Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CZ71297A3 - Antiviral nucleoside analogs containing substituted benzimidazole base being attached to a carbocyclic ring, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use - Google Patents

Antiviral nucleoside analogs containing substituted benzimidazole base being attached to a carbocyclic ring, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use Download PDF

Info

Publication number
CZ71297A3
CZ71297A3 CZ97712A CZ71297A CZ71297A3 CZ 71297 A3 CZ71297 A3 CZ 71297A3 CZ 97712 A CZ97712 A CZ 97712A CZ 71297 A CZ71297 A CZ 71297A CZ 71297 A3 CZ71297 A3 CZ 71297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dichloro
benzimidazol
cyclopentanediol
hydroxymethyl
compound
Prior art date
Application number
CZ97712A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Leroy B Townsend
Susan Mary Daluge
Original Assignee
Wellcome Found
Univ Michigan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/304,006 external-priority patent/US5534535A/en
Application filed by Wellcome Found, Univ Michigan filed Critical Wellcome Found
Publication of CZ71297A3 publication Critical patent/CZ71297A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Antiviral nucleoside analogues contain a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring in place of the conventional sugar residue. In formulae (I) and (I-1), R<1> is H, CH3 or CH2OH; R<2> is H or OH; R<3> is H or OH; or R<2> and R<3> together form a bond; R<4> is amino, cyclopropylamino, cyclobutylamino, isopropylamino, tert-butylamino or -NR<8>R<9> where R<8> and R<9> together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5 or 6-membered heterocyclic ring; R<5> is H and R<6> and R<7> are Cl, excluding the compound (+/-)-(1R*, 2S*, 3S*, 5S*)-5-[5,6-Dichloro-2-(cyclopropylamino)-1<u>H</u>-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyclopentanediol and provided that at least one of R<1>, R<2> and R<3> is or contains OH. The compounds have activity against herpes virus especially cytomegalovirus and also hepatitis B virus infections.

Description

Vynález se týká určitých čistých nukleosidových analogů, obsahujících karbocyklický kruh místo cukrového zbytku, jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků a jejich použití v medicinální léčbě, zejména pro léčení určitých virových infekcí.The invention relates to certain pure nucleoside analogs containing a carbocyclic ring instead of a sugar moiety, pharmaceutically acceptable derivatives thereof, a process for the preparation of these compounds, pharmaceutical compositions and their use in medical treatment, in particular for the treatment of certain viral infections.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Hepatitis B virus (HBV) je virus obsahující malou DNA, který infikuje lidi. Je členem třídy blízce příbuzných virů známých jako hepadnaviry, z nichž každý člen selektivně infikuje buď savce nebo létající hostitele jako jsou svišť lesní americký a kachny.Hepatitis B virus (HBV) is a small DNA virus that infects humans. It is a member of a class of closely related viruses known as hepadnaviruses, each of which selectively infects either mammals or flying hosts such as woodchuck and ducks.

Ve světovém rozsahu má HBV virový patogen podstatnou důležitost. Je nej běžnější v asijských zemích a převládající v subsaharské Africe. Virus je etiologicky spojen s primárním hepatocelulárním karcinomem a je pokládán za způsobující 80 % rakoviny jater ve světě. Ve Spojených státech amerických je ročně s HBV chorobou hospitalizováno více než deset tisíc lidí, průměrně 250 umírá na prudký průběh choroby.Worldwide, the HBV viral pathogen is of major importance. It is most common in Asian countries and prevalent in sub-Saharan Africa. The virus is etiologically associated with primary hepatocellular carcinoma and is thought to cause 80% of liver cancer worldwide. In the United States, more than ten thousand people are hospitalized annually with HBV disease, with an average of 250 dying from a severe course of the disease.

Ve Spojených státech v současnosti hodnocený pool zahrnuje 500000 až 1 milion nosičů infekce. Chronická aktivní hepatitis se bude vyvíjet u více než 25 % nosičů a často přechází do cirhozy. Bylo zjištěno, že 5000 lidí umírá v USA každý rok na cirhozu spojenou s HBV a asi 1000 úmrtí je spoejno s rakovinou jater spojenou s HBV. I když je dostupná univerzální HBV vakcina, neustává potřeba účinných anti-HBV sloučenin. Velký počet perzistentně infikovaných nosičů, hodnocený celosvětově na 220 milionů, nebude mít žádný přínos z vakcinace a bude pokračovat vysoké riziko HBV-indukované jaterní choroby. Tato populace nosičů slouží jako zdroj infekce náchylných jedinců v pokračování výskytů případů choroby zejména v endemických plochách nebo vysoce rizikových skupinách jako jsou lidé, zneužívající IV skupinu léčiv a homosexuálové. Existuje zde tedy velká potřeba účinných antivirálních činidel, jak pro kontrolu chronické infekce tak pro snížení progrese hepatocelulárního karcinomu.In the United States, the pool currently under review includes between 500,000 and 1 million carriers of infection. Chronic active hepatitis will develop in more than 25% of the carriers and often goes into cirrhosis. It has been found that 5,000 people die in the United States each year from HBV-associated cirrhosis and about 1,000 deaths are attributable to HBV-associated liver cancer. Although a universal HBV vaccine is available, there is no need for effective anti-HBV compounds. A large number of persistent infected carriers, assessed worldwide at 220 million, will not benefit from vaccination and will continue to be at high risk for HBV-induced liver disease. This carrier population serves as a source of infection for susceptible individuals to continue the incidence of cases of disease, particularly in endemic areas or high-risk groups such as people abusing IV drug group and homosexuals. Thus, there is a great need for effective antiviral agents, both to control chronic infection and to reduce the progression of hepatocellular carcinoma.

Klinické účinky infekce s HBV zahrnují široký rozsah od bolesti hlavy, horečky, nevolnosti, nausey, zvracení, anorexie a abdominálních bolestí. Replikace viru je obvykle kontrolována imunitní odpovědí s rekonvalescencí v posledních týdnech nebo měsících u lidí, ale infekce může být mnohem těžší a vést k perzistentní chronické jaterní chorobě jak je uvedeno výše.The clinical effects of HBV infection include a wide range from headache, fever, nausea, nausea, vomiting, anorexia and abdominal pain. Virus replication is usually controlled by an immune response with convalescence in the last weeks or months in humans, but infection can be much more severe and lead to persistent chronic liver disease as mentioned above.

V publikaci Viral Infections of Humans (druhé vydání, Ed., Evans, A.S.(1982) Plenům Publishing Corporation, New York), kapitola 12 popisuje podrobně etiologii virových hepatitis infekcí.In Viral Infections of Humans (Second Edition, Ed., Evans, A. S. (1982) Plenum Publishing Corporation, New York), Chapter 12 details in detail the etiology of viral hepatitis infections.

Z DNA virů je herpes skupina zdroj mnoha běžných virových chorob u lidí. Tato skupina zahrnuje cytomegalovirus (CMV), virus Epsten-Barr (EBV), varicella zoster virus (VZV), herpes simplex virus (HSV) a lidský herpes virus 6 (HHV6).From DNA viruses, the herpes group is the source of many common viral diseases in humans. This group includes cytomegalovirus (CMV), Epsten-Barr virus (EBV), varicella zoster virus (VZV), herpes simplex virus (HSV) and human herpes virus 6 (HHV6).

Infekce jinými herpes viry obvykle vede s CMV k dlouhodobé asociaci viru a hostitele a po primární infekci, se může virus mlčet mnoho let. Klinické účinky jsou v rozsahu od smrti a makroskopické choroby (mikrocefalie, hepatosplenemegalie, žloutenka, mentální retardace) přes selhání k rozvinutí, náchylnosti ke krčním a ušním infekcím ke ztrátě jakéhokoliv zjevného projevu nemoci. CMV infekce u AIDS pacientů je převládající příčinou morbidity, protože u 40 až 80 % dospělé populace je přítomna v latentní formě a může být reaktivována u pacientů s upravenou imunitou.Infection with other herpes viruses usually leads to long-term association of the virus and the host with CMV, and after the primary infection, the virus can remain silent for many years. Clinical effects range from death and macroscopic disease (microcephaly, hepatosplenemegaly, jaundice, mental retardation) through failure to develop, susceptibility to cervical and ear infections to loss of any apparent manifestation of the disease. CMV infection in AIDS patients is the predominant cause of morbidity since 40 to 80% of the adult population is present in a latent form and may be reactivated in immunocompromised patients.

EBV vyvolává infekce mononukleózy a je také považován za kauzativní činidlo nasofaryngeální rakoviny, imunoblastického lymfomu, Burkittova lymfomu a vlasové leukoplakie.EBV causes mononucleosis infections and is also considered to be a causative agent of nasopharyngeal cancer, immunoblastic lymphoma, Burkitt's lymphoma, and hair leukoplakia.

VZV vyvolává plané neštovice a pásový opar. Plané neštovice jsou primární chorobou probíhající v hostiteli bez imunity. U malých dětí je obvykle mírná choroba charakterizována vesikulární vyrážkou a horečkou. Pásový opar je recidivující forma choroby, která se objevuje u dospělých, kteří byli dříve infikováni varicellou. Klinické manifestace pásového oparu zahrnují neuralgii a vesikulární kožní vyrážku, která má unilaterální a dermatomální distribuci. Rozšíření zánětu může vést k paralýze nebo konvulzím a může dojít ke komatu, jestliže jsou postiženy meningy. U imunodeficitních pcientů mlže VZV diseminovat a způsobit těžnou nebo i fatální chorobu.VZV causes chickenpox and shingles. Chickenpox is the primary disease occurring in the host without immunity. In young children, mild disease is usually characterized by vesicular rash and fever. Shingles is a recurrent form of the disease that occurs in adults who were previously infected with varicella. Clinical manifestations of shingles include neuralgia and a vesicular skin rash that has unilateral and dermatomal distribution. The spread of inflammation can lead to paralysis or convulsions and coma if meninges are affected. VZV can disseminate and cause severe or even fatal disease in immunodeficiency scientists.

HSV 1 a HSV 2 patří k nějběžnějším infekčním činidlům u lidí. Většina těchto virů je schopna přetrvávat v hostitelových neurálních buňkách. Po infikování jsou jednotlivci vystaveni nebezpečí recidivy klinické manifestace infekce, která může být jak psychicky tak psychologicky stresující. HSV infekce je často charakterizována rozšiřujícími se lézemi na kůži, v ústech a/nebo genitáliích. Primární infekce mohou být subklinické i když mají sklon být nebezpečnější než infekce u jednotlivců předem vystavených viru. Oční infekce HSV mohou vést ke keratitidě nebo kataraktám. Infekce u novorozenců u pacientů s potlačenou imunitou nebo penetrace infekce do centrálního nervového systému může být fatální. HHV6 je kauzativní činidlo roseola infantům (exanthum subitum) u dětí, která je charakterizována horečkou a výskytem vyrážky po snížení se horečky. HHV6 byl také implikován v syndromech horečky a/nebo vyrážky a pneumonie nebo hapatitis u pacientů s potlačenou imunitou.HSV 1 and HSV 2 are among the most common infectious agents in humans. Most of these viruses are able to persist in host neural cells. After infection, individuals are at risk of recurrence of clinical manifestation of infection, which can be both psychologically and psychologically stressful. HSV infection is often characterized by widespread lesions of the skin, mouth and / or genitals. Primary infections may be subclinical, although they tend to be more dangerous than infections in individuals pre-exposed to the virus. Eye infections with HSV can lead to keratitis or cataracts. Infections in newborns in immunosuppressed patients or infections into the central nervous system can be fatal. HHV6 is a causative agent of roseola infants (exanthum subitum) in children, which is characterized by fever and the occurrence of a rash following a decrease in fever. HHV6 has also been implicated in fever and / or rash syndromes and pneumonia or hapatitis in immunocompromised patients.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podle předmětného vynálezu bylo objeveno, že určité substituované benzimidazolové sloučeniny jak jsou uvedeny dále, jsou vhodné pro léčení nebo profylaxi určitých virových infekcí.It has been found that certain substituted benzimidazole compounds as described below are useful for the treatment or prophylaxis of certain viral infections.

Podle prvního aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecných vzorců I a 1-1 :In a first aspect, the present invention relates to compounds of formulas I and 1-1:

ve kterých :in which :

Rl je vodík, CH3 nebo Cí^OH;R1 is hydrogen, CH3 or C1-4OH;

je H nebo OH, R^ je H nebo OH, nebo R^ a R^ společně tvoří vazbu;is H or OH, R 6 is H or OH, or R 6 and R 6 together form a bond;

R4 je aminová skupina, cyklopropylaminová skupina, cyklobutylaminová skupina, isopropylaminová skupina, o g o n terč.butylaminová skupina, nebo skupina -NR R , kde R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoři 4, nebo 6-členný heterocyklický kruh;R 4 is an amino group, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, an isopropylamino group, a tert-butylamino group, or an -NR R group wherein R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 or 6-membered heterocyclic ring;

R je vodík, aR is hydrogen, and

R° a R' jsou atom chloru, s výjimkou sloučeniny (±)_(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol a s podmínkou, že alespoň jeden z R , R a R je nebo obsahuje OH;R ° and R 'are Cl, excluding the compound (±) _ (lR *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -lH-benzimidazol-l- yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and with the proviso that at least one of R, R and R is or contains OH;

Výhodné sloučeniny vzorce I a 1-1 jsou takové látky, ve kterých R^ je cyklopropylaminová skupina, isopropylaminová skupina nebo terč.butylaminová skupina a zejména isopropylaminová skupina nebo terč.butylaminová skupina.Preferred compounds of formulas I and I-1 are those in which R 1 is a cyclopropylamino group, an isopropylamino group or a tert-butylamino group, and in particular an isopropylamino group or a tert -butylamino group.

Výhodné sloučeniny obecných vzorců I a 1-1 podle vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců IA nebo IA-1 :Preferred compounds of formulas I and 1-1 of the invention are compounds of formulas IA or IA-1:

(IA)(IA)

(IA-I) ve kterých :(IA-I) in which:

R je vodík nebo skupina OH, r4 je aminová skupina, cyklopropylaminová skupina, isopropylaminová skupina, terč.butylaminová skupina, zejména isopropylová skupina nebo terč.butylaminová skupina, nebo - Nr8r9, kde r8 a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4,5 nebo 6-členný heterocyklický kruh;R is hydrogen or OH, r 4 is amino, cyclopropylamino, isopropylamino, tert-butylamino, especially isopropyl or tert-butylamino, or - Nr 8r 9, wherein r 8 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4,5 or 6-membered heterocyclic ring;

R^ je vodík, aR 6 is hydrogen, and

R^ a R2 jsou chlor, s výj imkou (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)7R 1 and R 2 are chlorine, with the exception of (+) - (IR *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino)] 7

ΙΗ-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyi)-1,2-cyklopentandiolu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.ΙΗ-Benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

Zvláště výhodné sloučeniny obecných vzorců IA a IA-1 jsou takové látky, ve kterých je cyklopropylaminová skupina, isopropylaminová skupina nebo terč.butylaminová skupina, je vodík a R° a R7 jsou oba atom chloru, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty. Je třeba vžit na vědomi, že předložený vynález zahrnuje jednotlivé enantiomery znázorněné obecnými vzorci I a 1-1, zahrnující tautomery purinu, samotné a v kombinaci s jejich zrcadlovými enantiomery. Enatiomery znázorněné vzorcem I jsou preferovány a výhodně jsou poskytnuty v podstatě prosté odpovídajícího enantiomeru v rozsahu, který je obecně ve směsi s méně než 10 % hmotn./hmotn. , preferovaněji méně než 2 % nejpreferovaněji méně než 1 % odpovídaj ícího enentiomeru vztaženo na celkovou hmotnost směsi. Enantiomery znázorněné vzorcem 1-1 jsou většinou preferovány a výhodně jsou poskytnuty v podstatě prosté odpovídajícího enantiomeru v rozsahu, který je obecně ve směsi s méně než 10 % hmotn./hmotn., výhodně méně než 5 % hmotn./hmotn. , výhodněj i méně než 2 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji méně než 1 % hmotn./hmotn. odpovídajícího enantiomeru vztaženo na celkovou hmotnost směsi.Particularly preferred compounds of formulas IA and IA-1 are those wherein the cyclopropylamino group, the isopropylamino group or the tert-butylamino group is hydrogen and R 0 and R 7 are both chlorine, and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. It is to be understood that the present invention encompasses the individual enantiomers represented by Formulas I and I-1, including the purine tautomers, alone and in combination with their mirror enantiomers. The enantiomers represented by formula I are preferred and are preferably provided substantially free of the corresponding enantiomer to a range that is generally in admixture with less than 10% w / w. more preferably less than 2% most preferably less than 1% of the corresponding enantiomer based on the total weight of the composition. The enantiomers represented by Formula I-1 are mostly preferred and are preferably provided substantially free of the corresponding enantiomer to a range that is generally in admixture with less than 10% w / w, preferably less than 5% w / w. %, preferably less than 2% w / w. and most preferably less than 1% w / w. of the corresponding enantiomer based on the total weight of the mixture.

Zvláště výhodné příklady sloučenin podle předmětného vynálezu jsou:Particularly preferred examples of compounds of the present invention are:

(IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol;(1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol;

(+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)ΙΗ-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol;(+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -4-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2 -cyclopentanediol;

(lR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-lH-benzimidazol 1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol;(1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol;

(IR,2S,3S,5S)-5-[2-(terč.butylamino)-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl]-1,2-cyklopentandiol;(1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -1,2-cyclopentanediol;

(+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[2-(terč.butylamino)-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol;(+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [2- (t-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentanediol;

(1S,2R,3R,5R)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol;(1S, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol;

(1S,2R,3R,5R)-5-[2-terc.butylamino-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol;(1S, 2R, 3R, 5R) -5- [2-tert-Butylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol;

(+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(1-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol;(+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1 2-cyclopentanediol;

(IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(l-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol; a (1S,2R,3R,5R)-5-[5,6-dichlor-2-(1-azetidinyl)ΙΗ-benzímidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.(1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol; and (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -4-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, and their pharmaceutically acceptable salts.

Sloučeniny vzorců I a 1-1 výše a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty jsou zde označovány jako sloučeniny podle vynálezu.The compounds of formulas I and I-1 above and their pharmaceutically acceptable derivatives are referred to herein as compounds of the invention.

Dalším aspektem vynálezu je poskytnutí sloučenin podle vynálezu pro použití v medicinální terapii, zejména pro léčení nebo profylaxi virových infekcí jako jsou herpes virus infekce. V současnosti sloučeniny podle vynálezu byly zjištěny jako aktivní proti hepatitis B virovým (HBV) a cytomegalovirovým (CMVj infekcím, i když výsledky z poslední doby naznačuj i, že vynález by také mohl být účinný proti j iným herpes virus infekcím jako je EBV, VZV, HSVI a II a HHV6. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zejména použitelné při léčení nebo profylaxi CMV infekcí. Popsáno je také použití sloučenin podle vynálezu při přípravě léčiva pro léčení virových infekcí.Another aspect of the invention is to provide compounds of the invention for use in medical therapy, in particular for the treatment or prophylaxis of viral infections such as herpes virus infections. Currently, the compounds of the invention have been found to be active against hepatitis B virus (HBV) and cytomegalovirus (CMVj infections), although recent results suggest that the invention could also be effective against other herpes virus infections such as EBV, VZV, HSVI and II and HHV6 The compounds of the present invention are particularly useful in the treatment or prophylaxis of CMV infections The use of the compounds of the invention in the preparation of a medicament for the treatment of viral infections is also described.

Jiné virové stavy, které mohou být léčeny v souladu s vynálezem byly diskutovány ve zde uvedeném úvodu.Other viral conditions that can be treated in accordance with the invention have been discussed in the introduction herein.

Podle dalšího aspektu spadají do rozsahu předmětného vynálezu :According to another aspect, the present invention is within the scope of the present invention:

(A) Metoda léčení nebo profylaxe hepadnavirové infekce jako je hepatitis B nebo herpes virová Infekce jako je CMV, která zahrnuje ošetření subjektu terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu.(A) A method of treating or prophylaxis of a hepadnavirus infection such as hepatitis B or a herpes viral infection such as CMV comprising treating a subject with a therapeutically effective amount of a compound of the invention.

(B) Použití sloučeniny podle vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi kterýchkoliv z výše uvedených infekcí nebo stavů.(B) Use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of any of the above infections or conditions.

Farmaceuticky přijatelným derivátem je míněna jakákoliv farmaceutická nebo farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo sůl takového esteru sloučeniny podle vynálezu, nebo jakákoliv sloučenina, která po podání příjemci, je schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu nebo její antivirově účinný metabolit nebo zbytek.By pharmaceutically acceptable derivative is meant any pharmaceutically or pharmaceutically acceptable salt, ester or salt of such an ester of a compound of the invention, or any compound which upon administration to a recipient is capable of providing (directly or indirectly) a compound of the invention or an antiviral active metabolite or residue thereof.

Výraz heterocyklický kruh znamená nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku a síry. Příklady takových skupin zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl a piperidinyl.The term heterocyclic ring means a saturated, unsaturated or partially saturated ring containing one or more heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Examples of such groups include azetidinyl, pyrrolidinyl and piperidinyl.

Výhodné estery sloučenin podle vynálezu zahrnuj i estery karboxylových kyselin, ve kterých ne-karbonylová skupina esterového seskupení je vybrána ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například n-propylová skupina, terč.butylová skupina, n-butylová skupina, alkoxyalkylová skupina (například methoxymethylová skupina), aralkylová skupina (například benzylová skupina), aryloxyalkylová skupina (například fenoxymethylová skupina), arylová skupina (například fenylová skupina popřípadě substituovaná halogenem, alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahuj íci 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminovou skupinou); sulfonatové estery jako je alkyl- nebo aralkylsulfonyl (například methansulfonyl); aminokyselinové estery (např. L-valyl nebo L-isoleucyl); a mono-, di- nebo trifosfátové estery. Fosfátové estery mohou být dále esterifikovány například alkoholem obsahujícím 1 až 20 atomů uhlíku nebo jeho reaktivními deriváty nebo 2,3-di(Cg-24)acylglycerolem.Preferred esters of the compounds of the invention include esters of carboxylic acids in which the non-carbonyl group of the ester moiety is selected from straight or branched chain alkyl groups such as n-propyl, tert-butyl, n-butyl, alkoxyalkyl (e.g. methoxymethyl), aralkyl (e.g. benzyl), aryloxyalkyl (e.g. phenoxymethyl), aryl (e.g. phenyl optionally substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy) carbon atoms or amino group); sulfonate esters such as alkyl- or aralkylsulfonyl (e.g. methanesulfonyl); amino acid esters (eg, L-valyl or L-isoleucyl); and mono-, di- or triphosphate esters. The phosphate esters may further be esterified, for example, with a C 1 -C 20 alcohol or reactive derivatives thereof, or 2,3-di (C 8-24) acylglycerol.

Vzhledem k výše uvedeným esterům, pokud není uvedeno jinak, obsahuje jakákoliv přítomná alkylskupina 1 až 18 atomů uhlíku, zejména 3 až 6 atomů uhlíku jako je pentanoát. Jakákoliv arylová skupina přítomná v takových esterech výhodně zahrnuje fenylskupinu.With respect to the above esters, unless otherwise stated, any alkyl group present contains 1 to 18 carbon atoms, especially 3 to 6 carbon atoms, such as pentanoate. Any aryl group present in such esters preferably includes a phenyl group.

Jakýkoliv odkaz týkající se libovolné výše uvedené sloučeniny v sobě rovněž zahrnuje i jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.Any reference relating to any of the above compounds also includes a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Fyziologicky přijatelné sole zahrnují sole organických kyselin jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isethionová, laktobionová, p-aminobenzoová a jantarová; organické sulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonová a anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová.Physiologically acceptable salts include salts of organic acids such as acetic, lactic, tartaric, malic, isethionic, lactobionic, p-aminobenzoic and succinic acids; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and sulfamic acid.

Výše uvedené sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být použity v kombinaci s j inými terapeutickými činidly pro léčení výše uvedených infekcí nebo stavů. Příklady takových dalších terapeutických činidel zahrnují činidla, která jsou účinná pro léčení virových infekcí nebo s nimi spojených stavů jako jsou acyklické nukleosidy (např. acyklovir), imunomodulátorová činidla jako je thymosin, inhibitory ribonukleotid reduktasy jako je 2-acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, interferony jako je a-interferon, l~P-D-arabinofuranosyl-5-(l-propinyl)uracil,The above compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable derivatives can be used in combination with other therapeutic agents for the treatment of the above infections or conditions. Examples of such other therapeutic agents include agents that are effective for treating viral infections or conditions associated therewith such as acyclic nucleosides (eg, acyclovir), immunomodulatory agents such as thymosin, ribonucleotide reductase inhibitors such as 2-acetylpyridine-5 - [(2 (chloroanilino) thiocarbonyl) thiocarbonohydrazone, interferons such as α-interferon, 1-PD-arabinofuranosyl-5- (1-propynyl) uracil,

3’-azido-3’-deoxythymidin, ribavirin a fosfonomravenčí kyselina. Složkové sloučeniny takové kombinační terapie mohou být podávány současně, buď v oddělených nebo kombinovaných formulacích, nebo v různém čase, například postupně, takže je dosaženo kombinovaného účinku.3´-azido-3´-deoxythymidine, ribavirin and phosphoric acid. The component compounds of such combination therapy may be administered simultaneously, either in separate or combined formulations, or at different times, for example sequentially, to achieve a combined effect.

Sloučeniny podle vynálezu, označované zde také jako účinná složka, mohou být podávány pro terapii jakýmkoliv vhodným způsobem, zahrnujícím orální, rektální, nasální, topické (zahrnující trasdermální, bukální a sulinguální), vaginální a parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární, intravenozní a intradermální). Je třeba vzít na vědomí, že preferovaný způsob se bude měnit se stavem a stářím příjemce, charakterem infekce a volbou účinné složky.The compounds of the invention, also referred to herein as the active ingredient, can be administered for therapy by any suitable route, including oral, rectal, nasal, topical (including trasdermal, buccal and sulingual), vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) . It will be appreciated that the preferred method will vary with the condition and age of the recipient, the nature of the infection and the choice of active ingredient.

Obecně bude vhodná dávka pro každý z výše uvedených stavů v rozmezí 0,01 až 250 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti příjemce (například člověka) na den, výhodně v rozmezí 0,1 až 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozmezí 1,0 až 20 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti na den. (Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny hmotnosti účinné složky vypočteny jako základní, neboli někdy označovaná jako rodičovská sloučenina vzorce I; pro soli nebo jejich estery budou hmotnosti odpovídajícím způsobem zvýšeny). Požadovaná dávka je výhodně přítomna jako dvě, tři, čtyři, šest nebo více sub-dávek podávaných během dne ve vhodných intervalech. Tyto subdávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách, například, obsahujících 10 až 1000 miligramů, výhodně 20 až 500 miligramů a nejvýhodněji 100 až 400 miligramů účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.In general, a suitable dose for each of the above conditions will be in the range of 0.01 to 250 milligrams per kilogram of body weight of the recipient (e.g., human) per day, preferably in the range of 0.1 to 100 milligrams per kilogram of body weight per day, 0 to 20 milligrams per kilogram of body weight per day. (Unless otherwise indicated, all weights of the active ingredient are calculated as the parent, or sometimes referred to as the parent compound of Formula I; for salts or esters thereof, weights will be increased accordingly). The desired dose is preferably present as two, three, four, six or more sub-doses administered during the day at appropriate intervals. These sub-doses may be administered in unit dosage forms, for example, containing 10 to 1000 milligrams, preferably 20 to 500 milligrams, and most preferably 100 to 400 milligrams of active ingredient per unit dosage form.

Ideálně by účinná složka měla být podávána pro dosažení píkových plasmových koncentrací účinné sloučeniny od asi 0,025 do asi 100 μΜ, výhodně asi 0,1 až 70 μΜ, nejvýhodněji asi 0,25 až 50 μΜ. Toho může být dosaženo například intravenozní injekcí 0,1 až 5% roztoku účinné složky, popřípadě v salinickém roztoku, nebo orálním podáním bolusu, obsahujícího asi 0,1 až asi 250 milogramů účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti (mg/kg). Požadované krevní hladiny mohou být udržovány kontinuální infuzí pro poskytnutí asi 0,01 až asi 5,0 mg/kg/hodinu nebo přerušovanými infuzemi, obsahujícími asi 0,4 až asi 15 mg/kg účinné složky.Ideally, the active ingredient should be administered to achieve peak plasma concentrations of the active compound of from about 0.025 to about 100 μΜ, preferably about 0.1 to 70 μΜ, most preferably about 0.25 to 50 μΜ. This may be achieved, for example, by intravenous injection of a 0.1 to 5% solution of the active ingredient, optionally in saline, or by oral administration of a bolus containing about 0.1 to about 250 milligrams of active ingredient per kilogram of body weight (mg / kg). Desired blood levels may be maintained by continuous infusion to provide about 0.01 to about 5.0 mg / kg / hour or by intermittent infusions containing about 0.4 to about 15 mg / kg of active ingredient.

