CZ301710B6

CZ301710B6 - Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny

Info

Publication number: CZ301710B6
Application number: CZ20031007A
Authority: CZ
Inventors: Villani@Flavio; Nardi@Antonio; Salvi@Annibale; Falabella@Giovanna
Original assignee: Laboratorio Chimico Internazionale S. P. A.
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2001-10-08
Publication date: 2010-06-02
Also published as: ATE266020T1; US6864374B2; ITMI20002188A0; EP1335911A1; KR20030070001A; WO2002030919A1; DE60103179D1; IT1319196B1; JP2004511477A; EP1335911B1; ITMI20002188A1; ES2219577T3; AU2002220596A1; US20040002610A1; JP4257574B2; DE60103179T2; KR100822532B1

Abstract

Zpusob syntézy R(+).alfa.-lipoové kyseliny, zahrnující následující kroky, v nichž: a) se racemická 6,8-halogenoktanová kyselina pretvárí na sul pusobením S(-).alfa.-methylbenzylaminu; b) vykrystalizovaná diastereoizomerní sul R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny-S(-).alfa.-methylbenzylaminu se oddelí filtrací; c) diastereoizomerní sul R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny-S(-).alfa.-methylbenzylaminu se cistí rekrystalizací; d) diastereoizomerní sul se oddelí k získání R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny reakcí zmínené sole se silnými minerálními kyselinami ve vodném roztoku za naredení v rozmezí od 2 do 10 % hmotnostních; e) R(+)6,8-dihalogenoktanová kyselina se esterifikuje k získání odpovídajícího alkylesteru; f) alkyester R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny se ponechá v organickém rozpouštedle reagovat s vodným roztokem alkalického disulfidu v prítomnosti slouceniny pro katalýzu fázového prenosu zvolené ze skupiny sestávající z kvartérních amonných nebo fosfoniových solí; g) ester kyseliny R(+).alfa.-lipoové se hydrolyzuje.

Description

Způsob výroby R(+)a-lipoové kyseliny

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká syntézy kyseliny R(+)a-Iipoové vytvořením diastereoizomemích solí racemické kyseliny 6,8-dihalogenoktanové s optickými izomery a-methylbenzylaminu, oddělením R(+)dihalogenoktanové kyseliny a její transformací, přeměnou na odpovídající ctlipoovou kyselinu za katalýzy fázového přenosu.

to

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je dobře známý postup rozkladu racemických směsí ěi racemátů, tj.

štěpení racemátů na enantiomery, optické antipody, které ho vytvářejí. Racemát se reakcí s opticky aktivní látkou či substancí nejprve transformuje na směs diastereoízomerů. Takto získané diastereoizomery, charakterizované odlišnými fyzikálními vlastnostmi, mezi jinými i rozpustností, jsou obecně odděleny frakční krystalízaci. Enantiomery výchozí racemické směsi se získají ze zmíněných diastereoízomerů jednoduchými chemickými reakcemi k oddělení zmíně20 ných diastereoízomerů.

Patent US 5 281 722 popisuje diastereoizomemí sole, získané z čistých enantiomerů kyseliny cíli poové reakcí $ optickými izomery α-methyl benzy laminu. Ve stavu techniky je popsán způsob výroby uvedených diastereoizomemích solí a jejich použití jako meziproduktů při rozlišení racemické směsi kyseliny thioktové u obou opticky aktivních enantiomemích forem R(+) a S(_) α-lipoové kyseliny. Postup pro rozlišení racemické kyseliny thioktové má nízkou výtěžnost, zejména u oddělení R(+)a-lipoového enantiomerů (víz Příklady 7 a 8 patentu US 5 281 722).

Ve skutečnosti vykazuje postup čištění, popsaný v dosavadním stavu techniky pro diastereizo30 měrní sole, nízké enantiomemí obohacení sole R(+)a-lipoového izomerů. To je dále potvrzeno vysokým počtem rekrystalizací, prováděných u diastereoizomemích solí před štěpící reakcí s kyselinami.

Testy prováděné autory vynálezu prokázaly, že štěpení vyčištěných diastereoizomemích solí pří35 davkem anorganických kyselin, například minerálních kyselin, jako je 1 mol.l’¹ roztok kyseliny chlorovodíkové, k získání dvou oddělených opticky aktivních enantiomemích forem R(+) a S(-) α-lipoové kyseliny, jak je popsáno v patentu US 5 281 722, poskytuje enantiomery a-lipoové kyseliny o nízké kvalitě (vzhledem k přítomnosti polymerů).

V dosavadním stavu techniky je popsáno také použití diastereoizomemích solí, získaných z enantiomerů kyseliny α-lipoové reakcí s opticky aktivními bázemi, sloužící k oddělení izomerů R(+) a S(-) kyseliny α-Hpoové. Ovšem způsoby, popsané ve stavu techniky, jsou, jak ověřili autoři tohoto vynálezu, charakterizovány složitými a zdlouhavými metodami čištění meziproduktů, tedy diastereoizomemích solí, s nízkým výtěžkem pokud se týká rozlišení racemátů, a nevy45 hovující kvalitou takto získaný optických izomerů.

Existuje tedy potřeba takového způsobu syntézy optického izomerů kyseliny R (+)a-lipoové, který by představoval alternativu ke způsobu podle dosavadního stavu techniky a obsahoval jako meziprodukt reakční produkt racemické kyseliny thioktové. Zejména zde existuje potřeba synte50 tického postupu, který by mohl poskytovat vysoce Čistý a vysoce kvalitní optický izomer R(+)alipoové kyseliny s velkými výtěžky.

Podstata vynálezu

Nyní byl nalezen nový způsob syntézy R(+) α-lipoové kyseliny, spočívající v rozlišení, rozkladu 5 racemické kyseliny 6,8-dihalogenoktanové působením opticky aktivní báze (S)-a-methyIbenzy laminu a reakcí odpovídajícího esterifikovaného enantiomerů alkalického R(+)6,8-dihalogenoktanoátu s alkalickým dísulfidem v katalýze fázového přenosu. Tento způsob překonává nevýhody, které charakterizovaly postup podle dosavadního stavu techniky, jako jsou složitost, nízký výtěžek a nízká kvalita získaných optických izomerů.

Autoři předkládaného vynálezu značně neočekávaně a překvapivě nalezli nový způsob syntézy R(+)a~lipoové kyseliny, spočívající v přetvoření 6,8-dihalogenoktanové kyseliny na sůl prostřednictvím opticky aktivní báze S(-)a-methylbenzylaminu k zisku diastereoizomemí sole (+)ó,8-dihalogenoktanové kyseliny-S(-)a-methylbenzylamÍnu, v jejím následném čištění frakč15 ní krystalizací a v odštěpení soli působením kyselin, což poskytne enantiomer (+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny, který se po své esterifikaci ponechá reagovat v katalýze fázového přenosu s vodnými roztoky alkalického disulfidu k zisku esterifikované R(+)a-lipoové kyseliny.

Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob syntézy R(+)a-lipoové kyseliny, který obsa20 huje následující kroky, v nichž:

a) se racemická 6,8-halogenoktanová kyselina přetváří na sůl působením S(-)a-methylbenzylaminu, přičemž molámí poměr S(-)a-methyIbenzylaminu/racemické 6,8-dihalogenoktanové kyseliny se pohybuje od 0,45 do 0,65;

b) vykrystalizovaná diastereoizomemí sůl R(+)6,8-dihaIogenoktanové kyseliny-S(-)a25 methylbenzylaminu se oddělí filtrací;

c) diastereoizomemí sůl R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny-S(-)a-methylbenzylaminu se čistí rekrystalizací;

d) diastereoizomemí sůl se oddělí k získání

R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny reakcí zmíněné sole se silnými minerálními kyselinami ve 30 vodném roztoku, za naředění v rozmezí od 2 do 10 % hmotnostních;

e) R(+)6,8-dihalogenoktanová kyselina se esterifikuje k získání odpovídajícího alkylesteru;

f) alkylester R(+)6,8-dihaIogenoktanové kyseliny se ponechá v organickém rozpouštědle reagovat s vodným roztokem alkalického disulfidu v přítomnosti sloučeniny pro katalýzu fázového přenosu, zvolenou ze skupiny, sestávající z kvartémích amonných nebo fosfonio35 vých solí, majících obecný vzorec:

+

R.

I

R,— A — R₃I r₂

X’ kde:

A je dusík nebo fosfor,

X je zvolen ze skupiny, sestávající z Cl, Br, I, HSO₄ nebo H₂PO₄, a substituenty R_t, R₂, R₃ a R4 jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z rovných nebo rozvětvených alkylových radikálů, majících od jednoho do dvaceti uhlíkových atomů (Ci-C₂₀), přičemž uvedené substituenty

-2CZ 301710 B6 jsou vzájemně shodné čí odlišné, neboje pouze jeden z uvedených substituentů zvolen ze skupiny, sestávající z arylalkylových radikálů o následujícím vzorci -{CHjjnCóHj, v němž η— 1 —16;

g) ester kyseliny R(+)a-lipoové se hydrolýzuje.

Halogenové substituenty racemické 6,8-dihalogenoktanové kyseliny, shodné nebo odlišné, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z Cl, Br nebo I. Zmíněnou racemickou 6,8-dihalogenoktanovou kyselinou je s výhodou 6,8-dichloroktanová kyselina, produkt, který lze snadno nalézt na trhu a io vyráběný podle popisu, obsaženého v J.A.C.S. dílu 79 z roku 1957, na stranách 6483 až 6487.

Podle způsobu syntézy, popsaného v předkládaném vynálezu, je v kroku (a) přetváření na sůl molámí poměr S(-)a-methylbenzylaminu/racemické 6,8-dihalogenoktanové kyseliny s výhodou v rozmezí od 0,48 do 0,60 aještě lépe od 0,50 do 0,58. Krok (a) přetváření na sůl se provádí za atmosférického tlaku v organickém rozpouštědle, s výhodou v ethylacetátu, při teplotě od 20 do 40 °C a lépe od 25 do 30 °C. Koncentrace racemické 6,8-dihalogenoktanové kyseliny je v kroku (a) přetváření na sůl v rozmezí od 10 do 40 % hmotnost/objem, lépe od 15 do 35% hmotnost/objem aještě lépe od 20 do 30 % hmotnost/objem rozpouštědla.

Krok (b), tj. oddělení diastereoizomemí sole filtrací, se provádí při teplotě od 0 do 10 °C a lépe pri2°C.

V kroku (c), tj. čištění diastereoizomemí sole R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny-S(-)amethylbenzylaminu rekrystalizací, jsou použitými rozpouštědly alkylestery alifatických nebo aromatických karboxylových kyselin, kde alkyl je C1-C3, s výhodou pak alkylestery alifatických karboxylových kyselin, majících 2 až 4 uhlíkové atomy, zahřívané na teplotu v rozmezí od 40 do 65 °C, lépe od 45 do 60 °C aještě lépe od 50 do 55 °C.

V kroku (d), tj. oddělení diastereoizomemí sole, je minerální kyselinou s výhodou kyselina sírová o naředění v rozmezí od 4 do 8 % hmotnostních a ještě lépe kyselina sírová o naředění na 5 % hmotnostních.

Krok (e), tj. esterifikace R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny, zahrnuje esterifikační reakci prováděnou takovými metodami, které jsou dobře známé v oboru esterifikace alifatických karboxy35 lových kyselin alifatickými nebo aromatickými alkoholy.

Podle předkládaného vynálezu jsou alkylestery R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny rovnými nebo rozvětvenými C,-C₆ estery, s výhodou rovnými nebo rozvětvenými C|-C₃ estery a ještě lépe jsou methylesterem a ethylesterem.

Podle předkládaného vynálezu je množství alkylesterů R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny v reakci, probíhající v kroku (f), v rozmezí od 5 do 60% hmotnostních, lépe od 10 do 40 % hmotnostních aještě lépe od 15 do 30 % hmotnostních vzhledem k organickému rozpouštědlu.

Organickým rozpouštědlem používaným v reakci, probíhající v kroku (f), je rozpouštědlo, které nelze mísit s vodou a je zvoleno ze skupiny, sestávající z: rovných nebo rozvětvených alifatických C5-C10 uhlovodíků nebo z aromatických C5-C10 uhlovodíků, majících rovněž substituční skupiny zvolené ze halogenové skupiny, nitrilové skupiny a nitroskupiny; esterů alifatických nebo aromatických karboxylových kyselin; rovných nebo cyklických etherů, rovných nebo cyk50 lických C₄C₁₀ ketonů; sulfidu uhličitého; tetrachlormethanu. Rozpouštědlem je s výhodou benzen nebo toluen.

Způsob syntézy R(+)a-lipoové kyseliny podle předkládaného vynálezu zahrnuje fázový přenos disulfidového iontu z vodného roztoku, obsahujícího odpovídající alkalický disulfid, na organic55 kou bázi, která je nemísitelná s vodou, obsahující alkylester R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseli-3CZ 301710 B6 ny, Vodný roztok alkalického disulfídu může být připraven reakcí síry (S) ve vodě $ odpovídajícím alkalickým sulfidem.

Upřednostňovanými alkalickými disulfidy (dvojsiřičitany) jsou disulfid sodný (Na₂S₂) a disulfid 5 draselný (K₂S₂) nebo jejich směsi; stále více se však upřednostňuje disulfid sodný.

V reakci, probíhající v kroku (0 způsobu syntézy R(+)a-lipoové kyseliny podle předkládaného vynálezu, je molámí poměr alkalického disulfidu/alkylesteru R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny v rozmezí od 0,8 do 1,2; lépe od 0,9 do 1,1 a ještě lépe od 0,95 do 1,0.

ío

Upřednostňované sloučeniny pro katalýzu fázového přenosu, používanou pro syntézu R(+)alipoové kyseliny, která je předmětem předkládaného vynálezu, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z bromidu tetrabutylamonia, bromidu tetrabutylfosfonia, chloridu methyltrioktylamonia (ALIQUAT® 336), chloridu methy IHU^-C ] ₀)-trialky lam on ia (ADOGEN®464) a hydrogen15 sulfátu tetrabutylamonia; stále více se pak upřednostňují bromid tetrabutylamonia a hydrogensulfát tetrabutylamonia.

Podle způsobu syntézy, popsaného v předkládaném vynálezu, je v reakci, probíhající v kroku (0, sloučenina pro katalýzu fázového přesunu, kvartémí sůl, přítomna v množství od 0,5 do 10% molámích, lépe v množství od 1 do 5 % molámích a ještě lépe od 2 do 4 % molámích vzhledem k alkylesteru 6,8-dihalogenoktanové kyseliny.

Teplota reakce, probíhající v kroku (0, je v rozmezí od 20 do 130 °C, lépe od 60 do 100 °C a ještě lépe od 80 do 90 °C.

Krok (g), tj. hydrolýza esteru R(+)a-lipoové kyseliny, je hydrolýzou s alkalickými hydroxidy/hydroxidy alkalických zemin v přítomnosti organických rozpouštědel, jako jsou alkoholy a polyoly, ethery a hydroxyethery, ketony a hydroxyketony, která lze mísit s vodou v objemovém poměru od 50:50 do 95:5 při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C. Koncentrace esteru vzhledem k organickému rozpouštědlu je v rozmezí od 5 do 50 % (hmotnost/objem) a molámí poměr ester/hydroxid je v rozmezí od 0,5 do 1. Volná R(+)a-lipoová kyselina může být opětně získána působením vodných roztoků minerálních kyselin, naředěných na 1 až 20 % hmotnostních, nebo vodou rozpustných organických kyselin.

Reakční produkty a meziprodukty jsou charakterizovány analýzou prostřednictvím ¹ H-NMR, HPLC a hmotnostní analýzou.

Následující příklady ozřejmují předkládaný vynález, aniž by jej však omezovaly.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) 40 g (0,187 mol) racemické 6,8-díchloroktanové kyseliny se při teplotě 25 až 30 °C rozpustí ve 150 ml ethylacetátu. Tento roztok se doplní 12,3 g (0,101 mol) S(-)a-methylbenzylaminu. Získaný roztok se chladí nejprve na 18 až 20 °C, dokud nenastane srážení, a poté se chladí na 0 až 5 °C. Takto získaná pevná látka se zfiltruje a promyje ethylacetátem (10 ml), čímž se získá 15,3 g vlhké sole (+>-6,8-dichloroktanové kyseliny-S(-)a-methy!benzyI50 aminu.

b) Matečné výluhy z krystalizace, provedené v kroku (a), se extrahují 100 ml 5% kyseliny sírové (% hmotnostní), přičemž se kontroluje, zda má pH vodné fáze hodnotu 1. Organická fáze se dvakrát promyje 20 ml vody a zahustí se destilováním rozpouštědla za atmosférického tlaku do té doby, než se dosáhne objemu 130 až 140 ml. K roztoku se přidá 9,75 g

-4CZ 3U17IU Bě (0,08 mol) R(+)a-methylbenzyIaminu, směs se chladí nejprve na 18 až 20 °C dokud nenastane srážení a poté se chladí na 0 až 5 °C. Takto získaná pevná látka se zfiltruje a promyje 10 ml ethylacetátu, čímž se získá 8,2 g vlhké sole (-)-6,8-dichloroktanové kyseliny-R(+)amethylbenzylaminu.

c) Matečné výluhy z krystalizace, provedené v kroku (b), se extrahují 50 ml 5% kyseliny sírové (% hmotnostní), přičemž se kontroluje, zda má pH vodné fáze hodnotu £l. Organická fáze se dvakrát promyje 20 ml vody a zahustí se destilováním rozpouštědla za atmosférického tlaku do té doby, než se dosáhne objemu 40 až 45 ml. K roztoku se přidá 50 ml ethylacetátu a 9,8 g (0,081 mol) S(-)a-methylbenzylaminu, směs se chladí nejprve na 18 až 20 °C dokud io nenastane srážení a poté se ochladí na 0 až 5 °C. Takto získaná pevná látka se zfiltruje a promyje 10 ml ethylacetátu, čímž se získá 12 g vlhké sole (+)-6,8-dichloroktanové kyseliny-S(-)a-methylbenzylaminu.

d) Vlhké sole (+)-6,8-dichloroktanové kyseliny-S(-)a-methylbenzylaminu, získané v krocích (a) a (c), jsou spojeny a dvakrát krystalizovány, pokaždé s 55 ml ethylacetátu. Získá se tak

16 g vlhkého produktu, který se vysuší pod vakuem k zisku 13,5 g sole (+)-6,8-dichloroktanové kysel iny-S(-)a-methylbenzy laminu, Tato sůl se suspenduje ve směsi vody (60 ml) a toluenu (60 ml) a okyselí se 5% kyselinou sírovou (% hmotnostní) až na pH 1. Organická fáze se oddělí a zahustí pod vakuem, čímž se získá 9 g (+)-6,8-dichloroktanové kyseliny se 45% výtěžkem.

[afo^{24 =} 26,7° (c = 2, ethanol).

Příklad 2

9 g (0,042 mol) (+)-6,8-dichloroktanové kyseliny se rozpustí ve 120 ml methanolu, obsahujícího

0,45 ml 37% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (% hmotnostní). Směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem (do refluxu) po dobu 2 hodin, poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, přidá se 17 ml toluenu a výsledný roztok se dvakrát promyje 10 ml vody. Toluenová fáze se zahustí pod vakuem, čímž se získá 9,4 g methyl(+)-6,8“dichloroktanoátu s 98,6% výtěžkem.

[a]o²⁰ = 26,5° (c = 1, toluen).

Příklad 3

Směs, sestávající z 5,65 g (0,043 mol) disulfidu sodného o koncentraci 60 % hmotnostních, 1,18 g (0,037 mol) síry a 20 ml vody, se zahřívá 30 minut na 85 °C. Po odfiltrování nerozpustného podílu se roztok během 3 hodin přidá k roztoku, sestávajícímu z 9,4 g (0,041 mol) methyl(+)6,8-dichloroktanoátu, 0,37 g (0,0011 mol) bromidu tetrabutylamonia a 18,5 ml toluenu, udržovanému na teplotě 82 °C. Tato směs se udržuje 1 hodinu při varu pod zpětným chladičem (90 °C), ochladí se na 30 °C, poté se oddělí organická fáze a promyje se 5 ml vody. Tento celek se zahustí pod vakuem, čímž se získá 8,6 g methylesteru R(+)a-lipoové kyseliny s 94,4 % výtěžkem.

Konečný produkt je charakterizován analýzou prostřednictvím ’Η-NMR a hmotnostní analýzou:

• ’Η-NMR - δ (300 MHz, CDCb): 1,4 (2H, m), 1,67 (4H, m), 1,83 (IH, td), 2,24 (2H, t), 2,4 (IH, td), 3,1 (2H, m), 3,5 (IH, m), 3,66 (3H, s).

• Hmotnost (El): 220 (M⁺); 189 (-CH₃O).

[a]_D ²⁰ = 88° (c= 1,8; toluen).

-5CZ 301710 B6

Příklad 4

8,6 g (0,039 mol) methylesteru R(+)a-lipoové kyseliny se přidá k roztoku sestávajícímu z 2,36 g (0,042 mol) 90% hydroxidu draselného (% hmotnostní), 19 ml methanolu a 3,8 ml vody. Získaná směs se zahřívá 2 hodiny na 50 °C, ochladí se na 30 °C a doplní se 40 ml toluenu. Výsledná směs se okyselí 10% kyselinou fosforečnou (% hmotnostní) za udržování teploty nižší než 30 °C. Poté se oddělí organická fáze a trojnásobně se promyje, vždy 10 ml vodného roztoku 10% chloridu sodného (% hmotnostní). Roztok se dehydratuje nad síranem sodným a zahustí se do sucha odpařením rozpouštědla pod vakuem. Přidá se 3,3 ml ethylacetátu a 41 ml cyklohexanu, roztok se io zahřeje na 40 °C a působí se na něj odbarvujícím uhlíkem. Získaný čirý roztok se pomalu ochladí na 0 °C. Pevná látka se zfiltruje a promyje 5 ml cyklohexanu, Čímž se získá 3,6 g R(+)ct-lipoové kyseliny se 45% výtěžkem.

[a]²⁰D= 119,1° (c= 1, ethanol).

Čistota >99% (HPLC).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob syntézy R(+)a-lipoové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky, v nichž:

a) se racemická 6,8-halogenoktanová kyselina přetváří na sůl působením S(-)a-methylbenzyl25 aminu, přičemž molámí poměr S(-)a-methylbenzylaminu/racemické 6,8-dihalogenoktanové kyseliny se pohybuje od 0,45 do 0,65;

b) vykrystalizovaná diastereoizomemí sůl R(+)6,8-díhaIogenoktanové kyse!iny-S(-)amethylbenzylaminu se oddělí filtrací;

c) diastereoizomemí sůl R(+)6,8-dihalogenoktanové kysel i ny-S(-)a-methyl benzy lam inu se

30 čistí rekrystalizaci;

d) diastereoizomemí sůl se oddělí k získání

R(+)6,8“dihalogenoktanové kyseliny reakcí zmíněné sole se silnými minerálními kyselinami ve vodném roztoku za naředění od 2 do 10 % hmotnostních;

e) R(+)6,8-dihaIogenoktanová kyselina se esterífikuje k získání odpovídajícího alky lesteru;

35 f) alkylester R(+)6,8-díhalogenoktanové kyseliny se ponechá v organickém rozpouštědle reagovat s vodným roztokem alkalického disulfidu v přítomnosti sloučeniny pro katalýzu fázového přenosu, zvolenou ze skupiny, sestávající z kvartémích amonných nebo fosfoniových solí, majících obecný vzorec:

R,

R,- A — R,

X'

R, kde:

A je dusík nebo fosfor,

-6CZ 3M171U B6

X je zvolen ze skupiny, sestávající z Cl, Br, I, HSO4 nebo H2PO4, a substituenty R_b R₂, R₃ a R4 jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z rovných nebo rozvětvených alky lových radikálů, majících od jednoho do dvaceti uhlíkových atomů, přičemž uvedené substituenty jsou vzájemně shodné či odlišné, nebo je pouze jeden z uvedených substituentů zvolen ze skupiny,

5 sestávající z ary laiky lových radikálů o následujícím vzorci -(CH2)_nC₆H₅, v němž η = 1 - 16;

g) ester kyseliny R(+)a-lipoové se hydrolyzuje.

2. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zmíněné halogenové substituenty racemické 6,8-dihalogenoktanové kyseliny, vzájemně shodné nebo odlišné, zvolí ze

10 skupiny, sestávající z Cl, Br nebo I.

3. Způsob syntézy podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako 6,8-dihalogenoktanová kyselina se používá 6,8-dichloroktanová kyselina.

15

4. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (a) přetváření na sůl se molámí poměr S(-)a-methylbenzylaminu/racemické 6,8-dihalogenoktanové kyseliny pohybuje od 0,48 do 0,60.

5. Způsob syntézy podle nároku 4, vyznačující se tím, že molámí poměr S(-)a20 methyíbenzylaminu/racemické 6,8-dihalogenoktanové kyseliny se pohybuje od 0,50 do 0,58.

6. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace racemické

6,8-dihalogenoktanové kyseliny se v kroku (a) přetváření na sůl pohybuje od 10 do 40 % hmotnost/objem rozpouštědla.

7. Způsob syntézy podle nároku 6, vyznačující se tím, že koncentrace racemické

6,8-dihalogenoktanové kyseliny se pohybuje od 15 do 35 % hmotnost/objem rozpouštědla.

8. Způsob syntézy podle nároku 7, vyznačující se tím, že koncentrace racemické

30 6,8-dihalogenoktanové kyseliny se pohybuje od 20 do 30 % hmotnost/objem rozpouštědla.

9. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (d) oddělení diastereomemí sole se jako vodná minerální kyselina používá kyselina sírová ve zředění 4 až 8 % hmotnostních.

10. Způsob syntézy podle nároku 9, vyznačující se tím, že kyselina sírová se používá ve zředění na 5 % hmotnostních.

11. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako zmíněné alkylestery

40 R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny se používají rovné nebo rozvětvené Ci-C₆ estery.

12. Způsob syntézy podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako zmíněné alky 1estery R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny se používají rovné nebo rozvětvené C1-C3 estery,

45

13. Způsob syntézy podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako zmíněné alkylestery R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny se používají methylester nebo ethylester.

14. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství alkylesterů R(+)6,8-dihalogenoktanové kyseliny v reakci, probíhající v kroku (f), se pohybuje od 5 do 60 %

50 hmotnostních vzhledem k organickému rozpouštědlu.

15. Způsob syntézy podle nároku 14, vyznačující se tím, že množství alkylesterů R(+)6,8-dihaiogenoktanové kyseliny se pohybuje od 10 do 40 % hmotnostních vzhledem k organickému rozpouštědlu.

-7CZ 301710 B6

16. Způsob syntézy podle nároku 15, vyznačující se tím, že množství alkylesterů R(+)6.8-dihalogenoktanové kyseliny se pohybuje od 15 do 30 % hmotnostních vzhledem k organickému rozpouštědlu.

17. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo, použité v reakci probíhající v kroku (f), se používá rozpouštědlo jež nelze mísit s vodou, zvolené ze skupiny, sestávající z: rovných nebo rozvětvených Cy-Cio uhlovodíků nebo z aromatických C5-C10 uhlovodíků, majících rovněž substituční skupiny, zvolené z halogenové skupiny,

10 nitrilové skupiny a nitroskupiny; esterů alifatických nebo aromatických karboxylových kyselin; rovných nebo cyklických etherů, rovných nebo cyklických C₄-Cjo ketonů; sulfidu uhličitého; tetrachlormethanu.

18. Způsob syntézy podle nároku 17, vyznačující se tím, že jako zmíněné rozpouš15 tědlo se používá benzen nebo toluen.

19. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkalické disulfidy se používají disulfid sodný Na₂S₂ nebo disulfid draselný K₂S₂ nebo jejich směsi.

20 20. Způsob syntézy podle nároku 19, vyznačující se tím, že jako zmíněný alkalický disulfid se používá disulfid sodný.

21. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že v reakci probíhající v kroku (f) se molární poměr alkalického disulfídu/alkylesteru R(+)6,8-dihalogenoktanové kyse25 líny pohybuje od 0,8 do 1,2.

22. Způsob syntézy podle nároku 21, vyznačující se tím, že zmíněný molární poměr se pohybuje od 0,9 do 1,1.

30

23. Způsob syntézy podle nároku 22, vyznačující se tím, že zmíněný molární poměr se pohybuje od 0,95 do 1,0.

24. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že kvartémí amoniové nebo fosfoniové sole se zvolí ze skupiny, sestávající z bromidu tetrabutylamonia, bromidu tetrabutyl35 fosfonia, chloridu methyltrioktylamonia, chloridu methyl-(C₃^CK>)-trialkylamonia a hydrogensulfátu tetrabutylamonia.

25. Způsob syntézy podle nároku 24, vyznačující se tím, že jako zmíněné kvartémí sole se používají bromid tetrabutylamonia nebo hydrogensulfát tetrabutylamonia.

26. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že kvartémí amoniová nebo fosfoniová sůl se používá v množství od 0,5 do 10 % molámích vzhledem k alkylesterů 6,8dihalogenoktanové kyseliny.

45

27. Způsob syntézy podle nároku 26, vyznačující se tím, že zmíněná kvartémí sůl se používá v množství od 1 do 5 % molámích vzhledem k alkylesterů 6,8-dihalogenoktanové kyseliny.

28. Způsob syntézy podle nároku 27, vyznačující se tím, že zmíněná kvartémí sůl se

50 používá v množství od 2 do 4 % molámích vzhledem k alkylesterů 6,8-dihalogenoktanové kyseliny.

29. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota reakce, probíhající v kroku (fy se pohybuje od 20 do 130 °C.

-8CZ 301710 bb

30. Způsob syntézy podle nároku 29, vyznačující se tím, že zmíněná teplota se pohybuje od 60 do 100 °C.

5 31. Způsob syntézy podle nároku 30, vyznačující se tím, že zmíněná teplota se pohybuje od 80 do 90 °C.