Verbeek
Jan Berg
Eric J Bulten
Original Assignee
Tno
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tno filed Critical Tno
Publication of DD217522A5 publication Critical patent/DD217522A5/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung zur Behandlung von Krebs unter Einsatz eines Platin-(II)-diamin-Komplexes zusammen mit einem fuer pharmazeutische Zwecke vertraeglichen Traeger. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Platindiamin-Komplexe, die eine hoehere therapeutische Aktivitaet gegenueber Krebs besitzen und die keinerlei toxische Nebenwirkungen, insbesondere Nierenschaedigungen verursachen. Erfindungsgemaess werden Platin-(II)-diamin-Komplexe der Formel zur Verfuegung gestellt, worin R1 und R2jeweils fuer Aethyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Cyclohexylgruppe bilden,R3 und R4jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten undXeine Malonatgruppe, eine Aethylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine Bischloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein Natriumsalz dieser Gruppen ist.ISSN 0433-6461The invention relates to a process for the preparation of a medicinal preparation for the treatment of cancer using a platinum (II) diamine complex together with a carrier which is familiar for pharmaceutical purposes. The aim of the invention is the provision of new platinum diamine complexes which have a higher therapeutic activity against cancer and which do not cause any toxic side effects, in particular kidney damage. According to the invention there are provided platinum (II) diamine complexes of the formula wherein R 1 and R 2 are each ethyl or together with the carbon atom to which they are attached form a cyclohexyl group, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom and X represents a malonate group Ethylmalonate group, a hydroxymalonate group, a carboxyphthalate group, a bischloroacetate group, a cyclobutane-1,1-dicarboxylate group, a dinitrate group or an oxalate group, or a sodium salt of these groups.ISN 0433-6461

Description

21.3.198403/21/1984

AP C 07 F/255 826/2AP C 07 F / 255 826/2

63 055/1863 055/18

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft neue Platindiamin-Komplexe und ein pharmazeutisches Mittel, indem ein derartiger Platindiamin-Komplex eingesetzt wird, zur Behandlung von Krebs, beispielsweise bösartigen Schwellungen und bösartigen Tumoren, sowie eine geformte Zubereitung* die unter Einsatz dieses Verfahrens erhalten wird*The invention relates to novel platinum diamine complexes and to a pharmaceutical agent using such a platinum diamine complex for the treatment of cancer, for example malignant swellings and malignant tumors, as well as a molded preparation obtained using this method.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Derartige Platindiamin—Komplexe sind aus einer Arbeit von A. P, Zip ρ und S„ G. Zipp, "3# Chem. Ed.,, 54 (12), (1977), Seite 739" bekannt. Dort wird die Anwendung von Cis—platindiamindichlorid (PDD) zur Behandlung von Krebs beschrieben. Es wird angegeben, daß die Platinverbindungen ein breites Aktivitätsspektrum als Antitumormittel besitzen,, daß sie jedoch auch ernsthafte Nachteile aufweisen, insbesondere insofern,, als sie gegenüber den Nieren toxisch sind. Um der Nierentoxizität entgegen zu wirken, wird ein Cis-platindi— amindichlorid oft in Kombination mit einer anderen Substanz verwendet oder mit großen Mengen einer Flüssigkeit verabreicht» wobei man auch noch andere Methoden anwenden kann, um ein ausreichendes Durchströmen der Nieren zu bewirken. Eine Anzahl anderer Platinamin-Komplexe ist bekannt, einschließlich Verbindungen aer folgenden Formel (2).Such platinum diamine complexes are known from a work of A. P, Zip ρ and S "G. Zipp," 3 # Chem. Ed., 54 (12), (1977), page 739 ". It describes the use of cis-platinum diindene chloride (PDD) to treat cancer. It is stated that the platinum compounds have a broad spectrum of activity as anti-tumor agents, but that they also have serious disadvantages, in particular in that they are toxic to the kidneys. To counteract kidney toxicity, a cis-platinum diamine dichloride is often used in combination with another substance or administered in large quantities to a liquid »although other methods can also be used to effect a sufficient flow through the kidneys. A number of other platinum amine complexes are known, including compounds aer following formula (2).

.2 ..2.

Mn Wadley Medical Bulletin, Band 7, Nr. 1 wird auf den Seiten 114 bis 134 eine große Anzahl von Platindiamin—Komplexen einschließlich Cisplatindiamiddichlorid , zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch in diesem Falle,wird die Nierentoxizität als größter Nachteil· dieser Verbindungen* erwähnt.Mn Wadley Medical Bulletin, Volume 7, No. 1, on pages 114-134 describes a large number of platinum diamine complexes, including cisplatin diamide dichloride, for the treatment of cancer. Also in this case, the kidney toxicity is mentioned as the biggest disadvantage of these compounds *.

In "Cheiru and Eng. News", 6. Juni 1977, wird auf den Seiten 29 bis' 30 ebenfalls Cis-platindiaminchlorid und sein Einsatz zur Behandlung von Krebs beschrieben. Die Nierentoxizität wird ebenfalls als größter ,Nachteil dieser Verbindung erwähnt.In "Cheiru and Eng. News", June 6, 1977, pages 29 to '30 also describe cis-platinum diamine chloride and its use in the treatment of cancer. Kidney toxicity is also mentioned as the biggest disadvantage of this compound.

In einem Artikel, in "Cancer Chemotherapy Reports", Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975 wird auf den Seiten .629' bis 64'1-die Nierentoxizität von Cis-platin-II-diamindichlorid ebenfalls erwähnt. Infolge der Toxizität von PDD gegenüber den Nieren und seines geringen therapeutischen Index wurde nach anderen Platinkomplexen zur Behandlung von Krebs gesucht. Zu diesem Zweck wurden Kombinationen aus Cis-platindiamin-II-dichlorid mit anderen chemotherapeutischen Mitteln getestet. Es wurden auch neue ,Platinkomplexe untersucht, sie stellten sich jedoch als toxisch heraus. Es wurde beispielsweise gefunden, daß, obwohl Cis-dichlorbiscyclophenylaminplatin—(II) nur leicht gegenüber Nieren toxisch ist, die Substanz gegenüber der Milz eine toxische Wirkung zeigt. Sogenannte "Platin Blues",' eine Mischung aus verschiedenen Mengen aus fünf oder mehr untrennbaren Verbindungen, wurden ebenfalls zur Behandlung von Krebs beschrieben.In an article in "Cancer Chemotherapy Reports", Part 1, Vol. 59, No. 3, May / June 1975, the renal toxicity of cis-platinum-II-diamine dichloride is also mentioned on pages .629 'to 64'1. Due to the toxicity of PDD to the kidneys and its low therapeutic index, other platinum complexes have been sought for the treatment of cancer. For this purpose, combinations of cis-platinum diamine II dichloride were tested with other chemotherapeutic agents. New platinum complexes were also investigated, but they turned out to be toxic. For example, although cis-dichlorobiscyclophenylaminplatinum (II) is only slightly toxic to kidneys, it has been found that the substance has a toxic effect on the spleen. So-called "platinum blues," a mixture of varying amounts of five or more inseparable compounds, have also been described for the treatment of cancer.

In den NL-OS 73',04380; 73,.04881; 73,04882 undIn NL-OS 73 ', 04380; 73, .04881; 73.04882 and

77,03752 wird eine große Anzahl von Platindiamin- ' Komplexen einschließlich der Verbindung der folgenden Formel (2)77.03752, a large number of platinum diamine 'complexes including the compound of the following formula (2)

2. ' I2. 'I

HH9 NH2 HH 9 NH 2

beschrieben. In allen diesen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt mit dem Kern verknüpft. Die Verbindungen der zuerst genannten 3 NL-OS wurden mit Cis-Platindiamindichlorid . verglichen, wobei man feststellte, daß sie bessere Wirkungen zeigten. In keiner dieser NL-OS wird etwas über die Nierentoxizität ausgesagt- .described. In all of these compounds with one nucleus, the nitrogen atoms are linked directly to the nucleus. The compounds of the former 3 NL-OS were treated with cis-platinum diamine dichloride. were compared, which were found to show better effects. Nothing is said about kidney toxicity in any of these NL-OSs.