I když j e možné, aby účinná látka byla podávána samotná, je výhodně přítomna ve farmaceutické formulaci. Formulace podle předloženého vynálezu obsahuji alespoň jednu účinnou složku jak je definována výše, spolu s jejich jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě jinými terapeutickými činidly. Každý nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s jinými složkami formulace a nepoškozuje pacienta. Formulace zahrnují ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální, topické (zahrnuj ící transdermální, bukální a sublinguální), vaginální nebo parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární, intravenózní a intradermální) podání. Formulace mohou být výhodně přítomny v jednotkové dávkové formě a mohou být připraveny metodami dobře známými v oboru framacie.While it is possible for the active ingredient to be administered alone, it is preferably present in the pharmaceutical formulation. The formulations of the present invention comprise at least one active ingredient as defined above together with one or more pharmaceutically acceptable carriers thereof and optionally other therapeutic agents. Each carrier must be acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injuring the patient. Formulations include those suitable for oral, rectal, nasal, topical (including transdermal, buccal and sublingual), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, and intradermal) administration. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by methods well known in the art of framation.

Takové metody zahrnuj í stupeň uvedení do styku účinné složky s nosičem, který tvoří jedna nebo více přídavných složek. Obecně se formulace připraví homogenním a těsným uvedením účinné složky do styku s kapalnými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma, a pak, je-li to třeba, tvarováním produktu.Such methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes one or more accessory ingredients. In general, the formulations are prepared by homogenously and intimately bringing into association the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product.

Kompozice vhodné pro transdermální podání mohou být přítomny jako oddělené náplasti upravené pro dosažení těsného kontaktu s epidermis příjemce po prodloužené časové období. Takové náplasti výhodně obsahují účinnou sloučeninu 1) v popřípadě pufrovaném, vodném roztoku nebo 2) rozpuštěnou a/nebo dispergovanou v adhezivu nebo 3) dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné sloučeniny je asi 1 % až 25 %, výhodně asi 3 % až 15 %. Jednou z možností je, že účinná sloučenina může být doručována z náplasti elektrotransportem nebo iontoforézou jak je obecně popsáno ve Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).Compositions suitable for transdermal administration may be presented as separate patches adapted to achieve intimate contact with the epidermis of the recipient for an extended period of time. Such patches preferably contain the active compound (1) in an optionally buffered, aqueous solution or (2) dissolved and / or dispersed in the adhesive or (3) dispersed in the polymer. A suitable concentration of active compound is about 1% to 25%, preferably about 3% to 15%. One possibility is that the active compound can be delivered from the patch by electrotransport or iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).

Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podání mohou být přítomny jako oddělené jednotky jako jsou kapsle, sáčky nebo tablety, obsahující každá předem stanovené množství účinné složky; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodnékapalině; nebo jako kapalná emulze olej ve vodě nebo kapalná emulze voda v olej i. Účinná složka může být také předložena jako bolus, lektvar nebo pasta.Formulations of the present invention suitable for oral administration may be presented as discrete units such as capsules, sachets or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient; as a powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion. The active ingredient may also be presented as a bolus, electuary or paste.

Tableta může být vyrobena lisováním nebo vstřikováním, popřípadě s jednou nebo více pomocnými složkami. Slisované tablety mohou být připraveny slisováním na vhodném tabletovacím zařízení ve volně tekoucí formě jako je prášek nebo granule, popřípadě smísené s pojivém (např. povidonem, želatinou, hydroxypropylmethylcelulozou), lubrikantem, inetrním ředidlem, ochrannou látkou, dezintegrantem (např. sodný škrobglykolát, zesítěný povidon, zesítěná karboxymethylceluloza), povrchově aktivním nebo dispergačním činidlem. Vstřikované tablety mohou být vyrobeny vstřikováním směsi práškované sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem na vhodném vstřikovacím zařízení. Tablety mohou být popřípadě potaženy nebo rýhovány a mohou být formulovány tak, že poskytnou pomalé nebo řízené uvolňování účinné složky v nich použité, například hydroxypropylceluloza v měnících se poměrech k poskytnutí požadovaného profilu uvolňování. Tablety mohou být popřípadě opatřeny enterickým potahem, pro poskytnutí uvolnění v částech zažívacího traktu jiných než je žaludek.A tablet may be made by compression or injection, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared by compressing in a suitable tabletting machine in a free-flowing form such as a powder or granules, optionally mixed with a binder (e.g. povidone, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose), a lubricant, an inert diluent, a preservative, a disintegrant (e.g. povidone, cross-linked carboxymethylcellulose), a surfactant or dispersant. Injection tablets may be made by injecting a mixture of a powdered compound moistened with an inert liquid diluent on a suitable injection machine. The tablets may optionally be coated or scored and may be formulated so as to provide slow or controlled release of the active ingredient used therein, for example, hydroxypropylcellulose in varying proportions to provide the desired release profile. The tablets may optionally be provided with an enteric coating to provide release in parts of the digestive tract other than the stomach.

Formulace vhodné pro topické podání do úst zahrnuj í lozengy, obsahující účinnou složku v ochuceném základu, obvykle sacharoze a akáciii nebo tragantu; pastilky, obsahující účinnou složku v inertním základu jako je želatina a glycerin, nebo sacharoza a akácie; a ústní výplachy, obsahující účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči.Formulations suitable for topical administration in the mouth include lozenges comprising the active ingredient in a flavored base, usually sucrose and acacia or tragacanth; pastilles comprising the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia; and oral lavages comprising the active ingredient in a suitable liquid carrier.

Formulace pro rektální podání mohou být předloženy jako čípky se vhodnou bázi, obsahující například kakaové máslo nebo salicylát.Formulations for rectal administration may be presented as a suppository with a suitable base comprising, for example, cocoa butter or a salicylate.

Formulace vhodné pro vaginální podání mohou být přítomny jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo sprejové přípravky, obsahující navíc 1 účinné složce takové nosiče, které jsou jako vhodné známé v oboruFormulations suitable for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing in addition 1 active ingredient such carriers as are known in the art to be appropriate.

Formulace vhodné pro parenterální podáni zahrnuj í vodné a nevodné isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostaty a látky, které učiní formulaci isotonickou s krvi zamýšleného příjemce; vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační činidla a zahušfovací činidla. Formulace mohou být přítomny v jednotkové dávce nebo ve vícedávkových uzavřených kontejnerech, například ampulích a lahvičkách a mohou být uchovávány ve mrazem-sušeném (lyofilizovaném) stavu, vyžadujícím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Magistra liter injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet dříve popsaného typu.Formulations suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous isotonic sterile injectable solutions which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats and agents that render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient; aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include suspending agents and thickening agents. The formulations may be presented in unit dose or in multi-dose sealed containers such as ampoules and vials and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) state requiring only the addition of a sterile liquid carrier, such as water for injection, immediately prior to use. Magistra liter injectable solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind previously described.

Preferované jednotkové dávkové formulace jsou ty, které obsahují denní dávku nebo jednotku, denní sub-dávku jak je uvedena výše, nebo její vhodnou frakci, účinné složky.Preferred unit dosage formulations are those containing a daily dose or unit, daily sub-dose as indicated above, or a suitable fraction thereof, of the active ingredient.

Je třeba chápat, že navíc ke složkám jednotlivě zmíněným výše mohou formulace podle tohoto vynálezu obsahovat další činidla běžná v oboru vzhledemk typu příslušné formulace, například formulace vhodné pro orální podání mohou obsahovat taková dalši činidla jako jsou sladidla, zahušfovadla a ochucovací činidla.It is to be understood that in addition to the ingredients individually mentioned above, the formulations of this invention may contain other agents conventional in the art due to the type of formulation concerned, for example, formulations suitable for oral administration may contain such agents as sweeteners, thickeners and flavoring agents.

Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží postup je pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu, který je schematicky znázorněn v následujícím schématu.The present invention further includes a process for preparing the compounds of the present invention, which is schematically illustrated in the following scheme.

Báze, jako K2CO3 nebo triethylaminBases such as K 2 CO 3 or triethylamine

->->

Rozpouštědlo, jako t-butan dioxan, dimethylformamid (kde L je odštěpitelná skupina, jako halogen, zejména chlor)Solvent such as t-butane dioxane, dimethylformamide (where L is a leaving group such as halogen, especially chlorine)

R5 R 5

1) R4CO2H, zahř.1) R 4 CO 2 H, heat.

(pro R4=H, alkyl perfluoralkyl) (Π)-► (I)(for R 4 = H, alkyl, perfluoroalkyl) (Π) -► (I)

2) N-halogensukcinimid (pro R4=halogen)2) N-halosuccinimide (for R 4 = halogen)

3) bromkyan (pro R4=NH2)3) cyanogen bromide (for R 4 = NH 2 )

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I a 1-1 samotných nebo v kombinaci s jejich zrcadlovými enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelnými deriváty, který zahrnuje (A) reakci sloučeniny obecného vzorce II :In another aspect, the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formulas I and I-1 alone or in combination with their mirror enantiomers and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, comprising (A) reacting a compound of formula II:

nebo jejího zrcadlového enantiomeru, (a) buďto se sloučeninou obecného vzorce r4co2h kde R4 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně při zvýšené teplotě, nebo se sloučeninou obecného vzorceor a mirror enantiomer thereof, (a) either with a compound of formula r 4 co 2 h wherein R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 perfluoroalkyl, preferably at elevated temperature, or a compound of formula

R4C(OR)3 kde R4 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku aR 4 C (OR) 3 wherein R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 perfluoroalkyl and

R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně pří teplotě okolí a v kyselém mediu, za vzniku sloučeniny vzorce I nebo 1-1, kde R4 je atom vodíku, nebo (b) s kyanobromidem za vzniku sloučeniny vzorce I nebo I-1, kde R4 j e NH2; nebo (B) (a) převedení sloučeniny vzorce I nebo 1-1, kde R4 je vodík na další sloučeninu vzorce I nebo 1-1, kde R^ je odštěpítelná skupina, například zpracováním s N-(C1, Br nebo I) sukcinimidem za vzniku sloučeniny, ve které R4 je atom chloru nebo bromu, a (b) převedení sloučeniny vzorce I nebo 1-1, kde R4 je Cl nebo Br, na jinou sloučeninu vzorce I nebol-1, kde R4 je o g aminová skupina nebo substituovaná aminoskupína -NR R jak je definována výše, zpracováním s alkylaminem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo di-alkylaminem obsahujícím v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo R^R^NH, kde R& a R^ mají výše definovaný význam, nebo (C) reakcí sloučeniny obecného vzorce III :R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably at ambient temperature and in an acidic medium, to form a compound of formula I or 1-1 wherein R 4 is hydrogen, or (b) with cyanobromide to form a compound of formula I or I -1, wherein R 4 is NH 2 ; or (B) (a) converting a compound of formula I or 1-1 wherein R 4 is hydrogen to another compound of formula I or 1-1 wherein R 6 is a leaving group, for example by treatment with N- (C1, Br or I) succinimide to form a compound wherein R 4 is chloro or bromo, and (b) converting a compound of formula I or I-1, wherein R 4 is Cl or Br, to another compound of formula I or I-1, wherein R 4 is og an amino group or a substituted amino group -NR R as defined above, by treatment with a C 1 -C 4 alkylamine or a C 1 -C 4 -alkylamino group, or R 4 R 4 NH, wherein R 6 and R 6 are as defined above or (C) reacting a compound of formula III:

(kde R4, R^, r6 a R? mají výše definovaný význam) nebo jejího funkčního ekvivalentu, se sloučeninou obecného vzorce IV ;(wherein R 4 , R 6 , r 6 and R 6 are as defined above) or a functional equivalent thereof, with a compound of formula IV;

kde R , R a R mají výše definovaný význam a L je odštěpítelná skupina, například organosulfonyloxyskupina (například p-toluensulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina), halogen nebo triflatová skupina (to znamená OSO2CF3 skupina), například za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný nebo hydrid sodný v rozpouštědle jako je dimethylformamid, výhodně při zvýšené teplotě například při teplotě 80 °C až 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo 1-1, kde R^ je vodík, halogen nebo NR^R^ a popřípadě převedení sloučeniny vzorce I nebo 1-1 na její farmaceuticky přijatelný derivát.wherein R, R and R are as defined above and L is a leaving group such as an organosulfonyloxy group (e.g. p-toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy), halogen or a triflate group (i.e. OSO 2 CF 3 group), for example in the presence of a base such as sodium carbonate or sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide, preferably at an elevated temperature, for example at 80 ° C to 100 ° C, to form a compound of formula I or I-1 wherein R 6 is hydrogen, halogen or NR 6 R 6 and optionally converting the compound of Formula I or 1-1 to a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

Alternativně ve způsobu (C) výše může být sloučenina q vzorce IV nahrazena sloučeninou, ve které skupiny L a R jsou nahrazeny cyklickou sulfátovou skupinou.Alternatively, in method (C) above, the compound q of formula IV may be replaced by a compound in which the groups L and R are replaced by a cyclic sulfate group.

Všechny výše uvedené struktury jsou míněny jako příklady reprezentující znázorněné enantiomery stejně jako i jejich zrcadlové isomery, jakož i jejich směsi. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž jak racemáty tak čisté enantiomery v podstatě prosté svých zrcadlových isomerů.All of the above structures are intended to exemplify the represented enantiomers as well as their mirror isomers, as well as mixtures thereof. The present invention also encompasses both racemates and pure enantiomers substantially free of their mirror isomers.

Sloučeniny vzorce I a 1-1 mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelný ester reakcí se vhodným esterifikačním činidlem, například chloridem nebo anhydridem kyseliny. Sloučenina obecného vzorce I nebo 1-1 včetně svých esterů, může být převedena na své farmaceuticky přijatelné soli obvyklým způsobem, například zpracováním se vhodnou kyselinou. Ester nebo sůl esteru vzorce I nebo 1-1 může být převedena na původní (rodičovskou) sloučeninu například hydrolýzou.The compounds of formulas I and I-1 can be converted to a pharmaceutically acceptable ester by reaction with a suitable esterifying agent, for example, an acid chloride or anhydride. The compound of formula (I) or (I-1), including its esters, may be converted to their pharmaceutically acceptable salts in a conventional manner, for example by treatment with a suitable acid. The ester or ester salt of formula I or I-1 can be converted to the parent compound by, for example, hydrolysis.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

V následujících příkladech budou blíže popsány antivirové nukleoxidové analogy obsahující substituovanou benzimidazolovou bázi připojenou ke karbocyklickému kruhu podle vynálezu a postup jejich přípravy, přičemž tyto příklady jsou míněny pouze jako ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu. Výraz účinná složka jak je použit v příkladech, znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo 1-1 nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.In the following examples, the antiviral nucleoxide analogs containing a substituted benzimidazole base attached to the carbocyclic ring of the invention and the process for their preparation are described in more detail and are not intended to limit the scope of the present invention. The term active ingredient as used in the examples means a compound of Formula I or I-1 or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

PříkladAExampleA

Tabletové formulaceTablet formulations

Následující formulace A a B byly připraveny mokrou granulací složek s roztokem povidonu, následovanou přídavkem stearátu hořečnatého a slisováním.The following Formulations A and B were prepared by wet granulating the ingredients with a povidone solution, followed by the addition of magnesium stearate and compression.

Formulace AFormulation A

mg/tabletu mg / tablet mg/tabletu mg / tablet (a) účinná složka (a) the active ingredient 250 250 250 250 (b) laktoza (b) lactose 210 210 26 26 (c) Povidone B.P. (c) Povidone B.P. 15 15 Dec 9 9 (d) sodný škrobglykolát (d) sodium starch glycolate 20 20 May 12 12 (e) stearát hořečnatý (e) magnesium stearate 5 5 3 3

Formulace B Formulation B 500 500 300 300 (a) účinná složka (a) the active ingredient mg/tabletu 250 mg / tablet 250 mg/tabletu 250 mg / tablet 250 (b) laktoza (b) lactose 150 150 - - (c) Avicel PH 101 (c) Avicel PH 101 60 60 26 26 (d) Povidone B.P. (d) Povidone B.P. 15 15 Dec 9 9 (e) sodný škrobglykolát (e) sodium starch glycolate 20 20 May 12 12 (f) stearát hořečnatý (f) magnesium stearate 5 5 3 3 500 500 300 300

Formulace C Formulation C mg/tabletu mg / tablet účinná složka active ingredient 100 100 ALIGN! laktoza lactose 200 200 škrob starch 50 50 Povidone Povidone 5 5 stearát hořečnatý magnesium stearate 4 4

359359

Následující formulace D a E byly připraveny přímým slisováním smíšených složek. Laktoza použitá ve formulaci E byla přímo slisovatelného typu (Dairy Crest -Zeparox).The following Formulations D and E were prepared by direct compression of the mixed components. The lactose used in formulation E was of directly compressible type (Dairy Crest-Zeparox).

Formulace D mg/tabletu účinná složka 250 předželatinovaný škrob NF15 150Formulation D mg / tablet active ingredient 250 pregelatinized starch NF15 150

400400

Formulace E mg/tabletu účinná složka 250 laktoza 150Formulation E mg / tablet active ingredient 250 lactose 150

Avicel 100Avicel 100

500500

Formulace F (formulace se řízeným uvolňováním)Formulation F (controlled release formulation)

Formulace byla připravena mokrou granulací složek (dále) s roztokem povidonu s následuj ícím přídavkem stearátu hořečnatého a slisováním.The formulation was prepared by wet granulating the ingredients (hereinafter) with a povidone solution followed by the addition of magnesium stearate and compression.

mg/tabletu mg / tablet (a) účinná složka (a) the active ingredient 500 500 (b) hydroxypropylmethylceluloza (b) hydroxypropylmethylcellulose 112 112 (Methocel K4M Prémium) (Methocel K4M Premium) (c) laktoza B.P. (c) lactose B.P. 53 53 (d) Povidone B.P.C. (d) Povidone B.P.C. 28 28 (e) stearát hořečnatý (e) magnesium stearate 7 7

700700

Příklad ΒExample Β

Kapslové formulaceCapsule formulations

Formulace AFormulation A

Kapslová formulace byla připravena smísením složek formulace D v příkladu 1 a naplněním do dvoudílných tvrdýchA capsule formulation was prepared by mixing the ingredients of Formulation D in Example 1 and filling into two-piece hard

želatinových kapsli. Formulace B podobným způsobem. gelatin capsules. Formulation B in a similar manner. (infra) byla připravena (infra) was ready Formulace B Formulation B mg/kapsli mg / capsule (a) účinná složka (a) the active ingredient 250 250 (b) laktoza B.P. (b) lactose B.P. 143 143 (c) sodný škrobglykolát (c) sodium starch glycolate 23 23 (d) stearát hořečnatý (d) magnesium stearate 2 2 420 420 Formulace C Formulation C mg/kapsli mg / capsule (a) účinná složka (a) the active ingredient 250 250 (b) Macrogol 4000 BP (b) Macrogol 4000 BP 350 350

600600

Kapsle byly připraveny roztavením macrogolu 4000 BP, dispergací účinné složky v tavenině a naplněním taveniny do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.Capsules were prepared by melting macrogol 4000 BP, dispersing the active ingredient in the melt and filling the melt into two-piece hard gelatin capsules.

Formulace D mg/kapsli účinná složka 250 lecitin 100 arašídový olej 100Formulation D mg / capsule active ingredient 250 lecithin 100 peanut oil 100

450450

Kapsle byly připraveny dispergováním účinné složky v lecitinu a arašídovém oleji a naplněním disperze do měkkých, elastických želatinových kapslí.Capsules were prepared by dispersing the active ingredient in lecithin and peanut oil and filling the dispersion into soft, elastic gelatin capsules.

Formulace E (kapsle se řízeným uvolňováním)Formulation E (controlled release capsules)

Byly připraveny následuj ící kapslové formulace se řízeným uvolňováním extruzí složek a, bac za použití extruderu, s následující sferonizací extrudátu a sušením. Sušené pelety byly pak potaženy mebránou (d) řídící uvolňování a naplněny do dvoudílných, tvrdých želatinových kapslí.The following controlled release capsule formulations were prepared by extruding the components a, b and c using an extruder, followed by spheronization of the extrudate and drying. The dried pellets were then coated with release controlling membrane (d) and filled into two-piece, hard gelatin capsules.

mg/kapsli mg / capsule (a) účinná složka (a) the active ingredient 250 250 (b) mikrokrystalická celulóza (b) microcrystalline cellulose 125 125 (c) laktoza BP (c) lactose BP 125 125 (d) ethylceluloza (d) ethylcellulose 13 13

513513

Příklad CExample C

Injektovatelná formulaceInjectable formulation

Formulace A účinná složka 0,200 g roztok kyseliny chlorovodíkové, 0,IM q.s. na pH 4,0 až 7,0 sterilní voda q.s. do 10 mlFormulation A active ingredient 0.200 g hydrochloric acid solution, 1.0 µm q.s. to pH 4.0 to 7.0 sterile water q.s. to 10 ml

Účinná složka se rozpustí ve většině vody (35 až 40 °C) a pH se upraví na hodnotu mezi 4,0 až 7,0 kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným podle potřeby. Vsázka se pak doplní vodou a filtruje přes sterilní mikroporový filtr do sterilních lOml ambrových skleněných lahviček (typ 1) a uzavře se sterilními uzávěry a přes ně položenými těsněními.The active ingredient was dissolved in most water (35-40 ° C) and the pH adjusted to between 4.0 and 7.0 with hydrochloric acid or sodium hydroxide as needed. The batch is then topped up with water and filtered through a sterile microporous filter into sterile 10 ml amber glass vials (type 1) and sealed with sterile caps and seals placed over them.

Formulace B účinná složka sterylni, apyrogenní, pH 7 fosfátový oufrFormulation B active ingredient steryl, pyrogen-free, pH 7 phosphate oufr

Příklad DExample D

Intramuskulární injekce účinná složka benzylalkohol glykofurol voda pro inj ekceIntramuscular injection active ingredient benzyl alcohol glycofurol water for injections

0,125 g0,125 g

q.s. do 25 mlq.s. to 25 ml

0,20 g 0,10 g 1,45 g0.20 g 0.10 g 1.45 g

q.s. do 3,00 mlq.s. up to 3,00 ml

Účinná složka se rozpustí ve glykofurolu. Potom se přidá benzylalkohol a rozpustí se a přidá se voda do 3 ml. Směs se pak filtruje přes sterilní mikroporový filtr a uzavře do sterilních ambrových lahviček (typ 1).The active ingredient is dissolved in glycofurol. Benzyl alcohol is then added and dissolved and water is added to 3 ml. The mixture is then filtered through a sterile micropore filter and sealed into sterile amber vials (type 1).

Příklad Example E E Sirup Syrup účinná složka active ingredient 0,2500 0.2500 g G roztok sorbitolu sorbitol solution 1,5000 1,5000 g G glycerol glycerol 2,0000 2,0000 g G benzoát sodný sodium benzoate 0,0050 0.0050 g G příchuť, broskve flavor, peaches 17.42.3169 17.42.3169 0,0125 0.0125 ml ml čištěná voda cleaned water q.s. do 5,000 ml q.s. to 5,000 ml

Účinná složka se rozpustí ve směsi glycerolu a většiny čištěné vody. Potom se přidá vodný roztok benzoátu sodného k roztoku, následovaný přídavkem roztoku sorbitolu a nakonec příchutí. Pořadovaný objem se upraví čištěnou vodou a obsah se dobře promísi.The active ingredient is dissolved in a mixture of glycerol and most of the purified water. An aqueous solution of sodium benzoate is then added to the solution, followed by the addition of a sorbitol solution and finally flavoring. Adjust the volume in purified water and mix well.

Příklad FExample F

ČípkySuppositories

účinná složka active ingredient (631m)* (631m) mg/čipek 250 mg / lace 250 tužený tuk, BP Dynamit-Nobel) hardened fat, BP Dynamit-Nobel) (Vitepsol H15 (Vitepsol H15 1770 1770 2020 2020

*Účinná složka byla použita jako prášek, ve kterém velikost alespoň 90 % částic byla 631 m v průměru nebo méně.* The active ingredient was used as a powder in which at least 90% of the particles were 631 m in diameter or less.

Jedna pětina Vitepsolu H15 se roztaví v nádobě s parním pláštěm při 45 °C (maximálně). Účinná složka se proseje přesOne fifth of Vitepsol H15 is melted in a steam jacket at 45 ° C (maximum). The active ingredient is sieved through

2001 m síto a přidá k roztavené bázi za míchání, za použití silversonu opatřeného řeznou hlavou, až do dosažení hladké disperze. Za udržování směsi na 45 “C se ořidá Vitepsol H15 k suspenzi a míchá se do dosažení homogenní směsi. Celá suspenze se nechá projít přes 2501 m šito z nerezové oceli a - při pokračování mícháni - se nechá vychladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se naplní 2,02 g směsi do vhodných 2ml plastových forem. Čípky se nechají vychladnout na teplotu místnosti.2001 mesh and added to the molten base with stirring, using a silverson equipped with a cutting head, until a smooth dispersion is achieved. While maintaining the mixture at 45 ° C, Vitepsol H15 is added to the suspension and mixed until a homogeneous mixture is obtained. The entire suspension is passed through a 2501 m stainless steel sieve and, while stirring is continued, allowed to cool to 40 ° C. At 38-40 ° C, 2.02 g of the mixture is filled into suitable 2 ml plastic molds. The suppositories are allowed to cool to room temperature.

Příklad GExample G

Pesary mg/pesar účinná složka (631 m) 250 bezvodá dextroza 380 bramborový škrob 363 stearát hořečnatý 7Pessary mg / pessary active ingredient (631 m) 250 anhydrous dextroza 380 potato starch 363 magnesium stearate 7

10001000

Výše uvedené složky se přímo smísí a pesary se připraví přímým lisováním výsledné směsi.The above ingredients are mixed directly and pessaries are prepared by direct compression of the resulting mixture.

Testy antivirové účinnostiAntiviral efficiency tests

1. Anti-HCMV1. Anti-HCMV

Lidský cytomegalovirus (HCMV) se hodnotí v monovrstvách MRC5 buněk (plíce lidského embrya) v multijamkových miskách. Aktivita sloučenin se stanoví v esej i snížení plakové aktivity, ve které se buněčná monovrstva infikuje suspenzí HCMV. Rozsah koncentrací testované sloučeniny (známé molarity) se pak inkorporuje do karboxymethylcelulozového převrstvení. Počty plaků každé koncentrace jsou vyjádřeny jako procenta kontroly a vynese se křivka dávkové odpovědi. Z této křivky se stanoví 50% inhibiční koncentrace (IC^q).Human cytomegalovirus (HCMV) is evaluated in monolayers of MRC5 cells (human embryo lungs) in multi-well dishes. The activity of the compounds is determined in an assay as well as a decrease in plaque activity in which the cell monolayer is infected with HCMV suspension. The concentration range of the test compound (known molarity) is then incorporated into the carboxymethylcellulose overlay. The plaque numbers of each concentration are expressed as percent of control and a dose response curve is plotted. From this curve, 50% inhibitory concentration (IC 50) is determined.

Anti-HCMV aktivitaAnti-HCMV activity

Sloučenina IC^gígM) př.4 1,9Compound IC 50 (m) Ex

2. Anti-HBV a: Přehled:2. Anti-HBV a: Overview:

Anti-HBV aktivita sloučenin vzorce I a 1-1 byla stanovena pomocí vysoce kapacitní eseje pro hodnocení účinnosti. Supernatanty z růstový HBV-produkujících buněk (HepG2 2.2.15, P5A buněčná linie) v 96-jamkových plotnách byly aplikovány do jamek mikrotitrační plotny, které byly potaženy specifickou monoklonální protilátkou k HBV povrchovému antigenu (HBsAg). Virové částice přítomné v supernatantech se vážou k protilátce a zůstávají imobilizovány zatímco jiné zbytky se odstraní promytím. Tyto virové částice se pak denaturuji k uvolnění HBV DNA řetězců, které jsou následně amplifikovány polymerasovou řetězovou reakcí a detegovány kolorimetrickou esej i zachycení hybridu. Kvantifikace se dosáhne porovnáním standardní křivky k ředěním buněčného supernatantu se známým obsahem HBV DNA.The anti-HBV activity of the compounds of Formulas I and 1-1 was determined using a high-capacity assay to evaluate efficacy. Supernatants from growth HBV-producing cells (HepG2 2.2.15, P5A cell line) in 96-well plates were applied to wells of a microtiter plate that were coated with a specific monoclonal antibody to HBV surface antigen (HBsAg). The viral particles present in the supernatants bind to the antibody and remain immobilized while other residues are removed by washing. These virus particles are then denatured to release the HBV DNA strands, which are subsequently amplified by the polymerase chain reaction and detected by a colorimetric assay and hybrid capture. Quantification is achieved by comparing a standard curve to dilutions of cell supernatant with known HBV DNA content.

