DD144916A5

DD144916A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen und ihren salzen

Info

Publication number: DD144916A5
Application number: DD79214517A
Authority: DD
Inventors: Charon R Ganellin; Robert J Ife; David A A Owen
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1978-07-15
Filing date: 1979-07-16
Publication date: 1980-11-12
Also published as: ATA492279A; KR830001247A; CA1114375A; IL57790A0; NZ191006A; JPS5515499A; AU528878B2; AT370728B; ES482448A1; PH15979A; EP0007232A1; US4305945A; AR226420A1; US4439435A; ZA793392B; AU4895479A; PT69886A; DK293079A; PL217121A1; US4639519A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste Rl, R,, χ, γ, ζ und n die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Histamin-H-) und -H2-Rezeptorblocker. - Forruel I

Description

Titel der Erfindung: . . ·

¹¹ Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Verbindungen und ihren Salzen "

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von Magengeschwüren und Entzündungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:_

Aus den am 24. August 1972 ausgelegten Unterlagen der BE-PS 779 775 sind Harnstoffderivate und ihre Salze mit Säuren der allgemeinen Formel

X₁ ' · - . ß

bekannt, in der A mit dem C-Ringatom einen fünf- oder sechsgliedrigen ungesättigten, heterocyclischen Ring bildet, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls weitere Heteroatome, wie ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, enthält, X₁ und X₂, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff- ; oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, die Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Benzyl- oder Aminogruppe oder den Rest der allgemeinen Formel . .

· ' · ."· .· ' Έ . . . ·

'. FH₂XY(CH₂LNHC

NHR₁

bedeuten, oder X₁ mit X. und mindestens zwei Atomen des Ringes A einen weiteren Ring bildet, 1 und m ganze Zahlen mit einem Wert von 0 bis 4 sind, wobei die Summe von 1 und m 3 oder 4 beträgt, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die NH-Gruppe, E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder sofern. A so beschaffen ist, daß kein Pyridinring gebildet werden kann, eine NR_?-Gruppe, R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Acylrest oder Dialkylaminoalkylrest und R_ ein Wasserstoffatom, die Nitro- oder Cyangruppe bedeutet.

Der ungesättigte heterocyclische Ring kann ein Imidazol-,. Pyridin-, Thiazol-, Oxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazinring sein.

Antagonisten des Histamins sind seit 1937 bekannt; vgl. D. Bovet und A.-M. Staub, CR'. Seanc. Soc. Biol., Bd. 124 (1937), S. 547. Diese Histamin-ioitagonisten oder Antihistaminika sind in der Lage, viele Histaminwirkungen zu blockieren, wie z.B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahie- ;: rende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileunu Therapeutisch wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper frei-

^r HiSiJ -3-.

gesetzte oder z.B. durch Brennessel- und Insektenstiche in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch Histamin-Blockade bedingte Wirkungen (z.B. bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden.

Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Rezeptoren sind überwiegend in der glatten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit. J. Pharrnac.

Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) den Namen "H.-Rezeptoren" , da auch .Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch die .' klassischen Antihistaminika blockieren lassen: Stimulierende Wirkung auf das Herz und die Magensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus.

Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamine blockieren, v/erden als Histamin-H -Rezeptor-Antagonisten bezeichnet; vgl. J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, CR. Ganellin und E.M. Parsons, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390. Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisches Prinzip.

Die vorstehend erwähnte BE-PS 779 775 beschreibt Verbindungen, die wertvolle H^-Rezeptor-Blocker darstellen. Beispielsweise hemmen sie selektiv die Pentagastrin- und Histamin-stimulierte Säuresekretion des Magens, ferner die Histaminwirkungen am Meerschweinchenvorhof und· am Rattenuterus.

Viele der Verbindungen bewirken bei einer Dosis von weniger als 80 Mikromol/kg Körpergewicht eine SOpiOzentige Hemmung der Histamin-stiinulierten Säuresekretion des Magens von mit urethan narkotisierten Ratten. Die Versuchsmethodik ist von J. W. Black u. Mitarb. _F Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390 beschrieben.

L J

V.-i S.& 1 «.

der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die sowohl Histamin-H^Rezeptor-Blocker-Eigenschaften aufweisen als auch H₁-Rezeptor-Blocker darstellen und die sich zur Bekämpfung von unter anderem Magengeschwüren und Entzündungen, wie sie durch Histamin hervorgerufen werden, sowie Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund der Wirkung von Histamin auf H₁- und H₃-Rezeptoren, beispielsweise Allergien,.eignen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, solche neuen Arzneistoffe der vorstehend genannten Art bereitzustellen.

Die Erfindung betrifft dementsprechend ein Verfahren zur

von

Herstellung Pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I -_z

C-Y-(CH₀) 2 ^- 2 η

12

in der R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten oder zusammen mit den beiden Stickstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an das -sie gebunden sind., eine Dihydroimidazolyl- oder Tetrahydropyrxmxdyl-Gruppe bilden, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 3 ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und A einen unverzweigten oder verzweigten C₁__c.-Alkylenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel - (CH₂) W(CH₂) - be-

8 If 9 e κ _ κ _

deutet, wobei W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und q den Wert 1 bis 4 hat, und B entweder eine Methylgruppe, einen C₀ ,--Cycloalkyl-

J — O

rest, einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituierten Heteroarylrest oder eine Naphthyl-, 5- oder 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4- oder 5-(1 , 3-Benzodioxolyl)-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Aryl-(nieder-alkoxy)-reste, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxy-nieder-alkoxyreste, Trifluormethylgruppen, Di-(nieder-alkyl)-aminogruppen, Phenoxygruppen, Halogenphenoxygruppen, nieder-Alkoxyphenoxygruppen, Phenyl-, Halogenphenyl- oder nieder-Alkoxyphenylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder sofern der Rest A eine Alkylengruppe ist, der Rest B auch ein Wasserstoffatom darstellt, und ihren Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Z

XjT ⁽ⁱⁱ⁾

D-(CH ) NIT^ N ^^X

in der D die Gruppe HY- oder eine Abgangsgruppe ist, (a) wenn D die Gruppe HY- ist, mit einer Isothioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel III

R¹HN ' "(III)

C-SA

in der A einen niederen Alkylrest oder einen Aryl-(nieder-alkyl) -Rest darstellt, oder mit. einem Cyanamid der

1 allgemeinen Formel R HNCN oder einem Carbodiimid der

12

allgemeinen Formel R N=C=NR umsetzt oder

(b) wenn D eine Abgangsgruppe ist, mit einer Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel IV

_? ^C=Y (IV)

^{R HN}

umsetzt, oder wenn Y ein Sauerstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel V

H I\J XT

(V)

_1ς in der G einen niederen Alkylthiorest, ein Chlor- oder Brosaatom oder eine NO₂NH-Gruppe bedeutet, mit einer Isothioharnstoffverbindung der aligemeinen Formel VI

R¹HN ^C-O-(CH₂)_QNH₂

umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 2Q 4 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n~Propyl- und Isopropylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppe. R und R können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise ist der Aryl-nieder-alkoxyrest eine Benzyloxygruppe.

Spezielle Beispiele für Heteroarylreste B sind die Pyridyl-, N-Oxopyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-,

Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazyl-, Thiadiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 5,6 ,7,8-Tetrahydrochinolyl-, 1,3-Dioxolopyridyl-. Benzimidazolyl- und Benzthiazolylgruppe.

Unter die vorstehend genannten Heteroarylreste fallen speziell die 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Pyrimidyl-, 2-Pyrazyl-, 3-Pyridazyl-, 3-Chinolyl- und 1-Isochinolylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituiert sind.

Bevorzugte Keteroarylreste sind die 2~Furyl-, 3-Pyridyl-, 6--Methyl-3-pyridyl~, 5,6~Dimethyl-3-pyridyl-, 6~Methoxy~3-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 4-Methoxy-2-pyridyl-, . · 4-Hydroxy-2-pyridyl-, 6~Hydroxy~3-pyridyl-, 2-Hydroxy-4-pyridyl-, N-Oxo-3-pyridyl- und N-Oxo-6.-methyl-3-pyri.dylgruppe.

2® Vorzugsweise bedeutet X ein Sauerstoffatom und Z ein Was-

1 2

serstoffatom. Vorzugsweise bedeuten R und R Wasserstoffatome. Vorzxigsweise bedeutet Y ein Sauerstoffatom. Vorzugsweise hat η einen Wert von.3 bis 6, insbesondere den Wert

' 5 oder 6

25

Wenn der Rest B eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, so ist diese Gruppe vorzugsweise durch eine oder mehrere niedere Alkoxyreste substituiert. Spezielle Beispiele sind die 3-Methoxyphenyl- und 3,4-Dimeth- ^ oxyphenylgruppe.

Eine besonders wertvolle Gruppe von erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind diejenigen, in denen der Rest B eine 6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxynyl)- oder 5-(1,3-Ben-

zodioxolyl)-Gruppe darstellt.

Vorzugsweise bedeutet in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der Rest A entweder einen Alkylenrest, beispielsweise eine 1,I-Äthandiylgruppe (=CHCH^), eine 1,2-Äthandiylgruppe (-CH₂CH₂-), eine 1,3-Propandiylgruppe (-CH₂CH₂CH--) und insbesondere eine Methylengruppe (-CH₂-), oder A bedeutet eine Oxymethy!gruppe (-OCH₂-), wobei ρ den Wert 0 hat W ein Sauerstoffatom darstellt und q den Wert 1 hat.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind:

2- [5-(S-Isothioureido)-pentylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,

2-[6-(S-Isothioureido)-hexylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-[5-(O-Isoureido)-pentylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und

2-[5-(O-Isoureido)-pentylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon.

²^ Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als 4-Pyrimidon- und 4-Thion-Derivate wiedergegeben. Diese Derivate liegen im Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-On- und 6-Thion-Tautomeren vor. Diese Verbindungen liegen auch in geringerem Ausmaß in Form der Mercapto- und Hydroxy-Tautomeren vor. Der Pyrimidinring kann auch in folgenden tautomeren Formen vorliegen:

Die Isothioureido- und Isoureido-Gruppen können ebenfalls in tautomeren Formen existieren. Sämtliche tautomeren Formen werden von der Erfindung umfaßt.

t§ f? 41 ί~ί

Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Salze mit Säuren, Hydrate und hydratisierten Salze mit Säuren. Zur Salzbildung können anorganische und organische Säuren eingesetzt werden. Bevorzugt sind Säuren, die pharmakologisch verträgliche Anionen liefern.

Die Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Herstellung der chemischen Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise solcher Verbindungen, in denen die

-(CH₉) -Gruppe weitere Substituenten trägt, die die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht entscheidend beeinträchtigen.

Typische Abgangsgruppen D sind Chlor-, Brom- und Jodatome,

Arylsulfonyloxygruppen, beispielsweise eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, und die Methansulfonyloxygruppe.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der D eine HY-Gruppe darstellt, mit einer Isothio-

harnstoffverbindung der allgemeinen Formel III bedeutet der Rest A in dieser Formel vorzugsweise eine Methylgruppe. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer nicht nucleophil reagierenden Base durchgeführt. Wenn der Rest Y ein Sauerstoffatom darstellt, wird vorzugsweise eine starke

Base, beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butoxid, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsv/eise Dimethylformamid, verwendet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 70 bis 100 C durchgeführt. Wenn der Rest Y ein Schwefelatom

darstellt, wird vorzugsweise eine mäßig starke Base, beispielsv/eise Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, verwendet, und die Umsetzung wird bei etwa Raumtemperatur in einem niederen aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch aus einem niederen

aliphatischen Alkohol und Wasser durchgeführt.. . 35

^Γ 214517

Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel • Ii, in der D eine HY-Gruppe (HO- oder HS-) darstellt, mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel R HNCN oder einem

1 2

Carbodiimid der allgemeinen Formel R N=C=NR , wird die Um-Setzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kupferkatalysators oder unter wasserfreien sauren Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise wird ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in einem inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, verwendet.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der D eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel rv wird die Umsetzung vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, d.h. unter Verwendung eines Neutralsalzes des Pyrimidons der allgemeinen Formel II, insbesondere eines Hydrochlorids oder Hydrobromids, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 50 bis 150⁰C durchgeführt. Wenn der Rest Y in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV ein Schwefelatom darstellt, ist der Rest D in den Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom. Wenn der Rest Y ein Sauerstoffatom darstellt, ist der Rest D vorzugsweise ein Jodatom oder eine.p-Toluolsulfonyloxygruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der G einen niederen Alkylthiorest, ein Chlor- oder Bromatom oder eine NO₃NH-Gruppe darstellt, mit einer Isothioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel VI ·

-11-

R¹HN

C-O-(CH₂)_nNH₂

(V)

(VI)

hergestellt.

Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorzugsweise bedeutet der Rest G eine N0„NH-Gruppe, und vorzugsweise wird diese Um-Setzung in Pyridin oder in einem niederen aliphatischen Alkohol, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, und vorzugsweise beim Siedepunkt des niederen aliphatischen Alkohols, durchgeführt. · .

Sämtliche vorstehend beschriebenen Umsetzungen erfordern zwei Reaktionsteilnehmer, die vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Einer der Reaktionsteilnehmer kann auch in einem geringen Überschuß von 1,1 bis 1,5 Moläquivalenten oder einem größeren Überschuß von 1,5 bis 4 Moläquivalenten verwendet v/erden. Der im Überschuß eingesetzte Reaktionsteilnehmer kann gleich zu Beginn der Umsetzung vorliegen oder während der Umsetzung zugegeben werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Um-Setzung einer Isothioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel III mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel HO(CH_n) NH_ und einer starken Base hergestellt werden. Vorzugsweise wird als starke Base Natriumhydrid verwendet. Vorzugsweise wird diese Umsetzung auch in Dioxan oder Tetrahydrofura.n als Lösungsmittel durchgeführt.

^Γ ; 2 !4SI?

j Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, können durch Umsetzung von Cyanamid, eines Alkylcyanamids oder eines N,N'~Dialkylcarbodiimids mit einem Hydrohalogenid eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel HO(CH₂) NH„ unter wasserfreien sauren Bedingungen oder in Gegenwart eines Kupfer-Katalysators hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen, Formel II, in der X ein Sauerstoffatom und D eine Abgangsgruppe darstellt, können aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel II, in der D eine Hydroxylgruppe darstellt, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Thionylbromid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid oder durch Behandlung der Chlorverbindung mit Natriumjodid hergestellt werden. Die Alkohole der allgemeinen Formel II, in der der Rest D eine Hydroxylgruppe und X ein Sauerstoffatom darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem a, £J-Aminoalkanol der allgemeinen Formel HO(CH_n) NH₀ hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der der Rest X ein Sauerstoffatom und der Rest G eine Nitroaminogruppe darstellt, können durch Umsetzung eines ß-Ketocarbonsäureesters der allgemeinen Formel VII

O=C

HC-A-B . (VII)

COOR

in der R einen niederen Alkylrest darstellt, mit Nitro-, guanidin hergestellt werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Älkalimetallhydroxids oder -alkoxids oder Natriumhydrid, durchge—

führt.

Die Pyrimid-4-thione der allgemeinen Formel V, in der der Rest X ein Schwefelatom und der Rest G einen niederen Alkylthiorest, ein Chlor- oder Bromatom darstellt, können durch alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol, der entsprechenden S-Pyrimidyl-di-(nieder-alkyl)-thiocarbamate hergestellt werden. Die S-Pyrimidyl-di-(nieder-alkyl)-thiocarbamate können ihrerseits durch Umsetzung eines Pyrimidons der allgemeinen Formel V, in der der Rest X ein Sauerstoffatom darstellt, mit

'" einem Di-(nieder-alkyl)-thiocarbamylchlorid und einer Base, beispielsweise Natriurrdiydrid, und Erhitzen des Produkts,beispielsweise während 30 Minuten auf 180 C,zur Umlagerung des O-Pyrimidylthiocarbamats in das S-Pyrimidylthiocarbamat

hergestellt werden

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der der Rest G ein Chlor- oder Bromatom oder eine NO₂NH-Gruppe und der Rest B eine N-Oxopyridylgruppe darstellt, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der der Rest B eine Pyridylgruppe bedeutet, mit einer Peroxycarbonsäure, beispielsweise m-Chlorperoxy~ benzoesäure, Peroxybenzoesäure oder Peressigsäure, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren die Histamin-H₉-Rezeptoren. Beispielsweise hemmen sie die Histamin-stimulierte Säuresekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten in einer Dosis von 0,5 bis 256 μΜοΙ/kg bei intravenöser·Gabe. Die Versuchsmethodik ist von Ash und Schild in Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27, (196G), S. 427, beschrieben worden. Ihre Aktivität als Histamin-H^-J-uitagonisten zeigt sich auch durch ihre Fähigkeit, andere Histaminwirkungen zu hemmen, die nicht durch Histamin-H„-Rezeptoren übertragen werden. Beispielsweise hemmen sie die Wirkungen des Histamins am isolierten Meerschweinchenvorhof und Rattenuterus. Sie hemmen die Ba-

L J

salsekretion der Magensäure sowie die durch Pentagastrin oder Nahrung stimulierte Magensäuresekretion. Bei einem üblichen Test, beispielsweise der Bestimmung des Blutdrucks bei der anaesthetisierten Katze, hemmen die Verbindungen in Dosen von 0,5 bis 256 μΜοΙ/kg und intravenöser Gabe die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins. Die Wirkung dieser Verbindungen wird durch die effektive Dosis erläutert, die eine 50prozentige Hemmung der Histamin-stimulierten Säuresekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten und eine 5Öprozentige Hemmung der Histamin-induzierten Tachycardie am M lar) hervorruft.

—4 Tachycardie am Meerschweinchenvorhof (weniger als 10 mo-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren auch die Histamin-H₁ -Rezeptoren, d.h. sie hemmen die biologischen Wirkungen des Histamins, die durch Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin gehemmt werden. Beispielsweise hemmen sie die Histamin-stimulierte Kontraktion des isolierten Meerschweinchenileums in Dosen von etwa 10 molar. Die kombinierte Blockade der H₁- und H„-Rezeptoren eignet sich zur Behandlung von Entzündungen bei Zuständen, bei denen Histamin ein Überträger der Entzündung ist, beispielsweise bei Entzündungen der Haut. Die kombinierte Wirkung der Blockade der H₁- und H₂~Rezeptoren eignet sich auch zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, beispielsweise Allergien, aufgrund der Wirkung von Histamin auf H₁- und H_-Rezeptoren. Es ist vorteilhaft, eine einzige Verbindung mit H₁- und H„-Rezeptor-Blockerwirkung zu verabfolgen, da. auf diese Weise' die unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften der Einzelverbindungen mit HL-Rezeptor-Blockade und H„—Rezeptor-Blockade, beispielsweise unterschiedliche Resorptionsquoten, vermieden werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine antiphlogistische Wirkung bei üblichen Tests, z.B. dem Ratten- oder Mäusepfotenödemtest und dem UV-Erythemtest am Me er-^

schweinchen. Durch subkutane Injektion einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird das Pfotenvolumen bzw. das Erythem vermindert. Eine zweckmäßige Modifikation des UV-Meerschweinchen-Erythemtests besteht in der Bestrahlung eines Ohrs und der Bestimmung der Ohrtemperatur mittels einer Thermistor-Sonde. Durch subkutane Injektion einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Dosis von etwa 0,2 mMol/kg Körpergewicht wird die Ohrtemperatur des Meerschweinchens gesenkt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine antiphlogistische Wirkung in diesem Test, die größer ist, als sie einer Blockade auf die Histamin-Re2eptoren zugeschrieben werden kann. Die Aktivität bei diesem Tierversuch ist ein Indiz dafür, daß die Verbindungen auch zur Behandlung von Entzundungszustanden in der Humanmedizin geeignet sind.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in die Salze überführt werden. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und .Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure. Beispielsweise wird die freie Base mit der Säure in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Ionenaustauscherharz . in der entsprechenden Salzform ungesetzt. Die Salze können auch durch doppelte Umsetzung aus einem anderen Salz hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest Y ein Schwefelatom bedeutet, in Form der Salze mit Säuren verwendet, während die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest Y. ein Sauerstoffatom darstellt, in Form der freien Basen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstcffen zu Arzneimitteln für die orale

W 1 M *k> ¹S ff

und pareriterale Gabe konfektioniert werden. Beispiele für Trägerstoffe sind Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke oder modifizierte Stärken, Dicalciumphosphat, Terra alba. Sucrose, Cellulosen, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Akaciengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl, Alkohol, Propylenglykol, Polyäthylenglykol und Wasser. Die Arzneipräparate können Konservierungsmittel, beispielsweise Antioxydationsmittel oder Bakterizide und/ oder Geschmackskorregentien oder Farbstoffe enthalten.

Ferner können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen auch zu Präparaten zur lokalen Anwendung verarbeitet werden, beispielsweise in Form von Cremes, Pasten, Salben oder Gelen, als flüssige Präparate oder Aerosole.

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

(a) 23,3 g ^-Methylthio-S-(3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon und 24,5 g 5-Aminopentanol werden 2 Stunden auf 170 bis 180 C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Schmelze wird Wasser zugesetzt und das Gemisch mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Der dabei auskristallisierte Feststoff (23,8 g) wird aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 2-(5-Hydroxypentylamino)-5-(3-pyridy!methyl)-4-pyrimidondihydrochlorid vom F. 203 bis 2O5°C erhalten.

(b) 1,9 g 2-(5-Hydroxypentylamino)-5-(3-pyri-dylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid werden mit 25 ml Thionylchlorid versetzt und 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Geiaisch zur Trockene eingedampft. Das erhaltene rohe 2-(5-Chlorpentylamino)-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid wird mit einer Lösung von 0,47 g Thioharnstoff in möglichst wenig heißem Äthanol versetzt. Das Äthanol wird abdestilliert und der Rückstand 4 Stunden auf

"~ 17 ~"

160°C erhitzt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit siedendem Äthanol extrahiert und der Äthanolextrakt abgekühlt. Der dabei auskristallisierte Feststoff (1,85 g) wird in Wasser gelöst_/ und die wäßrige Lösung wird mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird eingedampft und der Rückstand mit Isopropanol extrahiert. Der Isopropanolextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt das 2-[5-(S-Isothioureido)-pentylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-monohydrochlorid als Öl, das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt wird. Das dabei erhaltene kristalline Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,5 g 2-[5-(S-Isothioureido)-pentylamino]-

5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid von F. 228 bis 229°C erhalten.

Beispiel 2

(a) Beispiel 1(a) wird mit 6-Aminohexanol anstelle von 5-Aminopentanol wiederholt. Es wird das 2-(6-Hydroxyhexylamino)-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 131 bis 133°C erhalten.

(b) Beispiel 1(b) wird mit dem in Stufe (a) erhaltenen Produkt wiederholt. Es wird das 2-[6-(S-Isothioureido)-hexylamino]-5-(3-pyridylmethyl)~4-pyrimidon-trihydrochlorid erhalten. Diese Verbindung wird in Wasser gelöst und auf eine mit dem Ionenaustauscher Amberlite IRA 400 in der Acetatform gefüllte Säule gegeben..Dieser Ionenaustauscher ist vom quartären Ammoniumtyp mit einer Matrix aus zu 8 % mit Divinylbenzol vernetztein Polystyrol. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Diäthylather umkristallisiert. Es wird das 2-[6-(S-Isothioureido)-hexylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-acetat vom F. 160 bis 163°C erhalten.

Susi?

Beispiel 3 In eine Suspension von 13,Og 2-(5-Hydroxypentylamino)-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid und 3,0 g Cyanamid in 100 ml wasserfreiem Benzol werden 1,7 g wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet, und das Gemisch wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von 1,5 g Cyanamid wird das Gemisch gründlich gerührt und weitere 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird die Benzollösung dekantiert und der feste Rückstand in 150 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und viermal mit jeweils 250 ml n-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte werden vereinigt und sechsmal mit jeweils 100 ml Wasser durch Gegenstromextraktion extrahiert. Die erhaltenen wäßrigen Extrakte werden eingedampft, mit Salzsäure ange-

_veine mü? _ .

säuert und auf *^aem xonenaustauscherharz Amberlite IRA in der Bromidform gefüllte Säule gegeben. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 2-[5-(O-Isoureido)-pentylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrobromid vom F. 158 bis 160°C (Zers.) erhalten. Diese Verbindung wird mittels eines Ionenaustauscherharzes vom quartären Ammoniumtyp in der OH -Form in die freie Base überführt.

Beispiel 4

Beispiel 1(b) wird mit der äquivalenten Menge Ν,Ν'-Dxmethylthioharnstoff wiederholt. Es wird das 2-[5-(N,N'-Dimethyl-S-isothioureido).-pentylamino]-5-(3-pyridylmethyl)- 4-pyrimidon-trihydrochlorid-monohydrat als glasartiger Feststoff von unbestimmbarem Schmelzpunkt erhalten.

1OO MHz H NMR-Spektrum (D„0): ζ^Ι _# 70 -(CH )

2 3 3.06, 3. 11 NCH₃

~ 3.21 SCH₂

~ 3. 50

^{: 7}·⁸⁴ Λ

8.09 : ' Pyr 5-H

8.61 Pyr 4-H

8.75 Pyr2-H+6-Hm '

^ Beispiel5

(a) 3-(6~Methyl-3-pyridyl)-propensäure vom F. 213,5 bis 215,5 C wird durch Umsetzung von ö-Methylpyridin-S-carboxaldehyd mit Malonsäure in Pyridin und in Gegenwart von Piperidin als Katalysator hergestellt. Diese Verbindung wird

in den entsprechenden Äthylester vom F. 36 bis 37°C überführt, der in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator zum 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester hydriert wird. Der als Öl anfallende Ester wird mit Natrium und Ameisensäureäthylester behandelt und das Produkt mit Thioharnstoff umgesetzt. Es wird das 5~(6-Methyl-3-pyrid.ylmethyl) -2-thiourazil vom F. 240 bis 241 C erhalten, das mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumhydroxid bei 70 C alkyliert wird. Es wird das 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)~2-methylthio-4-py'rimidon vom F. 197 bis 198,5⁰C erhalten.

(b) Durch Umsetzung von 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon mit 5~Aminopentanol bei 170 bis

180 C wird das 2-(5-Kydroxypentylamino)-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten, das in Form des Dihydrochlorids isoliert wird; F. 215 bis 217°C.

2 1451

_₂₀_

(c) Beispiel 3 wird mit 2-(5-Hydroxypentylamino)-5-(6-methyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon wiederholt. Es wird das 2-[5-(0-Isoureido)-pentylamino] -5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrobromid-monohydrat erhalten, das nach Umkristallisation. aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol bei 110 bis 115 C schmilzt.

100 MHz H NMR-Spektrum

: δ 1.70	-CH₂.	6-H 5-H	m	(6.1)
2.77	-CH₃	4-H 2-H	S	(3.0 ref)
3.46	N-CH₂-	m	(2.1)
3.90	^CH₂-	S	(1.8)
4.30 7.74 7.84	-OCH₂- Pyr im Pyr	m	(überdeclct durch D 0) (2.0)
8.39 8.56	Pyr Pyr	1 mj	(2.0) .

«λ Die Verbindung wird mittels eines Ionenaustauscherharzes vom quartären Ammoniumtyp in der OH -Form in die freie Base überführt.

Beispiel.'-6

Durch Umsetzung von 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon mit 6-Aminohexanol wird das 2-(6-Hydroxyhexylamino)-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten, das zunächst mit Thionylchlorid und sodann mit Thioharnstoff gemäß Beispiel 1(b) umgesetzt wird. Es wird das 2-[6-(S-Isothioureido)-hexylamino}-5-(6-methyl-3-pyridy!methyl) -4-pyrimidon-trihydrochlorid erhalten.

Beispiel 7

Beispiel 3 wird mit 2-{6-Hydroxyhexylamino)-5-(6-methyl-3-pyridy!methyl) -4-pyrimidon wiederholt. Ss wird das 2-[6- (0-Isoureido) -hexylamino] -5- (6-methyl-3-pyridy !methyl)-4-pyrimidon erhalten.

^Γ 2 ι m $ β ff - 21 -

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 1(b) wird 2-(5-Hydroxypentylamino)-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon zunächst mit Thionylchlorid und sodann mit Thioharnstoff zum 2-[5-(S-Isothioureido)-pentylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4- pyrimidon-trihydrochlorid umgesetzt.

Beispiele 9 und 10

Die Umsetzung von 5-[5-(1,3-Benzodioxolyl)-methyl]-2-methylthio-4-pyrimidon mit

(a) 5-Aininopentanol bzw. . ,

(b) 6-Aminohexanol

gemäß Beispiel 1(b) mit Thionylchlorid und Thioharnstoff ergibt das (a) 2--[5-(S-Isothioureido) -pentylamino] -5-[5- (1 ,3-benzo-

dioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon bzw

(b) das 2-[6-(S-Isothioureido)-hexylamino]-5-[5-(1,3-

benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon.

Die Verwendung von

(a) 2-(5-Hydroxypentylamino)-5-[5-(1,3~benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon bzw.

(b) 2- (6-Hydroxyhexylarnino) -5- [5- (1 , 3-benzodioxolyl) methyl]-4-pyrimidon

anstelle von 2-(5-Hydroxypentylamino)-5-(3-pyridylmethyl) 4-pyrimidon im Verfahren gemäß Beispiel 3 liefert 9 (a) das 2- [5- (O-Isoureido) -pentylamino] -5--{5- (1 , 3-benzo dioxolyl) -methyl]-4-pyrimidon bz^

10(b) das 2-[6-(O-Isoureido)--heicylamino]-5-[5-(1/3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyJ^midon.

%

B e i s|p i e 1 11

(a) 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester wird bei 0 G mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan zum 2-Formyl-3- (6-inethyl-3-pyridyl) -propionsäureäthylester vom F. 142 bis 144 C umgesetzt. Diese Ver-

2 14517' „₂₂_

bindung wird mit wasserfreiem Nitroguanidin und Natriumiaethoxid in Methanol unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl) ^^-pyrimidon vom F. 215 bis 216°C (Zers.) erhalten.

. . '. ' ' · . ' ' '

(b) Die in Stufe (a) erhaltene Verbindung wird mit 5-Aminopentanol in Pyridin unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 2-(5-Hydroxypentylamino)-5-(6-methyl-3-pyridy!methyl)-. 4-pyrimidon erhalten, das gemäß Beispiel 5(c) in das 2-[5-(0-Isoureido)-pentylamino] -5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon überführt wird.

Beispiel 12

S-Methylisothioharnstoff wird mit 5-Aminopentanol und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran zum O-(5-Aminopentyl)-isoharnstoff umgesetzt. Diese Verbindung wird mit 2-Nitroamino-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidon in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 2-[5-(O-Isoureido) -pentylamino] -5- (6-methyl-3-pyridy!methyl) -4-pyrimidon erhalten.

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Verbindungen

der allgemeinen Formel I .

Z

A-B

R¹HN j" T ^(I)

) N
2 ^ ⁿ

12

in der R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten eier zusammen mit den beiden Stickstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind/ eine Dihydroimidazolyl- oder Tetrahydropyrimidyl-Gruppe bilden,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 8 ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und A einen unverzweigten oder verzweigten C_{1 C}-Alkylenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH₉) W(CH₉) - bedeutet, wobei W ein Sauerstoff- oder

^ P *· si
Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und q den

Wert 1 bis 4 hat, und B entweder eine Methylgruppe, einen C-, ,-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituierten Heteroarylrest oder eine Naphthyl-, 5~ oder 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder A- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Aryl-(nieder-alkoxy)-reste, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxy-nieder-alkoxyreste, Trifluormethyigruppen, Di-(nieder-alkyl)-aminogruppen, ³^ Phenoxygruppen, Halogenphenoxygruppen, nieder-Alkoxyphenoxygruppen, Phenyl-, Halogenphenyl- oder nieder--

S ti 517

Alkoxyphenylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder sofern der Rest A eine Alkylengruppe ist, der Rest B auch ein Wasserstoffatom darstellt, und. ihren Salzen, mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ii

..HI ^A-^B

10 D-(CH₁J NH-""^: N

in der D die Gruppe HY- oder eine Abgangsgruppe ist, (a) wenn D die Gruppe HY- ist, mit einer Isothioharn stoff verbindung der allgemeinen Formel III 15

R¹HN

in der Ä einen niederen Alkylrest oder einen Aryl-

(nieder-alkyl)-Rest darstellt, oder mit einem Cyan-

20 1

amid der allgemeinen Formel R HNCN oder einem Car-

1 2 bodiimid der allgemeinen Formel R N=C=NR umsetzt

oder ,-" '·.

(b) wenn D eine Abgangsgruppe ist, mit einer Harnstoff- oder Thioharnstoffverbxndung der allgemeinen For-

mel IV

R¹HN

C=Y (IV)

lomsetzt, oder wenn Y ein Sauerstoffatom ist, eine

R²HN

Verbindung der allgemeinen Formel V

ι.-Β 35

HN ^ _(v)

¹ in der G einen niederen Alkylthiorest, ein Chloroder Bromatom oder eine NO„NH-Gruppe bedeutet, mit einer Isothioharnstoffverbindung der allgemeinen

Formel VI
5 !

R HN

C-O-(CH ) NH₉ (VI)

umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung 10 der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 15 man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

20 D-(CH₂) _nNir

in der D ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel IVa

²⁵ R¹NH

R²NH'

umsetzt.

_(IVa)
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Va

14517

(Va)

in der G eine NO_NH-Gruppe darstellt, mit einer Isothioharnstoff verbindung der allgemeinen Formel VI

^(VI)

.umsetzt.
15
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch/ daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha

(Ha)

in der D eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Cyan- - 1

amid der allgemeinen Formel R HNCN oder einem Carbo-

1 2 diimid der allgemeinen Formel R N=C=NR umsetzt.
5. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der X ein Sauerstoffatom darstellt.
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen _ Formel II einsetzt, in der Z ein Wasserstoffatom darstellt.

~js κι er es. la ti
7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6/ gekennzeichnet
stellen.

ι 2

zeichnet dadurch, daß R und R Wasserstoffatome dar-
8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß Y ein Sauerstoffatom darstellt.
9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet, dadurch, daß η den Wert 5 oder 6 hat. . ' '
10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß B eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyreste substituierte Pyridylgruppe darstellt.
11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß B eine 3-Pyridyl-, 6-Methyl~3-pyridyl-,

5,ö-Dimethyi-S-pyridyl- oder 6-Methoxy~3-pyridylgruppe darstellt.
20
12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß Λ eine Methylengruppe darstellt.