In der NL-OS 79,04740 werden Platindiamiri-Komplexe beschrieben, die der Formel (1)NL-OS 79,04740 describes platinum-diamino complexes which have the formula (1)

-L-L

R1 C MH2 XR 1 C MH 2 X

c H P /Mc H P / M

R2 C -HHR 2 C -HH

entsprechen, wobei R und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nicht—substituierte Alkyl··, Cycloalkyl-,Aryl- oder Aralky!gruppe bedeuten, wobei_R1 und R9 zusammen eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalky!gruppe darstellen können, und R und R. un-where R and R 1 independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group, wherein R 1 and R 9 may together represent a substituted or unsubstituted cycloalkyl group , and R and R.

21,3.198421,3.1984

AP C 07 F/255 826/2 - ' 63 065/18AP C 07 F / 255 826/2 - '63 065/18

abhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substi-' tuierte oder nicht-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen, und X eine anionische Gruppe ist,are each, independently of one another, a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl, aryl or aralkyl group, and X is an anionic group,

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Platindiamin-Komplexe* die eine höhere therapeutische Aktivität gegenüber Krebs besitzen und die" keinerlei toxische Nebenwirkungen,, insbesondere Nierenschädigungen* verursachen* : The aim of the invention is the provision of new platinum diamine complexes * which have a higher therapeutic activity against cancer and which "do not cause any toxic side effects, in particular kidney damage * * * :

Darlegung des Wesens der Erfindung . · Explanation of the essence of the invention . ·

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Platindiamin-Komplexe mit den- gewünschten Eigenschaften aufzufinden.The invention has for its object to find new platinum diamine complexes with the desired properties.

Es wurden nunmehr neue Platindiamin-Koraplexe geschaffen die sich durch die folgende Formel (1)New platinum diamine Koraplexes have now been created which are represented by the following formula (1)

Γ4 4 r-r- HH R2r'R 2 r ' I R3I R 3 ^ C ^^ C ^

auszeichneni worin i in which

21.3.198403/21/1984

AP C 07 F/255 826/2AP C 07 F / 255 826/2

53 065/1853 065/18

R. und R2 jeweils eine Äthylgruppe sind oder zusammen mitR. and R2 each are an ethyl group or together with

dem Kohlenstoffatom» mit dem sie verknüpft sind,, eine Cyclo»the carbon atom »to which they are linked, a cyclo»

hexylgruppe bilden,form hexyl group,

R_ und R. jeweils ein Wasserstoffatom darstellenR_ and R each represent a hydrogen atom

undand

X eine Malonatgruppe, eine Äthylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine Bis-chloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein Natriumsalz einer dieser Gruppen versinnbildlicht*X represents a malonate group, an ethylmalonate group, a hydroxymalonate group, a carboxyphthalate group, a bis-chloroacetate group, a cyclobutane-1,1-dicarboxylate group, a dinitrate group or an oxalate group, or a sodium salt of any one of these groups *

Erfindungsgemäß werden noch zahlreiche weitere Platindiamin-Komplexe zur Verfugung gestellt, die den folgenden Formeln entsprechen:According to the invention, numerous other platinum diamine complexes are provided which correspond to the following formulas:

Formel 4Formula 4

CH2 CH 2

H Pt 'H Pt '

CH2 NH2 OCH 2 NH 2 O

OHOH

Formel 5Formula 5

ο<ο <

CH2 CH 2

2.1„3.19842.1 "3.1984

AP C 07 F/255 826/2 63 065/18AP C 07 F / 255 826/2 63 065/18

CH0 — NH,CH 0 - NH,

CC

COOHCOOH

PtPt

• C• C

Iiii

Formel δFormula δ

<x<x

0——. C0--. C

Formel 7Formula 7

C2HC 2 H

C2H5 C 2 H 5

'2'2

PtPt

NH,NH,

CH0 NH,CH 0 NH,

I!I!

O —ί—- CO -ί-- C

CH2ClCH 2 Cl

PtPt

CH0 — NH,CH 0 - NH,

I! οI! ο

C2H5 C 2 H 5

21,3.198421,3.1984

AP C 07 F/255 826/2AP C 07 F / 255 826/2

63 065/1863 065/18

Formel 8Formula 8

C2H5 C 2 H 5

Formel 9Formula 9

2 52 5

CHCH

NH,NH,

PtPt

NH,NH,

9.9th

NH,NH,

PtPt

NH,NH,

OHOH

Formel 10Formula 10

Formel 11Formula 11

CHCH

CHCH

CHCH

10.10th

NH,NH,

Pt'Pt '

NHNH

11. 11th

PtPt

O Il CO Il C

itit

(NO-)(NO)

3'23'2

21.3.198403/21/1984

AP C 07 F/255 826/2 63 065/18AP C 07 F / 255 826/2 63 065/18

Formel 12Formula 12

CH,CH,

<x<x

Formel 13Formula 13

C2H5 C 2 H 5

C2H5 C 2 H 5

CH.CH.

CH,CH,

CH,CH,

NH,NH,

NH,NH,

NH,NH,

NH,NH,

12,12

PtPt

13.13th

PtPt

O IiO II

Iiii

H.H.

ONaONa

Formel 14Formula 14

14.14th

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in an sich bekannter Weise» ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung, inThe invention further relates to a process for the preparation of these compounds in a conventional manner »a process for the preparation of a medicinal preparation, in

21*3.198421 * 3.1984

AP C 07 F/255 826/2AP C 07 F / 255 826/2

53 065/1853 065/18

denen diese Verbindungen als Wirkstoffe eingesetzt werden, sowie die auf diese Weise erhaltenen geformten medizinischen Mittel*in which these compounds are used as active ingredients, as well as the molded medical products obtained in this way *

Umfangreiche Untersuchungen durch das National CancerExtensive research by the National Cancer

Institute, Bethesda, USA und durch die European . Organization for Research on the Treatment of ^- ! Cancer, Brüssel, B.elgien, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegenüber Krebs im . Vergleich zu den bisher'bekannten Platin-Komplexen, die in der Praxis zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt worden sind, wie Cis-platindiamindichlorid (PDD), besitzen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine ;geringe oder überhaupt !keine Nierentoxizität ausüben.Institute, Bethesda, USA and through the European. Organization for Research on the Treatment of ^ - ! Cancer, Brussels, Belgium, have shown that the compounds of the invention have high therapeutic activity against cancer in the. Compared to the hitherto known platinum complexes, which have been used in practice for the control of cancer, such as cis-platinum diamine dichloride (PDD) possess, wherein the compounds of the invention only one ; low or at all ! do not cause kidney toxicity.

Wie .aus den therapeutischen Aktivitätswerten, die in der Tabelle A zusammengefaßt sind, hervorgeht, zeigen die neuen Verbindungen:eine -signifikante · : Antitumoraktivität gegenüber einer großen Anzahl verschiedener Tumortypen,'wie lymphozytischer P388-Leukämie (PS) , Lymphoida-L-12 TO-Leukämie (LE), Ependymoblastom und BiS-Melanocarcinom (31). Die therapeutische Aktivität der relativ neuen Verbindung ist höher als diejenige des Cis-platindiamindichlorids (PDD), welches als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum verwendet wird. ·As can be seen from the therapeutic activity values summarized in Table A, the novel compounds show: -significant anti-tumor activity against a wide variety of tumor types, such as lymphocytic P388 leukemia (PS), Lymphoida L-12 TO leukemia (LE), ependymoblastoma and BiS melanocarcinoma (31). The therapeutic activity of the relatively new compound is higher than that of cis-platinum diamine dichloride (PDD), which is used as an experimental clinical chemotherapeutic agent. ·

Ein sehr schwerwiegender Nachteil des in der ' Praxis verwendeten PDD sowie von allen anderen 'Platin-IT-Komplexen mit Antikrebsaktivität, die' bisher bekannt waren (mit Ausnahme der Verbindungen, die in der NL-OS 7 9/0 474 0 beschrieben werden) liegt, wie bereits erwähnt, in der hohen Toxizität dieser Verbindungen, wobei die Nierentoxizität am gefährlichsten ist und die Dosis einschränkt, die in der Praxis verwendet werden kann., ' 'A very serious disadvantage of the PDD used in practice as well as of all other 'platinum IT complexes with anti-cancer activity which have hitherto been known (with the exception of the compounds described in NL-OS 7 9/0 474 0) As already mentioned, this is due to the high toxicity of these compounds, with kidney toxicity being the most dangerous and limiting the dose that can be used in practice.

In überraschender Weise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine nachteiligen Nebenwirkungen auf die Nieren. Dies geht aus histologischen Untersuchungen von Ratten nach einer Behandlung mit toxischen Dosen der nachfolgend beschriebenen Verbindungen hervor, während bei ähnlichen Untersuchungen mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen festgestellt wurden. > ' .Surprisingly, the compounds of the invention show no adverse side effects on the kidneys. This is apparent from histological studies of rats after treatment with toxic doses of the compounds described below, while similar studies with PDD have found serious kidney damage. > '.

Die neuen Komplexe üben auch keinen nachteiligen Einfluß auf die Aktivität der Nieren aus. Eine allgemein anerkannte signifikante Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität betrifft die . Untersuchung des Prozentsatzes an Harnstoff-Stickstoff im Blut · (Blutharnstoff-Stickstoff BUN) , der auch als Nichtproteinstickstoff (NPN) bezeichnet wird. - 'The new complexes also exert no adverse effect on the activity of the kidneys. A generally accepted significant method for the determination of renal toxicity concerns the. Blood urea nitrogen percentage (blood urea nitrogen BUN), also referred to as non-protein nitrogen (NPN). - '

Ferner gibt es Anzeichen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Einfluß auf den Harnstoff-Stickstoff gehalt im Blut ausüben. Dosen, die sowohl der LD. „-Menge als auch der LD,-n-Menge der Harnstoff-Stickstoffgehalts im Blut entsprechen, sind mit den .Kontrollwerten identisch. Demgegenüber zeigt die Verbindung PDD bei einer LD. -Dosis nach den angegebenen Zeitspannen bereits eine vierfache Zunahme der Harnstoff-Stickstoffgehalte, .wobei dieser Wert bei einer LD^ -,-Dosis um einen Faktor' von nicht_ weniger als 11 erhöht ist.Furthermore, there are indications that the compounds of the invention exert no influence on the urea nitrogen content in the blood. Cans, both the LD. "Quantity as well as the LD, n amount of urea nitrogen content in the blood are identical to the control values. In contrast, the compound PDD in an LD. Dose is already a four-fold increase in urea nitrogen levels after the indicated time periods, this value being increased by a factor of not less than 11 at an LD ^ dose.

--34---34-

Tabelle A Anticancerogene in MäusenTable A Anticancerogens in Mice

Verbindung ,Mäusebe-- j. zeichnungCompound, mouse-j. drawing

Tumor Dosis/Injektion T/G mg/kg " (%)Tumor dose / injection T / G mg / kg "(%)

. :Formel· * 5, : Formula · * 5

> Formel- 5> Formula 5

' Formel 6 ' Formula 6

Formel 7 Formula 7

'·. Formel 3'·. Formula 3

Formel 9.Formula 9.

Formel. 10 Formula. 10

' Formel 11 Formel 12 .'Formula 11 Formula 12.

Formel'I^ Formel I^ Formel 1^Formula'I ^ Formula I ^ Formula 1 ^

06-06-

BDF1 BDF1 BDF1 BDF 1 BDF 1 BDF 1

BDF1 BDF 1

BDFn BDF n

BDF, BDF1 BDF, BDF 1

BDF1 BDF 1

BDF.BDF.

BDFBDF

LE  LE 24,24 0000 246 ·246 · LE/cis-PDD .LE / cis PDD. 40,40 QQ QQ >500 (3/6)  > 500 (3/6) LELE .6', 6 ' QOQO 200200 LELE 128128 OQOQ 207207 le'le ' 'ό4'ό4 . 229 (1/6), 229 (1/6) LE/cis-PDD . LE / cis PDD. 2424 144144 LELE .13.13 214214 LE-cis-PDDLE-cis-PDD 128128 144 ; 144 ; LELE 9696 >643 -(4/6)> 643 - (4/6) LE/cis-PDDLE / cis-PDD 128128 150 '.·    150 '. · LE'LE ' .96.96 >643'(3/6)-> 643 '(3/6) - LE/cis-PDDLE / cis-PDD 88th . 188 , 188 ' LE'LE 8080 ; . ' 229 - ; , '229 - 'LE'LE 8080 - . 283'-. 283 ' LE/cis-PDD .LE / cis PDD. 3030 231231 LELE -. 15-. 15 '. 217 '. 217 LE/cis-PDDLE / cis-PDD 66 188·.' 188 ·. ' LELE 66 200"200 ' LE/cis-PDDLE / cis-PDD 1616 163163 LE/cis-PDDLE / cis-PDD 230 ' ·230 '·

a: MeHr Information bezüglich der Testmethode und der Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary interpretation arid outline of current screen,'Maryland, 20014, 1977.a: MeHr Information regarding the test method and the interpretation can be found in Instruction 14, Screening data summary interpretation arid outline of current screen, 'Maryland, 20014, 1977.

b: 02 = Mäusebezeichnung B5D3F. -.(BDFJ; ' .b: 02 = mouse name B 5 D 3 F. -. (BDFJ; '.

03 - Mäusebezeichnurig C 57 BL/6; ' . ·' ' 06 = Mäusebezeichnung CD^F1 (CDFJ.03 - Mouse Designation C 57 BL / 6; '. · '' 06 = Mouse name CD ^ F 1 (CDFJ.

21.3,198421.3,1984

AP C 07 F/255 Θ26/2 --82 ~ 53 065/18AP C 07 F / 255 Θ26 / 2 --82 ~ 53 065/18

c: PS = Lymphozytische P 388-Leukämie; LE = Lyraphoide L 1210-Leukämie; EM = Ependymoblastom;c: PS = lymphocytic P 388 leukemia; LE = Lyphoide L 1210 leukemia; EM = ependymoblastoma;

B. = B-^-Melanocarcinom; X JLu -B. = B - ^ - melanocarcinoma; X JLu -

d: Die Oberlebenszeitspanne ist das Verhältnis der Überlebenszeiten der behandelten Mäuse (T) gegenüber nichtbehandelten Mäusen (C); die therapeutische Aktivität ist bei T/C - 125 signifikant.d: the survival time span is the ratio of the survival times of the treated mice (T) to untreated mice (C); the therapeutic activity is significant in T / C-125.

LE/cis-PDD bedeutet resistent gegenüber cis-PDD. Ausführungsbeispiel LE / cis-PDD means resistant to cis-PDD. embodiment

Die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen wird in den folgenden Beispielen gezeigt.The preparation of the above-mentioned compounds is shown in the following examples.

Die Verbindungen werden nach der Methode von S. C. Dhära "Indian D0 Chem, 8., 193 (1970) hergestellt,The compounds are prepared by the method of SC Dhara "Indian D" 0 " Chem, 8, 193 (1970),

Beispiel 1example 1

Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)cyciohexanplatin-(II) der Formel (3)Cis-dichloro-1, 1-di (aminomethyl) cyclohexaneplatinum (II) of the formula (3)

PtPt

X1 X 1

Zu einer Lösung von 16 g !<;2Pi:C^4 in i6° m^ Wasser wird eine Lösung von 26#4 g KO in 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung 5 min in einem 'Wasserbad ' . , , -To a solution of 16 g ! <; 2 Pi: C ^ 4 in 16 ° M water is added a solution of 26 # 4 g KO in 20 ml of water and the mixture in a 'water bath' for 5 min. , -

erhitzt. ·. . ."' .·heated. ·. , . '' · ·

.Anschließend werden 6,4 g 1,1-di(aminomethyl)cyclohexan zugesetzt. Nachdem die Mischung 5 min gerührt worden ist, wird der· Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heißem Wasser,zweimal mit kaltem Äthylalkohol und ' zweimalmit Äther gewaschen.. Subsequently, 6.4 g of 1,1-di (aminomethyl) cyclohexane are added. After the mixture has been stirred for 5 minutes, the precipitate is filtered off with suction and washed three times with hot water, twice with cold ethyl alcohol and twice with ether.

11 ,8g des auf diese Weise gebildeten Dijpdderivats werden zu <11, 8g of the dijpd derivative thus formed become <

zugegeben.added.

werden zu einer Lösung von 6,6 g AgNO, in 48 ml Wasserare added to a solution of 6.6 g of AgNO in 48 ml of water

Nachdem die Mischung 10 min bei 95 bis 100 0C gerührt worden ist, wird das AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen.. Zu dem klaren·FiItrat werden 3,28 g KcI zugesetzt und die Mischung 12 min lang bei 95 bis 100 0C gerührt. Nachdem die Mischung gekühlt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt -und.mit Wasser gewaschen.After the mixture is 10 stirred at 95 to 100 0 C min, the AgI is filtered off and washed with water .. To the clear · FiItrat be 3.28 g of KCI was added and the mixture stirred for 12 min at 95 to 100 0 C. , After the mixture has been cooled, the precipitate is filtered off with suction and washed with water.

Ausbeute: 6,0g Yield: 6.0g

Analyse (Gew.-%)Analysis (% by weight)

Berechnet: C: 23,53; H: 4,4.5,-'N: <5,87; F.t: 47,80 Gefunden: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63Calculated: C: 23.53; H: 4,4.5, - 'N: <5,87; F.t .: 47.80 Found: 23.32; 4.46; 6.86; 47.63

Beispiel 2 . . Example 2 . ,

Herstellung von Cis-1 ,1 -di (aminomethyl) -cyclohexan hydroxymalonatplatin-MlI) der Formel (4) Preparation of cis-1,1-di (aminomethyl) -cyclohexane hydroxymalonate platinum-MlI) of the formula (4)

<+.<+. 0 —0 - 0 Η0 Η ' H' H CH2 ;CH 2 ; -MH2 -MH 2 \ .0 —\ .0 - Il — CIl - C OHOH CH2-CH 2 - -NH2 -NH 2 -—C Ij- C Ij ' >'> Il 0 .Il 0.

1,6 g des Dichlorderivats, hergestellt gemäß Beispiel 1 der folgenden Formel (3) · 1.6 g of the dichloro derivative prepared according to Example 1 of the following formula (3) ·

CH2-NH2 CtCH 2 -NH 2 Ct

PtPt

CH2 CH 2

werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO-. in 25 ml Wasser gegeben. .become a solution of 1.28 g AgNO-. in 25 ml of water. ,

Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 0C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.After stirring the mixture for 1 hour at 40 0 C, the AgCl is filtered off and washed with water.

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,456 g Hydroxymalonsäure und 0,4 55 g KOH in iO ml Wasser zugesetzt.To the clear filtrate is added a solution of 0.456 g of hydroxymalonic acid and 0.4 g of KOH in 10 ml of water.

Nach einem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und. getrocknet..After stirring for 2 hours at room temperature, the precipitate is filtered off and. dried..

Ausbeute 7 7 Gew.-% -Yield 7 7% by weight

Analyse: (Gew.-%)Analysis: (% by weight)

Berechnet: C: 2 9,01; H: 4,43; N: 6,15; Pt: 4 2,84;Calculated: C: 2 9.01; H: 4.43; N: 6,15; Pt: 4 2.84;

O: 1 7,5 8O: 1 7.5 8

Gefunden: 28,77; 4,38; 6,18; . .42,96';Found: 28.77; 4.38; 6.18; , .42,96 ';

17,54. ·17.54. ·

Schmelzpunkt = 24 8 0C (Zersetzung) . - ; Melting point = 24 8 0 C (decomposition). - ;

Beispiel 3 . · Example 3 . ·

Cis-4-carboxyphthalat -1,1-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) der Formel 5" . Cis-4-carboxyphthalate-1,1-di (aminomethyl) -cyclohexanplatin- (II) of Formula 5 ".

XCH2—-NH2. X is CH 2 --NH 2 .

1,2 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dichlor derivats der Formel 31.2 g of the dichloro derivative of the formula 3 prepared according to Example 1

CH2-NH2 CiCH 2 -NH 2 Ci

r ; . · CH2-NH2 Ci ..' .r; , · CH 2 -NH 2 Ci .. '.

werden zu einer Lösung von 1g AgNO, in 25 ml Wasser gegeben. ' .' . are added to a solution of 1 g of AgNO in 25 ml of water. '.' ,

Sach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei ,40 0C wird-das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschenSubjecting the mixture to stirring for 1 hour at 40 ° C., the AgCl is filtered off and washed with water

Dem klaren Filtrat werden 0,63 g 1,2,4-Tricarboxybenzol zugesetzt und die Mischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt· De,r Niederschlag'wird abgesaugt und mit Wasser gewaschenTo the clear filtrate is added 0.63 g of 1,2,4-tricarboxybenzene and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The precipitate is filtered off with suction and washed with water

Ausbeute: 0,8"g (45 Gew.-%) Anlayse (Gew.-%)'-: · Yield: 0.8 "g (45% by weight) Anlayse (Gew .-%) '-: ·

Berechnet- C : 36 , 24 ;' H: 4,29;,N: 4,97; Gefunden: '.· 3 6,42; 4,13; 4,77'Calculated- C: 36, 24; ' H: 4,29;, N: 4,97; Found: '3 · 6:42; 4.13; 4.77 '

Beispiel 4Example 4

Cis-1 , 1-di (aminomethyl)cyclohexan-bis(chloracetat)Cis-1, 1-di (aminomethyl) cyclohexane bis (chloroacetate)

platin-(II) der Formel 6platinum (II) of formula 6

CH2 CH 2

CH2 CH 2

NH,NH,

•NHr• NHR

PtPt

6. — 0 6. - 0

V- HV- H

1,6 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO-. in 25 ml Wasser gegeben. 1.6 g of the dichloro derivative (Formula 3) prepared according to Example 1 are added to a solution of 1.28 g of AgNO 2. in 25 ml of water.

Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde, bei 40 0C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser, gewaschen. ·· . .After stirring the mixture for 1 hour, at 40 0 C, the AgCl is filtered off and washed with water. ··. ,

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,73 g Mohochloressigsäure und 0,45 g KOH in 25 ml Wasser zugesetzt und.die Mischung wird . 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. .To the clear filtrate is added a solution of 0.73 g of Mohochloroacetic acid and 0.45 g of KOH in 25 ml of water and the mixture becomes. Stirred for 2 hours at room temperature. The precipitate is filtered off with suction and washed with water. ,

Ausbeute: 1,3 g (65 Gew.-%)Yield: 1.3 g (65% by weight)

Analyse (Gew.-%): .Analysis (% by weight):.

Berechnet: C: 27,49 ; H: 4,23; H: 5,34. Gefunden: .. 27,43; 4,21; . 5,55Calculated: C: 27.49; H: 4.23; H: 5.34. Found: 27.43; 4.21; , 5.55

Beispiel 5 . · ' Example 5 . · '

Cis-1 ,1 -di (aminomethyl) -cyclohexanmaionatplatin·^ II'Cis-1, 1 -di (aminomethyl) -cyclohexanemate platinum · II '

der Formelthe formula

Diese Verbindung wird bereits in der NL-OS 79,04740 erwähnt, seine Herstellung ist jedoch für die folgenden Beispiele wichtig.This compound is already mentioned in NL-OS 79,04740, but its preparation is important for the following examples.

1,6 g des gemäß Beispiel T hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO, in 25 ml Wasser gegeben.1.6 g of the dichloro derivative (formula 3) prepared according to example T are added to a solution of 1.28 g of AgNO in 25 ml of water.

Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 0C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser , gewaschen. .'After stirring the mixture for 1 hour at 40 0 C, the AgCl is filtered off and washed with water. . '

Zu dem klaren Filtrat. wird eine Lösung von 0,4 g Malonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt/, . · ; ' -. ' 'To the clear filtrate. a solution of 0.4 g of malonic acid and 0.455 g of KOH in 10 ml of water is added /,. ·; '-. ''

Nach.einem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und/ getrocknet. ^ ' ;.After stirring for 2 hours at room temperature, the precipitate is filtered off and / dried. ^ ';.

Ausbeute: 1,0 g (59 Gew.-%)Yield: 1.0 g (59% by weight)

Analyse (Gew.-%):Analysis (% by weight):

Berechnet: C: 30,07; H: 4,59; H: 6,38; Pt: 44,40; • 0: 14,57Calculated: C: 30.07; H: 4.59; H: 6.38; Pt: 44.40; • 0: 14.57

Gefunden: . ' 29,98 4,54; 6,32; .' 44,32 - . '14,57- , .Found: . 29,98 4,54; 6.32; . ' 44.32 -. '14, 57-,.

Beispiel 6 . ' Example 6 . '

Cis-2,2-diethyl-1/3-diamonopropan-2-ethyImalonatpiatin —(II)- der folgenden Formel 7Cis-2,2-diethyl-1/3-diamonopropane-2-ethylmalmonatepiatine - (II) - of the following formula 7

C2H5 C 2 H 5

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestelltis prepared by the method of Example 5

Ausbeute: 6 5 Gew.-% Analyse (Gew.-%) Berechnet + 2 H_0: Gefunden:Yield: 6 5% by weight Analysis (wt%) Calculated + 2 H_0: Found:

: 29,33; H: 5,74; N: 5,70 j 23; 5,64; .5,71: 29.33; H: 5.74; N: 5.70 j23; 5.64; .5,71

Beispiel 7Example 7

Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-2-hydroxymalonatplatin-:(II) der Formel 8Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropane-2-hydroxymalonate platinum : (II) of Formula 8

C^H5 .C ^ H 5 .

CH2 CH 2

CH2 CH 2

NH2 NH 2

• c Il• c Il

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.is prepared by the method of Example 5.

Ausbeute: 87 Gew.-%Yield: 87% by weight

Analyse (Gew.-%) .Analysis (% by weight).

Berechnet + 1/2 H2O .: C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19;Calculated + 1/2 H 2 O.: C: 26.55; H: 4.68; N: 6,19;

Gefunden: '.26,67; ' 4^56; 6,23Found: '.26,67; '4 ^ 56; 6.23

Das Natriumsalz dieser Verbindung der Formel 13The sodium salt of this compound of formula 13

C2H5 C 2 H 5

ONaONa

wird nach Beispiel 9 hergestellt.is prepared according to Example 9.

Beispiel 8 · ' Example 8 · '

Cis-1,1-di(aminomethyl)cyclohexan-2-äthylmalonatplatin-(II) der Formel 10Cis-1,1-di (aminomethyl) cyclohexane-2-ethylmalonate platinum (II) of the formula 10

ά 1 ά 1

.C2H5 .C 2 H 5

CH2- NH2CH 2 - NH 2

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.is prepared by the method of Example 5.

Ausbeute: 6 4 Gew.-% ; Yield: 6% by weight ;

Analyse (Gew.-%)Analysis (% by weight)

Berechnet+ 1,5 H^O : .C: 31,57; H: 5,50; N: 5,67;Calculated + 1.5 H ^ O: .C: 31.57; H: 5.50; N: 5.67;

'· ; ' 0: 17,79; Pt: 39,43;'·; '0: 17.79; Pt: 39.43;

Gefunden: 31,36; . N 5 ,.47; . 5,69;Found: 31.36; , N 5, .47; , 5.69;

'. . 18,02; 39,58  '. , 18.02; 39.58

Beispiel 9. . · ' ; Cis-2 ) 2-diethyl-1 , S-diaminopropan-^-hydroxyinalonatplatin-(II)-natriumsalz der Formel 13. Example 9.. · '; Cis-2 ) 2-diethyl-1, S-diaminopropane - ^ - hydroxy-iononate platinum (II) sodium salt of formula 13.

0,5 g des Hydroxymalonatderivats, das gemäß- Bei-- , spiel 7 (Formel 8) hergestellt worden ist, werden' in 25 ml Wasser suspendiert.0.5 g of the hydroxymalonate derivative prepared according to Example 7 (formula 8) are suspended in 25 ml of water.

1,105 ml 0^,1 N NaOH werden zugesetzt .und die Mischung wird während 3 0 Minuten bei Zimmertemperatur. g~e- . rührt. ·, -1.105 ml of 0 ^, 1 N NaOH are added and the mixture is stirred for 3 0 minutes at room temperature. g ~ e-. stir. ·, -

Die klare Lösung wird zum .Trocknen eingedampft und der zurückbleibende. Feststoff getrocknet.The clear solution is evaporated to dryness and the remaining. Dried solid.

Ausbeute: 0,4 g (72 Gew.-%)Yield: 0.4 g (72% by weight)

Analyse (Gew.-%)Analysis (% by weight)

Berechnet + 2 H3O: C: 23,91; H: 4,61; N: 5,58;Calculated + 2 H 3 O: C: 23.91; H: 4.61; N: 5.58;

Gefunden: 23f75; 4,44; 5,52Found: 23 f 75; 4.44; 5.52

Beispiel 10Example 10

Cis-1 , 1-di (arninomethyl) eyelohexan-1 ,1-cyclobutandi carboxylatplatin-(ΊΙ) der Formel 12Cis-1, 1-di (arninomethyl) eyelohexane-1, 1-cyclobutanediocarboxylate platinum (ΊΙ) of formula 12

J2, ' 0J2, '0

Pt .Pt.

CH2 -NH2 υCH 2 - NH 2 υ

2 g der gemäß Beispiel 1 (Formel 3) hergestellten Dichlorverbindung werden zu einer Lösung von 1,6 g AgNO3 in 25 ml Wasser zugesetzt.2 g of the dichloro compound prepared according to Example 1 (Formula 3) are added to a solution of 1.6 g of AgNO 3 in 25 ml of water.

Nach einem Rühren der Mischung während . 1 Stunde', bei 40 0C wird das -AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.After stirring the mixture during. 1 hour ', at 40 0 C, the -AgCl is filtered off and washed with water.

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,677 g 1 , 1-Cvclobutandicarbonsäure und 0,547 g KOK in 10 ml Wasser zugesetzt.To the clear filtrate is added a solution of 0.677 g of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and 0.547 g of KOK in 10 ml of water.

Nach 2 Stunden bei -Zimmertempertur.und 1 Stunde bei 0 0C wird der weiße Niederschlag abfiltriert undAfter 2 hours at -Zimmertempertur.und 1 hour at 0 0 C, the white precipitate is filtered off and

getrocknet. .' dried. . '

Ausbeute: 1,4 g (62 Gew.-%')'Yield: 1.4 g (62% by weight) '

Anlayse. (Gew.-%):Anlayse. (Wt .-%):

Berechnet + H2O : C: 33,80; H: 5,27;' N: 5,63Calculated + H 2 O: C: 33.80; H: 5,27; ' N: 5.63

Gefunden: ' 3 3,98; 5,0 2 5,77Found: '3 3.98; 5.0 2 5.77

Beispiel 11 . Example 11 .

Gis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-T,1-cyclobutandicarboxylatplatin-(II)' der Formel- 9Gis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropane-T, 1-cyclobutanedicarboxylate platinum (II) 'of formula-9

wird nach der Methode des Beispiels. 10 hergestellt. ' .becomes after the method of the example. 10 produced. '.

Ausbeute: 64 Gew.-%· J Yield: 64% by weight · J

Analyse (Gew.-%):Analysis (% by weight):

Berechnet + 2,5 H3O C: 30,46; H: 5,70; N: 5,47;Calculated + 2.5 H 3 OC: 30.46; H: 5.70; N: 5.47;

- . Pt:- 3 8 ,07; Gefunden: ' 3 0,40; 5,44; 5,37;-. Pt: - 3 8, 07; Found: '3 0.40; 5.44; 5.37;

.·' ' . ' -38,16· ''. '-38,16

- Beispiel 12: Example 12

Cis-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II] nitrat der Formel 11Cis-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexaneplatinum (II) nitrate of the formula II

ILIL

CH2 NH2CH 2 NH2

J^Pt-CH2-J ^ Pt-CH 2 -

4 g Cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexänplätin-(II) (0,0097 Mol) werden in 30 ml destilliertem· Wasser suspendiert. ( '4 g of cis-dichloro-1,1-bis (aminomethyl) -cyclohexanone-1-di (II) (0.0097 mol) are suspended in 30 ml of distilled water. ( '

Dazu werden 3,1 g AgNO3 (0,018-2 Mol ) zugesetzt und anschließend wird die Mischung während 1. Stunde, auf 40 0C erhitzt, wobei Licht ferngehalten wird. ' " . / ' ' ·.' For this purpose 3.1 g are added AgNO 3 (0.018 to 2 mol), and then the mixture during 1 hour, heated to 40 0 C, with light being excluded. ''. / '' ·. '

Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (10 ml) gewaschen.The formed silver chloride is filtered off and washed with distilled water (10 ml).

Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. . 'The clear filtrate is evaporated under reduced pressure. , '

Gewicht der festen Substanz: .4,17 g (93., 5 Gew.-%) Schmelzpunkt: explodiert bei ungefähr 240 0C, 'Weight of the solid substance: .4,17 g (93. 5 wt .-%) Melting point: explodes at about 240 0 C, '

•zersetzt sich langsam bei Temperaturen . unterhalb 24 0 0C '• decomposes slowly at temperatures. below 24 0 0 C '

Analyse (Gew.-%) : Berechnet: C: 20,83; H:3,93,v N: 12,14 Gefunden: 20,9 4,1: 11,9Analysis (wt%): Calculated: C: 20.83; H: 3.93, v N: 12.14 Found: 20.9 4.1: 11.9

H-NMR-Spektrum in DMSO-d (Varian T60)' bezüglichH-NMR spectrum in DMSO-d (Varian T60) '

TMS: . . 'TMS:. , '

CH? (Ring)CH ? (Ring)

(.NH2)(.NH 2 )

Satellitensatellite

195Pt-1H 195 Pt-1 H

] , 37 ppm 2,30 .ppm 5,67 ppm 5,20 ppm .6,18 ppm 5a HZ ], 37 ppm 2.30 ppm 5.67 ppm 5.20 ppm .6.18 ppm 5a HZ

Beispiel 13 ;..· : ' ' Example 13; · : ''

Cis-1 ,1 -bis (aminomethyl) cyclohexanplatin~(II). -oxalat der Formel. 14.Cis-1, 1-bis (aminomethyl) cyclohexaneplatin ~ (II). oxalate of the formula. 14th

-NH2 -NH 2

'CHr'CHr

NHNH

4;1 g Cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) (0,01 Mol ) werden in 3 0 ml destilliertem Wasser suspendiert. ' ,4 ; 1 g of cis-dichloro-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexanplatinum (II) (0.01 mol) are suspended in 3 0 ml of distilled water. ',

Dazu werden 3,2 g AgNO-, (0,019 .Mol) gegeben- und anschließend wird die Mischung während 1 Stunde auf 4 0 0C erhitzt, wobei Licht .ferngehalten wird.For this purpose, 3.2 g AgNO, (0.019 .Mol) gegeben- and then the mixture for 1 hour at 4 0 0 C is heated, whereby light is .ferngehalten.

Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen. Dem Filtrat werden 2,02 g Kaliumoxalat (0;01 Mol.) zugesetzt, worauf die Mischung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt wird.The formed silver chloride is filtered off and washed with distilled water (50 ml). After which the mixture for 1 hour at room temperature is stirred added; the filtrate 2.02 g of potassium oxalate (01 mol 0th).

Anschließend wird der geformte Feststoff abgesaugt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.The shaped solid is then filtered off with suction, washed with distilled water and dried.

Gewicht, trocken: 3,7 g (87 Gew.-%) Analyse (Gew.-%):Weight, dry: 3.7 g (87% by weight) Analysis (% by weight):

Berechnet + 1,5 H3O : C: 26,55; H: 4f68; N: 6,19; P^: 43,13;Calculated + 1.5 H 3 O: C: 26.55; H: 4 f 68; N: 6,19; P ^: 43,13;

O: 19,45;O: 19:45;

Gefunden: 26,6 ; 4,6; ' 6,2; "43,4;Found: 26.6; 4.6; '6.2; "43.4;

19,2 19.2

H-NMR-Spektrum in DMSO~d, (Varian T6O)' bezüglich TMS:H-NMR spectrum in DMSO ~ d, (Varian T6O) 'with respect to TMS:

(Ring)(Ring)

CH, NHCH, NH

22

Satelliten satellite

193Pt-1H 193 Pt 1 H

1,32 ppm ·;. 2,17: ppm1.32 ppm ·. 2,17 : ppm

5,4 5 ppm i 4,83 ppm ; 6,08 76 Hz5.4 5 ppm i 4.83 ppm; 6.08 76 Hz

. 0, 0

hergestellt wird.will be produced.

ONaONa

1.1.

ί jiv] Lu *0*jxzh ί jiv] Lu * 0 * jxzh

ftft

1.2.1.2.

\ A A\ A A

NHNH

22

R2 CR 2 C

;PtPt

NH2 X ax NH 2 X ax

NH2 XCLNH 2 X CL

R3 R 3

CH,CH,

Cici

PtPt

CHo NH0 CLCHo NH 0 CL

CH,CH,

CH,CH,

S.S.

NH,NH,

NH2 . 0-XT"NH 2 . 0-XT "

CH,CH,

CH,CH,

NHNH

•Ν Η,• Ν Η,

C CH2ClC CH 2 Cl

•0 C- CHr1CL• 0 C-CHr 1 CL

C2H5 C 2 H 5

2 H5.2H 5 .

LU.-11933*123759 LU.- 11933 * 123759

C2H5 C 2 H 5

C2H5, CH2-NH5 C 2 H 5 , CH 2 -NH 5

-2H5-2 H 5

O.O.

Γ Γ

NHNH

ΙΟΙΟ

CH2 NHCH 2 NH

CH2-—NH2 CH 2 --NH 2

:pt.: Pt.

CHrCHr

CHo MH,CHo MH,

"O C"O C

Il οIl ο

I!I!

-C-C

-(NO3J.- (NO 3 J.

C2H5 C 2 H 5

NH;NH;

CH7- NH.CH 7 - NH.

I!I!

,0- C-0 C

2O.QKI1933*l;i37592O.QKI1933 * l; i3759

CH'CH '

>Pt> Pt S.S. O IlO Il HH MMMM Π f F ^ONa^ ONa Π I Π I 111 ' /N π 2" 111 '/ N π 2 " << I •ι ^^I • ι ^^ ::

CHrCHr

14.14th

CH2 NH2 CH 2 NH 2

:pt: pt

NH.NH.

'V'V

CH,CH,

CHCH

NH'NH '

2 0. OKT. 19-3 3 * 1 -k2 3 7 5 92 0. OKT. 19-3 3 * 1 - k 2 3 7 5 9

Claims (14)

- 2fr- 63 065 13 rf indüng; sans -pruc'h- 2fr- 63 065 13 rf indüng; sans-pruc'h 1. Verfahren· zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung '( zur Behandlung von Krebs unter Einsatz eines Platin(ll)— Ό!aminkomplexes, gekennzeichnet .dadurch, daß man den Komplex der-allgemeinen Formel I ' . .1. A process for the preparation of a medicinal preparation ( for the treatment of cancer using a platinum (II)) amine complex, characterized in that the complex of the general formula I '. il1 il 1 E2 E 2 /k/ k Ό —KH,Ό -KH, worin H. und S2 jeweils-für Äthyl stehen oder zusammenwherein H. and S 2 are each ethyl or together mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie. verknüpft sind, eine Cyclohexylgruppe .bilden,·  with the carbon atom with which they. to form a cyclohexyl group. Ε. und,Ev jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten undΕ. and, Ev each represents a hydrogen atom and J. eine Malonatgruppe, eine Athylmalonatgruppe, eine, Hydroxy-rmalonatgruppe, eine Carboxyphthalat-· gruppe, eine Bis—chlor'acetatgruppe, eine Cyclo— butan—1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein ITatriumsalz die- ser''Gruppen bedeutet, J. a malonate group, an atylmalonate group, a hydroxy-malonate group, a carboxyphthalate group, a bis-chloroacetate group, a cyclobutane-1,1-dicarboxylate group, a dinitrate group or an oxalate group or an itatrium salt thereof 'Means groups mit einem- Träger mischt, der für die orale oder intravenöse Verabreichung geeignet ist.with a carrier suitable for oral or intravenous administration. η er-' « ", r η " "", r 21.3.198403/21/1984 AP C 07 F/255 826/2AP C 07 F / 255 826/2 63 065/1863 065/18 '2" 5'2 "5 CH,CH, hergestellt wird,will be produced, 24. Verfahren nach Punkt 13» gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 1424. The method according to item 13 », characterized in that a compound of formula 14 2+ Verfahren nach Punkt lt gekennzeichnet dadurch, daß als Platin-(II)-diamin-i<omplex eine Verbindung der Formel 4 2+ Process according to point I t, characterized in that, as platinum (II) diamine complex, a compound of formula 4 3. Verfahren .zur Herstellung eines Platin-(Ii)-diamin-Komple:cesuder allgemeinen formel .. 3. Process for the preparation of a platinum (Ii) diamine complex: general formula. 'ΈΕ,'ΈΕ, .Ca ο ;. .Ca ο;. ο ' ; . !" a "· ο '; , "a " · 63 065 1863 065 18 worin E^ und Ep jeweils für Äthyl stehen oder zusammen, mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, eine. Cyclohexylgruppe bilden.f wherein E ^ and Ep are each ethyl or together with the carbon atom to which they are linked. Form cyclohexyl group. f L und. H^ jeweils ein Wasser st off atom bedeuten und Σ eine Malonatgruppe, eine iithylmalonatgruppe, eine Kydroxymaionatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine 'Bis-chioracetatgruppe, eine Gy.clobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein liatriumsalz dieser Gruppen bedeutet.L and. Each represents a hydrogen atom and Σ a malonate group, an iithylmalonate group, a hydroxymaionate group, a carboxyphthalate group, a bis-chloroacetate group, a gyclobutane-1,1-dicarboxylate group, a dinitrate group or an oxalate group or a disodium salt of these groups means. 63 065 1863 065 18 gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formelcharacterized in that a compound of the formula r>r> ClCl T)J.-T) J.- JT υJT υ . IVjTT *^ · Π1, IVjTT * ^ · Π1 worin S. bis R^, die obige Bedeutung haben mit einer 'AgSTO.,-Lösung aur Reaktion bringt, danach das erhaltene-Produkt mit einer Tsrbindung der allgemeinen formel XH1 worin X die obige Bedeutung hat, . . versetzt, ' . ' in which S. to R ^, which have the meaning given above, is reacted with a solution of AgSTO., followed by the resulting product having a bond of the general formula XH 1 where X has the above meaning,. , offset, '. ' und ein mögliches saures Wasserätoffatom, falls ge^vünscht, auf eine an sich bekannte Weise, in ein ilatriumsalz umwandelt. . 'and a possible acidic hydrogen atom, if desired, in a manner known per se, converted into an sodium salt. , ' 14. Verfahren nach Punkt'13, gekennzeichnet dadurch, dai3 eine Verbindung der Formel 414. The method according to item '13, characterized by dai3 a compound of formula 4 3'23'2 verwendet wird.is used. 3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch-, daß als . Platin-(II)-diamin-Koniplex eine Verbindung der Formel 53 · Method according to item 1, characterized in that as. Platinum (II) diamine Koniplex a compound of formula 5 Pt
ChWNH; ^OPt
ChWNH; ^ O verwendet wird.is used. 21,3»198421.3 "1984 AP C 07 F/255 826/2AP C 07 F / 255 826/2 63 065/1863 065/18 4. ' ' 4. '' < . 0 < . 0 J H - J H - TJtJ 0_ Q TJtJ 0 _ Q ΛΤ.ΤΛΤ.Τ 15. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 515. The method according to item 13, characterized in that a compound of formula 5 63 065 13 63 065 13 hergestellt wird.will be produced. 21*3.198421 * 3.1984 AP C 07 F/255 825/2AP C 07 F / 255 825/2 63 065/1863 065/18 16» Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch,,daß eine Verbindung der Formel 616 »method according to item 13, characterized in that a compound of formula 6 NHNH PtPt NHNH CH ClCH Cl - hergestellt wird.- will be produced. 17, Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel-717, method according to item 13, characterized in that a compound of formula-7 Iiii hergestellt wird.will be produced. 21*3,198421 * 3.1984 ' AP C 07 F/255 826/2 ' AP C 07 F / 255 826/2 - » .- 63 065/18- »- 63 065/18 .18· Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, da£ eine Verbindung der Formel 8.18 · Method according to item 13, characterized in that £ is a compound of formula 8 CHCH C2H5 C 2 H 5 hergestellt wird. 'will be produced. ' 19, Verfahren nach Punkt 13 3 gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 919, method according to item 13 3, characterized in that d a ß a compound of formula 9th 4» Verfahren nach Punkt lf, gekennzeichnet dadurch, daß als Platin-(II)-diamin—Komplex eine Verbindung der Formel 64 »method according to point l f , characterized in that as platinum (II) diamine complex, a compound of formula 6 CH2-NH O- C CH2ClCH 2 -NH O-CH 2 Cl Iiii 0 C0 C verwendet wirdis used 4.4th NH2 ONH 2 O PtPt OHOH verwendet wird*.is used*. 5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch» daß als Platin«-(II)-diamin*-i<omplex eine Verbindung der Formel, 7.Method according to item 1, characterized in that "as platinum" - (II) -diamine * complex is a compound of formula, 7. C2H5 C 2 H 5 verwendet wird,is used, 6* Verfahren nach Punkt 1,. gekennzeichnet dadurch, daß als Platin«-( II)>-diamin»«Komplex eine Verbindung dar Formel 86 * Procedure according to item 1 ,. characterized in that as platinum "- (II)> - diamine""complex is a compound Formula 8 21*3,1984 -21 * 3,1984 - AP C 07 F/255 826/2 --S- - 63 055/18AP C 07 F / 255 826/2 --S- - 63 055/18 verwendet wird*is used* 7* Verfahren nach Punkt 1» gekennzeichnet dadurch, daß als Platin-(IIJtdiamin-Komplex eine Verbindung der Formel 97 * Method according to item 1 », characterized in that as platinum (IIJtdiamin complex a compound of formula 9 ..- . H- .- ' · . ' ' ; ' " : ' '=..-. H- .- ' · . ''; '":' '= COH„ CH0-NH0 O-—CC 0 H "CH 0 -NH 0 O - C Pt
V C Pt
VC verwendet wird*is used* 8, Verfahren nach Punkt I1 gekennzeichnet dadurch, daiB> als Platin—(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel8, method according to item I 1, characterized in that> as platinum (II) diamine complex, a compound of formula CH,CH, CH,CH, verwendet wird*is used* ίο. ίο. PtPt ο ·«ο · « 9.9th CH,CH, NH,NH, C2H5 C 2 H 5 PtPt CH2 .— NH2 CH 2 . - NH 2 hergestellt ..wird* 'will be produced* ' 2Q# Verfahren, nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 102Q # method, according to item 13, characterized in that a compound of formula 10 21,3.198421,3.1984 AP C 07 F/255 826/2AP C 07 F / 255 826/2 63 065/1863 065/18 CH,CH, CHCH 1010 NH,NH, PtPt NH,NH, hergestellt wird* . .will be produced* . , 21* Verfahren nach Punkt 13» gekennzeichnet dadurch,.da£ eine Verbindung der Formel 1121 * Method according to item 13 », characterized in that a connection of formula 11 9, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als. Platin—(II)-diamin-Koraplex eine Verbindung der Formel 119, method according to item 1, characterized in that as. Platinum (II) diamine Koraplex a compound of formula 11 PtPt (NO )(NO) 10.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurcht daß als Platin-{ II)~diamin~Komplex eine Verbindung der Formel 1210.The method according to item 1, characterized by a d t that as platinum {II) ~ ~ diamine complex a compound of formula 12 11.11th CH,CH, NH,NH, Pt.Pt. CH,CH, NH,NH, hergestellt wird«will be produced" 22. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 1222. The method according to item 13, characterized in that a compound of formula 12 11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als PlatIn-(II)-diamin-Komples eine Verbindung der Formel11. The method according to item 1, characterized in that as platinum (II) diamine Komples a compound of formula 12.12th PtPt CH,CH, NH,NH, hergestellt wird.will be produced. 21.3*198421.3 * 1984 APC 07 F/255 825/2APC 07 F / 255 825/2 63 065/1863 065/18 23* Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 13 ·Method according to item 13, characterized in that a compound of formula 13 12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, ß.s.Q als Platin—(II)—diamin—Komplex eine Verbindung der Formel12. The method according to item 1, characterized by, ß.sQ as platinum (II) diamine complex, a compound of formula ve rwende t wir ά.We use ά. .12.'..12. '. CH,CH, PtPt CH,CH, •NH,• NH, vervveYidet /Wird.avoids / becomes. 63 065 1863 065 18 13.13th CH,CH, NH,NH, C .C. PtPt 13.13th titi •CL• CL ilil verwendet wird.is used. 14,14 NH,NH, NH,NH,
DD83255826A 1982-10-21 1983-10-20 METHOD FOR PRODUCING MEDICAL PREPARATION FOR THE TREATMENT OF CANCER DD217522A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8204067A NL8204067A (en) 1982-10-21 1982-10-21 PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD217522A5 true DD217522A5 (en) 1985-01-16

Family

ID=19840444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD83255826A DD217522A5 (en) 1982-10-21 1983-10-20 METHOD FOR PRODUCING MEDICAL PREPARATION FOR THE TREATMENT OF CANCER

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS5993091A (en)
KR (1) KR910002536B1 (en)
AT (1) AT390610B (en)
AU (1) AU562964B2 (en)
BE (1) BE898058A (en)
CA (1) CA1229618A (en)
CH (1) CH658244A5 (en)
CS (1) CS242888B2 (en)
DD (1) DD217522A5 (en)
DE (1) DE3337333A1 (en)
DK (2) DK483083A (en)
ES (1) ES526670A0 (en)
FI (1) FI76351C (en)
FR (1) FR2534907B1 (en)
GB (1) GB2128615B (en)
GR (1) GR79652B (en)
HU (1) HU188035B (en)
IE (1) IE56124B1 (en)
IT (1) IT1169858B (en)
LU (1) LU85054A1 (en)
NL (1) NL8204067A (en)
NO (1) NO171276C (en)
NZ (1) NZ206018A (en)
PH (1) PH24077A (en)
PT (1) PT77542B (en)
SE (1) SE8305783L (en)
YU (1) YU43554B (en)
ZA (1) ZA837857B (en)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4786725A (en) * 1982-06-28 1988-11-22 Engelhard Corporation Solubilized platinum (II) complexes
US4758588A (en) * 1983-06-20 1988-07-19 Research Corporation Technologies Diaminocyclohexane platinum complexes
US4661516A (en) * 1983-06-20 1987-04-28 Research Corporation Diaminocyclohexane platinum complexes
EP0169645A1 (en) * 1984-06-27 1986-01-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platinum co-ordination compounds
DE3432320A1 (en) * 1984-09-03 1986-03-13 Behringwerke Ag, 3550 Marburg CIS-PLATINUM COMPLEXES WITH A PENTAERYTHRITE DERIVATIVE AS A LIGAND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THESE COMPOUNDS
HU193809B (en) * 1984-09-12 1987-12-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing new platinum complexes
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
US4880790A (en) * 1986-01-31 1989-11-14 American Cyanamid Company (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes
US4760157A (en) * 1986-01-31 1988-07-26 American Cyanamid Company (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes
DE3630497A1 (en) * 1986-09-08 1988-03-10 Behringwerke Ag CIS-PLATINUM COMPLEXES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
ATE53217T1 (en) * 1986-10-03 1990-06-15 Asta Pharma Ag DIAMININE-PLATINUM (II) COMPLEX COMPOUNDS WITH A HYDROXYLATED 2-PHENYL-INDOLE RING.
JPS63203692A (en) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd Novel platinum complex
AT390065B (en) * 1987-10-08 1990-03-12 Behringwerke Ag cis-Platinum complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
NL8802149A (en) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno PLATINUM (IV) DIAMINE COMPLEX, METHOD FOR PREPARING THIS COMPOUND, PREPARATION WITH ANTI-TUMOR EFFECT, CONTAINING AT LEAST A PLATINUM COMPOUND, AND FORMED PREPARATIONS WITH ANTI-TUMOR EFFECT.
NL8802150A (en) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno PLATINUM (II) DIAMINE COMPLEX, PROCESS FOR PREPARING THIS COMPOUND, PREPARATION WITH ANTI-TUMOR EFFECT, CONTAINING THIS COMPOUND AND FORMED PREPARATIONS WITH ANTI-TUMOR EFFECT.
CN102924528B (en) * 2012-10-29 2015-04-15 东南大学 Anti-tumor bivalent platinum complex and preparation method for complex and ligand of complex

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115418A (en) * 1976-09-02 1978-09-19 Government Of The United States Of America 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity
US4206226A (en) * 1977-08-29 1980-06-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Use of 4-carboxy-phthalato-(1,2-diaminocyclohexane)-platinum(II) and alkali metal salts thereof in alleviating L1210 murine leukemia
NL189358C (en) * 1978-07-06 1993-03-16 Tno PROCESS FOR PREPARING A MEDICINE FOR THE TREATMENT OF CANCER, AND AN PLATINUM-DIAMMINE COMPLEX DERIVED FROM A 1,3-ALKANE DIAMINE.
NL7807334A (en) * 1978-07-06 1980-01-08 Tno PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH A PLATINUM DIAMOND COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, SO PREVENTLY DRIVED.
US4322362A (en) * 1980-07-28 1982-03-30 Bristol-Myers Company Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes
NZ197104A (en) * 1980-05-27 1984-05-31 Bristol Myers Co Soluble ammonium and sodium salts of 2-hydroxymalonato platinum ii derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO171276B (en) 1992-11-09
FI76351B (en) 1988-06-30
GB2128615A (en) 1984-05-02
IE56124B1 (en) 1991-04-24
IT1169858B (en) 1987-06-03
PT77542B (en) 1986-02-12
JPH0244479B2 (en) 1990-10-04
IE832459L (en) 1984-04-21
AU2027583A (en) 1984-05-03
FI833842A (en) 1984-04-22
AT390610B (en) 1990-06-11
DK483083A (en) 1984-04-22
PH24077A (en) 1990-03-05
AU562964B2 (en) 1987-06-25
CH658244A5 (en) 1986-10-31
GB8328084D0 (en) 1983-11-23
NO833825L (en) 1984-04-24
NZ206018A (en) 1986-02-21
YU210783A (en) 1986-08-31
FR2534907B1 (en) 1988-08-19
DK483083D0 (en) 1983-10-20
CS775283A2 (en) 1985-08-15
KR840006492A (en) 1984-11-30
HU188035B (en) 1986-03-28
FI833842A0 (en) 1983-10-20
SE8305783D0 (en) 1983-10-20
GR79652B (en) 1984-10-31
PT77542A (en) 1983-11-01
NO171276C (en) 1993-02-17
DK75592D0 (en) 1992-06-09
ES8406498A1 (en) 1984-07-01
GB2128615B (en) 1986-07-16
ZA837857B (en) 1984-06-27
LU85054A1 (en) 1984-03-22
YU43554B (en) 1989-08-31
IT8323359A0 (en) 1983-10-19
ES526670A0 (en) 1984-07-01
CA1229618A (en) 1987-11-24
BE898058A (en) 1984-04-24
ATA373083A (en) 1989-11-15
NL8204067A (en) 1984-05-16
CS242888B2 (en) 1986-05-15
FI76351C (en) 1988-10-10
DE3337333A1 (en) 1984-04-26
DK75592A (en) 1992-06-09
JPS5993091A (en) 1984-05-29
SE8305783L (en) 1984-04-22
KR910002536B1 (en) 1991-04-23
FR2534907A1 (en) 1984-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3586759T2 (en) ANTITUMOR-PLATINUM COMPLEXES.
DE2927056C2 (en)
DE2329485C3 (en) Platinum coordination compounds and an anti-tumor agent containing these compounds
DD156909A5 (en) PROCESS FOR PREPARING PLATIN (IV) DIAMIN COMPLEXES
DD217522A5 (en) METHOD FOR PRODUCING MEDICAL PREPARATION FOR THE TREATMENT OF CANCER
DE2318019C2 (en) Cis-Pt (II) coordination compounds, processes for their preparation and pharmaceutical agent containing these compounds
DE3031732C2 (en)
DE3152175C2 (en)
DE2845371A1 (en) PLATINUM COMPLEX COMPOSITION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH SUCH COMPLEX AND THEIR APPLICATION
CH649985A5 (en) PLATINUM-DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICINAL PRODUCTS FOR THE TREATMENT OF CANCER.
DE2845372C2 (en)
DE3023111C2 (en)
DE69613254T2 (en) Platinum complexes
DE3008662C2 (en)
DE2707934C2 (en)
DE69726408T2 (en) METHOD FOR PRODUCING PLATINUM COMPOUNDS
DD158777A5 (en) METHOD FOR PRODUCING AN ORGANIC COMPLEX COMPOUND OF THE PLATINUM
DE3438440A1 (en) PLATINUM DIAMINE COMPLEX
DE69905714T2 (en) PLATINUM COMPLEX, THEIR PRODUCTION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
DE3490640C2 (en) Platinum (II) carboxylato complexes and process for their preparation
DE3022957C2 (en)
DE3880991T2 (en) Aminoanthracenedione bis-platinum complexes, useful as anti-tumor agents.
WO2004099224A1 (en) Carboplatin-type platinum (ii) complexes
DE3340806C2 (en) Platinum complex compounds of substituted 5,8-dihydroxy-1,4-naphthoquinones, process for their preparation and their use
DE60211345T2 (en) GOLD COMPOUNDS WHICH ARE COORDINATED WITH ONE AND TWO-STAGE PHOSPHINES AND HAVE AN ANTITUMORACTIVE EFFECT

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee