CZ291547B6 - Způsob výroby opticky aktivních aminů - Google Patents
Způsob výroby opticky aktivních aminů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291547B6 CZ291547B6 CZ19972755A CZ275597A CZ291547B6 CZ 291547 B6 CZ291547 B6 CZ 291547B6 CZ 19972755 A CZ19972755 A CZ 19972755A CZ 275597 A CZ275597 A CZ 275597A CZ 291547 B6 CZ291547 B6 CZ 291547B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- group
- branched
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/001—Amines; Imines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
- C07C209/86—Separation
- C07C209/88—Separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
eÜen se t²k zp sobu v²roby opticky aktivn ch (R)-amin obecn ho vzorce I z racemick²ch N-acylamin obecn ho vzorce II, p soben m lip z, kter jsou vhodn pro Üt pen (R)-enantiomer N-acylamin vzorce II, za p° tomnosti vody, jako i pop° pad za p° tomnosti organick ho z°e ovadla, p°i hodnot pH v rozmez 3,0 a 10,0 a p°i teplot v rozmez 0 .degree.C a 80 .degree.C.\
Description
Způsob výroby opticky aktivních aminů
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby (R)-aminů enzymatickou hydrolýzou racemátů N-acylaminů.
Dosavadní stav techniky
Je již známá výroba opticky aktivních N-p-aminofenylacetylamino-derivátů enzymatickým štěpením odpovídajících racemátů pomocí benzylpenicilin-acylázy jako biokatalyzátoru (viz j.Org. Chem. 44, 2222 až 2225 (1979)). Nevýhodné na tomto způsobu je ale to, že optické výtěžky jsou zčásti velmi nízké. Kromě toho se při této metodě výhodně hydrolyzují (S)-enantiomery výchozích racemátů. Tak vzniká například z odpovídajícího racemátů (R)-enantiomer N-p-amino-l-fenylacetyl-l-fenylthiamin a volný (S)-amin. Další nevýhoda spočívá v tom, že biokatalyzátor reaguje velmi substrátově specificky a jsou použitelné pouze takové sloučeniny, které obsahující fenylacetylovou skupinu.
Dále je známé, že se (S)-aminy a (R)-enantiomery N-acylovaných 1-methyl-l-fenyl-alkylaminů dají vyrobit tak, že se nechají reagovat racemáty N-acyl-l-methyl-l-fenyl-alkylaminů ze použití určitých biokatalyzátorů (viz EP-A 0 399 589). Nevýhodné na tomto způsobuje to, že korespondují (R)-aminy jsou dostupné pouze tehdy, když se (Rj-enantiomery N-acyl-l-methyl-l-fenyl-alkylaminů v dodatečném reakčním kroku deacylují.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že se (R)-aminy obecného vzorce I
NH, í
*CH (I), z r1 <cha-r2 ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylthio-skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio-skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, vždy přímou nebo rozvětvenou alkylaminovou, dialkylaminovou, alkylkarbonylovou, alkylkarbonyloxy-, alkoxykarbonylovou, alkylsulfonyloxy-, hydroxyiminoalkylovou nebo alkoxyiminoalkylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy vjednotlivých alkylových částech, nebo dvakrát připojenou alkylenovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo dvakrát připojenou dioxylkylenovou skupinou se 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž oba posledně jmenované zbytky mohou být samy jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu,
R2 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu a/nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu a/nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo nasycenou nebo nenasycenou, popřípadě benzokondenzovanou heterocyklylovou skupinou se 3 až 7 členy kruhu v heterocyklu, z nichž jsou 1 až 3 stejné nebo různé heteroatomy, jako je například kyslík, dusík nebo síra, přičemž zbytky mohou být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 stejnými nebo různými atomy halogenu, nebo
R2 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž každý z těchto zbytků může být jednou až pětkrát, stejně nebo různě substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo thiokarbamoylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio—, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenyloxyskupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylthio-, halogenalkylsulfinylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylenovou nebo halogenalkenyloxy-skupinou se vždy 2 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou alky lam inovou, dialkylaminovou, alkylkarbonylovou, alkylkarbonyloxy-, alkoxykarbonylovou, alkylsulfonyloxy-, hydroxyiminoalkylovou nebo alkoxyiminoalkylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v jednotlivých alkylových částech,fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, benzyloxyskupinou, benzylthioskupinou nebo fenylethyloxyskupinou, nebo dvakrát připojenou alkylenovou skupinou se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy nebo dvakrát připojenou dioxyalkylenovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, přičemž oba posledně jmenované zbytky samotné mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, n značí číslo 0, 1,2 nebo 3,
-2CZ 291547 B6 dají vyrobit tak, že se nechají reagovat racemické N-acylaminy obecného vzorce II
O
II c
Z 3
HN R (Π),
ZCH\ r’ (cny-R2 ve kterém mají R1, R2 a n výše uvedený význam a
R3 značí vodíkový atom, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylové části, alkylthioskupinu s I až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylové nebo alkoxylové zbytky mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou nebo alkylsulfonylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkenyloxy-skupinou se vždy 2 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxy-, halogenalkylthio-, halogensulfinylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylaminovou, dialkylaminovou, alkylkarbonylovou, alkylkarbonyloxy-, alkoxykarbonylovou, alkylsulfonyloxy, hydroxyiminoalkylovou nebo alkoxyiminoalkylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v jednotlivých alkylových částech, nebo dvakrát připojenou alkylenovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo dvakrát připojenou dioxylkylenovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž oba posledně jmenované zbytky samotné mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, nebo fenylovou skupinou, nebo
R3 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu a/nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu a/nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
-3 CZ 291547 B6
R3 značí nasycenou nebo nenasycenou heterocyklylovou skupinu se 3 až 7 členy kruhu, z nichž jsou 1 až 3 stejné nebo různé heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 stejnými nebo různými atomy halogenu, nebo
R3 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž každý z těchto zbytků může být jednou až pětkrát, stejně nebo různě substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio-skupinou a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, benzyloxy-, benzylthio- nebo fenylethyloxy-skupinou, nebo dvakrát připojenou alkylenovou skupinou se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy nebo dvakrát připojenou dioxyalkylenovou skupinou s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy, přičemž oba posledně jmenované zbytky samotné mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, s lipázami, vybranými ze skupiny zahrnující lipázu z Candida antarctica, lipázu zRhizopus niveus, lipázu z Pseudomonas Sp. a lipázu zMucor javanicus, za přítomnosti vody, jakož i popřípadě za přítomnosti organického zřeďovadla, při hodnotě pH v rozmezí 3,0 až 10,0 a při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 °C.
Pod pojmem (R)-aminy se rozumí takové optické aktivní sloučeniny vzorce I, které mají na asymetricky substituovaném uhlíkovém atomu (R)-konfiguraci. Ve vzorci I je asymetricky substituovaný uhlíkový atom označen hvězdičkou.
Jako zcela překvapivé je třeba označit to, že se způsobem podle předloženého vynálezu dají vyrobit (R)-aminy, neboť podle stavu techniky bylo dosud pouze známé, že jsou dostupné z racemátů N-acylaminů pomocí biokatalyzátorů (S)-aminy.
Způsob podle předloženého vynálezu se vyznačuje řadou výhod. Tak umožňuje výrobu (R)aminů vzorce I v extrémně vysoké optické čistotě. Výhodné je také, že N-acylaminy jsou jednoduše dostupné a acylový zbytek je široce variabilní. Konečně nezpůsobuje také provádění reakce a izolace požadovaných substancí nijaké potíže.
Alkylové skupiny představují v daném případě, pokud není definováno jinak, nasycené alifatické uhlovodíkové zbytky, které mohou být přímé nebo rozvětvené.
Cykloalkylová skupina představuje v daném případě, pokud není definováno jinak, nasycené karbocyklické zbytky, které tvoří popřípadě s dalšími nakondenzovanými nebo přemostěnými kruhy bicyklický nebo polycyklický kruhový systém.
-4CZ 291547 B6
Cykloalkenylová skupina představuje v daném případě, pokud není definováno jinak, nenasycené karbocyklické zbytky, které tvoří popřípadě s dalšími nakondenzovanými nebo přemostěnými kruhy bicyklický nebo polycyklický kruhový systém.
Arylová skupina představuje v daném případě, pokud není definováno jinak, aromatické monocyklické, bicyklické nebo polycyklické uhlovodíkové zbytky, jako je například fenylová skupina, naftylová skupina, anthranylová skupina a fenanthrylová skupina, výhodně fenylová nebo naftylová skupina, obzvláště fenylovou skupinu.
Heterocyklylová skupina představuje v daném případě, pokud není definováno jinak, nasycené nebo nenasycené kruhové zbytky, ve kterých alespoň jeden člen kruhu je heteroatom, to znamená atom různých od uhlíku. Pokud obsahuje kruh více heteroatomů, mohou být tyto stejné nebo různé, přičemž jako heteroatomy je možno uvést výhodně kyslík, dusík nebo síru. Popřípadě tvoří kruhovité zbytky s dalšími karbocyklickými nebo heterocyklickými, nakondenzovanými nebo přemostěnými kruhy společně bicyklický nebo polycyklický kruhový systém. Výhodně jsou monocyklické nebo bicyklické kruhové systémy, obzvláště monocyklické nebo bicyklické kruhové systémy s aromatickým charakterem.
Atom halogenu představuje v daném případě, pokud není definováno jinak, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně fluoru, chloru nebo bromu, obzvláště fluoru nebo chloru.
Když se jako výchozí látka použije racemický N-[l-(4-chlorfenyl)-ethyl]-acetamid a lipáza z Candida antarctica jako biokatalyzátor, potom je možno průběh způsobu podle předloženého vynálezu znázornit pomocí následujícího reakčního schématu.
(Racemát)
Lipáza z Candida antarctica + H2O
- CH3-COOH
C / \
NH CH,
(R)-Amin (S)-Acyl-amin
Racemické N-acylaminy, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované obecným vzorcem II, ve kterém
R1 značí obzvláště výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu.
R2 značí obzvláště výhodně cyklohexylovou skupinu, norbomylovou skupinu nebo cyklohexenylovóu skupinu, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou a/nebo ethylovou skupinou, nebo furylovou, pyridylovou, thienylovou, benzofurylovou, chinolylovou nebo benzothienylovou skupinu, které mohou být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, npropylovou skupinou, izopropylovou skupinou, n-butylovou skupinou, izobutylovou skupinou, se/r-butylovou skupinou, /erc.-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou a/nebo trifluorethylovou skupinou, nebo
R značí obzvláště výhodně fenylovou nebo naftylovou skupinu, přičemž každý z těchto substituentů může být jednou až pětkrát, stejně nebo různě substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, thiokarbamoylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, izopropylovou skupinou, n-butyiovou skupinou, izobutylovou skupinou, se£.-butylovou skupinou, tercbutylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, methylthioskupinou, ethylthioskupinou, n-propylthioskupinou, izopropylthioskupinou, methylsulfinylovou skupinou, ethylsulfinylovou skupinou, methylsulfonylovou skupinou, ethylsulfonylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluorethylovou skupinou, difluormethyloxyskupinou, trifluorethoxyskupinou, difluormethylthioskupinou, difluorchlormethylthioskupinou, trifluormethylthioskupinou, trifluormethylsulflnylovou skupinou, trifluormethylsulfonylovou skupinou, methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou, n-propylaminoskupinou, izopropylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, benzyloxyskupinou, benzylthioskupinou nebo fenylethyloxyskupinou, nebo
-6CZ 291547 B6 vždy dvakrát připojenou trimethylenovou skupinou (propan-1,3-diylovou skupinou), methylendioxyskupinou nebo ethylendioxyskupinou, vždy jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou nebo izopropylovou skupinou.
n značí také obzvláště výhodně čísla 0, 1, 2 nebo 3.
R3 značí obzvláště výhodně vodíkový atom, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, methylthioskupinu, methylovou skupinu, ethylovou, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, seL-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxymethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxy-lethylovou skupinu, 2-hydroxykarbonyl-l-hydroxy-l-ethylovou skupinu, 2-hydroxykarbonyl-1-ethylovou skupinu, 3-hydroxykarbonyl-l-propylovou skupinu a benzylovou skupinu.
Racemické N-acylaminy vzorce II jsou známé nebo se dají pomocí známých metod vyrobit acylací aminů. Tak se získají N-acylaminy obecného vzorce II například tak, že se nechají reagovat racemické aminy s chloridy kyselin nebo s anhydridy kyselin.
Lipázy se mohou při provádění způsobu podle předloženého vynálezu používat buď nativní nebo v modifikované formě, například mikroenkapsulované, nebo vázané na anorganické nebo organické nosné materiály. Jako nosné materiály přitom přicházejí v úvahu například celity, zeolity, polysacharidy, polyamidy a polystyrénové pryskyřice.
Jako organické zřeďovadla, která jsou použitelná pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu, přicházejí v úvahu všechna pro takovéto reakce obvyklá rozpouštědla. Výhodně použitelné jsou alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-butylalkohol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, dále ethery, jako je například tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodíky, jako je například pentan a hexan, amidy, jako je například dimethylformamid, nebo silně polární rozpouštědla, jako je například dimethylsulfoxid. Jako organická rozpouštědla přicházejí konečně v úvahu také emulgátory a povrchově aktivní látky, které mohou fungovat jako katalyzátory fázového přenosu. Výhodně přicházejí v úvahu alkyl-aryl-polyglykol-ethery, estery polyethylenoxid-mastných kyselin, polyethylenoxid-mastné kyseliny a ethoxyláty 4—(1,1—3,3—tetramethylbutyl)-fenolu.
Pro nastavení požadované hodnoty pH přicházejí při provádění způsobu podle předloženého vynálezu v úvahu všechny obvyklé pufrované systémy. Výhodně použitelné jsou směsi dihydrogenfosforečnanu sodného a hydrogenfosforečnanu sodného, citrátový pufr, glycinový pufr a jiné směsi vhodných kyselina bází.
Hodnota pH se může při provádění způsobu podle předloženého vynálezu pohybovat uvnitř určitého rozmezí. Všeobecně se pracuje při hodnotách pH v rozmezí 3,0 až 10,0, výhodně v rozmezí 4,0 až 9,0.
Reakční teploty se mohou při provádění způsobu podle předloženého vynálezu pohybovat uvnitř určitého rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 °C, výhodně 20 °C až 70 °C.
Koncentrace racemických N-acylaminů obecného vzorce II se mohou při provádění způsobu podle předloženého vynálezu pohybovat uvnitř určitého rozmezí. Všeobecně se používají reakční směsi, v nichž je koncentrace racemického N-acylaminu obecného vzorce II v rozmezí 1 až 200 g/1, výhodně 2 až 100 g/1.
-7CZ 291547 B6
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se používá na jeden gram racemického N-acylaminu obecného vzorce II všeobecně 0,01 až 200 g. výhodně 0,05 až 100 g biokatalyzátoru. Zpracování se provádí pomocí o sobě známých metod. Všeobecně se postupuje tak, že se biokatalyzátor oddělí a požadované komponenty se ze zbylé reakční směsi izolují destilací, frakční krystalizací, extrakcí rozpouštědly v kyselé a bazické formě nebo jinými způsoby. Přitom vypadávají (R)-aminy obecného vzorce I buď ve volném stavu nebo ve formě solí, ze kterých se (R) -aminy mohou uvolnit zpracováním s bázemi. Kromě toho se dají z reakční směsi oddělit také (S) -enantiomery N-acylaminů obecného vzorce II. Tyto se mohou pomocí dalšího chemického reakčního kroku, například kyselým nebo bazickým zmýdelněním nebo enzymatickou cestou, převést na volné (S)-aminy nebo jejich adiční soli s kyselinami.
(R)-aminy obecného vzorce I, vyrobitelné způsobem podle předloženého vynálezu, jsou cenné meziprodukty pro výrobu farmaceutických účinných látek nebo účinných látek s insekticidními, fungicidními nebo herbicidními vlastnostmi (viz například EP-A 0 519 211, EP-A 0 453 137, EP-A 0 283 879, EP-A 0 264 217 a EP-A 0 341 475). Tak se získá například fungicidně účinná sloučenina vzorce III
(III) tak, že se nechá reagovat (R)-l-(4-chlorfenyl)ethylamin vzorce
(1-1) s chloridem kyseliny 2,2-dichlor-l-ethyl-3-methyl-l-cyklopropankarboxylové vzorce IV
(IV) za přítomnosti prostředku vázajícího kyseliny a za přítomnosti inertního organického zřeďovadla.
Příklady provedení vynálezu
Provedení způsobu podle předloženého vynálezu je blíže vysvětleno pomocí následujících příkladů.
-8CZ 291547 B6
Příklad 1
Směs 50 mg racemického N-[l-(4-chlorfenyl)-ethyl]-acetamidu a 100 mg lipázy zCandida antarctica (Novozym 435R; E.C. Nr. 3.1.1.3) se doplní 50 mM vodným roztokem směsi pufru dihydrogenfosforečnan sodný/hydrogenfosforečnan sodný do objemu 10 ml. Reakční směs, která má hodnotu pH 8, se třepe po dobu 168 hodin při teplotě 50 °C. Potom se odstřeďuje po dobu 5 minut a kapalná fáze se analyzuje. K tomu se ze vsázky odebere definovaný podíl, který se zmrazí po dobu jedné hodiny při teplotě -60 °C a potom se zlyofilizuje. Vysušený vzorek se extrahuje methylalkoholem za přídavku molekulového síta po dobu jedné hodiny za vícenásobného intenzivního zpracování na třepačce Vortex. Bezvodá methanolická fáze, získaná po odstředění, se analyzuje pomocí plynové chromatografie. Pro stanovení koncentrací racemického aminu a racemického N-acetyl-aminu při zjišťování konverze se použije v HPLC-analytice konvenční sloupce Reversed Phase RP 18:
Jako pohyblivá fáze se používá směs acetonitril/20 mM fosfátový pufr, pH 2,0, 80 : 20 (v/v). Pro UV-detekci se používá vlnové délky 220 nm. Jak pro racemický amin, tak také pro N-acetyl-amin se provádí kalibrace pomocí metody externího standardu. Pro chirální analytiku se používá kapilární plynová chromatografie. Jako sloupce slouží kapilární skleněný sloupec o délce 20 m. Jako dělicí materiál se používá chirální směsná fáze, jako nosný plyn slouží vodík za tlaku 0,05 MP. Používá se teplotního gradientu 80 °C // 1 min iso // 2,2 °C // 150 °C // 10 °C/min // 200 °C.
Pro zjištění enantioselektivity reakce se stanovuje přebytek enantiomeru (ee-hodnota), která se vypočte následujícím způsobem:
(R - S) ee = ------------------- x 100 % (R + S)
Přitom značí R a S koncentraci jednotlivých enantiomerů vytvořeného aminu.
Tímto způsobem bylo zjištěno, že (R)-l-(4-chlorfenyl)-ethylamin se získá ve výtěžku 43 % s ee-hodnotou > 99 %.
Příklad 2
-9CZ 291547 B6
Směs 3 mg racemického N-[l-(4-chlorfenyl)-ethyl]acetamidu a 0,75 mg čištěné volné lipázy B z Candida antarctica se doplní 50 mM vodným roztokem pufrové směsi dihydrogenfosforečnan sodný/hydrogenfosforečnan sodný na objem 1,5 ml. Reakční směs, která má hodnotu pH 8, se třepe po dobu 360 hodin při teplotě 30 °C. Potom se zpracuje způsobem, popsaným v příkladě 1, přičemž se získá (R)-l-(4-chlorfenyl)-ethylamin ve výtěžku 25 % s ee-hodnotou > 99 %.
Příklad 3
Směs 1,3 mg racemického N-[l-(4-methylfenyl)-ethyl]acetamidu a 15 mg lipázy z Candida antarctica (Novozym 435R; Nr. 3.1.1.3) se doplní 50 mM vodným roztokem pufrové směsi dihydrogenfosforečnan sodný/hydrogenfosforečnan sodný na objem 1,5 ml. Reakční směs, která má hodnotu pH 8, se třepe po dobu 400 hodin při teplotě 50 °C. Potom se zpracuje způsobem, popsaným v příkladě 1 a analyzuje se. Získá se takto (R)-l-(4-methylfenyl)-ethylamin ve výtěžku 32 % s ee-hodnotou > 90 %.
Příklad 4
CH3
Směs 1,2 mg racemického N-(l-fenyl-ethyl)-acetamidu a 15 mg lipázy z Candida antarctica (Novozym 435R; E.E. Nr. 3.1.1.3) se doplní 50 mM vodným roztokem pufrové směsi dihydrogenfosforečnan sodný/hydrogenfosforečnan sodný na objem 1,5 ml. Reakční směs, která má hodnotu pH 8, se třepe po dobu 400 hodin při teplotě 50 °C. Potom se zpracuje způsobem, popsaným v příkladě 1 a analyzuje se. Získá se takto (R)-l-fenyl-ethylamin ve výtěžku 7,6 % s ee-hodnotou > 90 %.
Příklad 5
Směs 200 mg (0,88 mmol) racemického N-[l-(4-chlorfenyl-ethyl)-acetamidu a 50 U lipázy z Candida antarctica (Novozym 435R; E.C. Nr. 3.1.1.3) se doplní 50 mM vodným roztokem pufrové směsi dihydrogenfosforečnan sodný/hydrogenfosforečnan sodný na objem 7 ml. Reakční směs, která má hodnotu pH 8, se třepe po dobu 48 hodin při teplotě 40 °C. Potom se reakční směs třikrát extrahuje diizopropyletherem a spojené organické fáze se za sníženého tlaku zahustí. Získaný zbytek se zkoumá za použití chirálního sloupce pomocí plynové chromatografie.
-10CZ 291547 B6
Dosáhne se takto konverze 48 % a získaný (R)-l-(4-chlorfenyl-ethylamin) má ee-hodnotu
%.
Pro (S)-N-[l-(4-chlorfenyl-ethyl]-methoxyacetamid se dosáhne ee-hodnoty 92 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Způsob výroby (R)-aminů obecného vzorce I
NH,
I /CH (I), r1 X(ch2)-r2 ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylthio-skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio-skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, vždy přímou nebo rozvětvenou alkylaminovou, dialkylaminovou, alkylkarbonylovou, alkylkarbonyloxy-, alkoxykarbonylovou, alkylsulfonyloxy-, hydroxyiminoalkylovou nebo alkoxyiminoalkylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v jednotlivých alkylových částech, nebo dvakrát připojenou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo dvakrát připojenou dioxyalkylenovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž oba posledně jmenované zbytky mohou být samy jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu,
R2 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu a/nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu a/nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo nasycenou nebo nenasycenou, popřípadě benzokondenzovanou heterocyklylovou skupinu se 3 až 7 členy kruhu v heterocyklu, z nichž jsou 1 až 3 stejné nebo různé heteroatomy, jako je kyslík, dusík nebo síra, přičemž zbytky mohou být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxy-11 CZ 291547 B6 skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 stejnými nebo různými atomy halogenu, nebo
R2 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž každý z těchto zbytků může být jednou až pětkrát, stejně nebo různě substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo thiokarbamoylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio—, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkenyloxy-skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylthio-, halogenalkylsulfinylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou halogenalkenylovou nebo halogenalkenyloxy-skupinou se vždy 2 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylaminovou, dialkylaminovou, alkylkarbonylovou, alkylkarbonyloxy-, alkoxykarbonylovou, alkylsulfonyloxy-, hydroxyiminoalkylovou nebo alkoxyiminoalkylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v jednotlivých alkylových částech, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, benzyloxyskupinou, benzylthioskupinou nebo fenylethyloxyskupinou, nebo dvakrát připojenou alkylenovou skupinou se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy nebo dvakrát připojenou dioxyalkylenovou skupinou s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy, přičemž oba posledně jmenované zbytky samotné mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, n značí číslo 0, 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se nechají reagovat racemické N-acylaminy obecného vzorce II
II c / \ HN R (Π), ve kterém mají R1, R2 a n výše uvedený význam a
- 12CZ 291547 B6
R3 značí vodíkový atom, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každé alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylové nebo alkoxylové zbytky mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou nebo alkylsulfonylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkenyloxy-skupinou se vždy 2 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxy-, halogenalkylthio-, halogensulfinylovou nebo halogenalkylsulfonylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 13 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylaminovou, dialkylaminovou, alkylkarbonylovou, alkylkarbonyloxy-, alkoxykarbonylovou, alkylsulfonyloxy, hydroxyiminoalkylovou nebo alkoxyiminoalkylovou skupinou se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v jednotlivých alkylových částech, nebo dvakrát připojenou alkylenovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo dvakrát připojenou dioxyalkylenovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž oba posledně jmenované zbytky samotné mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, nebo fenylovou skupinou, nebo
R3 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu a/nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu a/nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R3 značí nasycenou nebo nenasycenou heterocyklylovou skupinu se 3 až 7 členy kruhu, z nichž jsou 1 až 3 stejné nebo různé heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž tyto zbytky mohou být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 5 stejnými nebo různými atomy halogenu, nebo
R3 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž každý z těchto zbytků může být jednou až pětkrát, stejně nebo různě substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
-13CZ 291547 B6 přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio-skupinou a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, benzyloxy-, benzylthio- nebo fenylethyloxy-skupinou, nebo dvakrát připojenou alkylovou skupinou se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy nebo dvakrát připojenou dioxyalkylenovou skupinou s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy, přičemž oba posledně jmenované zbytky samotné mohou být jednou nebo několikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinou s l až 4 uhlíkovými atomy a s 1 až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu, s lipázami, vybranými ze skupiny zahrnující lipázu zCandida antarctica, lipázu zRhizopus niveaus, lipázu z Pseudomonas Sp. a lipázu z Mucor javanicus, za přítomnosti vody, jakož i popřípadě za přítomnosti organického zřeďovadla, při hodnotě pH v rozmezí 3,0 až 10,0 a při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 °C.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím použije sloučenina vzorce že se jako racemický N-acylamin
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím až 9,0.
že se pracuje při pH v rozmezí 4,0
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím 20 °C až 70 °C.
že se pracuje při teplotě v rozmezí
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19507217A DE19507217A1 (de) | 1995-03-02 | 1995-03-02 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen |
| PCT/EP1996/000835 WO1996027022A1 (de) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ275597A3 CZ275597A3 (en) | 1997-11-12 |
| CZ291547B6 true CZ291547B6 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=7755407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972755A CZ291547B6 (cs) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | Způsob výroby opticky aktivních aminů |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5885787A (cs) |
| EP (1) | EP0812363B1 (cs) |
| JP (1) | JP3835816B2 (cs) |
| KR (1) | KR100416927B1 (cs) |
| CN (1) | CN1109756C (cs) |
| AT (1) | ATE198911T1 (cs) |
| AU (1) | AU4831596A (cs) |
| BR (1) | BR9607528A (cs) |
| CZ (1) | CZ291547B6 (cs) |
| DE (2) | DE19507217A1 (cs) |
| DK (1) | DK0812363T3 (cs) |
| ES (1) | ES2154805T3 (cs) |
| HU (1) | HU220856B1 (cs) |
| IL (1) | IL117317A (cs) |
| TW (1) | TW335392B (cs) |
| WO (1) | WO1996027022A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA961676B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6678558B1 (en) * | 1999-03-25 | 2004-01-13 | Genetronics, Inc. | Method and apparatus for reducing electroporation-mediated muscle reaction and pain response |
| DE102006028818A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter Amine und Amide durch enzymatische Racematspaltung |
| US8221411B2 (en) * | 2008-07-28 | 2012-07-17 | Medtronic, Inc. | Systems and methods for cardiac tissue electroporation ablation |
| CN102153481B (zh) * | 2011-03-07 | 2013-09-18 | 西南大学 | 氯化亚砜和醇作为n-芳基脂肪酰胺或n-杂环基脂肪酰胺选择性脱酰基反应试剂的应用 |
| CN102766672A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 王际宽 | 一种手性胺的动力学拆分方法 |
| CN108658784B (zh) * | 2018-04-26 | 2020-12-18 | 联化科技股份有限公司 | (r)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2698627B2 (ja) * | 1988-10-11 | 1998-01-19 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学活性アミン及びその誘導体の製造方法 |
| GB8911456D0 (en) * | 1989-05-18 | 1989-07-05 | Earl & Wright Ltd | Locating arrangement |
-
1995
- 1995-03-02 DE DE19507217A patent/DE19507217A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-29 IL IL11731796A patent/IL117317A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 US US08/894,668 patent/US5885787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 ZA ZA961676A patent/ZA961676B/xx unknown
- 1996-03-01 BR BR9607528A patent/BR9607528A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 DE DE59606386T patent/DE59606386D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 CN CN96192310A patent/CN1109756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 JP JP52602496A patent/JP3835816B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 AU AU48315/96A patent/AU4831596A/en not_active Abandoned
- 1996-03-01 WO PCT/EP1996/000835 patent/WO1996027022A1/de active IP Right Grant
- 1996-03-01 ES ES96904087T patent/ES2154805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 CZ CZ19972755A patent/CZ291547B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 EP EP96904087A patent/EP0812363B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 DK DK96904087T patent/DK0812363T3/da active
- 1996-03-01 AT AT96904087T patent/ATE198911T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 KR KR1019970706032A patent/KR100416927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 HU HU9801117A patent/HU220856B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-02 TW TW085102644A patent/TW335392B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2154805T3 (es) | 2001-04-16 |
| HUP9801117A2 (hu) | 1998-08-28 |
| MX9706609A (es) | 1997-11-29 |
| AU4831596A (en) | 1996-09-18 |
| WO1996027022A1 (de) | 1996-09-06 |
| US5885787A (en) | 1999-03-23 |
| HUP9801117A3 (en) | 1998-12-28 |
| ZA961676B (en) | 1996-09-05 |
| BR9607528A (pt) | 1997-12-30 |
| EP0812363A1 (de) | 1997-12-17 |
| EP0812363B1 (de) | 2001-01-24 |
| TW335392B (en) | 1998-07-01 |
| IL117317A0 (en) | 1996-06-18 |
| IL117317A (en) | 2000-01-31 |
| JP3835816B2 (ja) | 2006-10-18 |
| DK0812363T3 (da) | 2001-04-09 |
| JPH11500911A (ja) | 1999-01-26 |
| HU220856B1 (en) | 2002-06-29 |
| CZ275597A3 (en) | 1997-11-12 |
| DE59606386D1 (de) | 2001-03-01 |
| DE19507217A1 (de) | 1996-09-05 |
| KR100416927B1 (ko) | 2004-05-24 |
| KR19980702627A (ko) | 1998-08-05 |
| CN1109756C (zh) | 2003-05-28 |
| CN1177382A (zh) | 1998-03-25 |
| ATE198911T1 (de) | 2001-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0175312B1 (en) | Process for preparing optically active hydantoins | |
| RU1816287C (ru) | Способ получени S(+) анантиомера 2-арилалкановой кислоты | |
| US4389489A (en) | Optically pure heterocyclic aminoacid compounds, a process for their use for the synthesis of medicaments | |
| CZ291547B6 (cs) | Způsob výroby opticky aktivních aminů | |
| JP4738416B2 (ja) | Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼを使用した光学分割による光学活性Ｎ−カルバメート保護化β−ラクタムを調製するためのプロセス | |
| US5629450A (en) | Addition salt of acyl-amino acid and α-aryl amine and process for optical resolution of α-arylamine | |
| EP0237983B1 (en) | Process for the biotechnological preparation of l (-)-carnitine chloride | |
| JP2007186517A (ja) | 光学活性アシル化アミン | |
| US6124472A (en) | Process for preparing 3-pyrroline-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0510712A2 (en) | Process for the separation of the optical isomers of alpha-substituted carboxylic acids | |
| US6387692B1 (en) | Process for the preparation of optically active amines | |
| MXPA97006609A (en) | Procedure for the obtaining of aminas optically active | |
| CA2244917A1 (en) | Method of producing optically active amines | |
| EP0239122B1 (en) | Process for the enzymatic resolution of racemic 2-amino-1-alkanols | |
| US9434737B2 (en) | Process for producing optically active succinimide derivatives and intermediates thereof | |
| FI93741C (fi) | Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi | |
| KR20090057387A (ko) | 광학 활성 숙신이미드 화합물의 제조법 | |
| US5248601A (en) | Process for preparing L(-)-carnitine chloride | |
| KR100973710B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 엔-치환된 페닐글리신 알킬에스테르의 제조 방법 | |
| EP2460808A1 (en) | Process for the preparation of fosinopril and intermediates thereof | |
| NO168371B (no) | Fremgangsmaate for stereoselektiv epoksydering | |
| JPH05184389A (ja) | エナンチオマー純粋の開鎖状ｎ−アルキル−ｌまたはｄ−アミノ酸の製造方法およびそのようなエナンチオマー純粋の化合物 | |
| JPH0479895A (ja) | Ｄ―アミノ酸の製造法 | |
| CZ21099A3 (cs) | Příprava derivátů 3-pyrrolin-2-karboxylové kyseliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060301 |