Při porovnání hladin HBV DNA supernatantů neošetřených kontrolních buněk se supernatanty, obsahujícími sloučeninu vzorce I nebo 1-1 se získá míra anti-HBV účinnosti.Comparing HBV DNA levels of untreated control cell supernatants with supernatants containing a compound of Formula I or 1-1, a measure of anti-HBV activity is obtained.

b. Imunoafinitní zachycení HBV:b. Immunoaffinity capture of HBV:

HBV produkční buňky, 2500 buněk/jamky, byly vysety do 96-jamkových kultivačních misek v RPMI/10% fetální hovězí serum/2 mM glutamin (RPMI/10/2). Media byla vyměněna 1.,3.,5. a 7.den se ředěními sloučeniny vzorce I nebo 1-1 v RPMI/10/2 na konečný objem 150 μΐ. Do každé jamky mikrotitrační plotny s kulatým dnem bylo přidáno patnáct μΐ myší monoklonální anti-HBsAG protilátky (10 pg/ml v PBS). Po inkubaci přes noc při 4 °C byly roztoky odsáty a nahrazeny 100 μΐ 0,1% BSA v PBS. Vzorky byly inkubovány 2 hodiny při 37 °C a promyty třikrát s PBS/0/01% Tween-20 (PBS/T) za použití Nunc Vasher. Dest μΐ 0,035% Tween 20 v PBS pak bylo přidáno do všech jamek pomocí Pro/Pette. Buněčné supernatanty(25 μΐ), obsahující extracelulární virionovou DNA byly přeneseny do jamek pomocí Pro/Pete; konečná koncentrace Tweenu je 0,01 %. Dvacet pět μΐ HBV standardních mediových ředění v RPMI/10/2 bylo přidáno ke dvěma řádkům jamek proto, aby sloužily jako vnitřní standardní křivka pro kvantifikaci a plotny byly uzavřena a inkubovány při 4 °C přes noc. Vzorky byly promyty 5krát pomocí PBS/T a 2krát PBS, poslední promyti bylo odsáto. Potom bylo do každé jamky přidáno 25 μΐ 0,09N NaOH/0,01% NP40 pomocí Pro/Pette a vzorkové jamky byly uzavřeny a inkubovány při 37 °C 60 minut. Vzorky pak byly neutralizovány 25 μΐ 0,09N HC1/100 mM tris (pH 8,3) .HBV production cells, 2500 cells / well, were seeded in 96-well culture dishes in RPMI / 10% fetal bovine serum / 2 mM glutamine (RPMI / 10/2). Media was replaced on 1st, 3rd, 5th. and day 7 with dilutions of the compound of Formula I or 1-1 in RPMI / 10/2 to a final volume of 150 μΐ. Fifteen μΐ of mouse monoclonal anti-HBsAG antibody (10 µg / ml in PBS) was added to each well of a round bottom microtiter plate. After overnight incubation at 4 ° C, the solutions were aspirated and replaced with 100 μΐ 0.1% BSA in PBS. Samples were incubated for 2 hours at 37 ° C and washed three times with PBS / 0/01% Tween-20 (PBS / T) using Nunc Vasher. Dest μΐ 0.035% Tween 20 in PBS was then added to all wells using Pro / Pette. Cell supernatants (25 μΐ) containing extracellular virion DNA were transferred to the wells using Pro / Pete; the final Tween concentration is 0.01%. Twenty-five μΐ HBV standard copper dilutions in RPMI / 10/2 were added to two rows of wells to serve as an internal standard curve for quantitation and the plates were capped and incubated at 4 ° C overnight. Samples were washed 5 times with PBS / T and 2 times with PBS, the last wash was aspirated. Then, 25 μΐ 0.09N NaOH / 0.01% NP40 was added to each well with Pro / Pette and the sample wells were capped and incubated at 37 ° C for 60 minutes. The samples were then neutralized with 25 μΐ 0.09N HCl / 100 mM tris (pH 8.3).

c. Polymerasová řetězová reakce (PCR):c. Polymerase chain reaction (PCR):

Polymerasová řetězová reakce (Saiki R.K. a spol.,Polymerase Chain Reaction (Saiki R.K. et al.,

Science, 239 (4839)487-91 (1988) byla provedena s 5 μΐ vzorku za použití Perkin Elmer PCR kitu. PCR se provede v MicroAmp zkumavkách v konečném objemu 25 μΐ. Primery byly zvoleny z konzervovaných regionů v HBV genomu, jak bylo stanoveno seřazením několika sekvencí. Jeden primer je biotinylován naScience, 239 (4839) 487-91 (1988) was performed with a 5 μΐ sample using a Perkin Elmer PCR kit. PCR is performed in MicroAmp tubes with a final volume of 25 μΐ. Primers were selected from conserved regions in the HBV genome as determined by aligning several sequences. One primer is biotinylated to

5-prime konci pro usnadnění detekce zachycení hybridu PCR produktů. Všechny primery byly zakoupeny od Synthecell Corp., Rockville, MD 20580.5-prime ends to facilitate detection of hybrid capture capture of PCR products. All primers were purchased from Synthecell Corp., Rockville, MD 20580.

d. Detekce hybridového zachycení PCR produktů:d. Hybrid capture detection of PCR products:

PCR produkty byly delegovány s křenovou peroxidasou značenými oligonukleotidovými probami (Synthecell Corp., Rockville, MD 20850), které hybridizují k biotinylovaným řetězcům denaturováných PCR produktů přímo ve streptavidinem potažených jamkách mikrotitrační plotny, za použití v podstatě metody Holodiniy-ho M. a spol., Bio-Techniques, 12(1)37-39 (1992). Modifikace zahrnují použití 251 PCR reakčních objemů a denaturaci hydroxidem sodným místo teplem. Současná vazba biotinové skupiny k plotnám potaženým streptavidinem během hybridizace slouží k zachycení hybridů. Nenavázané značené proby byly promyty před kolorimetrickým stanovením navázané (hybridizované) křenové peroxidasy. Množství HBV DNA přítomná v původních vzorcích byla vypočtena porovnáním se standardy. Tyto hodnoty pak byly porovnány k hodnotám, které byly získány z neošetřených buněčných kultur pro stanovení rozsahu anti-HBV aktivity.PCR products were delegated with horseradish peroxidase labeled oligonucleotide probes (Synthecell Corp., Rockville, MD 20850) that hybridize to biotinylated strands of denatured PCR products directly in streptavidin-coated wells of the microtiter plate, using essentially the method of Holodini M. et al. Bio-Techniques, 12 (1) 37-39 (1992). Modifications include the use of 251 PCR reaction volumes and denaturing with sodium hydroxide instead of heat. The simultaneous binding of the biotin moiety to streptavidin-coated plates during hybridization serves to capture the hybrids. Unbound labeled probes were washed prior to colorimetric determination of bound (hybridized) horseradish peroxidase. The amounts of HBV DNA present in the original samples were calculated by comparison with standards. These values were then compared to those obtained from untreated cell cultures to determine the extent of anti-HBV activity.

ICso (střední ínhibiční koncentrace) je množství sloučeniny, které produkuje 50% snížení HBV DNA. Tabelovány jsou přibližné IC^g sloučenin z příkladu 4, 13 a 69.IC 50 (mean inhibitory concentration) is the amount of compound that produces a 50% reduction in HBV DNA. Approximately IC 50 of the compounds of Examples 4, 13 and 69 are tabulated.

Anti-HCMV aktivitaAnti-HCMV activity

Sloučenina Compound IC50 IC 50 (μΜ) (μΜ) v pr . in pr. ,4 , 4 0,74, 0,74, 2,5 2.5 př. ex. . 32 . 32 1,3, 1,3, 0,79 0.79 př. ex. 33 33 0,44, 0,44, 0,50 0.50 v pr. in pr. 40 40 2,0, 2,0, 1,4 1.4 v pr. in pr. 41 41 0,4, 0,4, 0,40 0.40

ganciclovir (kontrola) 1,1 (průměr z 10 hodnot).ganciclovir (control) 1.1 (mean of 10 values).

Příklad 1 (±)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetát (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-terc.Butyl-N-[2,3-dihydroxy4-(hydroxymethyl)-l-cyklopentyl]karbamát (6,27 g, 25,1 mmol) a IN kyselina chlorovodíková (50 ml) se míchá přes noc. Výsledný čirý roztok se zahustí za vakua a sušení za odpaření methanolu a ethanolu se získá hydrochlorid (±)“(IR*,2S*,3S*,5S*)-3-amino-5-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiolu jako pevná pěna (4,73 g). Tato pevná pěna se intenzivně refluxuje s triethylaminem (7,5 g, 75 mmol),Example 1 (±) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (+) - ( IR *, 2S *, 3S *, 5S *) - tert -Butyl N- [2,3-dihydroxy-4- (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] carbamate (6.27 g, 25.1 mmol) and 1 N hydrochloric acid (50 mL) was stirred overnight. The resulting clear solution was concentrated in vacuo and dried by evaporation of methanol and ethanol to give (±) - (IR *, 2S *, 3S *, 5S *) -3-amino-5- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol hydrochloride as a solid foam (4.73 g). This solid foam was vigorously refluxed with triethylamine (7.5 g, 75 mmol),

1,2,4-trichlor-5-nitrobenzenem (5,84 g, 25,0 mmol jako 97%, Aldrich) a 2-methoxyethanolem (75 ral) 24 hodin. Výsledná černá směs se odpaří dosucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu a produkt se eluuje methanolem/chloroformem 1:10 jako tmavě oranžové sklo (6,9 g). Krystalizací z ethanolu-vody se získá oranžový prášek (3,00 g), který se míchá v acetanhydridu (3,0 ml) - pyridinu (20 ml) při teplotě okolí přes noc. Odpařením těkavých látek s následující krystalizaci z ethylacetátu-hexanů se získá titulní sloučenina jako oranžové jehlice (2,82 g, 24 %) , t.t. 153 až 156 °C; ^H-NMR (DMSO-dg)S: 8,25 a 7,51 (oba s, 1 každý, C6H2), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1, NH), 5,23 a 5,09 (oba m, 2,2 CHO), 4,3 (m, 1, CHN), 4,2-4,0 (m, 2, CH2O), 2,5-2,35 (m, 2,2CH), 2,04, 2,03, 2,02 (všechny s, 9, 3CH3CO), 1,5-1,4 (m, 1, CH) .1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene (5.84 g, 25.0 mmol as 97%, Aldrich) and 2-methoxyethanol (75 ral) for 24 hours. The resulting black mixture was evaporated to dryness and the residue was chromatographed on silica gel and the product eluted with methanol / chloroform 1:10 as a dark orange glass (6.9 g). Crystallization from ethanol-water gave an orange powder (3.00 g) which was stirred in acetic anhydride (3.0 mL) -pyridine (20 mL) at ambient temperature overnight. Evaporation of the volatiles followed by crystallization from ethyl acetate-hexanes gave the title compound as orange needles (2.82 g, 24%), mp 153-156 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 8.25 and 7.51 (both s, 1 each, C 6 H 2 ), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1, NH), δ , 23 and 5.09 (both m, 2.2 CHO), 4.3 (m, 1, CHN), 4.2-4.0 (m, 2, CH 2 O), 2.5-2, 35 (m, 2,2CH), 2.04, 2.03, 2.02 (all s, 9, 3CH 3 CO), 1.5-1.4 (m, 1, CH).

Elementární analýza pro C33H2qN2O«;C12 :Elemental analysis for C 33 H 2 O 2 qN «; C1 2:

vypočteno 46,67 % C, 4,35 % H, 6,05 % N, 15,31 % Cl nalezeno 46,66 % C, 4,37 % H, 6,02 % N, 15,38 % Cl.C, 46.67; H, 4.35; N, 6.05; Cl, 15.31. Found: C, 46.66; H, 4.37; N, 6.02; Cl, 15.38.

Příklad 2 (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetát (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl) - 5-(4,5-dichlor-2nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetát (2,75 g, 5,93 mmol) a Raney nikl (vodná suspenze, Aldrich, 300 mg za mokra) v isopropanolu (250 ml) se třepe pod atmosférou vodíku (280 kPa - 40 psi) v Parrově třepačce 2,25 hodin. Katalyzátor se odpfiltruje přes Celíte a filtrát se okyselí s 98% kyselinou mravenčí (5 ml) a zahustí na oranžový olej. Olej se zředí další 98% kyselinou mravenčí (45 ml) a výsledný oranžový roztok se refluxuje 40 min. Těkavé látky se odstraní a zbylý tmavý olej se rozpustí v chloroformu (100 ml) . Chloroformový roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 10 ml), suší se (síran sodný) a odpaří na pěnu, která se chromatografuje na silikagelu. Titulní sloučenina eluuje s methanole:chloroformem / 3:97 jako bílá pěna z ethylacetátu (2,26 g, 86 %); 1H-NMR (DMSO-d6)5: 8,57, 8,17, 7,97 (všechny s, 1 každý, 3 benzimidazol CH), 5,6 (m, 1, CHO), 5,3-5,1 (m,Example 2 (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate ( +) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (2.75 g, 5, 93 mmol) and Raney nickel (aqueous suspension, Aldrich, 300 mg wet) in isopropanol (250 mL) was shaken under a hydrogen atmosphere (280 kPa - 40 psi) on a Parr shaker for 2.25 hours. The catalyst was filtered through Celite, and the filtrate was acidified with 98% formic acid (5 mL) and concentrated to an orange oil. The oil was diluted with an additional 98% formic acid (45 mL) and the resulting orange solution was refluxed for 40 min. The volatiles were removed and the remaining dark oil was dissolved in chloroform (100 mL). The chloroform solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (3 x 10 mL), dried (sodium sulfate) and evaporated to a foam which was chromatographed on silica gel. The title compound eluted with methanol: chloroform / 3:97 as a white foam of ethyl acetate (2.26 g, 86%); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.57, 8.17, 7.97 (all s, 1 each, 3 benzimidazole CH), 5.6 (m, 1, CHO), 5.3- 5.1 (m,

2, CHO a CHN), 4,35-4,15 (m, 2, CHO), 2,6-2,4 (m překrývající rozpouštědlo, 2 CH), 2,10, 2,06, 1,92 (všechny s) překryté při 2,0 (m, celkem 10, 3CH3CO a CH).2, CHO and CHN), 4.35-4.15 (m, 2, CHO), 2.6-2.4 (m overlapping solvent, 2 CH), 2.10, 2.06, 1.92 ( all s) overlapped at 2.0 (m, total 10, 3CH 3 CO and CH).

Elementární analýza pro C19H20N2°6C12: vypočteno 51,49 % C, 4,55 % H, 6,32 % N, 16,00 % Cl nalezeno 51,39 % C, 4,58 % H, 6,22 % N, 16,07 % Cl.Elemental analysis for C 19 H 20 N 2 C1 2 ° 6: calculated 51.49% C, 4.55% H, 6.32% N, 16.00% Cl found 51.39% C, 4.58% H N 6.22% 16.07% Cl.

Příklad 3 (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetát (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetát (1,32 g, 2,98 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (6 ml) se zahřívá na 60 °C. Během 5 hodin se přidávají podíly (asi 1 mmol každý) N-bromsukcinimidu (1,59 g, 8,93 mmol). Zahřívání pokračuje další 4 hodiny. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Titulní sloučenina se eluuje s 1:1 hexanem-ethylácetátem jako žlutohnědý prášek (1,1 g, 69 %) . ^H-NMR shodné s rekrystalovaným vzorkem. Vzorek byl rekrystalován z ethanolu-vody na bílý prášek, t.t. 156 až 159 °C; 1H-NMR (DMSO-d6)S: 8,34, 7,97 (oba s, 1 každý, 2 benzimidazol CH), 5,6 (m, 1, OCH), 5,3 (m, 1, OCH), 5.2-5,0 (m, 1, NCH), 4,4-4,2 (m, 2, OCH2), 2,7-2,5 (m, 1, CH), 2,4-2,0 (m) přesahující 2,1 a 2,07 (oba s, celkem 8, CH2 a 2CH3CO), 1,92 (s, 3, CH-jCO) , 1,92 (s, 3, CH^CO) ; hmotové spektrum (Cl): 527(6,6), 525(45), 523(100), 521(65,M+l), 257 (48,M-B). Elementární analýza pro C-LpH1pN2OgBrCl2:Example 3 (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2- cyclopentanediyl diacetate (+) - (IR *, 2S *, 3S *, 5S *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (1.32 g, 2.98 mmol) in dry Ν, Ν-dimethylformamide (6 mL) was heated to 60 ° C. Add portions (about 1 mmol each) of N-bromosuccinimide (1.59 g, 8.93 mmol) over 5 hours. Heating is continued for an additional 4 hours. The volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel. The title compound was eluted with 1: 1 hexane-ethyl acetate as a tan powder (1.1 g, 69%). @ 1 H-NMR consistent with recrystallized sample. The sample was recrystallized from ethanol-water to a white powder, mp 156-159 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.34, 7.97 (both s, 1 each, 2 benzimidazole CH), 5.6 (m, 1, OCH), 5.3 (m, 1, OCH), 5.2-5.0 (m, 1, NCH), 4.4-4.2 (m, 2, OCH 2 ), 2.7-2.5 (m, 1, CH), 2.4 -2.0 (m) overlapping 2.1 and 2.07 (both s, total 8, CH2 and CO 2 CH 3), 1.92 (s, 3, j CO-CH), 1.92 (s, 3 CH 2 CO 2; mass spectrum (CI): 527 (6.6), 525 (45), 523 (100), 521 (65, M + 1), 257 (48, MB). Elemental analysis for C- L pH 1 pN 2 OgBrCl 2 :

vypočteno 43,71 % C, 3,67 % H, 5,37 % N, celkový halogen jako Br 45,91 % nalezeno 43,64 % C, 3,63 % H, 5,30 % N, celkový halogen jako Br 45,77 %.calculated: 43.71% C, 3.67% H, 5.37% N, total halogen as Br 45.91% found 43.64% C, 3.63% H, 5.30% N, total halogen as Br 45.77%.

Příklad 4 (+)-(1R*,2S*,3S*, 5S*)-5-(2-Brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol1-yl)-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (+)-(IR*, 2S* ,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetát (600 mg, 1,15 mmol) se přidá k míchané směsi uhličitanu sodného (122 mg) ve vodě (2 ml)-ethanolu(10 ml)-methanolu(10 ml). Po 2,5 hodinách při teplotě místnosti se hodnota pH upraví na 7 ledovou kyselinou octovou. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s vodou (5 ml) a filtruje. Ziská se bílá pevná látka. Rekrystalizací pevné látky z 1:1 ethanolu-methanolu se získá titulní sloučenina jako bílý prášek (282 mg, 62 %), t.t. 208 až 211 °C; ^H-NMR (DMSO-dg)S: 8,23 (s, 1, benzimidazol H7), 7,95 (s, benzimidazol H4), 5,13 (t, J=4,l Hz, 1, 0Η20Η), 5,03 (d, J=6,2 Hz, 1, OH), 5,0-4,85 (m, 1, H5), 4,71 (d, J=3,5 Hz, 1, OH), 4,55-4,45 (m, 1, Hl), 3,85-3,80 (m, 1, H2), 3,7-3,6 a3,55-3,45 (oba m, 1 každý, 0CH2), 2,2-1,95 (m, 3, H3 a 2H4); hmotové spektrum (Cl): 395 (M+l).Example 4 (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- (2-Bromo-5,6-dichloro-1 H -benzoimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2- cyclopentanediol (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl -diacetate (600 mg, 1.15 mmol) was added to a stirred mixture of sodium carbonate (122 mg) in water (2 mL) -ethanol (10 mL) -methanol (10 mL). After 2.5 hours at room temperature, the pH was adjusted to 7 with glacial acetic acid. The volatiles were removed in vacuo and the residue was triturated with water (5 mL) and filtered. A white solid is obtained. Recrystallization of the solid from 1: 1 ethanol-methanol gave the title compound as a white powder (282 mg, 62%), mp 208-211 ° C; @ 1 H-NMR (DMSO-d6) .delta .: 8.23 (s, 1, benzimidazole H7), 7.95 (s, benzimidazole H4), 5.13 (t, J = 4.1 Hz, 1.0-0.2 ) 0Η), 5.03 (d, J = 6.2 Hz, 1, OH), 5.0-4.85 (m, 1, H 5), 4.71 (d, J = 3.5 Hz, 1) (OH), 4.55-4.45 (m, 1, H1), 3.85-3.80 (m, 1, H2), 3.7-3.6 and 3.55-3.45 (both) m, 1 each, (CH 2 ), 2.2-1.95 (m, 3, H 3 and 2H 4); mass spectrum (CI): 395 (M + 1).

Elementární analýza pro C-£3H-£gN20gCl2Br:Elemental analysis for C £ £ 3H- gN 0gCl 2 Br 2:

vypočteno 39,43 % C, 3,31 % H, 7,07 % N, celkový halogen jako Br 60,52 %.calculated: 39.43% C, 3.31% H, 7.07% N, total halogen as Br 60.52%.

nalezeno 39,50 % C, 3,33 % H, 7,02 % N, celkový alogen jako Br 60,61 %.found 39.50% C, 3.33% H, 7.02% N, total allogene as Br 60.61%.

Příklad 5 (Ια,3β,4β)-(3,4-Dihydroxy-l-cyklopentyl)methylbenzoátExample 5 (Ια, 3β, 4β) - (3,4-Dihydroxy-1-cyclopentyl) methylbenzoate

K míchanému, studenému (0 °C) roztoku 4-hydroxymethylcyklopentenu (J.-P.Depres a A.E.Green,To a stirred, cold (0 ° C) solution of 4-hydroxymethylcyclopentene (J.-P.Depres and A.E.Green,

J.Org.Chem. 1984, 49, 928-931 a zde uvedené odkazy)(37,0 g,J.Org.Chem. 1984, 49, 928-931 and references cited therein) (37.0 g,

276 mmol) v pyridinu (450 ml) se přidá benzoylchlorid (32,1 ml, 276 mmol) během 30 minut. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1,25 hodin. Přidá se voda a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí ve chloroformu a roztok se extrahuje vodou a pak se suší nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá (3-cyklopenten-l-yl)methylbenzoát jako žlutý olej (53,94 g, 91 %) , dostatečně čistý pro použití; ^H-NMR (DMSO-dg)5: 7,98, 7,67, 7,56 (m, 5, C6H5), 5,72 (s, 2, CH=CH), 4,19 (m, 2,276 mmol) in pyridine (450 mL) was added benzoyl chloride (32.1 mL, 276 mmol) over 30 minutes. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1.25 hours. Water was added and the volatiles were removed in vacuo. The residual oil was dissolved in chloroform and the solution was extracted with water and then dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave (3-cyclopenten-1-yl) methyl benzoate as a yellow oil (53.94 g, 91%) sufficiently pure for use; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 7.98, 7.67, 7.56 (m, 5, C 6 H 5 ), 5.72 (s, 2, CH = CH), 4.19 ( m, 2,

0CH2), 2,71 (m, 1, CH), 2,56-2,77 (m, překrývající rozpouštědlo, 2CH), 2,21-2,14 (m, 2, 2CH).OCH 2 ), 2.71 (m, 1, CH), 2.56-2.77 (m, overlapping solvent, 2CH), 2.21-2.14 (m, 2CH).

(3-Cyklopenten-l-yl)methylbenzoát (37,6 g, 0,161 mol) v acetonu (200 ml) se přikape během 2 hodin k míchanému roztoku N-methylorfolin-N-oxidu (33,1 g, 60% ve vodě, 0,169 mol) oxid osmičitý (2,5% v terč.butanolu, Aldrich, 3,0 ml) a aceton (200 ml) při teplotě místnosti. V míchání se pokračuje dalších 16 hodin. Přidá se chloroform (500 ml) a voda (150 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje studenou IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 150 ml) a pak nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a suší (MgSO^). Těkavé látky se odstraní a zbylá pevná látka krystaluje z toluenu (200 ml) za získání titulní sloučeniny jako bílých krystalů (26,9 g, 73%). t.t. 92 až 94 °C; ^-H-NMR (DMSO-d6)S: 7,96,(3-Cyclopenten-1-yl) methyl benzoate (37.6 g, 0.161 mol) in acetone (200 mL) was added dropwise over 2 hours to a stirred solution of N-methyl chlorofolin-N-oxide (33.1 g, 60% in water) , 0.169 mol) osmium tetroxide (2.5% in t-butanol, Aldrich, 3.0 mL) and acetone (200 mL) at room temperature. Stirring was continued for a further 16 hours. Chloroform (500 mL) and water (150 mL) were added. The organic layer was separated, washed with cold 1N hydrochloric acid (2 x 150 mL) and then saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) and dried (MgSO 4). The volatiles were removed and the residual solid crystallized from toluene (200 mL) to give the title compound as white crystals (26.9 g, 73%). mp 92-94 ° C; ¹H-NMR (DMSO-d 6): 7.96,

7,65, 7,56 (m, 5, C6H5), 4,38 (d, J=4,l Hz, 2, 20H), 4,14 (d, J=6,6Hz, 2, CH2O), 3,90 (m, 2, 2 OCH), 2,58 (m přesahující rozpouštělo, CH), 1,75 (m, 2, 2CH), 1,55 (m, 2,7.65, 7.56 (m, 5, C6 H5), 4.38 (d, J = 4 Hz, 2, 20H), 4.14 (d, J = 6.6Hz, 2, CH 2 O), 3.90 (m, 2 OCH), 2.58 (m overlapping solvent, CH), 1.75 (m, 2, 2CH), 1.55 (m, 2,

2CH) .2CH).

Elementární analýza pro vypočteno 66,09 % C, 6,83 % H nalezeno 66,19 % C, 6,86 % H.H, 6.83; Found: C, 66.19; H, 6.86.

- 37 Zahuštěni matečných louhů poskytne 10,33 g bílé pevné látky, která obsahuje další titulní sloučeninu kontaminovanou (+) - (1_, 3_, 4_) - (3,4-dihydroxy-l-cyklopentyl)methylbenzoátem, poměr přibližně 2:3 podle ^H-NMR.Concentration of the mother liquors yielded 10.33 g of a white solid containing another title compound contaminated with (+) - (1, 3, 4, 4) - (3,4-dihydroxy-1-cyclopentyl) methyl benzoate, approximately 2: 3 ratio @ 1 H-NMR.

Příklad 6 (3a-a,5a,6a-a)-(Tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3,2-dioxathiol5-y1)methyl-benzoát-S-oxi dExample 6 (3a-a, 5a, 6a-a) - (Tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3,2-dioxathiol-5-yl) methyl benzoate-S-oxide

Thionylchlorid (6,04 g, 50,8 mmol) se přidá k roztoku (1β, 3a, 4a)-(3,4-dihydroxy-l-cyklopentyl)methylbenzoátu (10,0 g, 42,3 mmol) ve chloridu uhličitém (150 ml). Roztok se refluxuje 1,5 hodiny. Odpařením rozpouštědla se získá titulní sloučenina jako hustý olej dostatečně čistý pro použití (viz následující příklad). Vzorek krystaluje jako voskovitá pevná látka z toluenu, t.t. 48 až 57 °C; 1H-NMR (DMSO-dg)5: 7,96, 7,66, 7,52 (m, 5, CgH^), 5,46 a 5,32 (oba m, 1, 2 OCH, díky asi 1:1 směsi isomerních S-oxidů), 4,28 (m, 2, OCH2), 2,90 a 2,43 (oba m, 1, CH dvou isomerních S-oxidů), 2,10 a 1,74 (oba m, 4, 4CH).Thionyl chloride (6.04 g, 50.8 mmol) was added to a solution of (1β, 3a, 4a) - (3,4-dihydroxy-1-cyclopentyl) methylbenzoate (10.0 g, 42.3 mmol) in carbon tetrachloride (150 mL). The solution was refluxed for 1.5 hours. Evaporation of the solvent gave the title compound as a thick oil sufficiently pure for use (see the following example). The sample crystallizes as a waxy solid from toluene, mp 48-57 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 7.96, 7.66, 7.52 (m, 5, C 8 H 4), 5.46 and 5.32 (both m, 1.2 OCH, thanks to about 1 : 1 mixture of isomeric S-oxides), 4.28 (m, 2, OCH 2), 2.90 and 2.43 (both m, 1, CH of two isomeric S-oxides), 2.10 and 1.74 (both m, 4, 4CH).

Elementární analýza pro C13H14°5S: vypočteno 55,31 % C, 5,00 % H, 11,36 % S nalezeno 55,41 % C, 5,04 % H, 11,30 % S.Elemental analysis for C 13 H 14 ° 5 S: Calculated : 55.31% C, 5.00% H, 11.36% S Found: 55.41% C, 5.04% H, 11.30% S.

Příklad 7 (3a-a,5a,6a-a)-(Tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3,2-dioxathiol5-yl)methyl-benzoát-S,S-dioxid (3a-a, 5a, 6a-a)-(Tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3,2-dioxathiol-5-yl)methyl-benzoát-S-oxid (předcházející příklad, 42,3 mmol) se míchá ve chloridu uhličitém (40 ml)-acetonitrilu (40 ml)- vodě(60 ml) za přidávání metajodistanu sodného (8,98 g, 42,3 mekv.) a chloridu ruthenitého (44 mg, 0,21 mekv.). Po 30 min se přidá další metajodistan sodný (179 mg) až je reakce kompletní podle TLC (silikagel, methanol:chloroform/1:19, vizualizováno v jodu). Po celkem 1,0 hodině se přidá methylenchlorid (300 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším methylenchloridem (300 ml). Spojené organické vrstvy se promyji nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), pak nasyceným vodným chloridem sodným (100 ml), suší (MgSO^) a zahuštěním ve vakuu se získá titulní sloučenina jako bílý prášek (12,37 g, 98%), t.t. 114 až 119 °C; ^-NMR (DMSO-d6)5: 8,02, 7,70, 7,55 (všechny m, 5, C6H5), 5,62 (m, 2, OCH), 4,34 (d, J=5,8 Hz, 2, 0CH2), 2,79-2,64 (m,Example 7 (3a-a, 5a, 6a-a) - (Tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3,2-dioxathiol-5-yl) methyl benzoate-S, S-dioxide (3a-a, 5a, 6a-a) 1- (Tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3,2-dioxathiol-5-yl) methyl benzoate-S-oxide (previous example, 42.3 mmol) was stirred in carbon tetrachloride (40 mL) -acetonitrile (40 mL). ml) - water (60 ml) with the addition of sodium meta periodate (8.98 g, 42.3 meq) and ruthenium chloride (44 mg, 0.21 meq). After 30 min, additional sodium metaperiodate (179 mg) was added until the reaction was complete by TLC (silica gel, methanol: chloroform / 1:19, visualized in iodine). After a total of 1.0 h, methylene chloride (300 mL) was added. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with additional methylene chloride (300 mL). The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate (100 mL), then saturated aqueous sodium chloride (100 mL), dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo to give the title compound as a white powder (12.37 g, 98%), m.p. 114-119 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.02, 7.70, 7.55 (all m, 5, C 6 H 5 ), 5.62 (m, 2, OCH), 4.34 (d , J = 5.8 Hz, 2 0CH 2), 2.79-2.64 (m,

1, CH), 2,32-2,21 a 1,97-1,79 (m, 4, 2 CH2).1, CH), 2.32-2.21 and 1.97-1.79 (m, 4.2 CH 2 ).

Elementární analýza pro C^H^SO^:Elemental analysis for C ^ HH ^ SOO::

vypočteno 52,35 % C, 4,73 % H, 10,75 % S nalezeno 52,32 % C, 4,73 % H, 10,69 % S.C, 52.35; H, 4.73; S, 10.75. Found: C, 52.32; H, 4.73;

Příklad 8 (+)-(IR*,2R*,4S*)-2-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)4-(hydroxymethyl)cyklopentanolExample 8 (+) - (1R *, 2R *, 4S *) - 2- (5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) 4- (hydroxymethyl) cyclopentanol

Hydrid sodný (416 mg, 10,4 mekv. jako olejová disperze) se přidá k roztoku 5,6-dichlorbenzimidazolu (L.B.Townsend a G.R.Revankar, Chem.Rev. 1970, 70, 389, a zde citované odkazy)(1,50 g, 8,00 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (35 ml) . Směs se 45 minut míchá při 25 °C. Po částech se během 5 hodin přidá (3a-a, 5a,Sodium hydride (416 mg, 10.4 meq as an oil dispersion) was added to a solution of 5,6-dichlorobenzimidazole (LBTownsend and GRRevankar, Chem. Rev. 1970, 70, 389, and references cited therein) (1.50 g, 8.00 mmol) in dry Ν, Ν-dimethylformamide (35 mL). The mixture was stirred at 25 ° C for 45 minutes. (3a-a, 5a,

6a-a-(tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3,2-dioxathiol-5-yl)methylbenzoát-S,S-dioxid (3,05 g, 10,2 mmol)(připravený v příkladech 7, 8 a 9). V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbylý olej se rozpustí v 1,4-dioxanu (130 ml)- vodě (10 ml) pod refluxem se 4M kyselinou sírovou (2,3 ml). Po 10 minutách pod refluxem se roztok alkalizuje 5N hydroxidem sodným, zahřívá další hodinu na 50 °C a pak se neutralizuje další kyselinou. Odpařením ve vakuu se získá jako zbytek pevná látka, která se extrahuje chloroformem pro odstranění nezreagovaného6α-α- (tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3,2-dioxathiol-5-yl) methylbenzoate-S, S-dioxide (3.05 g, 10.2 mmol) (prepared in Examples 7, 8 and 9) ). Stirring was continued overnight at room temperature. The volatiles were removed in vacuo and the residual oil was dissolved in 1,4-dioxane (130 mL) -water (10 mL) under reflux with 4M sulfuric acid (2.3 mL). After 10 minutes at reflux, the solution was basified with 5N sodium hydroxide, heated at 50 ° C for an additional hour, and then neutralized with additional acid. Evaporation in vacuo gave a solid as a residue which was extracted with chloroform to remove unreacted

5,6-dichlorbenzimidazolu a pak se krystaluje z ethanolu-vody za získání titulní sloučeniny jako bílého prášku (2,09 g, 87 %). Rekrystalizací vzorku z ethanolu-vody se získá titulní sloučenina jako bílé granule, t.t. 244 až 245 °C; ^H-NMR (DMSO-dg)S; 8,47, 8,05, 7,93 (všechny s, 3, aryl CH), 5,19 (d, J=5,3Hz, 1, CHOH), 4,71 (t, J=5,3Hz, 1, CH20H), 4,6-4,5 (m, 1, NCH), 4,37-4,25 (m, 1, OCH3), 3,41 (m, 2, 0CH2), 2,4-2,2 a 1,95-1,62 (m, 5, 5CH).5,6-dichlorobenzimidazole and then crystallized from ethanol-water to give the title compound as a white powder (2.09 g, 87%). Recrystallization of the sample from ethanol-water gave the title compound as white granules, mp 244-245 ° C; @ 1 H-NMR (DMSO-d6) .delta. 8.47, 8.05, 7.93 (all s, 3, aryl CH), 5.19 (d, J = 5.3 Hz, 1, CHOH), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1, CH 2 0H), 4.6-4.5 (m, 1, NCH), 4.37-4.25 (m, 1, OCH 3), 3.41 (m, 2 0CH 2) 2.4-2.2 and 1.95-1.62 (m, 5.5CH).

Elementární analýza pro C-^3H-^4N2O2C12.0,02C2H^OH:Elemental analysis for C ^ H ^ 3 4 N 2 O 2 C1 2 .0,02C 2 H = OH:

vypočteno 51,85 % C, 4,71 % H, 9,27 % N, 23,47 % Cl nalezeno 51,87 % C, 4,74 % H, 9,28 % N, 23,60 % Cl.calculated: C, 51.85; H, 4.71; N, 9.27; Cl, 23.47. Found: C, 51.87; H, 4.74; N, 9.28.

Příklad 9 (+)-(IR*,2R*,4S*)-4-(Acetoxymethyl)-2-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklopentylacetát (+)-(lR*,2R*,4S*)-2-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)4-(hydroxymethyl)cyklopentanol (7,80 g, 25,8 mmol) se rozpustí v pyridinu (50 ml)-acetanhydridu (50 ml) a roztok se míchá přes noc. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbylý olej se rozdělí mezi methyíenchlorid (150 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (100 ml). Organická vrstva se suší (síran sodný) a odpařením se získlá sklovitá látka (9,91 g, 99 %); 1H-NMR (DMSO-d6)5: 8,58, 8,08, 7,96 (s, 3, aryl CH), 5,39-5,32 (m, 1, OCH), 5,09-5,04 (m, 1, NCH), 4,11 (d, J=6,6 Hz, 2, 0CH2), 2,59-2,50 (m přezahující rozpouštědlo, CH) ,Example 9 (+) - (1R *, 2R *, 4S *) -4- (Acetoxymethyl) -2- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclopentyl acetate (+) - (1R *, 2R *, 4S *) - 2- (5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) 4- (hydroxymethyl) cyclopentanol (7.80 g, 25.8 mmol) was dissolved in pyridine (50 mL) -acetanhydride (50 mL). ml) and the solution was stirred overnight. The volatiles were removed in vacuo and the residual oil was partitioned between methylene chloride (150 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL). The organic layer was dried (sodium sulfate) and evaporated to give the glassy material (9.91 g, 99%); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.58, 8.08, 7.96 (s, 3, aryl CH), 5.39-5.32 (m, 1, OCH), 5.09 -5.04 (m, 1, NCH), 4.11 (d, J = 6.6 Hz, 2.0CH 2 ), 2.59-2.50 (m excess solvent, CH),

2,41-2,35 (m, 1, CH), 2,17-1,86 (m přesahující 2,06 a 1,95, oba s, celkem 9, 3CH a 2CH3CO).2.41 to 2.35 (m, 1, CH), 2.17 to 1.86 (m overlapping 2.06 and 1.95, both s, total 9, 3CH and 2CH 3 CO).

Elementární analýza pro C-j_7H-].gN202Cl2 · 0 »1 CH2CI2:Elemental analysis for C 17 H 17 N 2 O 2 Cl 2 · 0 · 1 CH 2 Cl 2:

vypočteno 52,96 % C, 4,70 % H, 7,26 % N, 18,55 % Cl nalezeno 52,86 % C, 4,74 % H, 7,25 % N, 18,50 % Cl.calculated: C 52.96, H 4.70, N 7.26, Cl 18.55. Found: C 52.86, H 4.74, N 7.25, Cl 18.50.

Příklad 10 (±)-(IR*,2R*,4S*)-4-(Acetoxymethyl)-2-(2-brom-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl)-cyklopentylacetátExample 10 (±) - (1R *, 2R *, 4S *) -4- (Acetoxymethyl) -2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -cyclopentylacetate

N-Bromsukcinimid (4,54 g, 25,5 mmol) se přidá k roztoku (+)-(lR*,2R*,4S*)-4-(acetoxymethyl)-2-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklopentylacetátu (8,95 g, 23,2 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (46 ml) . Roztok se udržuje na asi 70 °C (olejová lázeň) po 5 hodin. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbylý oranžový sirup se chromatografuje na silikagelu. Titulní sloučenina se eluuje chloroformem jako světležlutá pevná látka (5,14 g, 48 %), t.t. 122 až 125 °C; ^H-NMR (DMS0-dg)5: 8,16 (s, 1, benzimidazol H7), 7,95 (s, 1, benzimidazol H4), 5,60-5,55 (m, 1, OCH), 5,12-5,03 (m, 1,N-Bromosuccinimide (4.54 g, 25.5 mmol) was added to a solution of (+) - (1R *, 2R *, 4S *) -4- (acetoxymethyl) -2- (5,6-dichloro-1H-benzimidazole- 1-yl) cyclopentylacetate (8.95 g, 23.2 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (46 mL). The solution is maintained at about 70 ° C (oil bath) for 5 hours. The volatiles were removed in vacuo and the remaining orange syrup was chromatographed on silica gel. The title compound was eluted with chloroform as a pale yellow solid (5.14 g, 48%), m.p. Mp 122-125 ° C; @ 1 H-NMR (DMSO-d6) .delta .: 8.16 (s, 1, benzimidazole H7), 7.95 (s, 1, benzimidazole H4), 5.60-5.55 (m, 1, OCH), 5.12-5.03 (m, 1)

NCH), 4,15 (d, J=6,3 Hz, 0CH2), 2,66-2,60 (m, 1, CHCH2), 2,29-2,14 (m, 3, CH), 2,06 (s, 3, CH^CO), 1,93 (s překrývající se s m, 4, CH3CO+CH); hmotové spektrum (Cl): 469(5,8), 467(37,5), 465(95), 463 (54, M+l), 199(100, M-B).NCH), 4.15 (d, J = 6.3 Hz, OCH 2 ), 2.66-2.60 (m, 1, CHCH 2 ), 2.29-2.14 (m, 3, CH) , 2.06 (s, 3, CH 2 CO), 1.93 (with overlapping sm, 4, CH 3 CO + CH); mass spectrum (CI): 469 (5.8), 467 (37.5), 465 (95), 463 (54, M + 1), 199 (100, MB).

Elementární analýza pro C-£-7H-£2N2Cl2BrO4:Elemental analysis for C £ £ -7 H 2 N 2 Cl 2 BrO 4:

vypočteno 43,99 % C, 3,69 % H, 6,04 % N, celkový halogen jako Br 51,65 %, nalezeno 44,06 % C, 3,70 % H, 5,97 % N, celkový halogen jako Br 51,74 %.calculated: 43.99% C, 3.69% H, 6.04% N, total halogen as Br 51.65%, found 44.06% C, 3.70% H, 5.97% N, total halogen as Br, 51.74%.

Příklad 11Example 11

Analýza (-) -(1S,4R)-4-amino-2-cyklopenten-l-methanolu a jeho enantiomeru, (+)-(IR,4S)-4-amino-2-cyklopenten-l-methanoluAnalysis of (-) - (1S, 4R) -4-amino-2-cyclopentene-1-methanol and its enantiomer, (+) - (1R, 4S) -4-amino-2-cyclopentene-1-methanol

Vzorky titulních sloučenin byly charakterizovány metodou Brucknera Η., Vittnera R. a Godela Η., AUtomated Enantioseparation of Amino Acids by Derivatization with o-Phthaldehyde and N-Acylated Cysteines, J.Chrom., 476(1989)73-72. Použití o-ftaldialdehydu a N-acetyl-L-cysteinu jako derivatizačních činidel. Chrmatografické dělení používá Optima II ODS 100 x 4,5 mm, 3 gm kolonu (III Supplies Co., Meriden, CT) a gradientovou eluci při 0,9 ml/min, používající na počástku 100% pufr octanu sodného, 40 mM, pH 6,5, s lineární rampou na 18% acetonitrilu během 15 minut a následujícím udržováním na 18% acetonitrilu po 15 minut. Detekce byla při 338 nm. Vzorky se rozpustí v 0,1 molárním boritanovém pufru, pH 10,4. Identita a čistota vzorků byly hodnoceny porovnáním s autentickými standardy (viz EP 434450 (26.červen 1991)). Retenční čas (1S,RS) isomeru byl asi 21 minut. Retenční čas (1S,4S)-isomeru byl asi 22 minut.Samples of the title compounds were characterized by the method of Bruckner, V., Vittner, R., and Godeel, A., Enantiated Enantioseparation of Amino Acids by Derivatization with O-Phthaldehyde and N-Acylated Cysteines, J. Chrom. Use of o-phthalialdehyde and N-acetyl-L-cysteine as derivatizing agents. Chromatographic separation uses an Optima II ODS 100 x 4.5 mm, a 3 gm column (III Supplies Co., Meriden, CT) and a gradient elution at 0.9 mL / min using 100% sodium acetate buffer, 40 mM, pH 6.5, with a linear ramp to 18% acetonitrile over 15 minutes followed by holding to 18% acetonitrile for 15 minutes. Detection was at 338 nm. The samples were dissolved in 0.1 molar borate buffer, pH 10.4. The identity and purity of the samples were evaluated by comparison with authentic standards (see EP 434450 (June 26, 1991)). The retention time (1S, RS) of the isomer was about 21 minutes. The retention time of the (1S, 4S) -isomer was about 22 minutes.

Příklad 12 (+)-cis-4-Amino-2-cyklopenten-l-methanolExample 12 (+) - cis-4-Amino-2-cyclopentene-1-methanol

Suchá, 21itrová, tříhrdlá baňka byla opatřena mechanickým míchadlem, teploměrem s přívodem pro plyn spojeným se zdrojem dusíku a přepážkou. Baňka byla profouknuta dusíkem, ponořena do lázně led-aceton a kanylou byl přidáván roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1,0 molární, 800 ml, 0,80 mol, Aldrich). Suchý tetrahydrofuran (2 x 15 ml) byl použit pro propláchnutí do lithiumalumiumhydridového roztoku.The dry, 21-liter, three-necked flask was equipped with a mechanical stirrer, a thermometer with a gas inlet connected to a nitrogen source, and a septum. The flask was purged with nitrogen, immersed in an ice-acetone bath, and a solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (1.0 molar, 800 mL, 0.80 mol, Aldrich) was added via cannula. Dry tetrahydrofuran (2 x 15 mL) was used to rinse into a lithium aluminum hydride solution.

Když byl roztok ochlazen na 0 °C, byla kanylou za dobrého míchání přidána 4-toluensulfonátová sůl kyseliny (+)-cis-4-amino-2-cyklopénten-l-karboxylové v tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že teplota byla udržována na méně než 10 °C a byl udržován mírný vývoj vodíku (asi jednu hodinu). Baňka byla propláchnuta suchým tetrahydrofuranem (2 x 15 ml) a přepážka byla nahrazena zpětným chladičem. Výsledný čirý, světle jantarový roztok byl pomalu ohřát na mírný reflux během dvou hodin, pak se zakalil. Po refluxování přes noc (16 hodin) byla topná lázeň odstraněna, byl přidán fluorid sodný (136,3 g, 3,25 mol, prášek reagentní čistoty) a chladič nahrazen poproudovou destilací. Směs byla destilována do husté kaše (odebráno 700 ml destilátu), pak ochlazena na ledové lázni. Byl přidán diethylether (500 ml, suchý) a chladič byl nahrazen přikapávací nálevkou, obsahující vodu (43 ml, 2,4 mol). Voda byla přidávána velmi pomalu (dvě hodiny) s pečlivým kontrolováním rychlosti vývoje vodíku a za udržování teploty na 10+5 °C. K výše uvedenému destilátu byla přidána voda (54 ml) a bylo přidáno množství tetrahydrofuranu, dostačující k upravení celkového objemu na 900 ml (6% H2O). Reakční směs byla odfiltrována sáním a koláč byl promyt tetrahydrofuranem (100 ml). Část 6% roztoku voda-tetrahydrofuran (300 ml) byla použita k promyti kaše koláče, která byla pak navrácena do reakční baňky. Koláč byl triturován (25 minut) v 6% vodě-tetrahydrofuranu (400 ml), filtrován a promyt 6% vodou-tetrahydrofuranem (200 ml). Spojené filtráty byly zahuštěny na světležlutý olej ve vakuu (44,07 g, 67,8 % podle HPLC, viz příklad 3). Tento olej, obsahující čistou titulní sloučeninu a stopy tosylátové soli, rychle tmavne za podmínek okolí. Ihned byl ponechán reagovat za vzniku N-BOC derivátu, stabilní, krystalické pevné látky (viz následující příklad). Filtrační koláč byl navrácen do baňky a triturován v methanolu (800 ml) 48 hodin. Výsledná kaše byla filtrována pod gumovým uzávěrem a koláč pak byl promyt methanolem (200 ml). Filtrát byl zahuštěn za vakua za vzniku žluté pevné látky (56,80 g, 20,9% výtěžek podle HPLC; celkový výtěžek 88,7 %).When the solution was cooled to 0 ° C, the (+) - cis-4-amino-2-cyclopenene-1-carboxylic acid 4-toluenesulfonate salt in tetrahydrofuran was added via cannula with good stirring at such a rate that the temperature was maintained at less than 10 ° C. ° C and a slight hydrogen evolution was maintained (about one hour). The flask was rinsed with dry tetrahydrofuran (2 x 15 mL) and the septum was replaced with a reflux condenser. The resulting clear, light amber solution was slowly warmed to gentle reflux over two hours, then became cloudy. After refluxing overnight (16 hours) the heating bath was removed, sodium fluoride (136.3 g, 3.25 mol, reagent grade powder) was added and the condenser was replaced by downstream distillation. The mixture was distilled into a thick slurry (700 ml of distillate collected), then cooled in an ice bath. Diethyl ether (500 mL, dry) was added and the condenser was replaced by a dropping funnel containing water (43 mL, 2.4 mol). Water was added very slowly (two hours) with careful control of the rate of hydrogen evolution and maintaining the temperature at 10 + 5 ° C. Water (54 mL) was added to the above distillate and an amount of tetrahydrofuran was added sufficient to adjust the total volume to 900 mL (6% H 2 O). The reaction mixture was suction filtered and the cake was washed with tetrahydrofuran (100 mL). A portion of a 6% water-tetrahydrofuran solution (300 mL) was used to wash the cake slurry, which was then returned to the reaction flask. The cake was triturated (25 minutes) in 6% water-tetrahydrofuran (400 mL), filtered and washed with 6% water-tetrahydrofuran (200 mL). The combined filtrates were concentrated to a pale yellow oil in vacuo (44.07 g, 67.8% by HPLC, see Example 3). This oil, containing the pure title compound and traces of the tosylate salt, rapidly darkens under ambient conditions. It was immediately reacted to form the N-BOC derivative, a stable, crystalline solid (see the following example). The filter cake was returned to the flask and triturated in methanol (800 mL) for 48 hours. The resulting slurry was filtered under a rubber cap and the cake was then washed with methanol (200 mL). The filtrate was concentrated in vacuo to give a yellow solid (56.80 g, 20.9% yield by HPLC; total yield 88.7%).

Přiklad 13 (-)-ci s-4-Amino- 2-cyklopenten-1-methanolExample 13 (-) - cis -4-Amino-2-cyclopentene-1-methanol

Způsobem podle příkladu 12, ale v asi dvakrát větším měřítku (97,40 g, 0,8924 mol (+)-2-azabicyklo[2.2.l]hept5-en-3-omu) byla získána titulní sloučenina jako extrakty obsahující titulní sloučeninu (0,7926 mol, 88,8 % teorie, s následujícím odstraněním podílů, stanoveno metodou podle příkladu 11).By the method of Example 12 but on about twice the scale (97.40 g, 0.8924 mol of (+) - 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-om) the title compound was obtained as extracts containing the title compound (0.7926 mol, 88.8% of theory, followed by removal of the fractions as determined by the method of Example 11).

Příklad 14 (+)-cis-terč.Butyl-N-(4-[hydroxymethyl)-2-cyklopenten-l-yl]karbamátExample 14 (+) - cis-tert-Butyl N- (4- [hydroxymethyl) -2-cyclopenten-1-yl] carbamate

Spojené tetrahydrofuranové extrakty z předchozího příkladu byly zahuštěna za vakua na 1031 g, ochlazeny na lázni led-voda a byla přidána směs hydrogenuhličitanu sodného (97,46 g, 1,16 mol) ve vodě (500 ml). Toto bylo následováno di-terc.butyldikarbonátem (204,5 g, 0,9501 mol). Směs byla míchána při 5 °C dva dny. Methanolové extrakty z předcházejícího příkladu byly odpařeny na olejovitou pevnou látku (136,64 g), která byla přidána ke směsi. Po ohřátí na teplotu místnosti byla organická rozpouštědla odpařena za vakua a výsledná kaše byla extrahována hexany, třemi podíly methylenchloridu, opět hexany (200 ml každý). Organické extrakty byly odpařeny na olej, který byl krystalován z hexanů (asi 300 ml) za poskytnutí titulní sloučeniny (154,15 g,The combined tetrahydrofuran extracts from the previous example were concentrated in vacuo to 1031 g, cooled in an ice-water bath, and a mixture of sodium bicarbonate (97.46 g, 1.16 mol) in water (500 mL) was added. This was followed by di-tert-butyl dicarbonate (204.5 g, 0.905 mol). The mixture was stirred at 5 ° C for two days. The methanol extracts of the previous example were evaporated to an oily solid (136.64 g) which was added to the mixture. After warming to room temperature, the organic solvents were evaporated in vacuo and the resulting slurry was extracted with hexanes, three portions of methylene chloride, again hexanes (200 mL each). The organic extracts were evaporated to an oil which was crystallized from hexanes (about 300 mL) to give the title compound (154.15 g,

0,7229 mol). Další produkt byl získán chromatografií matečných louhů (10,5 g, 0,0491 mol, 86,6% teorie z výchozího laktamu s následujícím odstraněním podílů).0.7229 mol). Further product was obtained by chromatography of the mother liquors (10.5 g, 0.0491 mol, 86.6% of theory from the starting lactam followed by removal of portions).

Příklad 15 (+)-cis-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-l-yl]methanol (+) -cis-terc. Butyl-N- (4- [hydroxymethyl) -2-cyklopentenl-yl ] karbamát (50,0 g, 0,230 mol) byl míchán ve 25% kyselině trifluoroctové v methylenchloridu (1,5 1) při 0 °C 1,0 hodiny. Odpaření těkavých látek poskytne sůl kyseliny trifluoroctové s aminem popsanou v příkladu 27 jako tmavý olej. K tomuto oleji byl přidán terč.butanol (350 ml), uhličitan draselný (65 g) a 1,2,4-trichlor-5-nitrobenzen (Aldrich, 54,7 g, 0,230 mol jako 97%). Výsledná směs byla refluxována za intenzivního míchání 3 dny. Těkavé látky byly odstraněny za vakua a zbytek triturován s methanolem. V methanolu rozpustný materiál byl chromatografován na silikagelu. Surový produkt byl eluován s 2% methanolem-chloroformem za získání oranžové pevné látky (38,0 g). Krystalizací z ethylacetátu-hexanů byla získána titulní sloučenina jako oranžové krystaly (34,0 g, 49 %), t.t. 96 až 98 °C; ^H-NMR(DMSO-dg) a hmotové spektrum (Cl) jsou v souladu se strukturou a shodné se vzorky chiráních enantiomerů popsanými v příkladech 18 a 26.Example 15 (+) - cis- [4- (4,5-Dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclopenten-1-yl] methanol (+) - cis-tert. Butyl N- (4- [hydroxymethyl) -2-cyclopentenl-yl] carbamate (50.0 g, 0.230 mol) was stirred in 25% trifluoroacetic acid in methylene chloride (1.5 L) at 0 ° C for 1.0 hour . Evaporation of the volatiles gave the trifluoroacetic acid salt of the amine described in Example 27 as a dark oil. To this oil was added tert-butanol (350 mL), potassium carbonate (65 g) and 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene (Aldrich, 54.7 g, 0.230 mol as 97%). The resulting mixture was refluxed with vigorous stirring for 3 days. The volatiles were removed in vacuo and the residue triturated with methanol. The methanol-soluble material was chromatographed on silica gel. The crude product was eluted with 2% methanol-chloroform to give an orange solid (38.0 g). Crystallization from ethyl acetate-hexanes gave the title compound as orange crystals (34.0 g, 49%), m.p. 96-98 ° C; @ 1 H-NMR (DMSO-d6) and mass spectrum (Cl) were consistent with structure and consistent with the chiral enantiomer samples described in Examples 18 and 26.

Elementární analýza pro (2^2^12^2^2^3 ' vypočteno 47,55 % C, 3,99 % H, 9,24 % N, 23,39 % Cl nalezeno 47,75 % C, 4,10 % H, 9,20 % N, 23,52 % Cl.Elemental analysis for (2 ^ 2 ^ 12 ^ 2 ^ 2 ^ 3 'calculated C 47.55, H 3.99, N 9.24, Cl 23.39 found C 47.75, 4.10 % H, 9.20% N, 23.52% Cl.

Pokračování eluce z kolony poskytlo další frakce, obsahující titulní sloučeninu s malým množství nečistot s nízkým R^. Tyto frakce byly spojeny s matečným louhem z výše uvedené krystalizace a rekrystalovány z ethylacetátu-hexanů za získáni další oranžové pevné látky (16,7 g), mající shodné 1-H-NMR spektrum a poskytující celkový výtěžek 73 %.Continued elution from the column gave additional fractions containing the title compound with a small amount of impurities with low R R. These fractions were combined with the mother liquor from the above crystallization and recrystallized from ethyl acetate-hexanes to give additional orange solids (16.7 g), having the same 1 H-NMR spectrum and giving a total yield of 73%.

Příklad 16 (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyldiacetát a (+)-(IR*,2S*,3R*,5R*)-3-(acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyldiacetátExample 16 (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate and (+) - (IR) *, 2S *, 3R *, 5R *) - 3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate

K roztoku (+)cis-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-l-yl]methanolu (20,0 g, 66,0 mmol) a N-oxidu N-methylmorfolinu (Aldrich, 60% vodný roztok, 12,0 ml, 69 mmol) v acetonu (280 ml) byl přidán oxid osmičitý (2,5% v terč.butylalkoholu, Aldrich, 1,24 ml). Po míchání při teplotě okolí po 18 hodin těkavé látky byly odstraněny za vakua a zbytek byl míchán s pyridinem (200 ml)-acetanhydridem (40 ml) dalších 18 hodin. Roztok byl zahuštěn na hustý červený olej, který byl rozdělen mezi nasycený vodný uhličitan sodný a chloroform. Chloroformová vrstva byla sušena (síran sodný) a pak zahuštěna na olej za vakua. Směs isomerních titulních sloučenin byla eluována ze silikagelové kolony 2% methanolem-chloroformem a krystalována z ethylacetátu-hexan§ (s očkováním krystaly (IR*,2S*)-isomerů připravenými způsobem podle příkladu 1) za získání (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-3-(acetoxymethyl) -5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyldiacetátu jako oranžových krystalů (17,4 g, 57 %), t.t. 154 až 156 °C; ^H-NMR(DMSO-dg) shodné se spektem vzorku popsaného v příkladu 1.To a solution of (+) cis- [4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclopenten-1-yl] methanol (20.0 g, 66.0 mmol) and N-methylmorpholine N-oxide ( Aldrich, 60% aqueous solution, 12.0 mL, 69 mmol) in acetone (280 mL) was added osmium tetroxide (2.5% in tert-butyl alcohol, Aldrich, 1.24 mL). After stirring at ambient temperature for 18 hours, the volatiles were removed in vacuo and the residue was stirred with pyridine (200 mL) acetic anhydride (40 mL) for an additional 18 hours. The solution was concentrated to a thick red oil, which was partitioned between saturated aqueous sodium carbonate and chloroform. The chloroform layer was dried (sodium sulfate) and then concentrated to an oil under vacuum. The mixture of isomeric title compounds was eluted from the silica gel column with 2% methanol-chloroform and crystallized from ethyl acetate-hexanes (seeded with crystals (IR *, 2S *) - isomers prepared according to Example 1) to afford (+) - (IR *, 2S *, 3S *, 5S *) - 3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate as orange crystals (17.4 g, 57%), mp Mp 154-156 ° C; @ 1 H-NMR (DMSO-d6) consistent with the spectrum of the sample described in Example 1.

Kontinuální krystalizací matečného louhu z ethylacetátu-hexanů se získá (+)-(IR*,2S*,3R*,5R*)-3-(acetoxy46 methyl)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyldiacetát jako oranžové krystaly (8,82 g, 29 %) , t.t. 105 až 107 °C;1H-NMR(DMSO-d6).Continuous crystallization of the mother liquor from ethyl acetate-hexanes gives (+) - (IR *, 2S *, 3R *, 5R *) - 3- (acetoxy-46-methyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1 2-cyclopentanediyl diacetate as orange crystals (8.82 g, 29%), mp 105-107 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ).

Elementární analýza pro C^gH^o^C^Og:Elemental analysis for C ^ gHHO o CC ^O ^:

vypočteno 46,67 % C, 4,35 % H, 6,05 % N, 15,31 % Cl nalezeno 46,50 % C, 4,33 % H, 5,96 % N, 15,23 % Cl.C, 46.67; H, 4.35; N, 6.05; Cl, 15.31. Found: C, 46.50; H, 4.33; N, 5.96; Cl, 15.23.

Příklad 17 (+)-(IR*,2S*,3R*,5R*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (+)-(IR*,2S *,3R*,5R*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2nitroanilino)-1,2-cyklopeirtandiyldiacetát (5,00 g, 10,8 mmol) se míchá v amoniaku/methanolu (asi 2N, 100 ml) při teplotě okolí 18 hodin. Těkavé látky byly odstraněny za vakua a získá se oranžový pevný zbytek (+)-(IR*,2S*,3R*,5R*)-5-(4,5-dichlor-2 nitroanilino)-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiyldiolu, mající stejný na silikagelových TLC destičkách jako chirální vzorek popsaný v příkladu 19. Tato pevná látka se redukuje Raney niklem/vodíkem (315 kPa-45 psi) v isopropanolu (200 ml). Katalyzátor se odfiltruje přes celit. Promytí filtrátu se odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek se refluxuje v kyselině mravenčí (96%, 50 ml) jednu hodinu jak je popsáno v příkladu 2. Olej zbylý po odpaření kyseliny mravenčí se rozpustí v methanolu. pH se upraví na 13 vodným 5N hydroxidem sodným a roztok se míchá při teplotě okolí jednu hodinu pro hydrolýzu mravenčanových esterů. pH se upraví na hodnotu 7 IN kyselinou chlorovodíkovou a těkavé látky byly odstraněny za vakua. Ke zbytku se přidá pyridin (100 ml) a acetanhydrid (4 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Těkavé látky byly odstraněny za vakua a následuje chromatografie na silikagelu s 1% methanolem-chloroformem a získá se ( + ) -(IR*,2S*,3R*,5R*)-3-(acetoxymethyl)-5-(5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát jako bílé krystaly z ethanolu-vody (2,6 g, 53%). ^H-NMRCDMSO-dg) je v souladu se strukturou.(+)-(IR*,2S*,3R*,5R*)-3(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2cyklopentandiyldiacetát (2,5 g, 5,7 mmol) se rozpustí v suchém dioxanu (15 ml) a roztok se refluxuje s najednou přidaným čerstvě rekrystalovaným N-bromsukcinimidem (2,10 g, 11,5 mmol). Po 5 minutách refluxu se červenohnědý roztok odpaří ve vakuu na červený olej. Chloroformový roztok tohoto oleje se promyje vodou a pak se suší (síran sodný). Chloroformový roztok se zahustí na olej, který se chromatografuje na silikagelu. Frakce obsahující produkt se eluuji 2 až 4% methanolem-chloroformem. Krystalizací z ethyíacetátu-hexanů se získá špinavě bílá pevná látka (1,5 g, 50 %); ^H-NMRCDMSO-dg) je v souladu se struturou titulní sloučeniny. Vzorek se znovu chromatografuje na silikagelu za eluce chloroformem a získá se (+)-(IR*,2S*,3R*,5R*)-3-(cetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát jako bílé krystaly, po krystalizací z ethyíacetátu-hexanů, t.t. 166 až 167 °C; 1H-NMR(DMSO-dg) δ: 8,14 a 7,96 (oba s, 1 každý, 2 aromatické CH), 5,6-5,35 (m, 3, 2 OCH a NCH), 4,4-4,1 (m, 2, OCH2), 2,8-2,4 (m přesahující rozpouštědlo, 2CH), 2,4-2,1 (m, přesahující s při 2,25, celkem 4, CH a CH3), 2,04 (s, 3, CH3), 1,37 (s, 1, CH3); hmotové spektrum (Cl): 525(53), 523(100), 521(54,M+l).Example 17 (+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5R *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2- (+) - (IR *, 2S *, 3R *, 5R *) -3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopeirtanedi diacetate (5.00 g, 10, 8 mmol) was stirred in ammonia / methanol (about 2N, 100 mL) at ambient temperature for 18 hours. The volatiles were removed in vacuo to give an orange solid residue of (+) - (IR *, 2S *, 3R *, 5R *) - 5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl) -1 2-cyclopentanediyl diol having the same on silica gel TLC plates as the chiral sample described in Example 19. This solid was reduced with Raney nickel / hydrogen (315 kPa-45 psi) in isopropanol (200 mL). The catalyst was filtered off through celite. Washing of the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was refluxed in formic acid (96%, 50 mL) for one hour as described in Example 2. The oil remaining after evaporation of the formic acid was dissolved in methanol. The pH was adjusted to 13 with aqueous 5N sodium hydroxide and the solution was stirred at ambient temperature for one hour to hydrate the formate esters. The pH was adjusted to 7 with 1N hydrochloric acid and the volatiles were removed in vacuo. Pyridine (100 mL) and acetic anhydride (4 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The volatiles were removed in vacuo followed by silica gel chromatography with 1% methanol-chloroform to give (+) - (IR *, 2S *, 3R *, 5R *) - 3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro) -1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate as white crystals from ethanol-water (2.6 g, 53%). @ 1 H-NMR (DMSO-d6) was consistent with the structure: (+) - (1R, 2S *, 3R *, 5R *) - 3 (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazole-1) -yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (2.5 g, 5.7 mmol) was dissolved in dry dioxane (15 mL) and the solution was refluxed with sudden addition of freshly recrystallized N-bromosuccinimide (2.10 g, 11.5 mmol) . After refluxing for 5 minutes, the reddish-brown solution was evaporated in vacuo to a red oil. The chloroform solution of this oil was washed with water and then dried (sodium sulfate). The chloroform solution was concentrated to an oil which was chromatographed on silica gel. Product containing fractions were eluted with 2-4% methanol-chloroform. Crystallization from ethyl acetate-hexanes gave an off-white solid (1.5 g, 50%); @ 1 H-NMR (DMSO-d6) was consistent with the structure of the title compound. The sample was re-chromatographed on silica gel eluting with chloroform to give (+) - (IR *, 2S *, 3R *, 5R *) - 3- (cetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazole) -1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate as white crystals, after crystallization from ethyl acetate-hexanes, mp 166-167 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 8.14 and 7.96 (both s, 1 each, 2 aromatic CH), 5.6-5.35 (m, 3.2 OCH and NCH), 4, 4-4.1 (m, 2, OCH 2 ), 2.8-2.4 (m overlapping solvent, 2CH), 2.4-2.1 (m, overlapping at 2.25, total 4, CH and CH 3 ), 2.04 (s, 3, CH 3 ), 1.37 (s, 1, CH 3 ); mass spectrum (CI): 525 (53), 523 (100), 521 (54, M + 1).

Elementární analýza pro C19H19N2BrC12O6: vypočteno 43,70 % C, 3,67 % H, 5,37 % N, celkový halogen jako Cl 20,37 %, nalezeno 43,65 % C, 3,68 % H, 5,35 % N, celkový halogen jako Cl 20,32 %.Elemental analysis for C 19 H 19 N 2 BrCl 2 O 6 : calculated C 43.70, H 3.67, N 5.37, total halogen as Cl 20.37%, found C 43.65, 3 68% H, 5.35% N, total halogen as Cl 20.32%.

Příklad 18 (IS,4R)-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)-2-cyklopentenl-yl ] methanol (-)-(IR, 4S)-terč.Butyl-N-[4-hydroxymethyl)-2cyklopenten-l-yl]karbamát (15,00 g, 70,3 mmol) se převede způsobem podle příkladu 1 na (IS,4R)-[4-(4,5-dichlor2-nitroanilino)-2-cyklopenten-l-yl]methanol, izoluje se jako žlutý prášek po eluci ze silikagelové kolony pomocí 1:1 hexanů-chloroformu a znovu se získá pevná látka z ethylacetátu-hexanů (9,97 g, 47 %) , t.t. 94,5 až 96,5 °C; -^H-NMR(DMSO-dg) 5: 8,24 (s, 1, benzimidazol CH) , 8,09 (d, J=8,l Hz, 1, NH), 7,51 (s, 1, benzimidazol CH), 5,95 a 5,85 (oba m, 2, CH=CH), 4,9-4,7 (m přesahující při 4,78, J=5,l Hz, celkem 2, CHN a OH), 3,4 (m, 2, CH2O), 2,80 (m, 1, CH), 2,6-2,4 (m přesahující rozpouštědlo, CH), 1,5-1,4 (m, 1, CH); hmotové spektrum (Cl): 303 (M+l):[a]^^^^+199° , [a]578+222°, [a]20546+333° (c= 0,267, methanol).Example 18 (IS, 4R) - [4- (4,5-Dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclopentenl-yl] methanol (-) - (1R, 4S) -tert-butyl-N- [4-hydroxymethyl] (2-cyclopenten-1-yl) carbamate (15.00 g, 70.3 mmol) was converted to (IS, 4R) - [4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclopentene- 1-yl] methanol, isolated as a yellow powder after elution from a silica gel column using 1: 1 hexanes-chloroform to recover a solid from ethyl acetate-hexanes (9.97 g, 47%), mp 94.5-96, 5 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 8.24 (s, 1, benzimidazole CH), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1, NH), 7.51 (s, 1, benzimidazole CH), 5.95 and 5.85 (both m, 2, CH = CH), 4.9-4.7 (m exceeding 4.78, J = 5.1 Hz, total 2, CHN and OH ), 3.4 (m, 2, CH 2 O), 2.80 (m, 1, CH), 2.6-2.4 (m overlapping solvent, CH), 1.5-1.4 (m 1, CH); mass spectrum (CI): 303 (M + l): [a] ^^^^ + 199 °, [a] 578+ 222 °, [a] 20546 + 333 ° (c = 0.267, methanol).

Elementární analýza pro C12H12N2C12°3·018C6H14: Elemental Analysis for C 12 H 12 N 2 Cl 2 ° 3 · 0 ' 18C 6 H 14 :

vypočteno calculated 49,30 49,30 % % c, C, 4,59 4.59 % % H, H, 8,79 8.79 % % N, N, 22,25 22.25 % % Cl Cl nalezeno found 49,64 49.64 % % c, C, 4,64 4.64 % % H, H, 8,68 8.68 % % N, N, 22,10 22.10 % % Cl Cl P ř i k 1 Example 1 a d and d 19 19 Dec

(IS,2R,3R,5R)-5-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)-3-(hydroxymethyl)1,2-cyklopentandiol a(lR,2S,3R,5R)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-3-(hydroxymethyl)(1S, 2R, 3R, 5R) -5- (4,5-Dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl) 1,2-cyclopentanediol and (1R, 2S, 3R, 5R) -5- (4, 5-Dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl) 5-Dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl)

1,2-cyklopentandiol1,2-cyclopentanediol

K roztoku (IS,4R)-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-2cyklopenten-1-yl]methanolu (8,60 g, 27,6 mmol) a N-oxidu N-methylmorfolinu (Aldrich, 60% vodný roztok, 5,02 ml, 29,0 mmol) v acetonu (90 ml) se přidá oxid osmičitý (Aldrich, 2,5% v terč.butylalkoholu, 0,51 ml). Po míchání 18 hodin při teplotě místnosti se přidá další 0,25 ml 60% vodného N-oxidu N-methylmorfolinu a roztok se míchá dalších 5 hodin. Těkavé látka se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje dvakrát z 95% ethanolu a získá se (lS,2R,3R,5R)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol jako žlutý prášek (1,78 g, 19 %), t.t. 197 až 199 °C; ^-NMRÍDMSO-dg)δ: 8,23 (s, 1, benzimidazol CH), 8,1 (d, J=7,0Hz, 1, NH), 7,50 (s, 1, benzimidazol CH), 5,02 (d, J=4,9Hz, 1, OH), 4,74 (t, J=5,lHz, 1, CH2OH), 4,58 (d, J=5,1 Hz,1, OH), 4,0-3,8 (m, 1, NCH), 3,8-3,7 (m, 2,2 OCH), 3,5-3,4 (m, 2, CH20), 2,45-2,25 (m, 1, CH), 2,1-1,9 (m, 1, CH), 1,4-1,2 (m, 1, CH); hmotové spektrum(CI): 337(M+1); [α]589-106°, [a]2057g-118o, [a]2θ546-182° (c=0,273, methanol).To a solution of (IS, 4R) - [4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclopenten-1-yl] methanol (8.60 g, 27.6 mmol) and N-methylmorpholine N-oxide (Aldrich) 60% aqueous solution, 5.02 mL, 29.0 mmol) in acetone (90 mL) was added osmium tetroxide (Aldrich, 2.5% in tert-butyl alcohol, 0.51 mL). After stirring at room temperature for 18 hours, an additional 0.25 mL of 60% aqueous N-oxide N-methylmorpholine was added and the solution stirred for an additional 5 hours. The volatile material was evaporated in vacuo and the residue crystallized twice from 95% ethanol to give (1S, 2R, 3R, 5R) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentanediol as a yellow powder (1.78 g, 19%), mp 197-199 ° C; 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 8.23 (s, 1, benzimidazole CH), 8.1 (d, J = 7.0Hz, 1, NH), 7.50 (s, 1, benzimidazole CH), 5 02 (d, J = 4.9Hz, 1, OH), 4.74 (t, J = 5 Hz, 1, CH 2 OH), 4.58 (d, J = 5.1 Hz, 1, OH), 4.0-3.8 (m, 1, NCH), 3.8-3.7 (m, 2.2 OCH), 3.5-3.4 (m, 2, CH 2 O) 2.45-2.25 (m, 1, CH), 2.1-1.9 (m, 1, CH), 1.4-1.2 (m, 1, CH); mass spectrum (CI): 337 (M + 1); [α] 589-106 °, [a] 20 of 57 g-118 [a] 2 θ546-182 ° (c = 0.273, methanol).

Elementární analýza pro C12H14N2C12°5: vypočteno 42,75 % C, 4,19 % H, 8,31 % N, 21,03 % Cl nalezeno 42,84 % C, 4,21 % H, 8,24 % N, 21,09 % Cl.Elemental analysis for C 12 H 14 N 2 C1 2 ° 5: Calculated 42.75% C 4.19% H 8.31% N 21.03% Cl found 42.84% C, 4.21% H N, 8.24%, 21.09% Cl.

Chromatografii obsahu matečného louhu na silikagelu se získá (IR,2S)-isomer eluci se 7-8 % methanolu-chloroformu; dvě resolidifikace z 90% ethanolu poskytnou (IR,2S,3R,5R)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-3-(hydroxymethyl)Chromatography of the mother liquor content on silica gel gives the (IR, 2S) -isomer eluting with 7-8% methanol-chloroform; two 90% ethanol resolidifications give (IR, 2S, 3R, 5R) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl)

1,2-cyklopentandiol jako žlutý prášek (1,57 g, 17 %), t.t. 179 až 181 °C; 1H-NMR(DMSO-dg) δ: 8,70 (d, J=7,lHz, 1, NH), 8,22 a 7,32 (oba s, každý 1, 2 benzimidazol CH), 5,28 (d, J=5,6Hz, 1, OH), 4,77 (d, J=3,9Hz, 1 OH), 4,45 (t, J=4,9 z, 1, CH20H),1,2-cyclopentanediol as a yellow powder (1.57 g, 17%), mp 179-181 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 8.70 (d, J = 7.1 Hz, 1, NH), 8.22 and 7.32 (both s, each, 1, 2 benzimidazole CH), 5.28 (d, J = 5.6Hz, 1, OH), 4.77 (d, J = 3.9Hz, 1 OH), 4.45 (t, J = 4.9, 1, CH 2 0H)

4.1- 3,9 (m, 3, 2 OCH a NCH), 3,6-3,5 a 3,45-3,35 (oba m částečně překrývající H20, 2, CH20), 2,45-2,25 (m, 1, CH),4.1-3.9 (m, 3, 2 OCH and NCH), 3.6-3.5 and 3.45-3.35 (both m partially overlapping H 2 0, 2, CH 2 0), 2.45 -2.25 (m, 1, CH).

2.1- 3,9 (m, 1, CH), 1,35-1,25 (m, 1, CH); hmotové spektrum(CI): 337(M+1); [a]205g9-15,6°, [a]2057g-13,2°, [a]2θ546~4,00° (c= 0,250, methanol).2.1-3.9 (m, 1, CH); 1.35-1.25 (m, 1, CH); mass spectrum (CI): 337 (M + 1); [a] 20 5g9-15,6 °, [a] 20 57 g-13.2 °, [a] 2 ~ θ546 4.00 ° (c = 0.250, methanol).

Elementární analýza pro C12H14N2C12°5: vypočteno 42,75 % C, 4,19 % H, 8,31 % N, 21,03 % Cl nalezeno 42,87 % C, 4,15 % H, 8,30 % N, 21,14 % Cl.Elemental analysis for C 12 H 14 N 2 C1 2 ° 5: Calculated 42.75% C 4.19% H 8.31% N 21.03% Cl found 42.87% C, 4.15% H N, 8.30; Cl, 21.14.

Elucí 8 až 10% methanolem-chloroformem se získá bílá pevná látka (2,9 g), jejíž ^H-NMR vykazuje přibližně 1:1 směs dvou isomerů.Elution with 8-10% methanol-chloroform gave a white solid (2.9 g), whose @ 1 H-NMR showed an approximately 1: 1 mixture of the two isomers.

Pokračování eluce kolony 10-20% methanolem-chloroformem poskytne frakce, obsahující další (1S,2R,3R,5R)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-3-(hydroxymethyl) -1,2-cyklopentandiol, který solidifikuje z 90% ethanolu na bílý prášek (2,23 g) což poskytuje celkový výtěžek tohoto isomeru 43 %.Continued elution of the column with 10-20% methanol-chloroform afforded a fraction containing additional (1S, 2R, 3R, 5R) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol which solidified from 90% ethanol to a white powder (2.23 g) to give an overall yield of this isomer of 43%.

Příklad 20 (1S,2R,3R,5R)-3-(Acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (1S,4R)-[4-(4,5-Dichloranilino)-2-cyklopeten-lyl]methanol (3,75 g, 11,1 mmol) se acetyluje v pyridinu acetanhydridu jako v přikladu 16. Surový produkt se eluuje ze silikagelové kolony 2% methanolem-chloroformem a solidifikuje z ethylacetátu za získání (1S,2R,3R,5R)-3(acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-1,2cyklopentandiyldiacetátu jako žlutého prášku (5,13 g, 100 %). NMR shodné se spektrem z příkladu 1. Po krystalizaci vzorku z ethylacetátu-hexanů se získá titulní sloučeniny jako žlutý prášek, t.t. 128 až 130 °C; Hl-NMR(DMSO-dg) a hmotové spektrum (Cl) shodné se spektry z příkladu 1; [α]2θ589_95,8°, [α]2θ578-107°, [α]2θ546-165° (c=0,259, methanol).Example 20 (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (1S, 4R) - [4- (4,5) (Dichloroanilino) -2-cyclopeten-1-yl] methanol (3.75 g, 11.1 mmol) was acetylated in pyridine acetic anhydride as in Example 16. The crude product was eluted from silica gel column with 2% methanol-chloroform and solidified from ethyl acetate to afford (1S, 2R, 3R, 5R) -3 (Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate as a yellow powder (5.13 g, 100%). NMR identical to that of Example 1. Crystallization of the sample from ethyl acetate-hexanes gave the title compound as a yellow powder, mp 128-130 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) and mass spectrum (Cl) identical to those of Example 1; [α] 2 _ θ589 95.8 °, [α] 2 θ578-107 °, [α] 2 θ546-165 ° (c = 0.259, methanol).

Elementární analýza pro ¢18^20^2^208: vypočteno 46,67 % C, 4,35 % H, 6,05 % N, 15,31 % Cl nalezeno 46,74 % C, 4,36 % H, 5,96 % N, 15,38 % Cl.Elemental Analysis Found : C, 46.67; H, 4.35; N, 6.05; Cl, 15.31. Found: C, 46.74; H, 4.36; % N, 15.38% Cl.

Příklad 21 (1S,2R,3R,5R)-3-(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-ΙΗ-benzimidazol 1-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (1S,2R,3R,5R)-3-(Acetyloxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (4,42 g, 9,97 mmol) se převede na titulní sloučeninu stejně jako racemický vzorek popsaný v příkladu 2. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za eluce 5% methanolem-chloroformem a odpařením rozpouštědel se získá (1S,2R,3R,5R)-3-(acetoxymethyl)-5-(5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát jako špinavě bílá pevná pěna z ethanolu (4,0 g, 90 %);Example 21 (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-6-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (1S, 2R, 3R, 5R) - 3- (Acetyloxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (4.42 g, 9.97 mmol) was converted to the title compound as well as the racemic sample described in Example 2. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with 5% methanol-chloroform and evaporation of the solvents gave (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) - 1,2-cyclopentanediyl diacetate as an off-white solid foam of ethanol (4.0 g, 90%);

^H-NMRÍDMSO-dg) a hmotové spektrum (Cl) identické se spektry on racemátu popsaného v příkladu 2; [a] ^gg+25,5“, [a]2°57g+26,7° , [a]2θ546+30,6° (c=0,255, měthanol).1 H-NMR (DMSO-d 6) and mass spectrum (CI) identical to the spectra of the racemate described in Example 2; [a] ^ gg + 25.5 '[a] 2 ° + 57 g 26.7 °, [a] 2 θ546 + 30.6 ° (c = 0.255, methanol).

Elementární analýza pro :Elementary analysis for:

vypočteno 51,49 % C, 4,55 % H, 6,32 % N, 16,00 % Cl nalezeno 51,33 % C, 4,58 % H, 16,27 % N, 15,90 % Cl.calculated: C 51.49, H 4.55, N 6.32, Cl 16.00 Found: C 51.33, H 4.58, N 16.27, Cl 15.90.

Příklad 22 (1S,2R,3R,5R)-5-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-3(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (1S,2R,3R,5R)-3-(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (0,96 g, 2,17 mmol) a uhličitan sodný (0,230 g, 2,17 mmol) se míchá ve vodě (3 ml)- ethanolu (15 ml)-methanolu (15 ml) při teplotě okolí 24 hodin. pH se upraví na hodnotu 7 kyselinou octovou a těkavé látky byly odstraněny za vakua. Zbylá pevná látka se rozmíchá ve vodě 25 ml) a filtruje. Resolidifikací ze 2:1 ethanolu-methanolu se získá (1S,2R,3R,5R)-5-(5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-3-(hydroxy-methyl)-1,2cyklopentandiol jako bílý prášek (408 mg, 60 %) , t.t. 222 až 225 °C; 1H-NMR(DMSO-d6)5: 8,49, 8,09 a 7,96 (všechny s, 1 každý, 3 benzimidazol CH), 5,04 (d, J=7,0Hz, 1, OH), 4,87 (t, J=5,l Hz,1, CH20H), 4,8-4,6 (m, přesahující d při 4,76, J=4,3Hz, 2, NCH a OH), 4,25-4,10 (m, 1, OCH), 3,9-3,8 (m, 1, OCH), 3,6-3,45 (m, 2, CH2O), 2,45-2,25 (m, 1, CH), 2,2-2,0 (m, 1, CH), 1,85-1,65 (m, 1, CH); hmotové spektrum(Cl): 317 (M+l); [α]589-12,2°, [α]578-12,9°, [a]546-14,1° (c=0,255, methanol).Example 22 (1S, 2R, 3R, 5R) -5- (5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol (1S, 2R, 3R, 5R) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (0.96 g, 2.17 mmol) and sodium carbonate (0.230 g, 2.17 mmol) was stirred in water (3 mL) -ethanol (15 mL) -methanol (15 mL) at ambient temperature for 24 hours. The pH was adjusted to 7 with acetic acid and the volatiles were removed in vacuo. The residual solid was stirred in water (25 mL) and filtered. Resolidification from 2: 1 ethanol-methanol gives (1S, 2R, 3R, 5R) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol as a white powder (408 mg, 60%), mp 222-225 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.49, 8.09 and 7.96 (all s, 1 each, 3 benzimidazole CH), 5.04 (d, J = 7.0Hz, 1, OH ), 4.87 (t, J = 5 Hz, 1, CH 2 0H), 4.8-4.6 (m overlapping d at 4.76, J = 4.3 Hz, 2, NCH and OH ), 4.25-4.10 (m, 1, OCH), 3.9-3.8 (m, 1, OCH), 3.6-3.45 (m, 2, CH 2 O), 2 , 45-2.25 (m, 1, CH), 2.2-2.0 (m, 1, CH), 1.85-1.65 (m, 1, CH); mass spectrum (CI): 317 (M + 1); [α] 589-12,2 °, [α] 578-12,9 °, [a] 546-14,1 ° (c = 0.255, methanol).

Elementární analýza pro C72H74N2C12Oj:Elemental analysis for C 72 H 74 N 2 Cl 2 O 3 :

vypočteno 49,23 % C, 4,45 % H, 8,83 % N, 22,36 % Cl nalezeno 49,25 % C, 4,47 % H, 8,83 % N, 22,46 % Cl.calculated: 49.23% C, 4.45% H, 8.83% N, 22.36% Cl found 49.25% C, 4.47% H, 8.83% N, 22.46% Cl.

Příklad 23 (1S,2R,3R,5R)-5-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (1S,2R,3R,5R)-3-(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (2,00 g, 4,51 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (9 ml) a zahřívá na 90 °C. Po čtyřech částech se přidá během 5 hodin N-bromsukcinimid (1,62 g, 9,02 mmol). Těkavé látky byly odstraněny za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a produkt se eluuje 30 až 50% ethylacetátem-hexany jako žlutá sklovitá látka (1,00 g, 43 %); ^H-NMRÍDMSO-dg) je v souladu se strukturou. Tento vzorek byl odblokován pomocí uhličitanu sodného (203 mg, 1,9 mmol) ve vodě (3 ml)- ethanolu(15 ml)-methanolu (5 ml) při teplotě místnosti po 5 hodin. pH bylo upraveno na hodnotu 7 kyselinou octovou. Roztok byl odpařen dosucha ve vakuu a zbytek byl triturován s vodou za získání bílého prášku, který byl chromatografován. Elucí na silikagelové koloně s 10 až 12% methanolem-chloroformem se získá (IS,2R,3R,5R)-5-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazoll_yl)_3_(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol jako bílý prášek po solidifikaci z 1:1 ethanolu-methanolu (410 mg, 54 %), t.t. 212 až 215 °C;^H-NMR(DMSO-dg) a hmotové spektrum jsou shodné on se spektry racemátu popsaného v příkladu 4; [a] 58931>2°, [α]2θ5γ8-32,3°, [a]2°54g-37,3° (c=0,260, methanol).Example 23 (1S, 2R, 3R, 5R) -5- (2-Bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) 3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol (1S, 2R, 3R) 5R) -3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (2.00 g, 4.51 mmol) was dissolved in dry N, N- dimethylformamide (9 mL) and heated to 90 ° C. N-bromosuccinimide (1.62 g, 9.02 mmol) was added in four portions over 5 hours. The volatiles were removed under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel and the product eluted with 30-50% ethyl acetate-hexanes as a yellow glass (1.00 g, 43%); 1 H-NMR (DMSO-d 6) was consistent with the structure. This sample was unblocked with sodium carbonate (203 mg, 1.9 mmol) in water (3 mL) -ethanol (15 mL) -methanol (5 mL) at room temperature for 5 hours. The pH was adjusted to 7 with acetic acid. The solution was evaporated to dryness in vacuo and the residue was triturated with water to give a white powder which was chromatographed. Elution on a silica gel column with 10-12% methanol-chloroform gave (IS, 2R, 3R, 5R) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazolyl) -3- (hydroxymethyl) -1,2- cyclopentanediol as a white powder after solidification from 1: 1 ethanol-methanol (410 mg, 54%), mp 212-215 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) and mass spectrum are identical to those of the racemate described in Example 4 ; [a] 58 931> 2 °, [α] 2 θ5γ 8 -32.3 °, [a] 54 g 2 DEG-37.3 DEG (c = 0.260, methanol).

Elementární analýza pro : vypočteno 39,43 % C, 3,31 % H, 7,07 % N, celkový halogen jako Cl 26,86 %, nalezeno 39,62 % C, 3,37 % H, 7,02 % N, celkový halogen jako Cl 26,75 %.Elemental analysis for : calculated C, 39.43; H, 3.31; N, 7.07. Total halogen as Cl, 26.86%. Found: C, 39.62; H, 3.37; N, 7.02. , total halogen as Cl 26.75%.

Příklad 24 (IS,2R,3R,5R)-5-[5,6-Dichlor-2-(cyklopropylamino)-1Hbenzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (IS,2R,3R,5R) -3-Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (500 mg, 0,958 mmol) se refluxuje ve vodě:ethanolu/2:1 (7,5 ml) s cyklopropylaminem (0,66 ml, 9,6 mmol) pod dusíkem 18 hodin. TLC (silikagel, 10% methanol-chloroform) vykazuje kompletní konverzi na jedinou skvrnu s nižším Rj? než výchozí materiál. Přidá se IN hydroxid sodný (0,96 ml) a těkavé látky se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelové rychlé koloně. Titulní sloučenina eluuje s 10% methanolem-chloroformem jako bezbarvá sklovitá látka, která solidifikuje z vody:ethanolu/2:1 za získání špinavě bílého prášku (207 mg, 59 %) , t.t. 116 až 118 °C rozkl. ;Example 24 (IS, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol (IS, 2R, 3R, 5R) -3-Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (500 mg, 0.958 mmol) was refluxed in water: ethanol / 2 : 1 (7.5 mL) with cyclopropylamine (0.66 mL, 9.6 mmol) under nitrogen for 18 hours. TLC (silica gel, 10% methanol-chloroform) showed complete conversion to a single spot with a lower Rj? than the starting material. 1N sodium hydroxide (0.96 ml) was added and the volatiles were evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel flash column. The title compound eluted with 10% methanol-chloroform as a colorless glass which solidified from water: ethanol / 2: 1 to give an off-white powder (207 mg, 59%), m.p. 116-118 ° C dec. ;

^H-NMR(DMSO-dg)δ a hmotové spektrum jsou shodné se spektry@ 1 H-NMR (DMSO-d6) .delta. And mass spectrum were consistent with the spectra

O Λ enantiomeru popsaného v příkladu 74; [a] ^gg-lž,2°, [α]5°, [α]2θ546-12,5° (c=0,312, methanol).The o-enantiomer described in Example 74; [a] ^ gg LZ, 2 °, [α] 5 °, [α] 2 θ546 -12, 5 ° (c = 0.312, methanol).

Elementární analýza pro ci6Hl9N3cl2°3: vypočteno 51,63 % C, 5,15 % H, 11,29 % N, 19,05 % Cl nalezeno 51,37 % C, 5,10 % H, 11,16 % N, 19,25 % Cl.Elemental analysis for C 16 H 19 N 3 C 12 ° 3 : calculated C 51.63, H 5.15, N 11.29, 19.05 Cl found: C 51.37, H 5.10 N, 11.16; Cl, 19.25.

Příklad 25 (IR,4S)-4-Amino-2-cyklopenten-l-methanolExample 25 (1R, 4S) -4-Amino-2-cyclopentene-1-methanol

Směs (-)-(1S,4R)-4-amino-2-cyklopenten-l-karboxylové kyseliny (Chiroscience Ltd., Cambridge, Anglie; 40,00 g, 0,315 mol) v suchém tetrahydrófuranu (300 ml) se míchá na ledové lázni a během 1,5 hodiny se přidává IM hydrid hlinitolithný v tetrahydrófuranu (Aldrich, 485 ml). Teplota během tohoto přidávání nepřestoupí 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se refluxuje jednu hodinu a udržuje pod refluxem 2,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a přidá se fluorid sodný (89,6 g) a v míchání se pokračuje další 0,5 hodiny. Směs se ochladí (ledová lázeň) a pomalu se přidá voda. V míchání se pokračuje další 0,5 hodinu. Sraženina se odfiltruje a extrahuje 40% methanolem-tetrahydrofuranem (2 x 300 ml) . Promytí filtrátu se zahustí ve vakuu na bezbarvý olej, který rychle tmavne na vzduchu a světle a ihned se použije (příklad 16). Jeho vzorek se suší při teplotě místnosti/0,02 MPa (0,2 mm Hg) na světležlutý olej; ^H-NMR(DMSO-dg)shodné se spektrem enantiomeru popsaného v příkladu 22,d: 5,67 (m, 2, CH=CH), 3,8-3,7 (m, 1, CHN), 3,32 (d, J=6,0Hz, překryt širokým D2O-vyměnitelným pikem centrovaným při 3,18, CH2O, OH, NH2 a H2O v rozpouštědle), 2,68-2,56 (m, 1, H-l), 2,28-2,18 (m,A mixture of (-) - (1S, 4R) -4-amino-2-cyclopentene-1-carboxylic acid (Chiroscience Ltd., Cambridge, England; 40.00 g, 0.315 mol) in dry tetrahydrofuran (300 mL) is stirred for ice bath and IM lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (Aldrich, 485 mL) was added over 1.5 hours. The temperature did not exceed 0 ° C during this addition. The mixture was allowed to warm to room temperature and then refluxed for one hour and maintained at reflux for 2.5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and sodium fluoride (89.6 g) was added and stirring was continued for a further 0.5 hours. The mixture was cooled (ice bath) and water was slowly added. Stirring was continued for an additional 0.5 hour. The precipitate was filtered off and extracted with 40% methanol-tetrahydrofuran (2 x 300 mL). The filtrate wash is concentrated in vacuo to a colorless oil which rapidly darkens in air and light and is used immediately (Example 16). Its sample is dried at room temperature / 0.02 MPa (0.2 mm Hg) to a pale yellow oil; 1 H-NMR (DMSO-d 6) consistent with the spectrum of the enantiomer described in Example 22, d: 5.67 (m, 2, CH = CH), 3.8-3.7 (m, 1, CHN), 3, 32 (d, J = 6.0 Hz, overlapped by broad D2O-exchangeable peak centered at 3.18, CH2O, OH, NH2 and H2 O in solvent), 2.68-2.56 (m, 1, H), 2.28-2.18 (m,

1, 1/2 CH2), 1,08-0,98 (m, 1, 1/1 CH2); hmotové spektrum(Cl): 114(M+1); [a]205g9+55,0°, [a]20578+58,3°, [a]20546+67,4° , [α]2θ436+119° (c=0,242, methanol).1, 1/2 CH 2 ), 1.08-0.98 (m, 1, 1/1 CH 2 ); mass spectrum (CI): 114 (M + 1); [a] 20 + 55.0 ° 5g9, [a] 20578 + 58.3 °, [a] 20546 + 67.4 °, [α] 2 θ436 + 119 ° (c = 0.242, methanol).

**

Elementární analýza pro C^H^NO. 0,31H20:Elemental analysis for C C ^H ^NO. 0.31H 2 0:

vypočteno 60,69 % C, 9,86 % H, 11,80 % N nalezeno 61,12 % C, 9,79 % H, 11,38 % N.C, 60.69; H, 9.86; N, 11.80. Found: C, 61.12; H, 9.79; N, 11.38.

Příklad 26 (IR,4S)-(4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-l-yl]methanolExample 26 (1R, 4S) - (4- (4,5-Dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclopenten-1-yl) methanol

Filtrát z promývání z příkladu 25 se zahustí a přidá se terč.butanol (400 ml) ke zbylému oleji. Tento roztok se použije pro kondenzaci s 1,2,4-trichlor-5-nitrobenzenem (Aldrich, 71,3 g, 0,315 mol jako 97%) metodou podle příkladu 10. Reakční smés po odpařeni těkavých látek ve vakuu, se chromatografuje na silikagelové koloně za eluce 1:1 hexany-ethylácetátem a ethylácetátem. Rechromatografie surového produktu na silikagelu se provede elucí 4-6% methanolu-chloroformem. Spojené frakce, obsahující produkt poskytnou 58 gramů červenavé pevné látky odpařením rozpouštědel. Tato pevná látka se resolidifikuje z ethylacetátu-hexanů a získá se (IR,4S)-[4-(4,5-dichlor-2nitroanilino)-2-cyklopenten-l-yl(methanol jako žlutý prášek (34,5 g, 36 % z (-)(1S,4R)-4-amino-2-cyklopenten-l-karboxylové kyseliny); t.t. 95 až 97 °C; ^H-NMR(DMSO-dg) a hmotové spektrum(Cl) jsou shodné se spektry enantiomeru popsaného v příkladu 18; [α]589-195°, [α]578-217°, [α]546-326° (c=0,350, methanol).The wash filtrate of Example 25 was concentrated and tert-butanol (400 mL) was added to the residual oil. This solution was used for condensation with 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene (Aldrich, 71.3 g, 0.315 mol as 97%) according to the method of Example 10. The reaction mixture after evaporation of the volatiles in vacuo was chromatographed on silica gel. column eluting with 1: 1 hexanes-ethyl acetate and ethyl acetate. The crude product was chromatographed on silica gel, eluting with 4-6% methanol-chloroform. The combined product containing fractions yielded 58 grams of a reddish solid by evaporation of the solvents. This solid was resolidified from ethyl acetate-hexanes to give (1R, 4S) - [4- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclopenten-1-yl (methanol as a yellow powder (34.5 g, 36%)). % of (-) (1S, 4R) -4-amino-2-cyclopentene-1-carboxylic acid) mp 95-97 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) and mass spectrum (Cl) are identical to spectra of the enantiomer described in Example 18, [α] 589-195 °, [α] 578-217 °, [α] 546-326 ° (c = 0.350, methanol).

Elementární analýza pro C-^2H-^2N2C12O3:Elemental analysis for C ^ H ^ 2 2 C1 2 N 2 O 3:

vypočteno 47,55 % C, 3,99 % H, 9,24 % N, 23,39 % Cl nalezeno 47,56 % C, 4,01 % H, 9,25 % N, 23,30 % Cl.calculated: 47.55% C, 3.99% H, 9.24% N, 23.39% Cl found 47.56% C, 4.01% H, 9.25% N, 23.30% Cl.

Pokračováním eluce kolony (výše) se získá další žlutý prášek (18,0 g, 19 %) s 1h-NMR ukazujícím, že je to další titulní sloučenina kontaminovaná asi 15 % (1R,4S)-[4-(2,5-dichlor-4-anilino)-2-cyklopenten-lyl]methanolu.Continued elution of the column (above) yielded another yellow powder (18.0 g, 19%) with 1 H-NMR showing it was another title compound contaminated with about 15% (1R, 4S) - [4- (2,5- dichloro-4-anilino) -2-cyclopenten-1-yl] methanol.

Příklad 27 (IR,2S,3S,5S)-3-(Acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2-nixroanilino)Example 27 (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nixroanilino)

1,2-cyklopentandiyldiacetát a (1S,2R,3R,5R)-3-(acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)1,2-cyclopentanedi diacetate and (1S, 2R, 3R, 5R) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino)

1,2-cyklopentandiyldiacetát (IR,4S)-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-lyl]methanol (17,00 g, 56,1 mmol) se hydroxyluje a směs triolů se acetyluje jako v příkladu 16. Červený surový olej izolovaný po acetylaci se chromatografuje na silikagelu a směs titulních sloučenin eluuje se 2% methanolem-chloroformem. Frakční krystalizací z ethylacetáu-hexanů se získá (IR,2S,3S,5S)-3-(acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)1,2-Cyclopentanediyl diacetate (IR, 4S) - [4- (4,5-Dichloro-2-nitroanilino) -2-cyclopentenyl] methanol (17.00 g, 56.1 mmol) is hydroxylated and the mixture of trioles is treated with The red crude oil isolated after acetylation was chromatographed on silica gel and the mixture of the title compounds eluted with 2% methanol-chloroform. Fraction crystallization from ethyl acetate-hexanes gives (IR, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino)

1,2-cyklopentandiyldiacetát jako žluté jehlice ve dvou výtěžcích (12,78 g, 49 %) , t.t. 127 až 128 °C; ^-NMRÍDMSO-dg) a hmotové spektrum(Cl) jsou shodné s racemickým vzorkem popsaným v příkladu 1 a enantiomerem popsaným v příkladu 55; [α]589+106°, [α]578+119ο, [α]20546+184° (c=0,275, methanol).1,2-cyclopentanediyl diacetate as yellow needles in two yields (12.78 g, 49%), mp 127-128 ° C; (1 H-NMR (d 6)) and mass spectrum (CI) are identical to the racemic sample described in Example 1 and the enantiomer described in Example 55; [α] 589+ 106 °, [α] 578 + 119 ο , [α] 20 546 + 184 ° (c = 0.275, methanol).

Elementární analýza pro C18H20N2C12°8 ' vypočteno 46,67 % C, 4,35 % H, 6,05 % N, 15,31 % Cl nalezeno 46,74 % C, 4,40 % H, 6,09 % N, 15,22 % Cl.Elemental analysis for C 18 H 20 N 2 C1 2 ° 8 'calculated 46.67% C, 4.35% H, 6.05% N, 15.31% Cl found 46.74% C, 4.40% H N, 6.09; 15.22% Cl.

Pokračováním frakční krystalizace obsahu matečných louhů z ethylacetátu-hexanů se získá (lS,2R,3S,5S)-3-(acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)Continued fractional crystallization of the mother liquors from ethyl acetate-hexanes afforded (1S, 2R, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino)

1,2-cyklopentandiyldiacetát jako oranžové krystaly (2,45 g, 10 %), t.t. 122 až 124 °C;1H-NMR(DMSO-d6).1,2-cyclopentanediyl diacetate as orange crystals (2.45 g, 10%), mp 122-124 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ).

Odpařením matečných louhů se získá dalších 9,50 g (40 %) přibližně 1:1 (podle ^H-NMR) směsi titulních sloučenin.Evaporation of the mother liquors afforded an additional 9.50 g (40%) of an approximately 1: 1 (by 1 H-NMR) mixture of the title compounds.

Příklad 28 (IR,2S,3S,5S)-3-(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (IR,2S,3S,5S)-3-(Acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)-1,2cyklopentandiyldiacetát se převede na titulní sloučeninu jako v příkladu 2. Surový produkt po zpracování s kyselinou mravenčí se chromatografuje na silikagelu s elucí 10% ethylacetátem-hexany. Odpařením frakci, obsahujících produkt se získá (IR,2S,3S,5S)-3-(acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát jako bílá pěna z ethylacetátu (1,85 g, 95 %); ^H-NMR(DMSO-d^) a hmotové spektrum(Cl) shodné se spektry racemátu popsaného v příkladu 2 a enantiomeru popsaného v přikladu 56;Example 28 (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (IR, 2S, 3S, 5S) -3- (Acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate was converted to the title compound as in Example 2. The crude formic acid product was chromatographed on silica gel eluting with 10% ethyl acetate. -hexanes. Evaporation of the product-containing fractions gave (IR, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate as a white foam from m.p. ethyl acetate (1.85 g, 95%); 1 H-NMR (DMSO-d 6) and mass spectrum (Cl) identical to those of the racemate described in Example 2 and the enantiomer described in Example 56;

[a]2°589-25,5°, [α]578-27,0°, [a]20-31,2° (c=0,333, methanol).[α] 2 ° 589-25.5 °, [α] 578-27.0 °, [α] 20 -31.2 ° (c = 0.333, methanol).

Elementární analýza pro C^gH^Q^C^Og .0,1 EtOAc:Elemental analysis for CH gHH Q Q ^ ^O ^ · 0.1 EtOAc:

vypočteno 51,54 % C, 4,64 % H, 6,20 % N, 15,68 % Cl nalezeno 51,29 % C, 4,69 % H, 6,19 % N, 15,91 % Cl.C, 51.54; H, 4.64; N, 6.20; Cl, 15.68. Found: C, 51.29; H, 4.69; N, 6.19; Cl, 15.91.

Příklad 29 (1S,2R,3S,5S)-5-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-3-(hydroxy methyl)-1,2-cyklopentandiol a (IR,2S,3S,5S)-5-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-3-(hydroxy methyl)-1,2-cyklopentandiolExample 29 (1S, 2R, 3S, 5S) -5- (5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and (IR, 2S, 3S, 5S) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol

Směs asi 1:1 (IR,2S,3S,5S)-3-(acetoxymethyl)-5-(4,558 dichlor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyldiacetátu a (1S,2R,3S,5S)-3-(acetoxymethyl)-5-(4,5-dichlor2-anilino)-1,2-cyklopentandiyldiacetátu (4,30, 9,28 mmol) se deacetyluje uhličitanem sodným (97 mg) v 1:1:1 vodě-ethanolu-methanolu (100 ml) při teplotě místnosti 24 hodin. pH se upraví na hodnotu 7 kyselinou octovou a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbylá pevná látka se extrahuje methanolem. Methanolový filtrát se odpaří dosucha ve vakuu. Zbylá pevná látka se rozpustí v ethanolu (55 ml)-vodě(20 ml), pH se upraví na hodnotu 5 až 6 kyselinou sírovou a refluxuje se železným práškem (0,043 mm, 99,9 %,Aldrich, 5,18 g, 93 mekv.) a heptahydrátem síranu železnatého (Aldrich, 98+%,About 1: 1 (IR, 2S, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,558 dichloro-2-nitroanilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate and (1S, 2R, 3S, 5S) -3- (acetoxymethyl) -5- (4,5-dichloro-2-anilino) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (4.30, 9.28 mmol) was deacetylated with sodium carbonate (97 mg) in 1: 1: 1 water-ethanol-methanol (100 mL) at room temperature for 24 hours. The pH was adjusted to 7 with acetic acid and the volatiles were removed in vacuo. The residual solid was extracted with methanol. The methanol filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residual solid was dissolved in ethanol (55 mL) -water (20 mL), adjusted to pH 5-6 with sulfuric acid and refluxed with iron powder (0.043 mm, 99.9%, Aldrich, 5.18 g, 93 mL). mekv.) and ferrous sulfate heptahydrate (Aldrich, 98 +%),

1,30 g, 4,58 mekv.) 4 hodiny. Pevné látky se ofiltrují a ethanolový filtrát se zahustí na olej. K oleji se přidá triethylorthoformiát (55 ml) a kyselina methansulfonová (0,05 ml) a výsledný roztok se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se znovu rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové (50 ml)-dioxanu(5 ml). Po 2,5 hodinách se pH upraví na hodnotu 7 IN hydroxidem sodným a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbylé pevné látky se chromatografují na silikagelu. Elucí 10-12% methanolem-chloroformem se získají frakce, obsahující (1S,2R,3S,5S)-5-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-3-(hydroxy methyl)-1,2cyklopentandiol, který se izoluje jako bílé krystaly (540 mg, 18 %) po krystalizaci z ethylacetátu-hexanů, t.t. 201 až 202 °C; ^-NMRÍDMSO-dg)d: 8,42, 8,07 a 7,92 (všechny s, 1 každý, 3 benzimidazol CH),1.30 g, 4.58 meq) for 4 hours. The solids were filtered off and the ethanol filtrate was concentrated to an oil. To the oil was added triethyl orthoformate (55 mL) and methanesulfonic acid (0.05 mL), and the resulting solution was stirred at ambient temperature for 18 hours. Concentration in vacuo afforded an oil which was redissolved in 1N hydrochloric acid (50 mL) -dioxane (5 mL). After 2.5 hours the pH was adjusted to 7 with 1N sodium hydroxide and the volatiles were removed in vacuo. The residual solids are chromatographed on silica gel. Elution with 10-12% methanol-chloroform gave fractions containing (1S, 2R, 3S, 5S) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentanediol, which was isolated as white crystals (540 mg, 18%) after crystallization from ethyl acetate-hexanes, m.p. 201-202 ° C; 1 H-NMR (CDCl 3): 8.42, 8.07 and 7.92 (all s, 1 each, 3 benzimidazole CH),

5.1- 4, (m překrývající d při 5,02, J=5,7Hz a d při 4,93, J=3,9Hz, celkem 3, NCH a 2 OH), 4,54 (t, J=4,8Hz, 1, OH),5.1-4 (m overlapping d at 5.02, J = 5.7Hz and d at 4.93, J = 3.9Hz, total 3, NCH and 2 OH), 4.54 (t, J = 4.8Hz) , 1, OH)

4.2- 4,0 (m, 2,2 OCH), 3,75-3,45(m, 2, 0CH2), 2,4-1,9 (m, 3, CH2 a CH); hmotové spektrum(Cl): 317(M+l); ία]2°589-614°’ ί«]578-6310> [«]-72,9° (c=0,350, methanol).4.2- 4.0 (m, 2,2 OCH), 3.75-3.45 (m, 2 0CH 2), 2.4-1.9 (m, 3, CH2 and CH); mass spectrum (CI): 317 (M + 1); ία] 589- 2 ° 61 '4 °' ί «] 578- 63 '10> [«] -72.9 ° (c = 0.350, methanol).

Elementární analýza pro :Elementary analysis for:

vypočteno 49,23 % C, 4,45 % H, 8,83 % N, 22,36 % Cl nalezeno 49,20 % C, 4,45 % H, 8,78 % N, 22,37 % Cl.C, 49.23; H, 4.45; N, 8.83; Cl, 22.36. Found: C, 49.20; H, 4.45; N, 8.78; Cl, 22.37.

Pokračující eluce kolony s 15-20% methanolem-chloroformem poskytne frakce, obsahující směs titulních sloučenin následovanou frakcemi, obsahujícími pouze (lR,2S,3S,5S)-5-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-3(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentadiol, který se izoluje jako bílé krystaly (605 mg, 21 %) krystalizací z 10% methanolu-ethylacetátu, t.t. 221 až 22 °C; ^H-NMR(DMSO-dg) a hmotové spektrum(CI) 317(M+1); [a]2®^gg+14,5°, [a]2®^7g+15,2°, [α]2θ346+16,9° (c=0,290, methanol).Continued elution of the column with 15-20% methanol-chloroform gave a fraction containing a mixture of the title compounds followed by fractions containing only (1R, 2S, 3S, 5S) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentadiol, which was isolated as white crystals (605 mg, 21%) by crystallization from 10% methanol-ethyl acetate, mp 221-22 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) and mass spectrum (CI) 317 (M + 1); [a] 2 ® ^ gg + 14.5 °, [a] 2 7 g ^ ® + 15.2 °, [α] 2 θ346 + 16.9 ° (c = 0.290, methanol).

Elementární analýza pro Cj^H-^^C^C^ ·' vypočteno 49,23 % C, 4,45 % H, 8,83 % N, 22,36 % Cl nalezeno 49,29 % C, 4,46 % H, 8,87 % N, 22,26 % Cl.Elemental analysis for Cj ^H H ^ ^^ C ^C ^ ^ ^ ^ ': C, 49.23; H, 4.45; N, 8.83; Cl, 22.36. Found: C, 49.29; H, N, 8.87; Cl, 22.26.

Příklad 30 (IR,2S,3S,5S)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (IR,2S,3S,5S)-3-(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (1,40 g, 2,94 mmol) se brómuje jako v příkladu 3. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Surový produkt se eluuje 20-30% hexanem-ethylacetátem jako bezbarvý olej. Chloroformový roztok oleje se promyje vodou za účelem odstranění kontaminujícího sukcinimidu. Chloroformový roztok se suší (síran sodný) a odpařením dosucha se získá titulní sloučenina jako bílá pevná pěna z ethanolu (760 mg, 50 %); ^H-NMR(DMSO-dg) a hmotové spektrum(CI) shodné s racemátem popsaným v příkladu 3; [α]^θ589+^^,8°, [a]2θ57§+45,2°, [a]2^^4^+52,2a (c= 0,345, methanol).Example 30 (IR, 2S, 3S, 5S) -3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (IR, 2S, 3S, 5S) -3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (1.40 g, 2.94 mmol) was brominated as in Example 3. Volatiles The residue is chromatographed on silica gel. The crude product was eluted with 20-30% hexane-ethyl acetate as a colorless oil. The chloroform oil solution was washed with water to remove contaminating succinimide. The chloroform solution was dried (sodium sulfate) and evaporated to dryness to give the title compound as a white solid foam from ethanol (760 mg, 50%); @ 1 H-NMR (DMSO-d6) and mass spectrum (CI) identical to the racemate described in Example 3; [α] ^ + ^^ θ589, 8 °, [a] 2 7 § θ5 + 45.2 °, [a] 2 ^^ ^ 4 + 52.2 ° (c = 0.345, methanol).

Elementární analýza pro C-^H-j^^BrC^Og · 0,05EtOH:Elemental analysis for C- ^H-j^^ClCClCO 0,0 · 0.05EtOH:

vypočteno 43,74 % C, 3,71 % H, 5,34 % C, celkový halogen jakocalculated: 43.74% C, 3.71% H, 5.34% C, total halogen as

Cl 20,28 %, nalezeno 43,74 % C, 3,69 % H, 5,35 % N, celkový halogen jako Cl 20,41 %.Cl 20.28%, found C 43.74, H 3.69%, N 5.35%, total halogen as Cl 20.41%.

Příklad 31 (IR,2S,3S,5S)-5-(2-Brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-3(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (IR,2S,3S,5S)-3-(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (660 mg, 1,26 mmol) se deacetyluje jako v přikladu 4 za získání titulní sloučeniny jako bílého prášku po solidifikaci z 1:1 ethanolu-methanolu (415 mg, 83 %), t.t. 213 až 216 °C; ^-NMRÍDMSO-dg) a hmotové spektrum(Cl) shodné se spektry racemátu popsaného v příkladu 4; [a]205g9+35,9°, [a]2°57g+36,8° , [a]20546+42,1° (c=0,340, methanol).Example 31 (1R, 2S, 3S, 5S) -5- (2-Bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3 (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol (1R, 2S, 3S) 5S) -3- (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (660 mg, 1.26 mmol) was deacetylated as in Example 4 to afford the title compound as a white powder after solidification from 1: 1 ethanol-methanol (415 mg, 83%), mp 213-216 ° C; 1 H-NMR (d 6) and mass spectrum (CI) identical to those of the racemate described in Example 4; [a] 20 5 g 9 + 35.9 °, [a] 2 ° + 57 g 36.8 °, [a] 20546 + 42.1 ° (c = 0.340, methanol).

Elementární analýza pro C13H21N2BrC12°3: vypočteno 39,43 % C, 3,31 % H, 7,07 % N, celkový halogen jako Cl 26,86 % nalezeno 39,48 % C, 3,29 % H, 7,00 % N, celkový halogen jako Cl 26,90 %.Elemental analysis for C 13 H 21 N 2 BrCl 2 ° 3 : calculated C 39.43, H 3.31, N 7.07, total halogen as Cl 26.86% found C 39.38, 29% H, 7.00% N, total halogen as Cl 26.90%.

Příklad 32 (IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-Dichlor-2-(cyklopropylamino)-1benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (IR,2S,3S,5S)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6-dichlorΙΗ-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (500 mg,Example 32 (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol (IR, 2S, 3S, 5S) -3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (500 mg,

0,958 mmol) se refluxuje ve vodě:ethanolu/2:1 (7,5 ml) s cyklopropylaminem (čerstvě otevřená ampule od Aldrich, 0,66 ml, 9,6 mmol) pod dusíkem 18 hodin. TLC (silikagel, 10% methanol-chloroform) ukazuje kompletní konverzi na jedinou skvrnu s nižším Rj? než výchozí materiál. Přidá se IN hydroxid sodný (0,96 ml) a těkavé látky se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelové rychlé koloně. Titulní sloučenina se eluuuje 10% methanolem-chloroformem jako bezbarvé sklo, které tuhne z vody:ethanolu/2:1 (5 ml) za získání bílého prášku (170 mg, 48 %), t.t. 219 až 220 °C; 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7,64 a 7,46 (oba s, 2, aromatický CH), 7,11 (m, 1, NH), 5,11 (t, J=4,3Hz, 1, OH), 4,77 (d, J=7,0Hz, 1, OH), 4,67 (d, J=3,7Hz, 1, OH), 4,65-4,30 (m, 2, OCH a NCH), 3,85-3,75 (m, 1, OCH), 3,7-3,4 (m, 2, 0CH2), 2,85-2,70 (m, 1, NCH cyklopropylu), 2,15-1,80 (m, 3, CH2 a CH cyklopentanu), 0,80-0,50 (m, 4, 2 CH2 cyklopropylu); hmotové spektrum(Cl): 372(M+1); [α]20589+13,4°, [a]20578+15,5°, [a]20546+16,9° (c=0,277, methanol). [Viz příklady 26-28 a 30].0.958 mmol) was refluxed in water: ethanol / 2: 1 (7.5 mL) with cyclopropylamine (freshly opened vial from Aldrich, 0.66 mL, 9.6 mmol) under nitrogen for 18 hours. TLC (silica gel, 10% methanol-chloroform) shows complete conversion to a single spot with lower Rj? than the starting material. 1N sodium hydroxide (0.96 ml) was added and the volatiles were evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel flash column. The title compound was eluted with 10% methanol-chloroform as a colorless glass that solidified from water: ethanol / 2: 1 (5 mL) to give a white powder (170 mg, 48%), mp 219-220 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 7.64 and 7.46 (both s, 2, aromatic CH), 7.11 (m, 1, NH), 5.11 (t, J = 4.3Hz) 1.77 (d, J = 7.0 Hz, 1, OH), 4.67 (d, J = 3.7 Hz, 1, OH), 4.65-4.30 (m, 2, OCH and NCH), 3.85-3.75 (m, 1, OCH), 3.7-3.4 (m, 2.0CH), 2.85-2.70 (m, 1, NCH) cyclopropyl), 2.15-1.80 (m, 3, CH 2 and CH cyclopentane), 0.80-0.50 (m, 4, 2 CH 2 cyclopropyl); mass spectrum (CI): 372 (M + 1); [α] 20589 + 13.4 °, [a] 20578 + 15.5 °, [a] 20546 + 16.9 ° (c = 0.277, methanol). [See Examples 26-28 and 30].

Elementární analýza pro C16H19N3C12°3: vypočteno 51,63 % C, 5,15 % H, 11,29 % N, 19,05 % Cl nalezeno 51,36 % C, 5,06 % H, 11,25 % N, 19,16 % Cl.Elemental analysis for C 16 H 19 N 3 Cl 2 ° 3 : calculated C 51.63, H 5.15, N 11.29, Cl 19.05 found C 51.36, H 5.06 N, 11.25; Cl, 19.16.

Příklad 33 (lR,2S,3S,5S)-5-[5,6-Dichlor-2-(isopropylamino-lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (IR,2S,3S,5S)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6-dichlor-lH benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (1,00 g, 1,92 mmol) se refluxuje v ethanolu (10 ml) s isopropylaminem (1,6 ml, Fluka) pod dusíkem 24 hodin. Přidá se druhý podíl isopropylaminu (0,80 ml) a v refluxu se pokračuje další 4 hodiny. Těkavá látky se odpaří, zbytek se znovu rozpustí v ethanolu, přidá se IN hydroxid sodný (1,90 ml) a těkavé látky se znovu odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelové koloně. Titulní sloučenina se eluuje 10% methanolem-ethýlacetátem jako bezbarvé sklo. Zahuštěním ethanolového roztoku se získá titulní sloučenina jako špinavě bílá pěna (360 mg, 46 %). Její vzorek tuhne při trituraci s 95 % vody - 5 % methanolu a získá se titulní sloučenina jako bílý prášek (96 %), t.t. 137 až 138 °C; 1H-NMR(DMSO-d6)d 7,60 a 7,39 (oba s, 2, aromatický CH), 6,64 (d, J=7,4Hz, 1, NH) , 5,14 (t, J=4,3Hz, 1, OH), 4,81 (d, J= 7,3Hz, 1, OH), 4,70 (d, J=3,5Hz, 1, OH), 4,70 (d, J=3,5 Hz, 1, OH), 4,70-4,50 (m, 1, NCH), 4,50-4,30 (m, 1,OCH), 4,10-4,00 (m, 1 NCH cyklopropylamino), 3,9-3,75 (m, 1, OCH), 3,70-3,50 (m, 2,Example 33 (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-Dichloro-2- (isopropylamino-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol (IR, 2S) 3S, 5S) -3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (1.00 g, 1.92 mmol) reflux in ethanol (10 mL) with isopropylamine (1.6 mL, Fluka) under nitrogen for 24 hours Add a second portion of isopropylamine (0.80 mL) and continue refluxing for an additional 4 hours. Dissolve in ethanol, add 1N sodium hydroxide (1.90 mL), evaporate the volatiles again, chromatograph the residue on a silica gel column, eluting with 10% methanol-ethyl acetate as a colorless glass. off-white foam (360 mg, 46%) Its sample solidified upon trituration with 95% water-5% methanol to give the title compound as a white powder (96%), mp 137-138 ° C; 1 H-NMR (DMSO) -d 6 ) d 7.60 and 7.39 (ref as, 2, aromatic CH), 6.64 (d, J = 7.4Hz, 1, NH), 5.14 (t, J = 4.3Hz, 1, OH), 4.81 (d, J = 7.3Hz, 1, OH), 4.70 (d, J = 3.5Hz, 1, OH), 4.70 (d, J = 3.5Hz, 1, OH), 4.70-4, 50 (m, 1, NCH), 4.50-4.30 (m, 1, OCH), 4.10-4.00 (m, 1 NCH cyclopropylamino), 3.9-3.75 (m, 1 , OCH), 3.70-3.50 (m, 2,

OCH2), 2,20-1,80 (m, 3, VH2 a CH cyklopentanu), 1,24 (d, J=6,6Hz, 6, 2 CH3); hmotové spektrum(Cl): 374(M+1); [α]589-3,72°, [α]578-2,60°, [α]546~51,7° )c=0,269, methanol). [Viz příklady 16-18 a 20].OCH 2 ), 2.20-1.80 (m, 3, VH 2 and cyclopentane CH), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6.2 CH 3 ); mass spectrum (CI): 374 (M + 1); [α] 589-3.72 °, [α] 578-2.60 °, [α] 546 ~ 51.7 °) (c = 0.269, methanol). [See Examples 16-18 and 20].

Elementární analýza pro C-£gH2-^N3Cl2O3.1,3H2O:Elemental analysis for C-gH 2 £ - ^ N 3 O 3 Cl 2 O 2 .1,3H:

vypočteno 48,32 % C, 5,98 % H, 10,57 % N, 17,83 % Cl nalezeno 48,08 % C, 5,91 % H, 10,41 % N, 18,13 % Cl.calculated: 48.32% C, 5.98% H, 10.57% N, 17.83% Cl found 48.08% C, 5.91% H, 10.41% N, 18.13% Cl.

Příklad 34 (+)-(1R*,2S*,3S*,5S*)-5-(5,6-Dichlor-2-amino-lH-benzimidazol1-yl)-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (±)(IR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzímidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (750 mg, 1,44 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml). Přidá se hydrazin-hydrát (55%, 0,41 ml, 7,2 mmol) a roztok se refluxuje 2 hodiny. Těkavé látky seodpaří a zbylá pevná látka se resolídifikuje z ethanolu-vody a míchá s Raney-niklem (předem ekvilibrován pod vodíkem) v methoxyethanolu (20 ml) 30 minut.Example 34 (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- (5,6-Dichloro-2-amino-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2- cyclopentanediol (±) (IR *, 2S *, 3S *, 5S *) -3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2- Dissolve cyclopentanediyl diacetate (750 mg, 1.44 mmol) in ethanol (10 mL). Hydrazine hydrate (55%, 0.41 mL, 7.2 mmol) was added and the solution was refluxed for 2 hours. The volatiles were evaporated and the residual solid was resolidified from ethanol-water and stirred with Raney-nickel (pre-equilibrated under hydrogen) in methoxyethanol (20 mL) for 30 minutes.

Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se mírně alkalizuje vodným hydroxidem sodným pro úplné odstranění acetátových skupin. Roztok se neutralizuje a těkavé látky se odpaří. Zbylá pevná látka se rekrystaluje z ethanolu-vody a získá se titulní sloučenina jako světlerůžová pevná látka (97 mg, 20%), t.t.The catalyst was filtered off and the filtrate was slightly basified with aqueous sodium hydroxide to completely remove the acetate groups. The solution was neutralized and the volatiles were evaporated. The residual solid was recrystallized from ethanol-water to give the title compound as a light pink solid (97 mg, 20%), m.p.

283 až 284 °C (rozkl.); 1H-NMR(DMSO-dg)δ: 7,61 a 7,30 (oba s, 2, aromatický CH), 6,65 (šs, 2, NH2) , 5,07 (t, J=4,3Hz, 1,283-284 ° C (dec.); 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 7.61 and 7.30 (both s, 2, aromatic CH), 6.65 (bs, 2, NH 2 ), 5.07 (t, J = 4, 3Hz, 1

OH), 4,80 (d, J=7,0Hz, 1, OH), 4,66 (d, J=3,7 Hz, 1, OH), 4,65-4,50 (m, 1, NCH), 4,45-4,30 (m, 1, OCH), 3,90-4,80 (m, 1, OCH),3,70-3,40 (dva m, 2, 0CH2), 2,20-1,80 (m, 3, CH2 a CH cyklopentanu); hmotové spektrum(CI): 332(M+l).[Viz příklady 1-3].OH), 4.80 (d, J = 7.0 Hz, 1, OH), 4.66 (d, J = 3.7 Hz, 1, OH), 4.65-4.50 (m, 1, NCH), 4.45-4.30 (m, 1, OCH), 3.90-4.80 (m, 1, OCH), 3.70-3.40 (two m, 2 0CH 2) 2.20-1.80 (m, 3, CH2 and CH of cyclopentane); mass spectrum (CI): 332 (M + 1) [See Examples 1-3].

Elementární analýza pro ^13^5^301^3:Elemental analysis for ^ 13 ^ 5 ^ 301 ^ 3:

vypočteno 47,01 % C, 4,55 % H, 12,65 % N, 21,35 % Cl nalezeno 46,72 % C, 4,60 % H, 12,46 % N, 21,08 % Cl.calculated: 47.01% C, 4.55% H, 12.65% N, 21.35% Cl found 46.72% C, 4.60% H, 12.46% N, 21.08% Cl.

Příklad 35 (+)-(IR*,2R*,4S*)-2-(2-Cyklopropylamino-5,6-dichlor-lH-benzimi dazol-l-yl)-4-(hydroxymethyl)cyklopentanol (+)-(IR*,2R*,4S*)-4-(Acetoxymethyl)-2-(2-brom-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklopentylacetát (500 mg, 1,50 mmol) se nechá reagovat s cyklopropylaminem (0,70 ml) podle příkladu 32. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu a titulní sloučenina se eluuje s 5% methanolem-ethylacetátem jako bezbarvá sklovitá látka, která tuhne z ethylacetátu-hexanů na bílý prášek (180 mg, 48 %), t.t. 251 až 253 °C; 1H-NMR(DMSO-d6)5: 7,54 a 7,45 (oba s, 2, aromatický CH), 5,04 (d, J=5,l Hz, 1, OH), 4,97 (t, J=4,7 Hz, 1, OH), 4,60-4,50 a 4,50-4,30 (oba m, 1 každý, NCH a OCH), 3,50 (m, 2, OCH2), 2,80 (m, 1, CH), 2,35-2,10 (m, 1, CH), 2,05-1,80 (m 1, CH), 2,35-2,10 (m, 1, CH), 2,05-1,80 (m, 3, CH2 a CH cyklopentanu), 1,80-1,60 (m, 1, CH), 0,80-0,50 (1 m, 4, 2CH2 cyklopropylu); hmotové spektrum(Cl): 356(M+1). [Viz příklady 5-7] .Example 35 (+) - (1R *, 2R *, 4S *) - 2- (2-Cyclopropylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -4- (hydroxymethyl) cyclopentanol (+) - (IR *, 2R *, 4S *) -4- (Acetoxymethyl) -2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclopentylacetate (500 mg, 1.50 mmol) was treated with cyclopropylamine (0.70 mL) according to Example 32. The crude product is chromatographed on silica gel and the title compound is eluted with 5% methanol-ethyl acetate as a colorless glass which solidifies from ethyl acetate-hexanes to a white powder (180 mg, 48%), mp 251-253 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.54 and 7.45 (both s, 2, aromatic CH), 5.04 (d, J = 5.1 Hz, 1, OH), 4.97 (t, J = 4.7 Hz, 1, OH), 4.60-4.50 and 4.50-4.30 (both m, 1 each, NCH and OCH), 3.50 (m, 2, OCH 2 ), 2.80 (m, 1, CH), 2.35-2.10 (m, 1, CH), 2.05-1.80 (m, CH), 2.35-2, 10 (m, 1, CH), 2.05 to 1.80 (m, 3, CH2 and CH of cyclopentane), 1.80-1.60 (m, 1, CH), 0.80-0.50 (1 m, 4, 2CH2 cyclopropyl); mass spectrum (CI): 356 (M + 1). [See Examples 5-7].

Elementární analýza pro C16H19N3C12°2: vypočteno 53,97 % C, 5,34 % H, 11,80 % N, 19,91 % Cl nalezeno 53,72 % C, 5,42 % H, 11,52 % N, 19,64 % Cl.Elemental analysis for C 16 H 19 N 3 Cl 2 ° 2 : calculated C 53.97, H 5.34, N 11.80, C 19.91 found C 53.72, H 5.42 N, 11.52; Cl, 19.64.

Příklad 36 (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-Dichlor-2-(cyklobutylamino)-1Hbenzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (500 mg, 0,958 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (7 ml) a přidá se cyklobutylamin (0,41 ml, 4,8 mmol). Roztok se refluxuje pod dusíkem 18 hodin. Těkavé látky se odpaří a zbytek se míchá v methanolu napůl nasyceném amoniakem při 0 °C (20 ml) 18 hodin. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek krystaluje z ethanolu-vody za získáni titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, t.t. 250 °C rozkl.; ^-H-NMRpMSO-dg) δ: 7,61 a 7,38 (oba s, 1 každý, aromatický CH), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, 1, NH), 5,15 (t, J = 3,9 Hz, 1, OH), 4,81 (d, J = 7,3 Hz, 1, OH),Example 36 (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-Dichloro-2- (cyclobutylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1, 2-Cyclopentanediol (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2 -cyclopentane di diacetate (500 mg, 0.958 mmol) was dissolved in absolute ethanol (7 mL) and cyclobutylamine (0.41 mL, 4.8 mmol) was added. The solution was refluxed under nitrogen for 18 hours. The volatiles were evaporated and the residue was stirred in methanol half saturated with ammonia at 0 ° C (20 mL) for 18 hours. The volatiles were removed in vacuo and the residue crystallized from ethanol-water to give the title compound as a white solid, m.p. 250 ° C dec .; @ 1 H-NMR (DMSO-d6) .delta .: 7.61 and 7.38 (both s, 1 each, aromatic CH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1, NH), 5.15 ( t, J = 3.9 Hz, 1, OH), 4.81 (d, J = 7.3 Hz, 1, OH),

4.71- 4,45 (m překrývající d při 4,71, J = 3,5 Hz, celkem 2, OH a NCH), 4,40-4,30 (m, 2, OCH a NCH), 3,82-3,80 (m, 1, OCH),4.71-4.45 (m overlapping d at 4.71, J = 3.5 Hz, total 2, OH and NCH), 4.40-4.30 (m, 2, OCH and NCH), 3.82- 3.80 (m, 1, OCH);

3.72- 3,42 (oba m, 1 každý, OCH2), 2,32-1,67 (tři m, 9, 4CH2 a CH); hmotové spektrum(Cl):386(M+l). [Viz příklady 5-7]. Elementární analýza pro C17H27N3CI2O3.0,15^0.0,O5C2H5OH: vypočteno 52,49 % C, 5,56 % H, 10,74 % N, 18,12 % Cl nalezeno 52,34 % C, 5,47 % H, 10,52 % N, 17,99 % Cl.3.72-3.42 (both m, 1 each, OCH2), 2.32-1.67 (three m, 9, 4CH2 and CH); mass spectrum (CI): 386 (M + 1). [See Examples 5-7]. Elemental analysis for C17H27N3Cl2O3.0.15 ^ 0.0, O5C2H5OH: Calculated: C 52.49, H 5.56, N 10.74, Cl 18.12 Found: C 52.34, H 5.47, N, 10.52. Cl, 17.99.

Příklad 37 (+) -(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-Dichlor-2-(1-azetidinyl)-1Hbenzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (500 mg, 0,958 mmol) se rozpustí v ethanolu (7 ml). Přidá se azetidin (Aldrich, 250 mg, 4,4 mmol jako 98%) a roztok se refluxuje pod dusíkem 48 hodin. K ochlazenému roztoku se přidá methanolický amoniak (nasycený při 0 °C, 20 ml) a tento roztok se míchá dalších 18 hodin. Těkavé látky se odpaří, zbytek se znovu rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se IN hydroxid sodný (0,96 ml). Těkavé látky se odpaří a zbylá pevná látka se trituruje s vodou (3 ml) a filtruje. Resolidifikací pevné látky z acetonitrilu-methanolu se získá titulní sloučenina jako bílý prášek (146 g, 41 %), t.t. 221 až 222 °C; iH-NMR(DMSO-dg)δ: 7,78 a 7,53 (oba s, 1 každý, 2 aromatické CH), 5,05 (t, J = 4,3 Hz, 1, OH), 4,91 (d, J = 5,3 Hz, 1, OH), 4,59 (d, J = 3,7 Hz, 1, OH), 4,45-4,40 (m, 2, OCH a NCH), 4,25-4,15 (m, 4, 2 CH2N), 3,82-3,79 (m, 1, OCH), 3,66-3,43 (oba m, 1 každý, OCH2), 2,40-2,32 (m, 2, CH2) , 2,03-1,95 (m,Example 37 (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-Dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) - 1,2-Cyclopentanediol (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1 Dissolve 2-cyclopentanediyl diacetate (500 mg, 0.958 mmol) in ethanol (7 mL). Azetidine (Aldrich, 250 mg, 4.4 mmol as 98%) was added and the solution was refluxed under nitrogen for 48 hours. Methanolic ammonia (saturated at 0 ° C, 20 mL) was added to the cooled solution, and this solution was stirred for an additional 18 hours. The volatiles were evaporated, the residue was redissolved in ethanol (10 mL) and 1 N sodium hydroxide (0.96 mL) was added. The volatiles were evaporated and the residual solid was triturated with water (3 mL) and filtered. Resolidification of the solid from acetonitrile-methanol gave the title compound as a white powder (146 g, 41%), mp 221-222 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 7.78 and 7.53 (both s, 1 each, 2 aromatic CH), 5.05 (t, J = 4.3 Hz, 1, OH), 4.91 (d, J = 5.3 Hz, 1, OH), 4.59 (d, J = 3.7 Hz, 1, OH), 4.45-4.40 (m, 2, OCH and NCH), 4.25-4.15 (m, 4.2 CH 2 N), 3.82-3.79 (m, 1, OCH), 3.66-3.43 (both m, 1 each, OCH 2 ) 2.40-2.32 (m, 2, CH 2 ), 2.03-1.95 (m,

3, CH2 a NCH); hmotové spektrum(Cl): 372(M+1).[Viz příklady 8-10].3, CH2 and NCH); mass spectrum (CI): 372 (M + 1) [See Examples 8-10].

Elementární analýza pro C16H19N3C12°3' vypočteno 51,63 % C, 5,14 % H, 11,29 % N, 19,05 % Cl nalezeno 51,45 % C, 5,10 % H, 11,27 % N, 18,96 % Cl.Elemental analysis for C 16 H 19 N 3 Cl 2 ° 3 'calculated C 51.63, H 5.14, N 11.29, 19.05% found C 51.45, H 5.10 N, 11.27; Cl, 18.96.

Příklad 38 (+)-(lR*,2S*,3R*,5R*)-5-[5,6-Dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentadiol (+)-(IR*,2S*,3R*,5R*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (příklad 39, 1,00 g, 1,87 mmol), cyklopropylamin (Aldrich, 1,7 ml, 24 mmol) a absolutní ethanol (10 ml) se refluxuji pod dusíkem 48 hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se IN hydroxid sodný (1,2 ml). Těkavé látky se odpaří ve vakuu a zbylá olejovitá pevná látka se chromatografuje na silikagelu. Elucí 5% methanolem-ethylacetátem se získají frakce, obsahující bílý prášek (200 mg). Rekrystalizací z 1:1 vody-ethanolu se získá (+/-)-(IR*,2S*,3R*,5R*)-5-[5,6-dichlor2-(cyklopropylamino)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)1,2-cyklopentandiol jako bílé krystaly (180 mg, 40 %); t.t. > 250 °C; 1H-NMR(DMSO-d6)δ:7,70 (m, 1, NH), 7,62 a 7,39 (oba s, každý, 2 benzimidazol CH), 5,77 (šs, 1, OH), 5,13 (d, J= 5,3 Hz, 1, OH), 4,95-4,80 (m, 1, CHN), 4,48 (t, J= 4,7 Hz, 1, CH2OH), 4,2-4,0 (m, 2,2 OCH), 3,7-4,0 (m, 2, OCH2), 2,9-2,65 (m, 1, OCH), 2,2-1,8 (m, 3, CH2 a CH); hmotové spektrum(Cl): 372 (M+l). [Viz příklady 10-14].Example 38 (+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5R *) -5- [5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1 2-cyclopentadiol (+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5R *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1, 2-Cyclopentanediyl diacetate (Example 39, 1.00 g, 1.87 mmol), cyclopropylamine (Aldrich, 1.7 mL, 24 mmol) and absolute ethanol (10 mL) were refluxed under nitrogen for 48 hours. The reaction mixture was cooled and 1N sodium hydroxide (1.2 mL) was added. The volatiles were evaporated in vacuo and the residual oily solid was chromatographed on silica gel. Elution with 5% methanol-ethyl acetate gave fractions containing a white powder (200 mg). Recrystallization from 1: 1 water-ethanol gave (+/-) - (IR *, 2S *, 3R *, 5R *) - 5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) 1,2-cyclopentanediol as white crystals (180 mg, 40%); mp > 250 ° C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.70 (m, 1, NH), 7.62 and 7.39 (both s, each, 2 benzimidazole CH), 5.77 (bs, 1, OH 5.13 (d, J = 5.3 Hz, 1, OH), 4.95-4.80 (m, 1, CHN), 4.48 (t, J = 4.7 Hz, 1, CH 2 OH), 4.2-4.0 (m, 2.2 OCH), 3.7-4.0 (m, 2, OCH 2 ), 2.9-2.65 (m, 1, OCH) ), 2.2-1.8 (m, 3, CH2 and CH); mass spectrum (CI): 372 (M + 1). [See Examples 10-14].

Elementární analýza pro C16H19N3C12°3: vypočteno 51,63 % C, 5,14 % H, 11,29 % N, 19,05 % Cl nalezeno 51,53 % C, 5,18 % H, 11,22 % N, 18,97 % Cl.Elemental analysis for C 16 H 19 N 3 Cl 2 ° 3 : calculated C 51.63, H 5.14, N 11.29, Cl 19.05 found C 51.53, H 5.18 N, 11.22; Cl, 18.97.

Přiklad 39 (+)-(IR*,2S*,3R*,5S*)-5-[5,6-Dichlor-2-(cyklopropylamino)-1Hbenzimidazol-l-yl]-3-methyl-1,2-cyklopentandiolExample 39 (+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5S *) -5- [5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3-methyl-1,2- cyclopentanediol

Část A :Part A:

(±)-(IS*,2R*,3R*,5R*)-5-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-lyl)-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (+)-3-(Acetoxymethyl)-5-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol1-yl)-1,2-cyklopentandiyldiacetát (přiklad 2, 3,00 g, 6,77 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml). Přidá se methanol nasycený aminoakem při 0 °C (100 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé látky se odpaří ve vakuu a zbylá pevná látka se rozmíchá s vodou a filtrací se získá titulí sloučenina jako žlutohnědý prášek (2,02 g, 94 %).(±) - (IS *, 2R *, 3R *, 5R *) - 5- (5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol (+) - 3 - (Acetoxymethyl) -5- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclopentanediyl diacetate (Example 2, 3.00 g, 6.77 mmol) was dissolved in methanol (100 mL). Methanol saturated with aminoac was added at 0 ° C (100 mL) and the solution was stirred at room temperature overnight. The volatiles were evaporated in vacuo and the remaining solid was stirred with water and filtered to give the title compound as a tan powder (2.02 g, 94%).

Část B :Part B:

(+) -5-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-3-jod-1,2cyklopentandiol (+)-(1S *,2R*,3R*,5R*)-5-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol1-yl)-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (část A, 2,00 g, 6,31 mmol) se rozpustí v suchém DMF (15 ml) pod dusíkem a ochladí (ledová lázeň), přitom se během 20 minut přikapává roztok methyltrifenoxyfosfoniumjodidu (Aldrich, 3,27 g, 6,94 mmol) v suchém DMF (15 ml). V míchání se pokračuje na ledové lázni dalších 30 minut a pak při teplotě místnosti 18 hodin. Těkavé látky se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Produkt se eluuje 2% methanolem-chloroformem a získá se, po odpaření rozpouštědel, světležlutý prášek (750 mg, 28 %); 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8,51, 8,08 a 7,97 (všechny s, 1 každý, 3 benzimidazol CH), 5,20 (d, J = 6,7 Hz, 1, OH), 5,04 (d, J = 4,9 Hz, 1, OH), 4,8-4,6 (m, 1, NCH), 4,3-4,2 (m, 1, OCH), 3,8-3,7 (m, 1, OCH), 3,6-3,4 (m, 2, CH2) , 2,55-2,40 (m, CH přesahující rozpouštědlo), 2,35-2,20 (m, 1, CH), 1,75-1,50 (m, 1, CH).(+) -5- (5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3-iodo-1,2-cyclopentanediol (+) - (1S *, 2R *, 3R *, 5R *) - 5- ( 5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol (part A, 2.00 g, 6.31 mmol) was dissolved in dry DMF (15 mL) under nitrogen and A solution of methyltriphenoxyphosphonium iodide (Aldrich, 3.27 g, 6.94 mmol) in dry DMF (15 mL) was added dropwise over 20 minutes. Stirring was continued on an ice bath for an additional 30 minutes and then at room temperature for 18 hours. The volatiles were evaporated in vacuo and the residue chromatographed on silica gel. The product was eluted with 2% methanol-chloroform to give, after evaporation of the solvents, a pale yellow powder (750 mg, 28%); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.51, 8.08 and 7.97 (all s, 1 each, 3 benzimidazole CH), 5.20 (d, J = 6.7 Hz, 1, OH), 5.04 (d, J = 4.9 Hz, 1, OH), 4.8-4.6 (m, 1, NCH), 4.3-4.2 (m, 1, OCH) , 3.8-3.7 (m, 1, OCH), 3.6-3.4 (m, 2, CH2), 2.55-2.40 (m, CH overlapping solvent), 2.35 -2.20 (m, 1, CH); 1.75-1.50 (m, 1, CH).

Část C :Part C:

(+) -5-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-3-methyl-l,2cyklopentandiyldiacetát (+)-(lR*,2S*,3R*,5R*)-5-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-1yl)-3-jod-1,2-cyklopentandiol (část B, 0,73 g, 1,71 mmol) v ethanolu (200 ml) se třepe s 5% Pd na uhlí (140 mg) s triethylaminem (0,24 ml) pod vodíkem (350 kPa - 50 psi) na Parrove třepačce 7,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje (Celíte) a ethanolový filtrát se odpaří na bílou pevnou látku K této pevné látce se přidá pyridin (15 ml) a acetanhydrid (1,3 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Těkavé látky se odpaří a zbylý olej se rozpust! ve chloroformu (50 ml). Chloroformový roztok se extrahuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a suší (síran sodný). Odpařením chloroformu se získá titulní sloučenina jako žluté sklo (560 mg, 85 %); 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8,61, 8,15 a 7,97 (všechny s, každý, 3 benzimidazol CH), 5,60-5,45 (m, 1, OCH), 5,20-4,95 (m, 2, OCH a NCH), 2,50-2,15 (m, 3, CH2 a CH), 2,09 a 1,95 (oba s, 3 každý, 2 OAC), 1,20 (d, J= 6,5 Hz, 3, CHCH3).(+) -5- (5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3-methyl-1,2cyclopentanediyl diacetate (+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5R *) - 5- ( 5,6-Dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3-iodo-1,2-cyclopentanediol (Part B, 0.73 g, 1.71 mmol) in ethanol (200 mL) was shaken with 5% Pd on carbon (140 mg) with triethylamine (0.24 mL) under hydrogen (350 kPa - 50 psi) on a Parr shaker for 7.5 hours. The catalyst was filtered off (Celite) and the ethanol filtrate was evaporated to a white solid. To this solid was added pyridine (15 mL) and acetic anhydride (1.3 mL). The resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours. The volatiles were evaporated and the residual oil dissolved! in chloroform (50 mL). The chloroform solution was extracted with aqueous sodium bicarbonate and dried (sodium sulfate). Evaporation of chloroform gave the title compound as a yellow glass (560 mg, 85%); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.61, 8.15 and 7.97 (all s, each, 3 benzimidazole CH), 5.60-5.45 (m, 1, OCH), 5 , 20-4,95 (m, 2, OCH and NCH), 2.50-2.15 (m, 3, CH2 and CH), 2.09 and 1.95 (both s, 3 each, 2 OAc ), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3, CH 3).

Část D :Part D:

(±)(IR*,2S*,3R*,5S*)-5-(2-Brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol1-yl) -3-methyl-l,2-cyklopentandiyldiacetát (+)-(lR*,2S*,3R*,5S*)-5-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol1-yl)-3-methyl-l,2-cyklopentandiyldiacetát (část C, 550 mg, 1,43 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Přidá se N-bromsukcinimid (520 mg, 2,92 mmol) a výsledný roztok se intenzivně míchá 10 minut. Přidá se další podíl N-bromsukcinimidu (100 mg) a refluxování pokračuje dalších 5 minut. Zde TLC (silikagelové destičky vyvíjené 5% methanolem-chloroformem) vykazuje, že výchozí materiál byl převeden na UV-absorbující skvrnu s mírně vyšším Rf. Reakční směs byla rozložena ochlazením (ledová lázeň) a zředěna chloroformem (50 ml). Tento roztok byl promyt vodou a sušen (síran sodný). Odpařením se získá žlutá pevná látka, která se chromátografuje na silikagelu. Titulní sloučeniny se eluuje s 5% methanolem-chloroformem a trituruje v ethylacetátu za získání bílého prášku (460 mg, 68 %), t.t. 235 až 236 °C rozkl.; 1H-NMR(DMSO-dg)δ:8,38 a 7,97 (oba s, 1 každý, 2 benzimidazol CH), 5,75-5,65 (m, 1, OCH), 5,2-5,0 (m, 2, OCH a NCH), 2,11 (s) přesahující při 2,2-2,05 (m, celkem 6, OAc s CH2 a CH), 1,95 (s, 3, OAC), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3, CHCH3); hmotové spektrum(Cl): 463(M+1).(±) (1R *, 2S *, 3R *, 5S *) - 5- (2-Bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3-methyl-1,2-cyclopentanediyl diacetate (+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5S *) -5- (5,6-Dichloro-1H-benzoimidazol-1-yl) -3-methyl-1,2-cyclopentanediyl diacetate (Part C, 550 mg, 1.43 mmol) ) was dissolved in dry tetrahydrofuran (15 mL). N-Bromosuccinimide (520 mg, 2.92 mmol) was added and the resulting solution was stirred vigorously for 10 minutes. An additional portion of N-bromosuccinimide (100 mg) was added and reflux continued for a further 5 minutes. Here, TLC (silica gel plates developed with 5% methanol-chloroform) shows that the starting material was converted to a UV-absorbing spot with a slightly higher Rf. The reaction was quenched by cooling (ice bath) and diluted with chloroform (50 mL). This solution was washed with water and dried (sodium sulfate). Evaporation gave a yellow solid which was chromatographed on silica gel. The title compound was eluted with 5% methanol-chloroform and triturated in ethyl acetate to give a white powder (460 mg, 68%), mp 235-236 ° C dec .; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 8.38 and 7.97 (both s, 1 each, 2 benzimidazole CH), 5.75-5.65 (m, 1, OCH), 5.2-5 0 (m, 2, OCH and NCH), 2.11 (s) exceeding 2.2-2.05 (m, total 6, OAc with CH 2 and CH), 1.95 (s, 3, OAC ), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3, CH 3); mass spectrum (CI): 463 (M + 1).

Část E :Part E:

(+)-(IR*,2S*,3R*,5S*)-5-[5,6-Dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-methyl-l,2-cyklopentandiol (+)-(lR*,2S*,3R*,5S*)-5-(2-Brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-3-methyl-l,2-cyklopentandiyldiacetát (část D, 350 mg, 0,75 mmol) a cyklopropylamin (Aldrich, 0,53 ml) se refluxuje v methoxyethanolu (5 ml) 5 hodin. K ochlazené reakční směsi se přidá IN hydroxid sodný (0,75 ml) a těkavé látky se odpař! ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Produkt se eluuuje 5% methanolem-chloroformem. Rekrystalizací z methanolu-ethylacetátu se získá (+)-(IR*,2S*,3R*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1Hbenzimidazol-l-yl]-3-methyl-l,2-cyklopentandiol jako bílé krystaly (170 mg, 64 %) ; t.t. 231 až 233 °C;(+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5S *) - 5- [5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3-methyl-1,2-cyclopentanediol (+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5S *) -5- (2-Bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3-methyl-1,2-cyclopentanediyl diacetate (part D , 350 mg, 0.75 mmol) and cyclopropylamine (Aldrich, 0.53 mL) were refluxed in methoxyethanol (5 mL) for 5 hours. 1N sodium hydroxide (0.75 ml) was added to the cooled reaction mixture and the volatiles were evaporated. under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel. The product was eluted with 5% methanol-chloroform. Recrystallization from methanol-ethyl acetate gave (+) - (IR *, 2S *, 3R *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3-methyl -1,2-cyclopentanediol as white crystals (170 mg, 64%); m.p. Mp 231-233 ° C;

•'H-NMR(DMSO-dg) δ : 7,48 a 7,39 (oba s, 1 každý, 2 benzimidazol CH), 7,10 (m, 1, NH) , 4,83 (d, J = 5,9 Hz, 1, OH), 4,74 (d, J = 5,1 Hz, 1, OH), 4,5-4,3 (m, 2, NCH a OCH), 3,7-3,6 (m, 1, OCH), 2,85-2,7 (m, 1, CHNH), 2,1-1,8 (m, 2, CH2 a CH), 1,7-1,5 (m, 1, CH), 1,16 (d, J= 5,4 Hz, 3, CHCH3), 0,8-0,5 (m, 4, 2 CH2 cyklopropylu); hmotové spektrum(Cl): 356(M+1). [Viz příklady 1 a 2].1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 7.48 and 7.39 (both s, 1 each, 2 benzimidazole CH), 7.10 (m, 1, NH), 4.83 (d, J = 5.9 Hz, 1, OH), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 1, OH), 4.5-4.3 (m, 2, NCH and OCH), 3.7-3 Δ (m, 1, OCH), 2.85-2.7 (m, 1, CHNH), 2.1-1.8 (m, 2, CH 2 and CH), 1.7-1.5 (m, 1, CH), 1.16 (d, J = 5.4 Hz, 3, CH 3), 0.8 to 0.5 (m, 4, 2 CH2 of cyclopropyl); mass spectrum (CI): 356 (M + 1). [See Examples 1 and 2].

Elementární analýza pro C-£6H19N3C12O2:Elemental analysis for C 6 H £ 19 N 3 O 2 C1 2:

vypočteno 53,95 % C, 5,38 % H, 11,80 % N, 19,90 % Cl nalezeno 53,75 % C, 5,45 % H, 11,71 % N, 19,98 % Cl.calculated: 53.95% C, 5.38% H, 11.80% N, 19.90% Cl found 53.75% C, 5.45% H, 11.71% N, 19.98% Cl.

Příklad 40 (IR,2S,3S,5S)-5-[2-(terč.Butylamino)-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiolExample 40 (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (t-Butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol

Roztok (IR,2S,3S,5S)-5-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-3-(hydroxymethylú-1,2-cyklopentandiolu (500 mg, 1,26 mmol) se míchá v terč.butylaminu (Aldrich, 98 %, 20 ml) v Parrově bombě udržované na 148 °C (olejová lázeň) 48 hodin. Bomba se ochladí a výsledný světležlutý roztok se zředí ethanolem, obsahujícím IN hyroxid sodný (1,2 ml). Těkavé látky se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Titulní sloučenina se eluuje s 10% methanolem-chloroformem jako bezbarvý olej. Olej se rozpustí v absolutním ethanolu, zahustí na olej a trituruje s vodou (3 ml) a získá se (IR,2S,3S,5S)-5-[terč.butylamino)-5,6-dichlor-lH-benzimidazol1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol jako bílý prášek (303 mg, 61 %), t.t. při 116 až 150 °C kolaps na sklo; 1H-NMR(DMSO-dg)δ :7,63 a 7,43 (oba s, 2, aromatický CH), 6,15 (s, 1, NH), 5,08 (t, J = 4,3 Hz, 1, OH), 4,85 (d, J = 7,4 Hz,(IR, 2S, 3S, 5S) -5- (2-Bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl-1,2-cyclopentanediol) solution (500 mg, 1.26 mmol) The mixture was stirred in tert-butylamine (Aldrich, 98%, 20 mL) in a Parr bomb maintained at 148 ° C (oil bath) for 48 hours, cooled, and the resulting pale yellow solution diluted with ethanol containing 1N sodium hydroxide (1.2 mL). The volatiles were evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel, eluting with 10% methanol-chloroform as a colorless oil, dissolved in absolute ethanol, concentrated to an oil and triturated with water (3 mL) to give the title compound. (IR, 2S, 3S, 5S) -5- [tert -Butylamino] -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol as a white powder (303 mg, 61 %), mp at 116-150 ° C collapse on glass; 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 7.63 and 7.43 (both s, 2, aromatic CH), 6.15 (s, 1, NH), 5.08 (t, J = 4.3) Hz, 1, OH), 4.85 (d, J = 7.4 Hz,

1, OH), 4,71 (d, J = 3,8 Hz, 1, OH), 4,7-4,5 (m, 1, NCH),1, OH), 4.71 (d, J = 3.8 Hz, 1, OH), 4.7-4.5 (m, 1, NCH),

4,45-4,3 (m, 1, OCH), 3,80 (m, 1, OCH), 3,7-3,4 (m, 2, OCH2),4.45-4.3 (m, 1, OCH), 3.80 (m, 1, OCH), 3.7-3.4 (m, 2, OCH 2 ),

2,2-1,85 (m, 3, CH2 a CH cyklopentanu) , 1,47 (s, 9, 3 CH-j) ;2.2-1.85 (m, 3, CH 2 and CH cyclopentane), 1.47 (s, 9.3 CH-j);

hmotové spektrum(Cl): 388(M+1); [α]2θ589-4,0°, [a]578-4,3°, [ a] 546-6,0° , [a ] 436-22,6° , [α ] 365-82,1° (c= 0,420, methanol). [Viz příklady 25-28, 30 a 31]. Elementární analýza pro C-^7H23N3C12O3.0,40H2O: vypočteno 51,63 % C, 6,07 % H, 10,62 % N, 17,93 % Cl nalezeno 51,50 % C, 5,99 % H, 10,54 % N, 17,96 % Cl.mass spectrum (CI): 388 (M + 1); [α] 2 8 9 θ5 -4, 0 °, [a] 578-4,3 °, [a] 546-6,0 °, [a] 436-22,6 °, [α] 365-82.1 ° (c = 0.420, methanol). [See Examples 25-28, 30 and 31]. Elemental analysis for C 17 H 23 N 3 Cl 2 O 3 · 0.40H 2 O: calculated C 51.63, H 6.07, N 10.62, Cl 17.93 found 51.50 % C, H 5.99, N 10.54, Cl 17.96.

Příklad 41 (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[2-(terč.Butylamino)-5,6-dichlor-lH71 benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiolExample 41 (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [2- (tert -Butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol

Roztok (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)--5-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiolu (750 mg, 1,44 mmol) se míchá v terč.butylaminu (Aldrich, 98%, 25 ml v Parrově bombě udržované na 90 °C (olejová lázeň 6 dnů.(+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -3- (hydroxymethyl) -1,2- of cyclopentanediol (750 mg, 1.44 mmol) was stirred in tert-butylamine (Aldrich, 98%, 25 mL in a Parr bomb maintained at 90 ° C (oil bath for 6 days).

Těkavé látky se odpaří ve vakuu a zbylé pevné látky se refluxují v ethanolu (30 ml) s vodným dimethylaminem (ALdrich, 40%, 2 ml) jednu hodinu. Těkavé látky se odpaří a zbylá pevná látka se chromatografuje na silikagelu. Eluce 10% methanolem-ethylacetátem poskytne titulní sloučeninu jako bezbarvé sklo. Solidifikaci z vody se získá (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[2-(terč.butylamino)-5,6-dichlor-1Hbenzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol jako bílý prášek (150 mg, 26 %); t.t. 130 až 132 °C;The volatiles were evaporated in vacuo and the remaining solids were refluxed in ethanol (30 mL) with aqueous dimethylamine (ALdrich, 40%, 2 mL) for one hour. The volatiles were evaporated and the remaining solid was chromatographed on silica gel. Elution with 10% methanol-ethyl acetate gave the title compound as a colorless glass. Solidification from water gave (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- ( hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol as a white powder (150 mg, 26%); m.p. 130-132 ° C;

^H-NMR(DMSO-dg)δ: shodné se spektrem enantiomeru popsaného v příkladu 30. [Viz příklady 1-4].@ 1 H-NMR (DMSO-d6) .delta. Consistent with the spectrum of the enantiomer described in Example 30. [See Examples 1-4].

Elementární analýza pro Ο4γΗ23Νβϋΐ2θ3·0,0,07 C2H3OH: vypočteno 51,18 % C, 5,94 % H, 10,47 % N, 17,63 % Cl nalezeno 51,34 % C, 6,06 % H, 10,37 % N, 17,58 % Cl.Elemental analysis for Ο 4 γΗ23Νβϋΐ2θ3 · 0.0.07 C2H3OH: calculated C 51.18, H 5.94, N 10.47, Cl 17.63 found C 51.34, H 6.06% N 10.37% Cl 17.58.

Příklad 42 (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1Hbenzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-3-(Acetoxymethyl)-5-(2-brom-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl]-1,2-cyklopentandiyldiacetát (750 mg, 1,44 mmol) se refluxuje v ethanolu (10 ml) s isopropylaminem (1,22 ml, Aldrich) pod dusíkem 18 hodin. Přidá se druhý podíl isopropylaminu (1,22 ml) a v refluxování se pokračuje dalších 24 hodin. Těkavé látky se odpaří, zbytek se znovu rozpustí v ethanolu, přidá se IN hydroxid sodný (1,44 ml), a těkavé látky se znovu odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně. Titulní sloučenina se eluuuje s 10% methanolem-chloroformem jako bezbarvé sklo. Sklo se krystaluje z ethylacetátu-hexanů za získání (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6dichlor-2-(isopropylamino)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl) -1 , 2-cyklopentandiol jako bílé krystaly (305 mg, 57 %); t.t. 213 až 214 °C; 1H-NMR(DMSO-dg) shodné se spektrem enantiomeru popsaného v příkladu 23. [Viz příklady 1-4]. Elementární analýza pro C16H21N3C12°3: vypočteno 51,35 % C, 5,66 % H, 11,23 % N, 18,95 % Cl nalezeno 51,27 % C, 5,69 % H, 11,17 % N, 18,88 % Cl.Example 42 (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-Dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1, 2-Cyclopentanediol (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 3- (Acetoxymethyl) -5- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2 -cyclopentanediyl diacetate (750 mg, 1.44 mmol) was refluxed in ethanol (10 mL) with isopropylamine (1.22 mL, Aldrich) under nitrogen for 18 hours, a second portion of isopropylamine (1.22 mL) was added and refluxing continued The volatiles were evaporated, the residue was redissolved in ethanol, 1 N sodium hydroxide (1.44 mL) was added, and the volatiles were re-evaporated The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with 10% methanol. The glass was crystallized from ethyl acetate-hexanes to give (+) - (IR *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazole- 1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol as white crystals (305 mg, 57%), mp 213-214 ° C, 1 H-NMR (DMSO-d 6) consistent with spectrum em enantiomer described in Example 23. [See Examples 1-4]. Elemental analysis for C 16 H 21 N 3 C1 2 ° 3: calculated 51.35% C, 5.66% H, 11.23% N, 18.95% Cl Found: 51.27% C, 5.69% H N, 11.17%, 18.88% Cl.

Claims (15)

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo 1-1A compound of formula I or 1-1 Z. θ Z θ 0150Q ve kterých :Z. θ Z θ 0150Q in which: r! je vodík, CH3 nebo CH2OH;r! is hydrogen, CH 3 or CH 2 OH; R2 je H nebo OH, je H nebo OH, nebo R a R společně tvoří vazbu;R 2 is H or OH, is H or OH, or R and R together form a bond; R4 je aminová skupina, cyklopropylaminová skupina, cyklobutylaminová skupina, isopropylaminová skupina,R 4 is amino, cyclopropylamino, cyclobutylamino, isopropylamino, 2 0 2 O v v terč.butylaminová skupina nebo -NR R , kde R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4, 5 neboA tert-butylamino group or -NR R, where R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form 4, 5 or 6-členný heterocyklický kruh;A 6-membered heterocyclic ring; je atom vodíku, a r6 a R2 j sou atom chloru s výj imkou sloučeniny (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol a s podmínkou, že alespoň jeden z R , R a R je nebo obsahuje OH a její farmaceuticky přijatelné deriváty.is hydrogen, and r 6 and R 2 are chlorine except (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H] -benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and provided that at least one of R, R and R is or comprises OH and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. > 2> 2 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je OH.A compound according to claim 1, wherein R is OH. 3. Sloučenina podle nároku 2,, kde R4 je cyklopropylaminová skupina, isopropylaminová skupina nebo terč.butylaminová skupina.A compound according to claim 2, wherein R 4 is cyclopropylamino, isopropylamino or tert-butylamino. 4. Sloučenina podle nároku 3,, kde R4 je isopropylaminová skupina nebo terč.butylaminová skupina.A compound according to claim 3, wherein R 4 is an isopropylamino group or a tert-butylamino group. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IA nebo IA-1 :A compound according to claim 1 of formula IA or IA-1: ve kterých :in which : je atom vodíku nebo OH,is hydrogen or OH, R^ je aminová skupina, cyklopropylaminová skupina, isopropylaminová skupina, terč.butylaminová skupina, zejména isopropylová skupina nebo terč.butylaminová skupina, nebo -NR°R , kde R a R? společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří 4, 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh; r5 je atom vodíku, a r6 a R2 jsou atom chloru s výjimkou (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiolu a její farmaceuticky přijatelné deriváty.R 6 is an amino group, a cyclopropylamino group, an isopropylamino group, a tert-butylamino group, in particular an isopropyl group or a tert-butylamino group, or -NR ° R, where R and R 6 are R 6 ; together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4, 5 or 6-membered heterocyclic ring; R5 is hydrogen, and R6 and R 2 are chlorine, except (+) - (lR *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -lH-benzimidazole -1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R^ je cyklopropylaminová skupina, isopropylaminová skupina nebo terč.butylaminová skupina, RJ je atom vodíku a R° a R' jsou oba atomy chloru a její farmaceuticky přijatelné deriváty.6. A compound according to claim 5 wherein R is cyclopropylamino, isopropylamino or tert-butylamino; R J is hydrogen and R ° and R 'are both chlorine atoms and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R^ je isopropylaminová skupina nebo terč.butylaminová skupina.A compound according to claim 6, wherein R 1 is an isopropylamino group or a tert-butylamino group. 8. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, zahrnuj ící :A compound according to claim 1, selected from the group consisting of: (IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-1Hbenzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-aminolH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2R*,4S*)-2-(2-cyklopropylamino-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-4-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklobutylamino)1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(1-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S* , 5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(lR*,2S*,3R*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (lR,2S,3S,5S)-5-[2-(terč.butylamino)-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl]-1,2-cyklopentandiol, (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[2-(terč.butylamino)-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)“(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (1S,2R,3R,5R)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (1S,2R,3R,5R)-5-[2-terc.butylamino-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(1-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(l-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol a (1S,2R,3R,5R)-5-[5,6-dichlor-2-(1-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.(1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (IR, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (IR *, 2S *), 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2-amino-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (IR *, 2R *, 4S *) - 2- (2-cyclopropylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -4- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *), 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (cyclobutylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (IR) *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (t-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [2- (tert-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (IR *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2 -cyclopentanediol, (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (1S 2R, 3R, 5R) -5- [2-t-butylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (IR, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and (1S, 2R, 3R) 5R) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 9. Způsob léčení herpes virových infekcí u subjektu, zahrnující ošetření subjektu s terapeuticky účinným množstvím alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo 1-1 podle nároku 1, nebo jejích farmaceuticky přijatelným derivátem.A method of treating herpes viral infections in a subject, comprising treating the subject with a therapeutically effective amount of at least one compound of Formula I or 1-1 according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. 10. Způsob podle nároku 9, kde herpes virová infekce je cytomegalovirová infekce.The method of claim 9, wherein the herpes viral infection is a cytomegalovirus infection. 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, kde uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny, zahrnující (IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-1Hbenzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-aminolH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2R*,4S*)-2-(2-cyklopropylamino-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-4-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklobutylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(l-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3R*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (IR,2S,3S,5S)-5-[2-(terč.butylamino)-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl]-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[2-(terč.butylamino)-5,6-dichlor1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (1S,2R,3R,5R)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (IS,2R,3R,5R)-5-[2-terč.butylamino-5,6-dichlorΙΗ-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)~(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(l-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(l-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (IS,2R,3R,5R)-5-[5,6-dichlor-2-(l-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol a jejích farmaceuticky přijatelné deriváty.The method of claim 9 or 10, wherein said compound is selected from the group consisting of (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2-amino-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2R *, 4S *) - 2- (2-cyclopropylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -4- (hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclobutylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] - 3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazole-1- yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3R *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazole -1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (IR, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (t-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -1,2-cyclopentanediol, (+) - (IR *, 2S *) , 3S *, 5S *) - 5- [2- (t-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (IR) *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (1S, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (IS, 2R, 3R, 5R) ) -5- [2-tert-Butylamino-5,6-dichloro-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *), 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (IR, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (IS, 2R, 3R, 5R) -5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 12. Použití jedné nebo více sloučenin podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení virových infekcí, zejména infekci hepatitis B virem a cytomegalovirem.Use of one or more compounds according to claim 1 for the preparation of a medicament for the treatment of viral infections, in particular hepatitis B virus and cytomegalovirus infection. 13. Farmaceutické formulace,vyznačující se tím, že obsahuji alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo 1-1 podle nároku 1 neno její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.Pharmaceutical formulations comprising at least one compound of formula (I) or (I-1) according to claim 1 and not a pharmaceutically acceptable derivative thereof together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 14. Farmaceutická formulace podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedená sloučeninaje vybrána ze skupiny, zahrnuj ící :14. The pharmaceutical formulation of claim 13 wherein said compound is selected from the group consisting of: (IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (IR,2S,3S,5S)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-1H80 benzimidazol-l-yl ] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyklopentandiol, (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-aminolH-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2R*,4S*)-2-(2-cyklopropylamino-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-4-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklobutylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(l-azetidinyl)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(lR*,2S*,3R*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (lR,2S,3S,5S)-5-[2-(terč.butylamino)-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl]-1,2-cyklopentandiol, (+)-(lR*,2S*,3S*,5S*)-5-[2-(terč.butylamino)-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol, (+)-(IR*,2S*,3S*,5S*)-5-[5,6-dichlor-2-(isopropylamlno)lH-benzimidazol-l-yl]-3-(hydroxymethyl)-1,2-cyklopentandiol a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.(1R, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (IR, 2S, 3S, 5S) -5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H80 benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *) , 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2-amino-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (IR *, 2R *) , 4S *) - 2- (2-cyclopropylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -4- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (IR *, 2S *, 3S *) , 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (cyclobutylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *) , 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (1-azetidinyl) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+) - ( IR *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol, (+ ) - (1R *, 2S *, 3R *, 5S *) -5- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol (1R, 2S, 3S, 5S) -5- [2- (t-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -1,2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) -5- [2- (t-butylamino) -5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1, 2-cyclopentanediol, (+) - (1R *, 2S *, 3S *, 5S *) - 5- [5,6-dichloro-2- (isopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -3- (hydroxymethyl) -1,2-cyclopentanediol and their pharmaceutically acceptable derivatives. 15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a 1-1 podle nároku 1 samotných nebo v kombinaci s jejich zrcadlovými enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, vyznačující se tím, že zahrnuje (A) reakci sloučeniny vzorce II :A process for the preparation of compounds of formulas I and 1-1 according to claim 1, alone or in combination with their mirror enantiomers and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, comprising (A) reacting a compound of formula II: nebo jejich zrcadlového enantiomeru, (a) buďto se sloučeninou obecného vzorce :or a mirror enantiomer thereof, (a) either with a compound of the formula: r4co2h kde R4 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo sloučeninou obecného vzorce : R4 CO2 H wherein R4 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or perfluoroalkyl of 1 to 4 carbon atoms, or a compound of the formula: R4C(OR)3 kde R4 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina obsahuj ící 1 až 4 . atomy uhlíku, aR 4 C (OR) 3 wherein R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 perfluoroalkyl. carbon atoms, and R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, « za vzniku sloučeniny vzorce I nebo 1-1, kde R4 je atom vodíku, nebo (b) nebo s kyanobromidem za vzniku sloučeniny vzorce IA nebo IA-1, kde R4 je NH2 nebo (B) (a) převedení sloučeniny vzorce IA nebo IA-1, kde R4 je vodík na další sloučeninu vzorce IA nebo IA-1, kde R4 je odštěpitelná skupina, nebo (b) převedení sloučeniny obecného vzorce IA neboR is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, to form a compound of formula I or 1-1 wherein R 4 is hydrogen, or (b) or with cyanobromide to form a compound of formula IA or IA-1 wherein R 4 is NH 2 or (B) (a) converting a compound of Formula IA or IA-1 wherein R 4 is hydrogen to another compound of Formula IA or IA-1 wherein R 4 is a leaving group, or (b) converting a compound of Formula IA or IA-1, kde R4 je atom chloru nebo bromu nebo jodu na jinou sloučeninu vzorce IA nebo IA-1, kde R4 je aminová skupina nebo 8 9 substituovaná aminoskupina -NR R nebo (C) reakcí sloučeniny vzorce III :IA-1, wherein R 4 is a chlorine or bromine atom or iodine to another compound of formula IA or IA-1, wherein R 4 is an amino group or an 8-9 substituted amino group -NR R or (C) by reaction of a compound of formula III: (ΠΙ) (kde R4, r5, r6 a R2 mají výše definovaný význam) nebo jejího funkčního ekvivalentu, se sloučeninou obecného vzorce IV :(ΠΙ) (where R 4 , r 5 , r 6 and R 2 are as defined above) or a functional equivalent thereof, with a compound of formula IV: (IV) kde R1, R2 a R2 mají výše definovaný význam a L je odštěpitelná skupina, za vzniku sloučeniny vzorce IA nebo IA-1, kde je vodík, halogen nebo NR8R9 a popřípadě převedení sloučeniny vzorce I nebo 1-1 na její farmaceuticky přijatelný derivát.(IV) wherein R 1 , R 2 and R 2 are as defined above and L is a leaving group to form a compound of formula IA or IA-1 wherein hydrogen, halogen or NR 8 is R 9 and optionally converting a compound of formula I or 1 -1 to a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Zastupuj e :Represented by: Dr. Miloš VšetečkaDr. Miloš Všetečka
CZ97712A 1994-09-09 1995-09-11 Antiviral nucleoside analogs containing substituted benzimidazole base being attached to a carbocyclic ring, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use CZ71297A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/304,006 US5534535A (en) 1992-03-09 1994-09-09 Therapeutic nucleosides
PCT/US1995/011366 WO1996007646A1 (en) 1994-09-09 1995-09-11 Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ71297A3 true CZ71297A3 (en) 1997-08-13

Family

ID=23174626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97712A CZ71297A3 (en) 1994-09-09 1995-09-11 Antiviral nucleoside analogs containing substituted benzimidazole base being attached to a carbocyclic ring, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0779885A1 (en)
JP (1) JPH10505092A (en)
CN (1) CN1164855A (en)
AP (1) AP741A (en)
AU (1) AU3692895A (en)
BR (1) BR9508826A (en)
CA (1) CA2199502A1 (en)
CZ (1) CZ71297A3 (en)
FI (1) FI970959A (en)
HU (1) HUT77440A (en)
IS (1) IS4436A (en)
NO (1) NO971070L (en)
NZ (1) NZ294095A (en)
OA (1) OA10601A (en)
PL (1) PL319440A1 (en)
SK (1) SK29197A3 (en)
WO (1) WO1996007646A1 (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5912356A (en) * 1995-09-11 1999-06-15 Glaxo Wellcome Inc. Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring
GB9600142D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
JP2001512453A (en) 1997-02-13 2001-08-21 グラックス グループ リミテッド Benzimidazole derivatives
PL338454A1 (en) 1997-07-30 2000-11-06 Univ Michigan Lixofuranosilbenzimidazoles as antiviral agents
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
RU2223761C2 (en) 1999-12-27 2004-02-20 Джапан Тобакко Инк. Ring-condensed compounds and their using as medicinal agents
GB0008939D0 (en) 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
AR035543A1 (en) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc THERAPEUTIC AGENT FOR HEPATITIS C THAT INCLUDES A CONDENSED RING COMPOUND, CONDENSED RING COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT UNDERSTANDS, BENZIMIDAZOL, THIAZOL AND BIFENYL COMPOUNDS USED AS INTERMEDIARY COMPARTMENTS OF COMPARTMENTS
CN1834090B (en) * 2005-03-18 2011-06-29 中国科学院上海药物研究所 Benzimidazole compounds, its preparation and uses
KR101925902B1 (en) 2007-08-02 2018-12-06 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Process for the synthesis of e1 activating enzyme inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9205071D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
MX9701789A (en) 1997-10-31
BR9508826A (en) 1997-09-30
AP9700940A0 (en) 1997-04-30
NZ294095A (en) 1998-08-26
OA10601A (en) 2002-09-03
JPH10505092A (en) 1998-05-19
NO971070D0 (en) 1997-03-07
CA2199502A1 (en) 1996-03-14
EP0779885A1 (en) 1997-06-25
WO1996007646A1 (en) 1996-03-14
IS4436A (en) 1997-03-07
NO971070L (en) 1997-05-07
SK29197A3 (en) 1997-10-08
FI970959A (en) 1997-05-06
HUT77440A (en) 1998-04-28
PL319440A1 (en) 1997-08-04
AU3692895A (en) 1996-03-27
AP741A (en) 1999-04-26
FI970959A0 (en) 1997-03-06
CN1164855A (en) 1997-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
OA10610A (en) Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists.
US5840990A (en) Intermediates to carbocyclic nucleosides
EP0630368B1 (en) Antiviral nucleoside analogues
KR101876240B1 (en) Benzimidazole respiratory syncytial virus inhibitors
JP3225045B2 (en) Therapeutic compounds
US5399580A (en) Therapeutic nucleosides-uses
CZ71297A3 (en) Antiviral nucleoside analogs containing substituted benzimidazole base being attached to a carbocyclic ring, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and use
AU1438997A (en) 2-amino-5,6-dichlorobenzimidazole derivatives having antiviral activity
US5912356A (en) Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring
MXPA97001789A (en) Antiviral nucleosid analogues containing a substitute benzymidazole base united to a carbocicl ring

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic