Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CZ299381B6 - 2,6,9-Trisubstituovaný purin, jeho použití pro inhibici bunecné proliferace a farmaceutická kompozice a antifungální cinidlo s jeho obsahem - Google Patents

2,6,9-Trisubstituovaný purin, jeho použití pro inhibici bunecné proliferace a farmaceutická kompozice a antifungální cinidlo s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299381B6
CZ299381B6 CZ0033899A CZ33899A CZ299381B6 CZ 299381 B6 CZ299381 B6 CZ 299381B6 CZ 0033899 A CZ0033899 A CZ 0033899A CZ 33899 A CZ33899 A CZ 33899A CZ 299381 B6 CZ299381 B6 CZ 299381B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
isopropyl
carbon atoms
halogen
Prior art date
Application number
CZ0033899A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ33899A3 (cs
Inventor
T. Lum@Robert
Lynn Blum@Cheri
Mackman@Richard
M. Wick@Michael
R. Schow@Steven
Original Assignee
Cv Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cv Therapeutics, Inc. filed Critical Cv Therapeutics, Inc.
Publication of CZ33899A3 publication Critical patent/CZ33899A3/cs
Publication of CZ299381B6 publication Critical patent/CZ299381B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52Purines, e.g. adenine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

2,6,9-Trisubstituovaný purin vzorce I, kde R.sub.1.n. predstavuje halogen; R.sub.2.n. predstavuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, poprípade substituovanou jednou, dvema nebo tremi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, halogenu a -C(O)R; nebo kde R.sub.1.n. predstavuje -NHR.sub.1.n.'; R.sub.1.n.' predstavuje chinolin-3-yl nebo chinolin-6-yl nebo poprípade substituovanou benzylskupinu. Použití terapeuticky úcinného množství tohoto purinu k výrobe farmaceutické kompozice na inhibici bunecné proliferace u savce. Farmaceutická kompozice s obsahem tohoto purinu. Antifungální cinidlo obsahující tento purin, užitecné k lécení fungálních infekcí u cloveka.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 2,6,9-trisubstituovaných purinových sloučenin, o nichž bylo zjištěno, že jsou selektivními inhibitory kináz buněčného cyklu a jako takové jsou sloučeninami, které inhibují buněčnou proliferaci. 2,6,9-Trisubstituované puriny jsou například užitečné při léčbě autoimunit10 nich chorob, jako je například rheumatoidní arthritis, lupus, diabetes typu I, roztroušená sklerosa apod., rakoviny, kardiovaskulárních chorob, jako je restenóza, choroby host-versus-grafit, dny, polycystické choroby ledvin a jiných proliferativních chorob, jejichž patogenese zahrnuje abnormální proliferaci buněk.
Vynález se rovněž týká 2,6,9-trisubstituovaných purinových sloučenin, o nichž bylo zjištěno, že jsou účinnými a specifickými inhibitory IkappaB-alfa kinázy, která zabraňuje signálně indukované aktivaci NF-kappaB a syntéze cytokinů in vitro a in vivo. O takových inhibitorech se předpokládá, že inhibují syntézu cytokinů a adhesních proteinů, jejichž syntéza je transkripčně regulována NF-kappaB. Ktéto třídě molekul náleží proinflamatomí cytokiny, jako jsou IL-1, IF-6,
TNF a adhesní proteiny (například ICAM, VCAM a selekce) a byla prokázána jejich účast na patogenesi zánětlivých chorob. Účinný inhibitor IkappaB-alfa kinázy je tedy užitečný při klinickém léčení chorob, pro jejichž indukci je nutná aktivace NF-kappaB.
Dosavadní stav techniky
Pokrok v molekulární a buněčné biologii dosažený za několik posledních let přispěl k lepšímu pochopení mechanismu buněčné proliferace a specifických jevů, které se vyskytují během mitózy buněk, viz například „Progress in Cell Cycle Research“, sv. 1, ed. F. Meijer, S. Guidet a Η. Y. F. Tung; Plenům Press, New York, 1995. Tyto studie ukázaly, že v průběhu buněčného cyklu je vývoj kontrolován skupinou serin/threonin kináz nazývaných jako kinázy závislé na cyklinu. Tyto enzymy obsahují (a) katalytický protein, nazývaný jako kináza závislá na cyklinu (CDK), který využívá ATP jako substrát a (b) regulační protein, zvaný cyklin. Procesy, jako je růst, replikace DNA a buněčné dělení řídí různé kombinace cyklin-CDK. Klíčovým členem skupiny enzymů CDK je CDK2. Ukázalo se, že aktivita CDK2 je nezbytná pro postup buněčného cyklu u savců na rozhraní fází Gl/S. Mikroinjekce protilátek proti CDK2 blokuje postup humánních diploidních fibroblastů do S fáze buněčného cyklu. Exprese dominantního negativního mutantu CDK2 v buňkách lidského osteosarkomu má podobný účinek. Tyto studie tedy ukázaly, že inhibice aktivity CDK2 v buňce bude zabraňovat vývoji buňky v průběhu mito40 tického cyklu a indukovat zastavení růstu před S fází. V souladu s tímto přístupem se při in vitro studii s olomoucinem (2-(hydroxyethylamino)-6-benzylamino-9-methylpurinem) ukázalo, že je specifickým inhibitorem CDK2 s IC50 přibližně 2,1 Tg/ml (J. Veselý et al., Eur. J. Biochem. 224, 771 až 786 (1994), L. Meijer „Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinázes“, str. 351 až 356, „Progress in Cell Cycle Research, sv. 1, ed. F. Meijer, S. Guidet a Η. Y. F. Tung; Plenům
Press, New York, 1995. In vivo studie na kulturách savčích buněk ukázaly, že olomoucin inhibuje proliferaci buněk při koncentraci přibližně 50 Tg/ml.
V souvislosti s tímto vynálezem bylo vyvinuto několik sloučenin, jejichž biologická aktivita je značně vyšší než aktivita olomoucinu. In vivo studie se savčími buňkami ukazují, že některé z popsaných sloučenin inhibují proliferaci buněk při koncentracích, které jsou výrazně nižší než u olomoucinu.
Nedávno byla popsána aktivita IkappaB-alfa kinázy v cytoplasmě stimulovaných buněk endothelia pupeěníkové vény člověka (Bennett et al., 1996, J. Biol. Chem. 271, 19680 až 19688).
Některé sloučeniny podle vynálezu byly identifikovány jako účinné a specifické inhibitory
- 1 CZ 299381 B6
IkappaB-alfa kinázy, která zabraňuje signálně indukované NF-kappaB aktivaci a syntéze cytokinů in vitro a in vivo. Aktivace heterodimemího transkripčního faktoru NF-kappaB je komplexní proces. V nestimulovaných buňkách je NF-kappaB (p50/p65) heterodimer umístěn v cytosolu, kde tvoří komplex s inhibiční podjednotkou IkappaB-alfa. IkappaB-alfa se váže k NF-kappaB, čímž maskuje svůj jádrový lokalizační signál a zabraňuje translokaci k jádru. Při stimulaci buněk různými signály (například lipopolysacharidem) je IkappaB-alfa proteasomem rychle fosforylována, ubikvitinována a degradována. Degradace IkappaB-alfa umožní přemístění NF-kappaB k jádru, kde aktivuje transkripci řady genů zánětlivé odpovědi.
Tato pozorování svědčí o tom, že Ikappa-B kináza je atraktivním cílem pro identifikaci inhibitorů, které mohou být užitečné při léčení zánětlivých chorob, pro jejichž indukci je nutná aktivace NF-kappaB.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem A) předmětu vynálezu je 2,6,9-trisubstituovaný purin obecného vzorce I
kde
Ri představuje halogen;
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, halogenu a -C(O)R;
R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -O- alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupiny s 1 až
10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
-C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo -C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, fenyloxyskupiny, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenyl- nebo monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, zbytku acetylenu, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo -C(O)alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku, nitroskupiny nebo kyanoskupiny; a
R3 představuje halogen, -NR4R5 nebo zbytek obecného vzorce
-2CZ 299381 B6
kde m, n a o představuje nezávisle 1, 2 nebo 3;
Y představuje -NR4R5, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, -OR, nebo alkylthiolovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; a
R4, Rť, R4, Rť, R5, R5 a R5' představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkyl10 skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, NRR', nebo fenylskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
Y a Rť mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
R4 a R5 mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku;
R4' a R5' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku;
nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
Přednostní provedení aspektu A) předmětu vynálezu zahrnují zejména 25 - B) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení A), kde R, představuje chlor.
C) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení B), kde R2 představuje alkylskupinu se až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi hydroxyskupinami.
- D) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení B), kde R3 představuje halogen nebo
-NR4R5.
- E) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení D), kde R3 představuje chlor.
- F) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení D), kde R3 představuje -NR4R5.
-3 CZ 299381 B6
Druhým aspektem G) předmětu vynálezu je 2,6,9-trisubstituovaný purin podle obecného vzorce Γ
R/ představuje chinolin-3-yl nebo chinolin-6-yl; nebo
Rf představuje benzylskupinu, jejíž kruhová část je substituována jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z halogenu, skupiny OR, thienylskupiny, nitroskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupiny, přičemž fenylskupina je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethyl skupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou se 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptosku15 pinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou; nebo
Ri' představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z bromu, jodu, skupiny -OR”, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny nebo fenylskupiny, přičemž fenylskupina je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethyl20 skupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou;
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, halogenu a -C(O)R;
R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až
10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupiny s 1 až atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo -C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, fenoxyskupiny, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)alkyl s 1 až
10 atomy uhlíku, nebo fenyl- nebo monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acetylenové skupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku alkylové části,
C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku alkylové části, nebo -C(O)alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku alkylové části, hydroxyskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku, nitroskupiny nebo kyanoskupiny;
-4CZ 299381 B6
R představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupiny s 1 až
10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
-C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo -C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, fenoxyskupiny, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)alkyl se 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenyl- nebo monocyklickou nebo bicyklickou io heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acetylenové skupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
-C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo -C(O)alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku, nitroskupiny nebo kyanoskupiny;
R3 představuje halogen, -NR4R5 nebo zbytek obecného vzorce
kde m, n a o představuje nezávisle 1, 2 nebo 3;
Y představuje -NR4R5, hydroxyskupiny, merkaptoskupinu, -OR nebo alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a
R4, R4', R4, R4', R5, R5 a R5' představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkylsku30 pinu s 1 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, NRR', nebo fenylskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
Y a R4' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
Ri a R5 mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
R4' a R5' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku;
nebo jeho farmaceutická sůl.
-5CZ 299381 B6
Přednostní provedení druhého aspektu (provedení G)) zahrnují zejména
- H) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení H), kde
R] představuje NH Ar; a
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z bromu, jodu, skupiny -OR, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkyl10 skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
- I) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení H) kde,
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny a halogenu;
R a R' nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
R3 představuje halogen, -NR4R5 nebo zbytek obecného vzorce
kde m, n a o představuje nezávisle 1, 2 nebo 3;
Y představuje -NR4R5, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, -OR, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a
R4, Rť, R4, R4', Rs, R5', Rs a R5' představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, NRR', nebo fenylskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou heteroaryl35 skupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
Y a Rf mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
R, a R5 mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
-6CZ 299381 B6
Rf a R5' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku.
- J) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení H), kde
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
R4 a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenyl15 skupinu, monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
- K) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle stanovení H), kde
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
R4 a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenyl30 skupinu, monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z bromu, jodu, skupiny -OR, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
L) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení H), kde
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
Rt a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substi50 tuovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z bromu, jodu, skupiny -OR, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo
-7CZ 299381 B6 fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
- M) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení G), kde
R) představuje NHCH2Ar;
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými ío z halogenu, skupiny -OR, thienylskupiny, nitroskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
- N) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení M), kde
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny nebo halogenu;
R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R3 představuje halogen, -NR4R5 nebo zbytek obecného vzorce
kde m, n a o představuje nezávisle 1, 2 nebo 3;
Y představuje -NR4R5, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, -OR, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a
Rt, Rť, Rť', Rť”, Rs, R5', R5 a R5' představuje každý nezávisle vodík, nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, NRR', nebo fenylskupinu, monocykl ickou nebo bicykl ickou heteroaryl35 skupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové ěásti; nebo
Y a Rť mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo 40 Rf' a R5 mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
-8CZ 299381 B6
R4' a R5' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; a
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z halogenu, skupiny -OR, thienylskupiny, nitroskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
- O) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle M), kde
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
R4 a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenyl20 skupiny nebo monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
- P) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení M), kde
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
Rt a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenylskupiny nebo monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z halogenu, skupiny -OR, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy40 skupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
- Q) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení M), kde
R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
R4 a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a
-9CL 299381 B6
Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z halogenu, skupiny -OR, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupi5 nou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
- R) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení G), kde
R, představuje NHRf a Rf představuje chinolin-3-ylskupinu.
- S) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení H), kde Ar představuje 3-jodfenylskupinu, 4-bromfenylskupinu nebo 4-bifenylskupinu.
- T) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení M), kde CH2Ar představuje 4-fenylbenzyl, 15 4-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-(2-thienyl)benzyl, 4-{4-methyl)fenylbenzyl, 4—(4—trifluormethyl)fenylbenzyl, 3-(4-kyanofenylbenzyl), 4-(4-kyanfenyl)benzyl, 4-(2-pyridyl)benzyl, 3-methoxybenzyl, 2-chlorbenzyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2,5-difluorbenzyl, 4- a 4-nitrobenzyl.
- U) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení K), kde R3 představuje chlor, diethanolamino, diizopropanolamino, 2-aminomethylamino, 2-aminopropylamino, 2-(methylamino)ethylamino, l-hydroxymethyl-2-methylpropylamin nebo 3-amino-l,2-propandiol a R2 představuje izopropyl.
- V) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení U), kde R3 představuje chlor, diethanolamino, diizopropanolamino, 2-aminoethylamino, 2-aminopropylamino, l-hydroxymethyl-2methylpropylamin nebo 3-amino-l,2-propandiol a R2 představuje izopropyl.
- X) 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle provedení G), kterým je
2-{(2-hydroxyethyl)-[9-izopropyl-6-(4-methoxybenzyl-amino)-9H-purin-2-yl]amino}ethanol; nebo
2-[[6-(4-brombenzylamino)-9-izopropyl-9H-purin-2-yl]-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol].
První a druhý aspekt předmětu vynálezu zahrnuje i soli těchto purinů s kationtem a adičních solí s kyselinou.
Třetím aspektem předmětu vynálezu je použití terapeuticky účinného množství 2,6,9-trisub40 stituovaného purinu podle některého z provedení G) až X) k výrobě farmaceutické kompozice na inhibicí buněčné proliferace u savce. Terapeuticky účinné množství sloučeniny přitom přednostně leží v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti savce.
Výše uvedená kompozice se zejména hodí k podávání savci, zvláště člověku, který trpí poruchou buněčné proliferace zvolenou ze souboru sestávajícího z rheumatoidní arthritis, lupu, diabetes typu I, roztroušené sklerosy, rakoviny, restenózy, choroby host—versus—graft, dny a polycystické choroby ledvin.
Čtvrtým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje 2,6,9-tri50 substituovaný purin podle některého z provedení G) až X) a jeden nebo více farmaceutických excipientů. Přednostně je tato kompozice ve formě roztoku nebo tablety.
Konečně pátým aspektem předmětu vynálezu je antifungální činidlo užitečné k léčení fungálních infekcí u člověka, které obsahuje 2,6,9-trisubstituovaný purin podle některého z provedení G) až
X).
- 10CZ 299381 B6
Přehled obrázku na výkrese
Na obr. 1 je znázorněna střední plocha neointimy karotidové artérie (mm2) u potkana ošetřená solným vehikulem a sloučeninou 3 připravenou podle příkladu 2, kde prázdný sloupec představuje neošetřenou část karotidy a plný sloupec představuje ošetřenou část karotidy.
Dále jsou definovány pojmy, jichž se používá v tomto textu.
ío Pod pojmem „halogen“, ať už samotným nebo v kombinaci, se rozumí všechny halogeny, tj. chlor (Cl), fluor (F), brom (Br) a jod (1).
Pod pojmem „hydroxy“ nebo „hydroxyl“ se rozumí skupina vzorce -OH.
Pod pojmem „thiol“ nebo „merkapto“ se rozumí skupina vzorce -SH.
Pod pojmem „alkyl“, ať už samotným, nebo v kombinaci, se rozumí zbytek odvozený od alkanů, který obsahuje 1 až 20, přednostně 1 až 15 atomů uhlíku (pokud není počet uhlíkových atomů konkrétně uveden). Do rozsahu tohoto pojmu spadají alkylskupiny s přímým řetězcem, rozvětve20 né alkylskupiny a cykloalkylskupiny. V přednostním provedení přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahuje 1 až 15, výhodněji 1 až 8, ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku, ještě výhodněji 1 až 4 a nej výhodněji 1 až 2 atomy uhlíku. Jako příklady takových alkylskupin lze uvést methylethyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, terc-butylskupinu apod. Cykloalkylskupina je přednostně monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým kruhovým systémem se 3 až 8, výhodněji 3 až 6 členy v jednom kruhu. Jako příklady takových skupin je možno uvést cyklopropyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, adamantylskupinu apod. Do rozsahu pojmu alkyl také spadají alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují cykloalkylovou nebo jsou přerušeny cykloalkylovou částí. Přímá nebo rozvětvená alkylskupina je připojena v jakémkoliv dostupném místě, které umožní vznik stabilní sloučeniny. Jako neomezující příklady takových skupin lze uvést 4-(izopropyl)cyklohexylethylskupinu nebo 2-methylcyklopropylpentylskupinu. Substituovanou alkylskupinou je přímá, rozvětvená nebo cyklická alkylskupina definovaná výše, která je substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfinylskupiny, alkylsulfonylskupiny, acyloxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, aminoskupiny popřípadě mono- nebo disubstituované alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou, amidinoskupiny, zbytku močoviny popřípadě substituovaného alkylskupinou, arylskupinou, heteroarylskupinou nebo heterocyklylskupinou, aminosulfonylskupiny, která je popřípadě N-mono- nebo N,N-disubstituována alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, heteroarylsulfonylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, aryl40 karbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny apod.
Pod pojmem „alkenyl“, ať už samotným nebo v kombinaci, se rozumí přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek, který obsahuje 2 až 20, přednostně 2 až 17, výhodněji 2 až 10, ještě výhodněji 2 až 8 a nejvýhodněji 2 až 4 atomy uhlíku a alespoň jednu, přednostně 1 až 3, výhodněji 1 až 2 a nej výhodněji 1 dvojnou vazbu uhlík-uhlík. V případě cykloalkylskupiny, konjugace více než jedné dvojné vazby uhlík-uhlík není taková, aby kruhu propůjčovala aromatický charakter. Dvojné vazby uhlík-uhlík mohou být obsaženy v cykloalkylové části, s výjimkou cyklopropylskupiny, nebo v části s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady alkenylskupin je možno uvést ethenyl-, propenyl-, izopropenyl-, butenyl-, cyklohexenyl-, cyklo50 hexenylalkylskupinu apod. Substituovanou alkenylskupinou je přímá nebo rozvětvená alkenylskupina nebo cykloalkenylskupina definovaná výše, která je substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfínylskupiny, alkylsulfonylskupiny, acyloxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, aminoskupiny popřípadě mono- nebo disubstituované alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou, amidinoskupiny, zbytku močoviny popřípadě substituo-11 CZ 299381 B6 váného alkylskupinou, arylskupinou, heteroarylskupinou nebo heterocyklylskupinou, aminosulfonylskupiny, která je popřípadě N-mono- nebo Ν,Ν-disubstituována alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, heteroarylsulfonylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny, heteroaryloxykarbonylskupiny apod., vázanými kjakémukoliv dostupnému místu, které umožní vznik stabilní sloučeniny.
Pod pojmem „alkinyl“, ať už samotným nebo v kombinaci, se rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek, který obsahuje 2 až 20, přednostně 2 až 17, výhodněji 2 až 10, ještě výhodněji 2 až 8 a nejvýhodněji 2 až 4 atomy uhlíku a alespoň jednu, přednostně jednu, trojnou vazbu uhlík-uhlík. Jako příklady alkinylskupin lze uvést ethinyl-, propinyl-, butinylskupinu apod. Substituovaná alkinylskupina představuje přímou alkinylskupinu nebo rozvětvenou alkinylskupinu definovanou výše, která je substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfinylskupiny, alkylsulfonylskupiny, acyloxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, aminoskupiny popřípadě mono- nebo disubstituované alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou, amidinoskupiny, zbytku močoviny popřípadě substituovaného alkylskupinou, arylskupinou, heteroarylskupinou nebo heterocyklylskupinou, aminosulfonylskupiny, která je popřípadě N-mono- nebo Ν,Ν-disubstituována alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, heteroarylsulfonylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny apod., které jsou vázány v kterémkoliv dostupném místě umožňujícím vznik stabilní sloučeniny.
Pod pojmem „alkylalkenyl“ se rozumí skupina vzorce -R-CR'=CR'R, kde R představuje nižší alkylskupinu nebo substituovanou nižší alkylskupinu a R', R' a R představuje každý nezávisle vodík, halogen, nižší alkylskupinu, substituovanou nižší alkylskupinu, acylskupinu, arylskupinu, substituovanou arylskupinu, hetarylskupinu nebo substituovanou hetarylskupinu definovanou dále.
Pod pojmem „alkylalkinyl“ se rozumí skupina vzorce -RC=CR', kde R představuje nižší alkylskupinu nebo substituovanou nižší alkylskupinu a R' představuje vodík, nižší alkylskupinu, substituovanou nižší alkylskupinu, acylskupinu, arylskupinu, substituovanou arylskupinu, hetarylskupinu nebo substituovanou hetarylskupinu definovanou dále.
Pod pojmem „alkoxy“ se rozumí skupina vzorce -OR, kde R představuje nižší alkylskupinu, substituovanou nižší alkylskupinu, acylskupinu arylskupinu, substituovanou arylskupinu, aralkylskupinu, substituovanou aralkylskupinu, heteroalkylskupinu, heteroarylalkylskupinu, cyklo40 alkylskupinu, substituovanou cykloalkylskupinu, cykloheteroalkylskupinu nebo substituovanou cykloheteroalkylskupinu, jak jsou definovány v tomto textu.
Pod pojmem „alkylthio“ se rozumí skupinu -SR, -S(O)n=,_2-R, kde R představuje nižší alkylskupinu, substituovanou nižší alkylskupinu, arylskupinu, substituovanou arylskupinu, aralkyl45 skupinu nebo substituovanou aralkylskupinu, jak jsou definovány v tomto textu.
Pod pojmem „acyl“ se rozumí skupina vzorce -C(O)R, kde R představuje vodík, nižší alkylskupinu, substituovanou nižší alkylskupinu, arylskupinu, substituovanou arylskupinu apod., jak jsou definovány v tomto textu.
Pod pojmem „aryloxy“ se rozumí skupina vzorce -OAr, kde Ar představuje arylskupinu, substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, jak jsou definovány v tomto textu.
- 12CZ 299381 B6
Pod pojmem „amino“ se rozumí skupina vzorce NRR', kde R a R' představuje každý nezávisle vodík, nižší alkylskupinu, substituovanou nižší alkylskupinu, arylskupinu, substituovanou aiylskupinu, hetarylskupinu nebo substituovanou hetarylskupinu, jak jsou definovány v tomto textu, nebo acylskupinu.
Pod pojmem „amido“ se rozumí skupina vzorce -C(O)NRR', kde R a R' představuje každý nezávisle vodík, nižší alkylskupinu, substituovanou nižší alkylskupinu, arylskupinu, substituovanou arylskupinu, hetarylskupinu nebo substituovanou hetarylskupinu, jak jsou definovány v tomto textu.
Pod pojmem „karboxyl“ se rozumí skupina vzorce -C(O)OR, kde R představuje vodík, nižší alkylskupinu, substituovanou nižší alkylskupinu, arylskupinu, substituovanou arylskupinu, hetarylskupinu, nebo substituovanou hetarylskupinu, jak jsou definovány v tomto textu.
Pod pojmem „aryl“, ať už samotným nebo v kombinaci, se rozumí fenylskupina nebo nafiylskupina popřípadě karbocyklicky anelovaná s cykloalkylskupinou přednostně s 5- až 7-, výhodněji 5- až 6-členným kruhem a/nebo popřípadě substituovaná 1 až 3 skupinami nebo substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfinylskupiny, alkylsulfonylskupiny, acyloxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, aminoskupiny popřípadě mono- nebo disubstituované alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou, amidinoskupiny, zbytku močoviny popřípadě substituovaného alkylskupinou, arylskupinou, heteroarylskupinou nebo heterocyklylskupinou, aminosulfonylskupiny, která je popřípadě N-mono- nebo Ν,Ν-disubstituována alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, heteroarylsulfonylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny apod.
Pod pojmem „substituovaný aryl“ se rozumí arylskupina substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami, jako je například halogen, nižší alkylskupina, nižší alkoxyskupina, alkylthio30 skupina, acetylenová skupina, aminoskupina, amidoskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, arylskupina, aryloxyskupina, heterocyklická skupina, hetarylskupina, substituovaná hetarylskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiolová skupina, sulfamidoskupina apod.
Pod pojmem „heterocyklická skupina“ se rozumí nasycená, nenasycená nebo aromatická karbo35 cyklická skupina s jediným kruhem (například morfolino-, pyridyl- nebo furylskupina) nebo několika anelovanými kruhy (například naftpyridyl-, chinoxalyl-, chinolyl- indolizinyl- nebo benzo[b]thienylskupina), která v obsahuje alespoň jeden kruhový heteroatom, jako dusíkový, kyslíkový nebo sírový heteroatom a je nesubstituovaná nebo substituovaná například halogenem, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, acetylenovou skupinou, amino40 skupinou, amidoskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou, hetarylskupinou, substituovanou hetarylskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, substituovanou hetarylskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolovou skupinou, sulfamidoskupinou apod.
Pod pojmem „heteroaryl“, ať už samotným nebo v kombinaci, se rozumí monocyklická aromatická kruhová struktura obsahující 5 nebo 6 kruhových atomů nebo bicyklická aromatická skupina s 8 až 10 atomy, která obsahuje jeden nebo více, přednostně 1 až 4, výhodněji 1 až 3 aještě výhodněji 1 až 2 heteroatomy, nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z atomů kyslíku, síry a dusíku, a je popřípadě substituovaná 1 až 3 skupinami nebo substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfinylskupiny, alkylsulfonylskupiny, acyloxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, aminoskupiny popřípadě mono- nebo disubstituované alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou, amidinoskupiny, zbytku močoviny popřípadě substituovaného alkylskupinou, arylskupinou, heteroarylskupinou nebo heterocyklylskupinou, aminosulfonylskupiny, která je popří55 pádě N-mono- nebo Ν,Ν-disubstituována alkylskupinou, arylskupinou nebo heteroarylskupinou,
-13CZ 299381 B6 alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, heteroarylsulfonylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heteroarylkarbonylaminoskupiny apod. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají skupiny, které obsahují oxidovanou síru nebo dusík, ve formě sulfínylskupiny, sulfonylskupiny a N-oxidu terciárního kruhového dusíku. Uhlíkové a dusíkové atomy jsou takovým místem připojení heteroarylová kruhové struktury, aby se zachoval stabilní aromatický kruh. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, pyridazinylpyrazinyl-, chinazolinyl-, purinyl-, indolyl—, chinolyl-, pyrimidinyl-, pyrrolyl-, oxazolylthiazolyl-, thienyl-, izoxazolyl-, oxathiadiazolyl-, izothiazolyl-, tetrazolyl-, imidazolyltriazinyl-, furyl-, benzofuryl-, indolylskupinu apod. Substituovaná heteroarylskupina obsahuje substituent připojený ke kterémukoliv dostupnému atomu uhlíku nebo dusíku, který umožní vznik stabilní sloučeniny.
Pod pojmem „substituovaný heteroaryl“ se rozumí heterocyklická skupina popřípadě mononebo polysubstituovaná jednou nebo více funkčními skupinami, jako je například halogen, nižší alkylskupina, nižší alkoxyskupina, alkylthioskupina, acetylenová skupina, aminoskupina, amidoskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, arylskupina, aryloxyskupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, hetarylskupina, substituovaná hetarylskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiolová skupina, sulfamidová skupina apod.
Pod pojmem „aralkyl“, ať už samotným nebo v kombinaci, se rozumí zbytek, v němž je arylskupina definovaná výše připojena k alkylovému zbytku definovanému výše. Jako příklady takových skupin je možno uvést benzylskupinu, fenylpropylskupinu, naftylmethylskupinu, 4-fluorbenzylskupinu apod.
Pod pojmem „heteroalkyl“ se rozumí skupina vzorce -R-Het, kde Het představuje heterocyklickou skupinu a R představuje nižší alkylskupinu. Heteroalkylskupiny mohou být nesubstituované nebo substituované, například halogenem, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, acetylenovou skupinou, aminoskupinou, amidoskupinou, karboxyskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou, substituovanou heterocyklickou sku30 pinou, hetarylskupinou, substituovanou hetarylskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolovou skupinou, sulfamidoskupinou apod.
Pod pojmem „heteroarylalkyl“ se rozumí skupina vzorce -R-HetAr, kde HetAr představuje heteroarylskupinu a R představuje nižší alkylskupinu nebo substituovanou nižší alkylskupinu.
Heteroarylalkylskupiny mohou být nesubstituovaná nebo substituované, například halogenem, nižší alkylskupinou, substituovanou nižší alkylskupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, acetylenovou skupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou, substituovanou heterocyklickou skupinou, hetarylskupinou, substituovanou hetarylskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolovou skupinou, sulfamidoskupinou apod.
Pod pojmem „cykloalkyl“ se rozumí dvojvazná cyklická nebo polycyklická alkylskupina obsahující 3 až 15 atomů uhlíku.
Pod pojmem „substituovaný cykloalkyl“ se rozumí cykloalkylskupina substituovaná jedním nebo více substituenty, jako například halogenem, nižší alkylskupinou, substituovanou nižší alkylskupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, acetylenovou skupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou, substituovanou heterocyklickou skupinou, hetarylskupinou, substituovanou hetarylskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolovou skupinou, sulfamidoskupinou apod.
Pod pojmem „cykloheteroalkyl“ se rozumí cykloalkylskupina, v níž je alespoň jeden z kruhových atomů uhlíku nahrazen heteroatomem (například atomem dusíku, kyslíku, síry nebo fosforu).
Pod pojmem „substituovaný cykloheteroalkyl“ se rozumí cykloheteroalkylskupina definovaná výše, která obsahuje jedním nebo více substituenty, jako například halogenem, nižší alkylskupi- 14CZ 299381 B6 nou, nižší alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, acetylenovou skupinou, aminoskupinou, amidoskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, arylskupinu, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou, substituovanou heterocyklickou skupinou, hetarylskupinou, substituovanou hetarylskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolovou skupinou, sulfamidoskupinou apod.
Pod pojmem „alkylcykloalkyl“ se rozumí skupina vzorce -R-cykloalkyl, kde cykloalkyl představuje cykloalkylskupinu a R představuje nižší alkylskupinou nebo substituovanou nižší alkylskupinu. Cykloalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná například halogenem, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, acetylenovou skupinou, aminosku10 pinou, amidoskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou, substituovanou heterocyklickou skupinou, hetarylskupinou, substituovanou hetarylskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolovou skupinou, sulfamidoskupinou apod.
Pod pojmem „alkylcykloheteroalkyl“ se rozumí skupina vzorce -R-cykloheteroalkyl, kde R představuje nižší alkylskupinu nebo substituovanou nižší alkylskupinu. Cykloheteroalkylskupina je nesubstituovaná nebo substituovaná například halogenem, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, acetylenovou skupinou, aminoskupinou, amidoskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou, substi20 tuovanou heterocyklickou skupinou, hetarylskupinou, substituovanou hetarylskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolovou skupinou, sulfamidoskupinou apod.
Pod pojmem „farmakologický vhodné soli“ se rozumějí soli připravované obvyklými postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Tyto soli zahrnují soli bazických sloučenin podle vynálezu s anorganickými a organickými kyselinami. Jako neomezující příklady takových kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu jablečnou, kyselinu octovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu mléčnou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu salicylovou, kyselinu benzoovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu mandlovou apod. V případě, že sloučeniny obecného vzorce I až III obsahují kyselou funkční skupinu, jako karboxyskupinu, budou odborníku v tomto oboru známy vhodné kationtové protějšky karboxyskupiny. Jako příklad takových kationtů je možno uvést kationty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amoniové, kvartemí amoniové kationty apod. Další příklady „farmakologický vhodných solí“ je možno nalézt v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci. 66,1 (1977).
V případě, že konečná 2,6,9-trisubstituovaná purinová sloučenina podle vynálezu obsahuje bazickou skupinu, je možno připravovat její adiční soli s kyselinami. Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se z rodičovské sloučeniny připravují standardním postupem ve vhodném rozpouštědle za použití přebytku kyseliny. Jako neomezující příklady kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou nebo kyselinu methansulfonovou. Zvláště užitečnou formou je hydrochloridová sůl.
Pokud konečná 2,6,9-trisubstituovaná purinová sloučeniny obsahuje kyselou skupinu, je možno připravovat jejich soli s kationty. Obvykle se tyto soli připravují tak, že se kyselá rodičovská sloučenina nechá reagovat s přebytkem alkalického činidla. Jako neomezující příklady takových alkalických činidel lze uvést hydroxidy, uhličitany a alkoxidy obsahující vhodný kation, jako například sodný, draselný, vápenatý nebo amoniový kation. Některé sloučeniny tvoří vnitřní soli nebo zwitterionty, které jsou rovněž vhodné.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při inhibici buněčné proliferace u savců, včetně lidí.
2,6,9-Trisubstituované puriny jsou například užitečné při léčení autoimunitních chorob, jako je například rheumatoidní arthritis, lupus, diabetes typu I, roztroušená sklerosa atd., při léčení rakoviny, kardiovaskulárních chorob, jako restenózy, choroby host—versus—graft, dny, poly- 15CZ 299381 B6 cystické choroby ledvin a jiných proliferativních chorob, jejichž patogenese zahrnuje abnormální proliferaci buněk.
Způsob léčení zahrnuje parenterální a orální podávání účinného množství zvolené sloučeniny podle vynálezu, která je přednostně dispergována ve farmaceutickém nosiči. Terapeuticky užitečné množství sloučeniny podle vynálezu bude obvykle v rozmezí od asi 0,01 do asi 100 mg/kg, avšak jak je zřejmé odborníku v tomto oboru, bude záviset na způsobu podávání, věku a stavu pacienta. Terapeuticky užitečné množství sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jednou až desetkrát za den, nebo častěji, v případě akutní nebo chronické choroby, ío Budou-li sloučeniny podle vynálezu podávány v souladu s tímto popisem, nepředpokládají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné jako protizánětlivá a antifungální činidla. Jsou jako takové užitečné pro léčbu zánětů a fungálních infekcí u lidí a zvířat a pro léčbu fungálních infekcí u rostlin.
Farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeniny podle vynálezu a/nebo jejich deriváty, je možno připravovat ve formě roztoků nebo lyofilizovaných prášků pro parenterální podávání. Prostředek lze z prášku rekonstituovat tak, že se k němu před aplikací přidá vhodné ředidlo nebo jiný farmaceuticky vhodný nosič. Pokud se používá kompozice podle vynálezu v kapalné formě, jsou přednostně začleněny do pufrovaného isotonického vodného roztoku. Jako příklady vhodných ředidel je možno uvést normální isotonický solný roztok, standardní 5% dextronu ve vodě a tlumivý roztok octanu sodného nebo amonného. Takové kapalné prostředky j sou vhodné pro parenterální podávání, ale lze je použít rovněž pro orální podávání.
K farmaceutickým kompozicím, které obsahují sloučeniny podle tohoto vynálezu, může být žádoucí přidávat excipienty, jako polyvinylpyrrolidinon, želatinu, hydroxycelulózu, klovatinu, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný, citran sodný nebo jakýkoliv jiný excipient známý odborníkům v tomto oboru. Alternativně sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit náplň tobolek, mohou být tabletovány nebo připravovány ve formě emulze nebo sirupu pro orální podávání. Za účelem posílení nebo stabilizace kompozice nebo usnadnění její přípravy je možno přidávat farmaceuticky vhodné pevné nebo kapalné nosiče. Jako neomezující příklady kapalných nosičů lze uvést sirup, arašídový olej, olivový olej, glycerin, solný roztok, alkoholy a vodu. Pevnými nosiči jsou například škrob, laktóza, dihydrát síranu vápenatého, teffa alba, stearan hořečnatý nebo kyselina stearová, mastek, pektin, klovatiny, agar nebo želatina. Nosič také může obsahovat látku pro přetrvávající uvolňování, jako například glycerylmonostearat nebo glyceryldistearát, samotný nebo s voskem. Množství pevného nosiče je proměnlivé, přednostně však bude ležet v rozmezí od asi 20 mg do asi 1 g na dávkovači jednotku.
Farmaceutické dávkovači formy je možno připravovat za použití obvyklých postupů, jako je například mletí, míšení, granulce a lisování, je-li to nezbytné, pro přípravu tabletových forem; nebo mletí, míšení a plnění do tvrdých želatinových tobolek. V případě, že se použije kapalného nosiče, přípravky budou mít formu sirupu, elixíru, emulze nebo vodné nebo nevodné suspenze. Takové kapalné prostředky lze podávat přímo nebo jimi plnit měkké želatinové tobolky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučeniny podle vynálezu se připravují obvyklými postupy organické chemie. Reakční sekvence znázorněná v následujícím schématu syntézy je obecným způsobem syntézy sloučenin podle vynálezu.
-16CZ 299381 B6
Cl
Cl
R,
-sloučenina butanol, Λ
NaH
I R^-sloučenina
N-methylpyrrolidinon
R^-sloučenina
Ra
2,6-Dichlorpurin se rozpustí v butanolu a k výslednému roztoku se přidá vhodný R|-amin. Reakční směs se několik hodin zahřívá a poté ochladí, čímž se získá sloučenina vzorce l. Ke sloučenině vzorce l se přidá hydrid sodný a poté R2-sloučenina a izoluje se sloučenina vzorce 2.
Ke sloučenině vzorce 2 se přidá R3-sloučenina ve formě roztoku v N-methylpyrrolidinonu. Vzniklá směs se zahřívá po vhodné období a po následném přečištění se získá požadovaná sloučenina.
Výše popsaným postupem se připraví následující sloučenina.
Příprava 2-chlor-6-(4-methoxybenzylamino)purinu (1)
2,6-Dichlorpurin (4,06 g, 21,5 mmol) se suspenduje v n-butanolu (150 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá 4-methoxybenzylamin (3,4 ml, 26 mmol). Vzniklý roztok se vyjasní a o několik minut poté opět zakalí. Tento roztok se 2 hodiny zahřívá na 120 °C, poté ochladí a odpaří se zněj n-butanol. Zbytek se suspenduje ve směsi vody a diethyletheru. K výsledné suspenzi se přidá roztok 2M hydroxidu sodného (1,3 ml, 26 mmol). Vzniklý roztok se 10 minut míchá a poté přefiltruje. Odfdtrovaná sraženina se promyje vodou a malou dávkou etheru a vysuší za vakua. Matečný louh se přes noc nechá stát a následující den se shromáždí další krystaly, které se promyjí diethyletherem. Výtěžek = 71 %.
Příprava 2-chlor-6-(4-methoxybenzylamino)-9-izopropylpurinu (2)
2-Chlor-6-(4-methoxybenzylamino)purin se suspenduje v suchém dimethylformamidu (5 ml).
Vzniklá suspenze se smísí s hydridem sodným (60% disperze, 82 mg, 2,06 mmol). Výsledná suspenze se 30 minut míchá. Ke vzniklému žlutozelenému roztoku se během 5 minut přidá 2-jodpropan (0,280 ml, 1,7 ekv.). Takto připravený roztok se 2 dny míchá a přidá se kněmu voda. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří, čímž se získá izopropylpurinový produkt (výtěžek = 508 mg, 89 %)
Příprava 2-diethanolamino-6-(4-methoxybenzylamino)-9-izopropylpurinu (3)
Purin (1,65 g, 4,98 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (12 ml) a diethanolaminu (4 ml). Vzniklý roztok se 2 až 3 dny zahřívá na 140 °C, poté 1 den na 160 °C, ochladí a přidá se k němu butanol nasycený vodou (100 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (3 x 50 ml) a odpaří na hnědý olej. Tento zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu a poté 3% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla, čímž se získá produkt (výtěžek 730 mg, 37 %) ve formě světle žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,29 (brs, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,94 (brs, 1H), 6,83 (d, 2H), 5,43 (brs, <2H), 4,63 (brs, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,86 (t, 4H), 3,76 (m, 7H), 1,47 (d, 6H)
- 17CL 299381 B6
V tabulce 1 jsou uvedeny sloučeniny podle vynálezu, které byly připraveny syntetickým postupem popsaným v tomto příkladu.
Tabulka 1
Sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1
Rl'-X R2 R3
4-methoxybenzylamino 3-kyanopropy1 Cl
4 -methoxyben zylamino 3-chlorpropyl Cl
4-methoxybenzylamino benzyl Cl
4-methoxybenzylamino methy1-4-karboxybenzyl Cl
4-methoxyben zylamino N-ftaloylethyl Cl
4-methoxymethylamino isopropyl ethanolamin
4-methoxybenzylamino isopropyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino 3-methylbutyl Cl
4-methoxybenzylamino 2-methylbutyl Cl
4-methoxybenzylamino cyklopentyl Cl
4-methoxybenzylamino 3-nitrobenzyl Cl
4-methoxybenzylamino 4-nitrobenzyl Cl
4-methoxybenzylamino ethyl Cl
4-methoxybenzylamino propyl Cl
4-methoxybenzylamino 3-methylbenzyl Cl
4-methoxyben zylamino 4-methylbenzyl Cl
heptylamin H Cl
N-benzylhydroxylamin H Cl
propylamin H Cl
noradamantylamin H Cl
cyklobutylamin H Cl
3-methoxypropylamin H Cl
2-methoxyethylamin H Cl
cyklopentylamin H Cl
-18CZ 299381 B6
2-amino-2-methyl-l- H Cl
-propanol
4-amino-l-benzylpiperidin H Cl
heptylamin Me Cl
N-benzylhydroxylamin Me Cl
propylamin Me Cl
noradamantylamin Me Cl
cyklobutylamin Me Cl
3-methoxypropylamin Me Cl
2-methoxyethylamin Me Cl
cyklopentylamin Me Cl
2-amino-2-methyl-l- Me Cl
propanol
4-amino-l-benzylpiperidin Me Cl
2,4-dimethoxybenzylamin Me Cl
2-methoxyben z ylamin H Cl
2-(aminomethyl)pyridin H Cl
3,4-dimethoxyfenylethyl- H Cl
amin
3-(aminomethyl)pyridin H Cl
4-(aminomethyl)pyridin H Cl
6-amino-l-hexanol H Cl
fenethylamin H Cl
2-aminobenzothiazol H Cl
2,4-dimethoxybenzylamin H Cl
2-methoxybenzylamin Me Cl
2-(aminomethylpyridin) Me Cl
3,4-dimethoxyfenylethyl- Me Cl
amin
4-methoxybenzylamino Me Cl
3-(aminomethyl)pyridin isopropyl ethylendiamin
4-(aminomethyl)pyridin H Cl
6-amino-l-hexanol H Cl
fenylethylamin H Cl
2-aminobenzothiazol H Cl
4-methoxybenzylamino H Cl
3-fenyl-l-propylamin isopropyl 3-pyrrolin
2-aminoindan H Cl
4-methoxyfenylethylamin H Cl
4-nitrobenzylamin H Cl
2,6-difluorbenzylamin H Cl
3-fenyl-l-propylamin H Cl
2-aminoindan Me Cl
4-methoxyfenylethylamin Me Cl
4-nitrobenzylamin Me Cl
2,6-difluorbenzylamin Me Cl
aminomethylcyklopropan Me Cl
piperonylamin H Cl
1-aminomethylbenzen- H Cl
sulfonamid aminomethylcyklohexanol H Cl
2-aminomethylbenzimidazol H Cl
cyklohexanmethanamin H Cl
4-methoxybenzylamíno H Cl
4-methoxyben zylamino isopropyl serinol
aminomethylcyklopropan isopropyl 1,3-diamino-2
piperonylamin Me hydroxypropan Cl
1-aminomethylbenzen- sulfonamid Me Cl
aminomethylcyklohexanol Me Cl
2-aminomethylbenzimidazol Me Cl
cyklohexanmethanamin Me Cl
3-(aminomethyl)pyridin Me Cl
4-(aminomethyl)pyridin 2-methylpropyl Cl
6-amino-l-hexanol cyklopentyl Cl
fenethylamin propyl Cl
2-aminobenzothiazol ethyl Cl
3-fenyl-l-propylamin isopropyl Cl
-20CZ 299381 B6
2-aminoindan 2-methylpropyl Cl
4-methoxyfenethylamin cyklopentyl Cl
4-nitrobenzylamin propyl Cl
2,6-difluorbenzylamin ethyl Cl
4-methoxyben zylamino isopropyl Cl
fenpropylamino isopropyl 4-hydroxy- piperidin
2-aminoindan H Cl
2-(4-methoxyfenyl)ethyl- amino H Cl
4-nitrobenzylamino H Cl
2,6-difluorbenzylamino H Cl
4-methoxybenzylamino H Cl
4-methoxybenzylamino isopropyl 3-(benzylamino)propionitril
fenpropylamino isopropyl (R/S)-leucinol
2-aminoindan isopropyl Cl
2-(4-methoxyfenyl)ethylamino isopropyl Cl
4-nitrobenzylamino isopropyl Cl
2,6-difluorbenzylamino isopropyl Cl
4-methoxybenzylamino isopropyl Cl
4-methoxybenzylamino isopropyl piperidin
4-methoxybenzylamino isopropyl 3-hydroxypiperidin
fenpropylamino isopropyl L-histidinol
2-aminoindan isopropyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino isopropyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino isopropyl (S)-{-)-2-pyrro- lidinmethanol
4-methoxybenzylamino isopropyl morfolin
4-methoxyben zylamino benzyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino 3-methylbutyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino 2-methylpropyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino cyklopentyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino 3-nitrobenzy1 diethanolamin
-21 CZ 299381 B6
4-methoxybenzylamino 4-nitrobenzyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino ethyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino propyl d iethano1amin
4-methoxybenzylamino 3-methylbenzyl diethanolamin
heptylamin 4-methylbenzyl diethanolamin
N-benzylhydroxylamin Me diethanolamin
propylamin Me diethanolamin
noradamantylamin Me diethanolamin
cyklobutylamin Me diethanolamin
3-methoxypropylamin Me diethanolamin
2-methoxyethylamin Me diethanolamin
cyklopentylamin Me diethanolamin
2-amino-2-methyl-l- Me diethanolamin
-propanol
4-amino-l-benzylpiperidin Me diethanolamin
4-methoxybenzylamino Me diethanolamin
4-methoxybenzylamino isopropyl 2-pyrrolidinol
2,4-dimethoxybenzylamin isopropyl tryptamin
2-methoxybenzylamin Me diethanolamin
2—(aminomethyl)pyridin Me diethanolamin
3,4-dimethoxyfenylethyl- Me diethanolamin
amin
3-(aminomethyl)pyridin Me diethanolamin
4-(aminomethyl)pyridin Me diethanolamin
6-amino-l-hexanol Me diethanolamin
fenylethylamin Me diethanolamin
2-aminobenzothiazol Me diethanolamin
3-feny1-1-propylamin Me diethanolamin
2-aminoindan Me diethanolamin
4-methoxyfenethylamin Me diethanolamin
4-nitrobenzylamin Me diethanolamin
2,6-difluorbenzylamin Me diethanolamin
aminomethylcyklopropan Me diethanolamin
piperonylamin Me diethanolamin
1-aminomethylbenzen- Me diethanolamin
sulfonamid aminomethylcyklohexanol Me diethanolamin
2-aminomethylbenzimidazol Me diethanolamin
cyklohexanmethanamin Me diethanolamin
3-(aminomethyl)pyridin Me diethanolamin
4-(aminomethyl)pyridin 2-methylpropyl diethanolamin
6-ami no-1-hexano1 cyklopentyl diethanolamin
fenylethylamin propyl diethanolamin
2-aminobenzothiazol ethyl diethanolamin
3-fenyl-l-propylamin isopropyl diethanolamin
2-aminoindan 2-methylpropyl diethanolamin
4-methoxyfenylethylamin cyklopentyl diethanolamin
4-nitrobenzylamin propyl diethanolamin
2,6-difluorbenzylamin ethyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino isopropyl diethanolamin
4-methoxybenzylamino isopropyl 1-amino-l-cyklo
4-methoxybenz ylamino isopropyl pentanmethanol (+ -)-2-piperi-
cyklopropyl isopropyl dinmethanol (+ -)-3-amino-
piperonylamino isopropyl -1,2-propandiol Cl
4-sulfaminobenzylamino isopropyl Cl
cyklohexanolmethylamino isopropyl Cl
2-aminobenzimidazolo isopropyl Cl
cyklohexylmethylamino isopropyl Cl
3-fenylpropylamino isopropyl Cl
cyklopropyImethylamino cyklopentyl Cl
piperonylamino isopropyl diethanolamin
4-methoxyben zylamino isopropyl diethanolamin
4-me thoxyben zylamino isopropyl diisopropylamin
4-methoxybenzylamino isopropyl trans-2-amino-
4-methoxybenzylamino isopropyl cyklohexanol (R)-2-amino-3-
-23CZ 299381 B6
4-methoxybenzylamino isopropyl -f enyl-1-propano1 (4S,5S)-(+)-5-
4-methoxybenzylamino isopropyl -amino-2,2-di- methyl-4 1-(3-aminopro-
4-methoxyben zylamino isopropyl pyl)imidazol 4-hydroxy-4-
4-methoxybenzylamino isopropyl -fenylpiperidin S-benzyl-L-
4-methoxybenzylamino isopropyl -cysteinol (+ -)-epinefrin
4-methoxybenzylamino isopropyl diallylamin
4-methoxyben zylamino isopropyl piperazin
4-methoxybenzylamino isopropyl (+ -)-(methyl-
4-methoxyben zylamino isopropyl aminomethyl)- benzylalkohol (S)-(+)-2-(ani-
4-methoxybenzylamino isopropyl linomethyl)- pyrrolidin 4—(allylamino)-
4-methoxybenzylamino isopropyl -4-methyl-2- -pentanol 3-(2-hydroxy-
4-methoxybenzylamino isopropyl ethylamin)pro- pan-l-ol 1,1'-dimethyl-
4-methoxyben zy1amino isopropyl -1,1'-dipropyl- 2,2'-imidodi- ethanol 3,3'-iminodi-2-
4-methoxybenzylamino Me -butanol ethanolamino
4-chlorbenzyloxy H Cl
4-chlorbenzyloxy Me cl
4-chlorbenzylamino trifluormethyl Cl
-24CZ 299381 B6
4-methoxybenzylamino trifluormethy1 Cl
4-methoxybenzylamino benzyl Cl
4-methoxybenzylamino isopropyl 2-aminoethyl-
4-methoxyben z y1amino 2-O-TBDMS-ethyl amino diethanolamino
4-methoxyben zylamino perfluorisopropyl Cl
4-methoxybenzylamino perfluorisopropyl diethanolamino
4-methoxybenzylamino 2-hydroxyethyl diethanolamino
4-methoxybenzylamino isopropyl 1,3-diamino-2-
4-methoxyben zylamino isopropyl -hydroxypropan N-(4-hydroxy-
4-methoxybenzylamino isopropyl piperidino) N-pyrrolid ino
3-fenylpropylamino H Cl
2-aminoindanyl H Cl
2-{4-methoxyfenyl)- ethylamino H Cl
4-nitrobenzylamino H Cl
2,6-difluorbenzylamino H Cl
4-methoxybenz ylamino isopropyl N—(2-kyanopro-
4-methoxybenzylamino isopropyl pyl)-N-(3-pyridylmethyl)amino 2—(hydroxyme-
3-fenylpropylamino isopropyl thyl)-3-methyl- butan-2-amino Cl
2-aminoindanyl isopropyl Cl
2—(4-methoxyfenyl)ethylamino isopropyl Cl
4-nitrobenzylamino isopropyl Cl
2,6-difluorbenzylamino isopropyl Cl
4-methoxybenzylamino isopropyl 2-(5-imidazol-
3-fenylpropylamino isopropyl methyl)ethanol- amino diethanolamino
-25CZ 299381 B6
4-methoxyben zylamino isopropyl N-(3-hydroxypyrrolidino)
4-methoxybenzylamino isopropyl 2-(3-indol)- ethylamino
4-methoxyben zylamino isopropyl 2,3-dihydroxy- propylamino
3-fenylpropylamino cyklopentyl Cl
4-methoxybenzylamino isopropyl N-benzyl-N-2- -hydroxyethyl- amino
4-methoxybenzylamino oleyl Cl
4-methoxybenzylamino 2-naftylmethyl Cl
4-methoxybenzylamino 4-fenylbenzyl Cl
4-methoxybenzylamino 1-naftylmethyl Cl
4-methoxybenzylamino 4-methylstilben Cl
4-methoxybenzylamino epoxymethyl Cl
4-methoxybenzylamino 2,3-dihydroxy- propyl diethanolamino
4-methoxybenzylamino 4-fenylbenzyl diethanolamino
4-methoxybenzylamino 2-fenylbenzyl diethanolamino
4-methoxybenzylamino 2-naftylmethyl diethanolamino
4-methoxybenzylamino 1-naftylmethyl diethanolamino
4-methoxybenzylamino 4-methylstilben diethanolamino
4-methoxybenzylamino oleyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino isopropyl 3-amino-l,2- propandiol
4-fenylbenzylamino isopropyl hexanolamino
4-fenylbenzylamino isopropyl bisfmethoxyethylamino)
4-fenylbenzylamino isopropyl furfurylamino
4-fenylbenzylamino isopropyl diethylamino
4-fenylbenzylamino isopropyl ethanolamino
4-fenylbenzylamino isopropyl morfolino
-26CZ 299381 B6
4-fenylbenzylamino isopropyl 2,4-dimethoxy- benzylamino
4-fenylbenzylamino isopropyl 4-trifluormetho- xybenzylamino
4-fenylbenzylamino isopropyl diisopropanol- amino
4-f enylbenzylamino isopropyl 2-amino-l,3- -propandiol
4-f enylbenzylamino isopropyl diallylamino
4-bromben z ylamino isopropyl Cl
4-bromanilino isopropyl Cl
4-brombenzy1amino isopropyl diethanolamino
4-bromanilino isopropyl diethanolamino
N-methyl-4-fenylbenzylamino isopropyl Cl
4-fenylanilino isopropyl d i i s opropano1- amino
N-methy1-4-fenylbenzyl- amino isopropyl diethanolamino
benzylamino ethyl ethanolamino
4-me thylben z ylamino methyl ethanolamino
4-ethylbenzylamino methyl ethanolamino
4-bromanilino isopropyl 4-bromanilino
Příklad 2
V tomto příkladu je popsán způsob výroby sloučenin podle vynálezu znázorněný v následujícím schématu.
-27CZ 299381 B6
Příprava {2-chlorpurin-6-yl} [(4-chlorfenyl)methyl]aminu
K suspenzi 15 g (0,0794 mol) 2,6-dichlorpurinu ve 250 ml absolutního ethanolu se přidá 12,7 ml (0,0873 mol) triethylaminu a 10,62 ml (0,0873 mol) 4-chlorbenzylaminu. Reakční směs se
16 hodin refluxuje při 80 °C (je pozorován vznik krémově bílé sraženiny). Reakční směs se ochladí. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje ethanolem (3 x 50 ml) a suší 24 hodin za vysokého vakua (výtěžek 15,7 g, 67,4 %). Produkt se charakterizuje 'H NMR.
Příprava {2-chlor-9-(methylethyl)purin-6-yl}[(4-chlorfenyl)methyl]aminu
K roztoku 6 g (0,020 mol) 2-chlor-6-(4-chlorfenyl)methylaminopurinu ve 41 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 5,64 g (0,041 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 3,41 ml (0,035 mol) 2-jodpropanu. Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 500 ml vody. Vodná směs se 1 hodinu míchá. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou (3x50 ml) a 16 hodin suší za vysokého vakua při 50 °C. Získá se produkt ve formě špinavě bílé pevné látky (6,5 g, 97 %), který se charakterizuje ’H NMR.
Příprava {2-[(2-aminoethyl)amino]-9-(methylethyl)purin-6-yl}[(4-chlorfenyl)methyl]aminu
K. roztoku 3,36 g (0,01 mol) {2-chlor-9-(methylethyl)purin-6-yl}[(4-chlorfenyl)methyl]aminu ve 13 ml bezvodého l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá 4,68 ml (0,70 mol) 2-aminoethylaminu. Vzniklá směs se 24 hodin zahřívá na 140 °C. Získaný produkt se podrobí chromatografii na silikagelu s proměnlivým gradientem dichlormethan : methanol. Získá se 3,95 g produktu, který obsahuje l-methyl-2-pyrrolidinon.
Tato směs se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se extrahuje vodou (5 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Získá se špinavě bílá pevná látka (2,94 g, 81,7 %). Produkt se charakterizuje 'H NMR ajeho čistota se stanoví pomocí RP-HPLC (sloupec YMC C-l 8, 50 x 4,4 mm, S-5 12 nm, 0,1% kyselina trifluoroctová30 voda/0,1 % kyselina trifluoroctová-acetonitril).
V tabulce 2 jsou identifikovány sloučeniny podle vynálezu, které se připraví za použití obecného syntetického postupu uvedeného výše v tomto příkladu. V tabulce 2 MS znamená hmotnostní spektrum a MH+ představuje hmotnost iontu odvozeného od rodičovské molekuly plus jeden atom vodíku.
-28CZ 299381 B6
Tabulka 2
RjX r2 R3
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl diethanolamino
(4-fluorfenyl)methylamino isopropyl diethanolamino
(4-methoxyfenyl)methylamino isopropyl 5-aminopentylamino
(4-trifluormethyLfenyl)methylamino isobutyl diethanolamino
(4-trifluormethylfenyl)methylamino isopropyl diethanolamino
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl (S)-2-amino-3-fenylpropylamino
(4-fluorfenylJmethylamino isopropyl 2-aminoethylamino
(4-fluorfenyl )methylamino isopropyl (D) -l-hydroxymethyl-2-methylpropylamino
(4-fluorfenyl)methylamino isopropyl (L) -1-hydroxymethyl-2-methy1propylamino
(4-chlorřenyl)methylamino isopropyl (D)-1-hydroxymethy1-2-methy1propylamino
(4-chlorfenyl )methylamíno isopropyl (L) -l-hydroxymethyl-2-methylpropylamino
-29CZ 299381 B6
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl 2-hydroxy-2-fenylethylamino
(4-chlorfenyl(methylamino isopropyl 2-amino-Rl-(2-hydroxyethyl)ethylamino
(4-chlorfeny1(methylamino isopropyl 2-amino-N2-(2-hydroxyethyl)ethylamino
(4-chlorfenyl)methylamino) isopropyl (S)-2-fenyl-l-karboxamidoethylamino
(4-chloríenyl)methylamino isopropyl 2-amino-N2-(2-hydroxyethyl)-Rl-(hydroxyethyl)ethylamino
(4-sulfonamídofenyl(methylamino isopropyl 2-aminoethylamino
(4-fluorfenyl(methylamino 2-oxo-3-butyl diethanolamino
(4-fluorfenyl(methylamino 2-oxo-3-butyl 2-aminoethylamino
(4-chlorfenyl)methylami no 2-oxo-3-butyl diethanolamino
(4-chlorfenyl)methylamino 2-oxo-3-butyl 2-aminoethylamino
(4-raethylfenyl)methylamino isopropyl 1-hydroxymethy1-2-methylpropylamino
(3-methylfenyl(methylamino isopropyl l-hydroxymethyl-2-methy- propylamino
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl 2-(R2-dimethylamino)-Rl-benzylethylamino
(4-chlorfeny1(methylamino isopropyl l-karboxamido-2-methylpropylamino
(4-chlorfenyl(methylamino isopropyl 2-aminoethylamino
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl 3-aminopropylamino
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl 5-aminopentylamino
(4-chlorfenyl(methylamino isopropyl 2-amino-2-methylethylamino
(4-chlorfenyl(methylamino isopropyl (5)-(+)-1-(hydroxymethy1)propylamino
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl (R)-(-)-1-(hydroxymethyl)propylamino
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl (S)-(+)-1-(hydroxymethyl)ethylamino
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl (R)-(-)-1-(hydroxymethy1) -
ethylamino
-30CZ 299381 B6
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl (S)-(+J-2-hydroxypropylamino
(4-chlorfeny1Jmethylamino isopropyl (R)-(-)-2-hydroxypropylamino
(4-f luorf enyljmethylamino isopropyl 2-aminopropylamino
(3-chlorfeny1)methyImino isopropyl diethanolamino
(3-chlorfenylJmethylamino isopropyl 2-aminoethylamino
(2-trifluormethylfenylJmethylamino isopropyl diethanolamino
(2-trifluormethylfenylJmethylamino isopropyl 2-aminoethylamino
(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)methyl- amino • isopropyl diethanolamino
(4-chlor-3-trifluormethylfenylJmethylamino • isopropyl 2-aminoethylamino
{3,5-dichlorfenylJmethylamino isopropyl diethanolamino
(3,5-dichlorfeny1)methylamino isopropyl 2-aminoethanolamino
(2-trifluormethylfenylJmethylamino isopropyl 2-(N2-dimethylamino)-Nl-benzylethylamino
(3-chlorfenyljmethylamino isopropyl diethanolamino
(3-chlorfenyljmethylamino isopropyl 2-aminaethylamino
(2-trifluormethylfenyl)nethylamino isopropyl diethanolamino
(2-trifluormethylfenylJmethylamino isopropyl 2-aminoethylamino
(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)methylamino isopropyl diethanolamino
(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)methylamino isopropyl 2-aminoethylamino
(3,5-dichlorfenylJmethylamino isopropyl diethanolamino
(3,5-dichlorfenylJ methylamino isopropyl 2-aminoethylamino
(2-trifluormethylfenylJmethylamino isopropyl 2-(N2-dimethylamino)-Nl -benzylethylamino
(3-chlorfenyl)methylamino isopropyl 2-(N2-dímethylamino)-Nl-benzylethylamino
(3,5-dichlorfenylJmethylamino isopropyl 2 -(N2-dimethylamino) -Nl -benzylethylamino
(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)methylamino isopropyl 2-(N2-dimethylamino)-Nl-benzylethylamino
{4-chlorfenyl)methyImino isopropyl 2-amino-2-methylpropylamino
-31 CZ 299381 B6
(4-flurofenyl)methylamino isopropyl (S)-(2-tetrahydrofuryl)- methylamíno
{4-flurofenyl)methylainino isopropyl (R) -(2-tetrahydrofuryl)methylamino
(4-methylfenyl)methylamino isopropyl diethanolamino
(4-fluorfenyl)methylamino isopropyl 2-hydroxy-l-methylethylamíno
(4 -f luor feny 1} irethy lamina isopropyl (S)-2-hydroxy-2-methylethy1- amino
(4-fluorfenyljmethylamíno isopropyl (R) -2-hydroxy-2-methylethyl- amino
(4-fluorfenyl)methylamino isopropyl 1-hydroxymethylpropylamino
(4-fluorfenyl)methylamino isopropyl 2-amino-2-methylpropylamino
RjX r2 R3 MS (MH+)
(4 -methy lf eny 1 (methy lamino isopropyl 2-aminoethylamino 340
(2,4-dichlorfenyl)methylamíno isopropyl diethanolamino 439
(2,4-dichlorfenyljmethylamino isopropyl 2-aminoethylamino 394
(3-methylfenyl(methylamino isopropyl diethanolamino 385
(3-methylfenyl)methylamino isopropyl 2-aminoethylamÍno 340
(3-methylfenyl (methylamino isopropyl 2-(K2-dimethylamino)-Nl-benzylethylamino 458
(4-trifluormethylfenyl)methylamino isopropyl 2-aminoethylamino 394
(4-trifluormethylfenyl(methylamino isopropyl l-hydroxymethyl-2-methylpropylamino 437
(3,5-bistrifluormethylfenyl)- isopropyl diethanolamino 507
methylamino
(3,5-bistrifluormethylfenyl)- isopropyl 2-aminoethylamino 462
methylamino
(3,5-bistrifluormethylfenyl}- isopropyl l-hydroxymethyl-2-methylpropylamino 505
methylamino
(3-chlorfenyl(methylamino isopropyl 1-hydroxymethylethylamino 375
(2-trifluormethylfenyl(methylamino isopropyl 1-hydroxyHethylethylamino 409
(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)- isopropyl 1-hydroxymethylethylamino 443
methylamino
(3-chlorfenyljmethylamino isopropyl 2-hydroxyethylamino 361
(2-trifluormethylfenyl(methylamino isopropyl 2-hydroxyethylamino 395
(4-chlor-3-trifluromethylfenyl)methylamino isopropyl 2-hydroxyethylamino 429
(3-chlorfenyl(methy lamino isopropyl (IR, 2 S) -2-hydroxy-1-methy1-2fenylethylamino 451
(2-chlorfenyl)methylamino isopropyl diethanolamino 450
(2,5-difluorfenyl)methylamino isopropyl diethanolamino 407
(1-naftyl(methylamino isopropyl diethanolamino 421
(2-chlorfenyl)methylamino isopropyl 2-aminoethylamino 360
(2,5-difluorfenyl(methylamino isopropyl 2-aminoethylamino 362
(l-naftyl)methylamino isopropyl 2-aminoethylamino 376
(2-chlorfeny1(methylamino isopropyl 1-hydroxymethy1-2-methylethylamino 403
(2,5-difluorfenyl)methylamíno isopropyl 1-hydroxymethyl-2-methylethylamino 405
(1-naftyl(methylamino isopropyl l-hydroxymethyl-2-methylethylamino 419
(3-methylfenyl)methylamino isopropyl 2-aminopropylamino 354
(2-chlorfenyl)methylami no isopropyl 2-aminopropylamino 374
(3-chlorfenyl)methylamino isopropyl 2-aminopropylamino 374
(2,5-difluorfenyl (methylamino isopropyl 2-aminopropylamino 376
(1-naftyl)methylamino isopropyl 2-aminopropylamino 390
(2-chlor-5-trifluromethylfenyl)methylamino isopropyl diethanolamino 473
(3-chlorfenyl)methylamino isopropyl 1-hydrcxymethy1-2-methylpropylamino 403
(2-trifluormethylfenyljaethylamino isopropyl 1-hydroxymethyl-2-methylpropylamino 437
Příklad 3
V tomto příkladu je popsán způsob výroby sloučenin podle vynálezu. Způsob syntézy popsaný v tomto příkladu je pouze mírně modifikovaným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.
R,-sloučenina butanol, Δ
N«matbylpyrrolkUnon
Ry-sloučenina,
-33CL 299381 B6
Výše znázorněným způsobem se připraví následující sloučenina.
Příprava 2,6-dichlor-9-izopropylpurinu (4)
K roztoku 0,67 g 2,6-dichlorpurinu v 5 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 0,16 g (1,1 ekv.) suspenze 50% hydridu sodného voleji. Po odeznění vývoje vodíku se k aniontovému roztoku přidá izopropyljodid ve velkém přebytku (2 ml). Reakční roztok se 3 dny míchá při teplotě okolí a poté rozloží 30 ml vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí a znovu promyjí 3 x 50 ml vody a poté 20 ml vodného ío roztoku chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří. Sloučenina se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu na použití variabilního gradientu hexan/ethylacetát. Získá se 0,37 g požadovaného N-9 produktu (45 %) a 0,08 g N-7 izomerů (10 %).
Příprava 2-chlor-6-anilino-9-izopropylpurinu (5)
2,6-Dichlor-9-izopropylpurin (0,019 g, 0,081 mmol) se rozpustí v butanolu (0,5 ml) a k butanolickému roztoku se přidá anilin (0,044 ml, 0,244 mmol). Reakční směs se 10 hodin zahřívá na 120 °C, ochladí a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje 3 x vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na špinavě bílou pevnou látku.
Příprava 2-diethanolamino-6-(4-fenylanilino)-9-izopropylpurinu (6)
Roztok 67 mg 2,6-dichlor-N-9-izopropylpurinu a 100 mg 4-fenylanilinu v 1 ml n-oktanolu se 25 24 hodin zahřívá na 80 °C. n-Oktanol se odstraní za sníženého tlaku a nahradí 1 ml 40% diethanolaminu v dimethylsulfoxidu. Výsledný roztok se 48 hodin zahřívá na 130 °C. Reakční směs se ochlad na teplotu okolí a zředí 10 ml vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Organické extrakty se spojí a znovu promyjí 3 x 20 ml vody a poté 10 ml vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. 65 mg surového produktu se nechá vykrystalovat z roztoku tetrahydrofuranu a etheru. Získá se 28 mg čistého produktu (23 %).
V tabulce 3 jsou identifikovány sloučeniny podle vynálezu, které se připraví za použití obecného způsobu syntézy, který je popsán v tomto příkladu.
Tabulka 3
Sloučeniny připravené způsobem podle příkladu 3 40
Rx ‘-X R2 r3
8-aminochinolin isopropyl Cl
6-aminochinolin isopropyl Cl
3-aminochinolin isopropyl Cl
-34CZ 299381 B6
anilino isopropyl Cl
3,5-dinitroanilin isopropyl Cl
4-butylanilin isopropyl Cl
8-aminochinolin isopropyl diethanolamin
6-aminochinolin isopropyl diethanolamin
3-aminochinolin isopropyl diethanolamin
anilin isopropyl diethanolamin
3,5-dinitroanilin isopropyl diethanolamin
4-butylanilin isopropyl diethanolamin
2-amino-6-ethoxybenzo- isopropyl Cl
thiazol
4-(2-aminomethyl)morfolin isopropyl Cl
4-(1-aminomethyl)benzen- isopropyl Cl
sulfonamid
4-bromanilin isopropyl diethanolamin
3,4-dichloranilin isopropyl diethanolamin
2-(2-aminoethyl)-1- isopropyl diethanolamin
methylpyrrolidin
3-bromanilin isopropyl Cl
4-anisidin isopropyl diethanolamin
4-jodanilin isopropyl Cl
3-jodanilin isopropyl Cl
m-anisidin isopropyl Cl
l-(2-aminoethyl)piperidin isopropyl diethanolamin
1-(2-aminoethyl)pyrrolidin isopropyl diethanolamin
1-aminoindan isopropyl diethanolamin
2-amino-6-ethoxybenzo- isopropyl diethanolamin
thiazol
4-(2-aminoethyl)morfolin isopropyl diethanolamin
4-(1-aminomethyl)benzen- isopropyl diethanolamin
sulfonamid
4-bromanilin isopropyl diethanolamin
3,4-dichloranilin isopropyl diethanolamin
2- (2-aminoethyl)-1- isopropyl diethanolamin
-methylpyrrolidin
-35CZ 299381 B6
3-bromanilin isopropyl diethanolamin
4-anisidin isopropyl diethanolamin
4-jodanilin isopropyl diethanolamin
3-jodanilin isopropyl diethanolamin
m-anisidin isopropyl diethanolamin
1-(2-aminoethyl)piperidin isopropyl diethanolamin
1-(2-aminoethyl)pyrrolidin isopropyl diethanolamin
1-aminoindan isopropyl diethanolamin
3-jodanilin isopropyl diethanolamin
3-jodanilin isopropyl diethanolamin
3-fenoxyanilin isopropyl diethanolamin
4-jodanilin isopropyl diethanolamin
4-fenoxyanilin isopropyl diethanolamin
3-fenoxyanilin isopropyl diethanolamin
4-jodanilin isopropyl diethanolamin
2-fluorfenylamino isopropyl diethanolamin
1-fluorenylamino isopropyl diethanolamin
2-anthracenylamino isopropyl diethanolamin
1-anthracenylamino isopropyl diethanolamin
2-(6-ethoxybenzothiazol)- isopropyl diethanolamin
amino
2-fenylben zylamino isopropyl diethanolamin
4-fenylbenzylamino isopropyl diethanolamin
2-naftylmethylamino isopropyl diethanolamin
1-naftylroethylamino isopropyl diethanolamin
Příklad 4
V tomto příkladu je popsán způsob výroby sloučenin podle vynálezu. Způsob syntézy popsaný v tomto příkladu je pouze mírně modifikovaným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.
Cl
Cl
6A
N
N >
•N
Rz
-36CL 299381 B6
Výše znázorněným postupem se připraví následující sloučenina.
Příprava 2,6-dichlor-9-izopropylpurinu (4)
2,6-Dichlorpurin (5,00 g, 26,46 mmol) se při teplotě místnosti suspenduje v 55 ml suchého dimethylformamidu. Ke vzniklé suspenzi se po částech přidá hydrid sodný (60% disperze, 1,27 g, 31,75 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní 2-jodpropan (4,5 ml, 44,98 mmol). Reakční směs se 2 dny míchá a poté nalije do diethyletheru. Výsledná směs se promyje jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou, vysuší bezvodým síranem io sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný N-9 alkylovaný produkt ve formě bílé pevné látky (výtěžek 47 %).
Příprava 2-chlor-6-(4-methylmerkapto)anilino-9-izopropylpurinu (5A)
2,6-Dichlor-9-izopropylpurin (0,15 g, 0,649 mmol) se rozpustí vn-butanolu (4 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá (4-methylmerkapto)anilin (0,089 ml, 0,714 mmol) a triethylamin (0,20 ml, 1,43 mmol). Reakění směs se přes noc zahřívá na 80 °C, poté ochladí a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje 1 x 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1 x nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a 1 x vodným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (výtěžek 83 %)
Příprava 2-diethanolamino-6-(4-methylmerkapto)anilino-9-izopropylpurinu (6A)
Purin (0,18 g, 539 mmol) se rozpustí v N-methylpyrrolidinonu (3 ml) a diethanolaminu (1 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá na 120 °C, ochladí a nalije do diethyletheru. Diethyletherová směs se promyje třikrát vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě špinavě bílé pevné látky (výtěžek 82 %).
’H NMR (CDC13): δ 8,08 (s, IH), 7,58 (d, 2H), 7,47 (s, IH), 7,18 (s, IH), 4,95 (brs, <2H), 4,52 (m, IH), 3,94 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,47 (d, 6H)
Příprava 4-(2-thienyl)benzonitrilu
Před reakcí s 2,6-dichlor-9-izopropylpurinem je nutno syntetizovat některé skupiny Rf. Tyto skupiny lze syntetizovat za použití různých kopulačních metod a jiných syntetických postupů, které jsou známy odborníkům v oboru syntézy organických sloučenin.
Do tlakové trubky se předloží 4-brombenzonitril (0,20 g, 1,10 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,127 g, 0,1 ekv.) a 2-thiofenboronová kyselina (0,211 g, 1,65 mmol). V reakční trubce se za sníženého tlaku třikrát vymění atmosféra pomocí suchého dusíku a poté se do ní přidá dimethylether ethylenglykolu (5,5 ml) a vodný roztok uhličitanu sodného (2,53 ml, 1M). Trubka se uzavře a přes noc zahřívá na 80 °C. Chladná reakční směs se zředí diethyletherem, promyje dvakrát vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (výtěžek 84 %)
Příprava 4-(2-thienyl)benzylaminu
4-(2-thienyl)benzonitril (0,086 g, 0,464 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (1,6 ml). Ke vzniklému roztoku se přikape lithiumaluminiumhydrid (0,46 ml, 0,464 mmol, 1M vtetra55 hydrofuranu). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Chromatografie na tenké
-37CZ 299381 B6 vrstvě za použití 5% methanolu v dichlormethanu ukáže, že ve směsi zůstává přítomna výchozí látka. K reakční směsi se přidá další 1 ekvivalent lithiumaluminiumhydridu. Po 1 hodině se reakční směs rozloží metodou Fieser & Fieser tak, že se k reakění směsi postupně přidá voda (17,46 μΐ), vodný roztok hydroxidu sodného (17,46 μΐ, 15% roztok) a voda (52,37 μΐ). Poté se reakční směs zředí diethyletherem a vodou a vzniklá směs se extrahuje dvakrát diethyletherem, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se ponechá v surovém stavu a dále se nečistí. Výtěžek = 89 %
V tabulce 4 jsou identifikovány sloučeniny podle vynálezu připravené za použití obecného ío postupu syntézy popsaného v tomto příkladu.
Tabulka 4
Sloučeniny připravené postupem podle příkladu 4
R-jJ-X R2 R3
Cl Me Cl
ethanolamino Me ethanolamino
cyklopropylmethylamino isopropyl Cl
cyklopropylmethylamino isopropyl diethanolamino
3,5-dinitroanilino isopropyl Cl
3-fenoxyanilino isopropyl Cl
4-jodanilino isopropyl Cl
3-aminochinolino isopropyl Cl
3,5-dinítroanilino isopropyl diethanolamino
Cl epoxymethyl Cl
4-methoxyben zylamino 2,3-dihydroxy- propyl diethanolamino
4-fenylanilino isopropyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino isopropyl Cl
2-naftalenylmethylamino isopropyl Cl
l-naftalenylmethylamino isopropyl Cl
2-fenylbenzylamino isopropyl Cl
3-chinolylamino isopropyl diethanolamino
5-chinolylamino isopropyl diethanolamino
6-chinolylamino isopropyl diethanolamino
8-chinolylamino isopropyl diethanolamino
-38CZ 299381 B6
n-butylamino isopropyl Cl
4-(2-thiofenyl)benzylamino isopropyl diethanolamino
4-(2-thiofenyl)benzylamino isopropyl Cl
3-thiomethoxyanilino isopropyl Cl
4-thiome thoxyani1ino isopropyl Cl
3-thiomethoxyanilino isopropyl diethanolamino
4-thiomethoxyanilino isopropyl diethanolamino
4-(2-pyridyl)benzylamino isopropyl Cl
3-methoxyben zylamino isopropyl Cl
3,4-dimethoxybenzylamino isopropyl Cl
3,4,5-trimethoxybenzyl- isopropyl Cl
amino
3-methoxybenzylamino isopropyl diethanolamino
3,4-dimethoxybenzylamino isopropyl diethanolamino
3,4,5-trimethoxybenzyl- isopropyl diethanolamino
amino
4-(3-thiofenyl)benzylamino isopropyl Cl
4-(4-methoxyfenyl)benzyl- isopropyl Cl
amino
4-(4-bromfenyl)benzylamino isopropyl diethanolamino
4-(3-methoxyfenyl)benzyl- isopropyl diethanolamino
amino
4-(4-methoxyfenyl)benzyl- isopropyl diethanolamino
amino
4-(3-thiofenyl)benzylamino isopropyl diethanolamino
4-(3-methylfenyl)benzyl- isopropyl Cl
amino
4-(4-methylfenyl)benzyl- isopropyl Cl
amino
4-(4-trifluormethylfenyl)- isopropyl Cl
benzylamino
3-(4-nitrilofenyl)anilino isopropyl Cl
3-(4-nitrolofenyl)anilino isopropyl diethanolamino
4-(2-pyridyl)benzylamino isopropyl Cl
4-(2-pyridyl)benzylamino isopropyl diethanolamino
-39CZ 299381 B6
Příklad 5
V tomto příkladu je popsán způsob výroby sloučenin podle vynálezu. Způsob syntézy popsaný v tomto příkladu je pouze mírně modifikovaným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.
C!
H2N
NaH
Ct
R2-sloučenína
J Ro-CI I pyridin iCHjCtj
Cl
Výše znázorněným postupem se připraví následující sloučenina Příprava 2-amino-6-chlor-9-methylpurinu (7) ío 2-Amino-6-chlorpurin (1,08 g, 6,4 mmol) se suspenduje v suchém dimethylformamidu (75 ml). Vzniklá suspenze se smísí s hydridem sodným (60% disperze, 0,28 g, 7 mmol). Výsledná suspenze se 15 minut míchá a přidá se k ní jodmethan (0,44 ml, 7,06 mmol). Žlutý reakční roztok se míchá 1,75 hodiny, načež se z něj odfiltruje pevná látka. Filtrát se odpaří a ke zbytku se během 10 minut přidá voda. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a suší přes noc. Získá se produkt ve formě směsi N-7 a N-9 alkylovaných produktů. Matečný louh se nechá přes noc stát a následující den se shromáždí další krystaly, které se vysuší. Výtěžek 77 %.
Příprava 6-chlor-2-(2-methoxyacetylamino)-9-methylpurinu (8)
Směs izomerů z předchozího stupně se rozpustí v dichlormethanu a pyridinu (2 ekv.). Vzniklý roztok se smísí s methoxyacetylchloridem (4 ekv.). Reakční směs míchá při teplotě místnosti, dokud reakce není úplná a poté odpaří. Zbytek se nechá projít přes vrstvu silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu a poté přečistí na chromatotronu za použití silikagelu a 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, čímž se izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek 31%.
V tabulce 5 jsou identifikovány sloučeniny podle vynálezu, které se připraví za použití postupu popsaného výše v tomto příkladu.
-40CZ 299381 B6
Tabulka 5
Sloučeniny připravené způsobem podle příkladu 5 R1 R2 R3
Cl Me H
Cl Me 2-methoxyacetylamino
Příklad 6
V tomto příkladu je popsán způsob výroby sloučenin podle vynálezu. Způsob syntézy popsaný io v tomto příkladu je pouze mírně modifikovaným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.
Výše znázorněným postupem se připraví následující sloučenina.
Příprava 2-chlor-6-(4-fenylbenzylamino)purinu (9)
2,6-Dichlorpurin (5,0 g, 26,45 mmol) se suspenduje v n-butanolu (50 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá 4-fenylbenzylamin (6,6 g, 29,1 mmol) a triethylamin (4,1 ml, 29,1 mmol). Reakční roztok se přes noc zahřívá na 120 °C, ochladí a za použití přebytku n-butanolu se odfiltruje produkt. Sraženina se promyje 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 200 ml vody. Pevná látka se vysuší za vakua při 70 °C, čímž se získá požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek = 99 %.
Příprava 2-diethanolamino-6-(4-fenylbenzylamino)purinu (10)
2-Chlor-6-(4-fenylbenzylamino)purin (2,0 g, 5,96 mmol) se smísí s diethanolaminem (11,4 ml, 119,2 mmol) a N-methylpyrrolidinonem (10 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá na 120 °C, ochladí a nalije do dichlormethanu. Dichlormethanová směs se promyje dvakrát vodou.
Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Takto
-41 CZ 299381 B6 získaný požadovaný produkt ve formě světle zelené pevné látky se dále 2 dny suší ve vakuové sušárně při 70 °C.
Příprava 2-diethanolamino-6-(4-fenylbenzylamino)-9-methylpurinu (11)
2-Diethanolamino-6-(4-fenylbenzylamino)purin (0,050 g, 0,124 mmol) se rozpustí v suchém dimethylformamidu. Vzniklý roztok se smísí s hydridem sodným (60% disperze, 5,5 mg, 0,136 mmol) a během 1 hodiny se přidá jodmethan (0,009 ml, 0,148 mmol). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do diethyletheru a diethyletherová ío směs se promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, čímž se získá produkt ve formě bílé pevné látky (výtěžek 63 %).
'H NMR (CDC13): δ 7,55 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 7,35 (m, 4H), 6,41 (brs, <1H), 5,10 (brs, <2H), 4,72 (brs, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,59 (s, 3H)
V tabulce 6 jsou identifikovány sloučeniny podle vynálezu, které se připraví za použití postupu popsaného výše v tomto příkladu.
Tabulka 6
Sloučeniny připravené způsobem podle příkladu 6
Rl'“X R2 R3
4-fenylbenzylamino methyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino cyklopentyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino allyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino benzyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino 3-methylbutyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino isobutyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino terč.butylacetát diethanolamino
4-fenylbenzylamino methylacetát diethanolamino
4-fenylbenzylamino cyklobutyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino ethyl diethanolamino
4-fenylbenzylamino propyl diethanolamino
Příklad 7
Sloučeniny podle vynálezu se hodnotí za použití následujících zkoušek.
Zkouška CDK2
Sloučeniny podle vynálezu se zkoušejí za účelem stanovení jejich CDK2 inhibiční aktivity. Zkouškový systém (celkový objem 50 μΐ) obsahuje 50mM Tris-Cl, pH 7,4, lOmM chlorid hořečnatý, 5mM DTT, 1 pg histonu Hl, 30μΜ ATP (1 pCi gamma32P značený ATP), 10 pg BSA a 1 ng purifikované CDK.2. Po 30minutové inkubaci při 30 °C se reakce ukončí přídavkem 10 μΐ
-42CZ 299381 B6
10% TCA a vzorky se blotují na nitrocelulózové filtry. Tyto filtry se důkladně promyjí v 10% TCA a zkoušejí na radioaktivitu. Slepé pokusy zahrnují žádný enzym. Za účelem zjištění účinnosti různých sloučenin podle vynálezu se tyto sloučeniny přidají k výše uvedenému zkouškovému systému v koncentracích od 100 do 0,02 pg/ml. Po 30minutové inkubaci se obsah zku5 mavek podrobí výše popsanému postupu. Při všech zkouškách se přidávají různé koncentrace olomoucinu, který slouží jako standardní pozitivní kontrola. Hodnoty IC50 - enzym, uvedené v tabulce 7 jsou definovány jako koncentrace (pg/ml) potřebná pro 50% inhibici aktivity CDK.2.
ío Příklad 8
Zkouška s proliferaci buněk
Časnou pasáží buněk hladkého svalu aorty potkana (od CV Therapeutics Cell) se zaočkují
48-jamkové misky (Falcon, ml/jamka) v hustotě 20 000 buněk/ml DME obsahujícího 5% teplotně inaktivované hovězí sérum. Buňky se 48 hodin inkubují ve standardním inkubátoru pro inkubaci tkání. Médium se odsaje a jamky se doplní 0,2 ml čerstvého média. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se přidávají v koncentraci od 100 do 0,37 pg/ml. Po 48-hodinové inkubaci se médium odsaje a kultury se ošetří 0,2 ml solného roztoku s obsahem 0,25 pl roztoku metho20 sulfátu fenozinu s obsahem MTS (Cell Titer 96®) Aqueous Non-radioactive Cell Proliferation Assay Kit, katalogové číslo G 5430, Promega, 2800, Woods Hollow Road, Madison, WI 53711-5399, USA). Hodnoty IC50 - buňky, uvedené v tabulce 8 jsou definovány jako koncentrace (pg/ml) potřebné pro 50% inhibici proliferace buněk. Přidávaný olomoucin v různých koncentracích slouží jako standardní pozitivní kontrola.
-43 CZ 299381 B6
Tabulka 7
Biologická účinnost vybraných sloučenin podle vynálezu
R^-X R2 R3 1¾ - enzym IC50- buňky
benzylamino Me ethanolamino 7 70
4-methoxybenzylamino H Cl 60 N
4-methoxybenzylamino Me Cl 6 >70
4-methoxybenzylamino Me ethanolamino 4 48
4-chlorbenzyloxy B Cl 60 K
4-chlorbenzyloxy Me Cl 60 N
4-chlorbenzyloxy trifluormethyl Cl >60 K
4-methoxybenzylamino isopropyl Cl 4 77
4-methoxybenzylamino isopropyl ethanolamino 4 43
4-methoxybenzylamino Me diethanolamino 4 48
4-methoxybenzylamino 2-methylpropyl Cl 60 >70
ethanolamino Me ethanolamino >60 >70
4-methoxybenzylamino trifluormethyl Cl >60 >70
4-methoxybenzylamino benzyl Cl >60 >70
ethanolamino H benzylamino >60 N
4-methoxybenzylamino isopropyl diethanolamino 0,2 2,1
4-methoxybenzylamino perfluorisopropyl Cl >45 N
4-methoxybenzylamino perfluorisopropyl diethanolamino 40 N
4-methoxybenzylamino isopropyl 3-pyrrolin 1 12,5
4-methoxybenzylamino hydroxyethyl diethanolamino 0,5 62
4-methoxybenzylamino isopropyl serinol 0,4 15
4-methoxybenzylamino isopropyl l,3-diamino-2- -hydroxypropan 0,6 25
4-methoxybe nzylamino 3-kyanopropyl Cl >60 N
4-methoxybenzylamino 3-chlorpropyl Cl >60 N
4-methoxybenzylamino benzyl Cl >60 N
4-methoxybenzylamino methyl-4- -karboxybenzyl Cl >60 S
44CZ 299381 B6
4-methoxybenzylamino naftaloyiethyi Cl >60 N
4-chlorbenzylamino trifluormethyl Cl 1 li
4-methoxybenzylamino isopropyl R-(2-kyanopropyl)-R-(3-pyridylmethylj- amino 1 ÍT
4-methoxybenzylamino isopropyl 2-(hydroxymethyl)-3-methylbutan-2- amino 1 S
4-methoxybenzylamino isopropyl 3-hydroxypiperidino 1 N
cyklohexylmethylamino isopropyl Cl 1 R
piperonylamino isopropyl diethanolamino 0,8 R
4-methoxybenzylamino isoproyl diisopropanolamino 0,8 R
anilino isopropyl Cl 1 N
4-methoxybenzylamino isopropyl N-benzyl-R-2-hydroxy- ethylamino 1 N
4-fenylanilino isopropyl diethanolamino 0,6 N
4-fenylbenzylamino isopropyl diethanolamino 0,6 R
4-fenylbenzylamino isoproyl 3-amino-l,2-propan- diol 0,6 N
4-(2-thiofenyl)benzyl- amino isopropyl diethanolamino 0,5 R
4-(4-methylfenyl)ben- zylamino isopropyl diethanolamino 0,6 R
4-(4-trifluormethylfenyIjbenzylamino isopropyl diethanolamino 0,6 řl
4-thiomethoxyanilino isopropyl Cl 0,6 N
3-(4-nitrilofenylj- anilino isopropyl diethanolamino 0,5 N
3-thiomethoxyanilino isopropyl diethanolamino 0,1 R
4-thiomethoxyanilino isopropyl diethanolamino 0,07 R
3-methoxybenzylamino isopropyl Cl 0,9 R
4-(2-pyridyl)benzyl- amino isopropyl diethanolamino 0,16 R
3-methoxybenzylamino isopropyl diethanolamino 0,5 R
RrX r2 R3 IC50 ' enzym s,
(4-chlorfenyl)methyl- amino isopropyl diethanolamino 0,12 0,3
(4-fluorfenyl)methyl- isopropyl diethanolamino 0,15 2,2
amino {4-trifluormethylfenyl)methylamino (4-trifluormethylfe- isobutyl diethanolamino 59 K
nyl)methylamino isopropyl diethanolamino 0,56 N
(4-chlorfenyl)methyl- (S)-2-amino-3-fenyl-
amino isopropyl propylamino 1,07 N
(4-fluorfenyl)methyl- amino isopropyl 2-aminoethylamino 0,17 1,4
(4-fluorfenyl)methyl- (D)-1-hydroxymethyl-
amino isopropyl -2-methylpropylamino 0,06 2,7
(4-fluorfenyl)methyl- (L)-l-hydroxymethyl-
amino isopropyl -2-methylpropylamino 0,19 N
(4-chlorfenyl)methy1- (D)-1-hydroxymethyl-
amino isopropyl -2-methylpropylamino 0,19 N
(4-chlorfenyl)methyl- (L)-1-hydroxymethyl-
amino isopropyl -2-methylpropylamino 0,05 N
(4-chlorfeayl) methyl- 2-hydroxy-2-fenyl-
amino isopropyl ethylamino 0,08 >5
(4-chlorfenyl)methyl- 2-amino-Nl-(2-hydroxy-
amino isopropyl ethyl)ethylamino 0,07 0,2
(4-chlorfenyl)methyl- 2-amino-H2-(2-hydroxy-
amino isopropyl ethyl)ethylamino 2,02 N
(4-chlorfenylJmethyl- (S)-2-fenyl-l-karbox-
amino isopropyl amidoethylamino 1,07 N
(4-chlorfenyl)methyl- 2-aaino-N2-(2-hydroxy-
amino isopropyl ethyl)-Sl-(hydroxyethyl)ethylamino 0,43 N
46CZ 299381 B6
(4-sulfonamidofenylJ- isopropyl methylamino 2-aminoethylamino 9 B
(4-fluorfenyl)methyl- 2-oxo-3-butyl diethanolamino 11 H
amino
(4-chlorfenyl)ntethyl- 2-oxo-3-butyl diethanolamino 37 N
amino
(4-chlorfenyl)methyl- isopropyl 2-aminoethylamino 0,35 0,1
amino
(4-chlorfenyl)methyl- isopropyl 3-asinopropylamino 1,0 N
amino
{4-chlorfenyl)methyl- isopropyl 5-aminopentylamino 31 »
amino
(4-chlorfenyl)methyl- isopropyl 2-amino-2-methyl- 0,05 0,1
amino ethylamino
(4-chlorfenyl)methyl- isopropyl (S)-(+)-l-(hydroxy- 0,17 N
amino methyl)propylamino
(4-chlorfenylJmethyl- isopropyl (R)-(-J-l-(hydroxy- 0,18 N
amino methyljpropylamino
(4-chlorfenylJmethyl- isopropyl (S)-(+)-l-(hydroxy- 0,26 N
amino methyljethylamino
(4-chlorfenyl)methyl- isopropyl (R)-(-J-l-(hydroxy- 0,35 N
amino methyljethylamino
(4-chlorfenylJmethyl- isopropyl (S)-(+)-2-hydroxy- 0,38 N
amino propylamino
(4-chlorfenyl)methyl- isopropyl (R)-(-)-2-hydroxy- 0,43 N
amino propylamino
(4-fluorfenyl)methyl- isopropyl 2-aminopropylamino 0,48 N
amino
(4-fluorfenylJmethyl- isopropyl (S)-(2-tetrahydro- 0,63 H
amino furylJmethylamino
(4-fluorfenylJmethyl- isopropyl {R)-(2-tetrahydro- 0,58 H
amino furyljmethylamino
(4-fluorfenyl)nethyl- isopropyl 2-hydroxy-l-methyl- 0,18 N
amino ethylamino
(4-fluorfenyl)methyl- isopropyl (S)-2-hydroxy-2- 0,22 N
amino methylethylamino
(4-fluorfenyl)methyl- isopropyl (R)-2-hydroxy-2- 0,23 >5
amino methylethylamino
(4-fluorfenyl)methyl- isopropyl 1-hydroxymethyl- 0,11 2,4
amino propylamíno
Inhibiční vlastnosti sloučenin podle vynálezu při proliferací buněk jsou demonstrovány jejich schopností inhibovat buněčnou proliferací při koncentraci v rozmezí od asi 0,05 do 100 pg/ml, přednostně méně než 0,5 pg/ml.
Provede se podobná zkouška za použití následujících buněčných linií: P388 - myšího lymfoidního neoplazmu; LI210 - myší lymfocytámí leukémie; Caco2 - lidského adenokardinomu kolonu; MCF7 - lidského adenokardinomu prsu; PupVSMC - neonatální buňky hladkého svalu aorty potkana; Ovcar - lidského karcinomu vaječníků; Panel - lidského adenokarcinomu slinivky; a ío HUVEC - lidské buňky endothelia pupečníku. Inhibiční aktivita několika sloučenin podle vynálezu proti jedné nebo většímu počtu těchto buněčných linií je uvedena v následující tabulce 7A.
Tabulka 7 A
Rj-X r2 r3 P388 L1210 Caco2 KFC7
(4-methoxyfenyl)- isopropyl diethanolamino 1,5 2,5 4,5 8,0
methylamino
(4-fenylfenyl)amino isoproyl diethanolamino 1,0 4,0 0,5 4,0
(4-fenylfenyl)- isopropyl diethanolamino <1,0 1,0 3,5 1,0
methylamino
(4-methoxyfenyl)- isopropyl morfolino >5
methylamino
3-fenoxyfenyl, isopropyl diethanolamino 1,5 2,0
3-benzyloxyfenyl
Příklad 9
Účinnost sloučenin podle vynálezu se hodnot na modelu myší leukémie. Model myší leukémie je 20 standardním modelem používaným pro hodnocení protinádorových činidel. Myším CDF1 se i.p. injekcí aplikují buňky L1210 (1 χ 103 buněk/myš). Po 24 hodinách se myši ošetří různými dávkami (i.p.) sloučeniny 3 z příkladu 1 v solném roztoku. Při zkoušce se použije dávkovacího režimu uvedeného dále v tabulce 8. Sloučenina 3 se myším podává denně nebo obden. Kontrolní myši obdrží solný roztok. Po 7 dnech se dávkování přeruší a monitoruje se doba přežití.
-48CZ 299381 B6
Tabulka 8
Ošetření n Medián doby Ošetření/ přežití (dny) kontrola x 100
kontrolní solný roztok 7 10 (9 13) 100
sloučenina 3 0,5 mg/kg bíd 7 11 (10 15) 110
1,0 mg/kg bíd 7 13 (11 13) 130
2 mg/kg bid 4 mg/kg - dny 7 12 (10 14) 120
1, 3, 5, 7 8 mg/kg - dny 7 13 (10 15) 130
1, 3, 5, 7 7 13 (12 16) 130
Výsledky ukazují, že myši, kterým byla podávána sloučenina 3 přežili déle než kontrolní skupina.
Příklad 10
Při této zkoušce se měří účinek akutní místní dodávky sloučeniny 3 z příkladu 1 na snižování tvorby neointymy po balonové angioplastice na modelu potkaní karotidové artérie. Dospělým io samcům potkana (10 ve skupině, n = 10) se za použití Fogartyho katétru pro arteriální embolektomii chirurgicky poraní levá společná karotidová artérie. Ihned po poranění se společná karotidová artérie rozpůlí pomocí cévní svorky, čímž se vymezí ošetřený a neošetřený úsek. Poté se do distální poloviny společné karotidy zavede katétr pro dodávku léčiva. Po dodání léčiva se katétr vyjme a nadbytek léčiva se vymyje tak, že se cévní svorka odstraní a před uzavřením artérie se obnoví krevní oběh. Zvířata se před vyjmutím společné karotidové artérie nechají 14 dní zotavit. Vyjmutá tkáň se rozřízne a plocha neointimy se digitalizuje a měří za použití počítačového planimetrického systému. Pro každé zvíře se stanoví průměr z 15 měření u neošetřeného úseku a z 15 měření ošetřeného úseku.
{2-[(2-Aminoethyl)amino]-9-(methylethyl)purin-6-yl]} [(4-chlorfenyl)methyl]amin podaný v dávce 5 mg/ml snižoval plochu neointimy o 90 %, zatímco podání samotného solného roztoku ji snižovalo o 6 %.
Výsledky z této zkoušky jsou znázorněny na obr. 1. Jak je zřejmé z obr. 1, podávání sloučeniny 3 z příkladu 1 do poškozené karotidové artérie snížilo plochu neointimy o 88 % oproti 6% snížení v případě podávání samotného solného vehikula.
Příklad 11
Zkouška s IkappaB-alfa kinázou
Sloučeniny podle vynálezu se zkoušejí za účelem stanovení inhíbiční účinnosti na IkappaB-alfa kinázu. Linie buněk endothelia imbilikální vény člověka (HUVEC), které se používá při této zkoušce, pochází od firmy Clonetics (San Diego, CA, USA). Buňky se udržují v růstovém médiu
-49CZ 299381 B6 pro endotheliální buňky doplněném 2% fetálním hovězím sérem, 10 ng/ml lidského rekombinantního epidermálního růstového faktoru, 1 pg/ml hydrokortisonu, 50 pg/ml gentamicinu, 50 ng/ml amfotericinu B a 12 pg/ml extraktu hovězího mozku při 37 °C v inkubátoru pro kultivaci tkání. Všechna růstová média a doplňky pocházejí od firmy Clonetics (San Diego, CA, USA). Lipo5 polysacharid (LPS) E. coli sérotyp 011UB4 pochází od firmy Sigma (Saint Louis, Ml, USA). Všechny ostatní chemické látky jsou v kvalitě reakčních činidel.
Příprava buněčného lysátu ío Monovrstvy (75 cm2) buněk HUVEC se ošetřují LPS (100 ng/ml) po dobu 5 minut. Poté se buněčné médium rychle odstraní a monovrstvy se třikrát promyjí ledově chladným PBS. Vrstva buněk seškrábne do 10 ml PBS a buňky se peletizují centrifugaci (3000 min”1, 5 min, 4 °C). Buněčný lysát se připraví tak, že se buněčné pelety inkubují v 0,2 ml lysačního pufru (20mM HEPES, pH 7,3, 50mM chlorid sodný, lOmM chlorid hořečnatý, lmM EDTA, lmM EGTA, lmM orthovanadičnan sodný, lOmM β-glycerofosfát, lmM fenylmethylsulfonylfluorid, lmM dithiothreitol, 0,5% Nonidet P-40) po dobu 15 minut při 37 °C za častého vortexování. Buněčné fragmenty se ze vzorku odstraní centrifugaci (10 000 g, 15 minut, 4 °C). Supematant se „předčistí“ tak, že se k němu přidá suspenze Sepharose 4B v lysačním pufru (100 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu při 4 °C jemně míchá. Perly Sepharose 4B se odstraní míkrocentrifugací, supernatant se rozdělí na alikvoty a skladuje při 80 °C.
Zkouška s IkappaB-alfa kinázou v pevné fázi pg GST-lkappaB-alfa odpovídající plné délce IkappaB-alfa lidského původu (Santa Crus
Biotechnology) se 30 minut při teplotě místnosti inkubuje s 20 pl 50% suspenze glutation S Sepharose 4B (Pharmacia) v reakčním pufru (20mM HEPES, pH 7,3, lOmM chlorid hořečnatý, 15mM β-glycerofosfát, 0,5mM orthovanadičnan sodný, 0,5mM EGTA). Komplex GST-IkappaB-perly se promyje třikrát 0,5 ml reakčního pufru, přičemž se vždy resuspenduje a mikrocentrifuguje a přidá se k němu 10 pg lysačního proteinu buněk HUVEC ve 100 pl reakčního pufru. Vzniklá směs se za mírného míchání inkubuje 1 hodinu při 4 °C. Komplex s perlami se poté promyje třikrát reakčním pufrem obsahujícím 0,2M chlorid sodný a jednou reakčním pufrem samotným. Na závěr se komplex s perlami resuspenduje v 20 pl reakčního pufru obsahujícího pCi [gamma-32P]ATP (>5000 Ci/mmol, New England Nuclear Corp. Boston, MA, USA). Výsledná suspenze se 15 minut inkubuje při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přídavkem 10 pl
SDS-PAGE zkušebního pufru. Směs se 3 minuty vaří a poté rozdělí pomocí SDS-PAGE (10 až 20% gradient, Readygel, BioRad). Po elektroforéze se gel fixuje (50% methanol, 10% kyselina octová) po dobu 15 minut, třikrát promývá po dobu 5 minut, vždy destilovanou vodou a po dobu 15 minut se na něj působí 5% glycerolem. Poté se gel vysuší a exponuje na film pro autoradiografii (X-OMAT XAR-5 Kodak).
Zkouška s kinázou v gelu
Aktivita isozymů IkappaB-alfa se zkouší za použití modifikace dříve publikovaných postupů. Zkoušku je možno stručně popsat takto: Výše popsaným postupem se ve dvojím provedení připraví vzorky komplexu IkappaB s perlami glutathion sepharose 4B a rozdělí se elektroforézou na 12% gelu SDS-PAGE, který byl polymerován za přítomnosti 15 pg/ml GST-lkappaB-alfa. Po elektroforéze se gel dvakrát 30 minut opatrně promývá vždy 50mM Tris-HCl (pH 8,0), 5mM β-merkaptoethanolem, 20% isopropylalkoholem, aby se odstranil SDS. Poté se protein v gelu denaturuje 45minutovou inkubací v 100 ml 50mM Tris-HCl (pH 8,0), 5mM β-merkaptoethanolu a 0,04% Tween 40. Gel se rozřízne na poloviny, aby se oddělily duplikáty vzorků. Jedna polovina se inkubuje v 10 ml reakčního pufru samotného a druhá polovina v 10 ml reakčního pufru s obsahem 10 pg/ml 2-diethanolamino-6-(4-fenylanilino)-9-isopropylpurinu (sloučenina z příkladu 3) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se k inkubační směsi přidá 10 pCi [gamma32P]ATP a v inkubaci se pokračuje další hodinu při teplotě místnosti. Gely se podrobí
-50CZ 299381 B6 několikanásobnému 15minutovému promytí 100 ml vždy 5% kyseliny trichloroctové obsahující 1% difosforečnan sodný, dokud se radioaktivita 1 ml promývacího roztoku neblíží radioaktivitě pozadí. Poté se gely vysuší a exponují na film pro autoradiografii.
Příprava afinitní matrice Sepharose 6B s aktivovanými epoxyskupinami pro 2-diethanolamino6-(4-fenylbenzylamino)-9-isopropylpurin
Pro kopulaění reakci se zvolí lyofilizovaná Sepharose 6B s aktivovanými epoxyskupinami (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ, USA), na základě její schopnosti tvořit etherovou vazbu mezi ío hydroxyskupinami ligandu a epoxyskupinami na Sepharose. Gel se nechá nabobtnat podle pokynů výrobce. 100 mg sloučeniny 6 z příkladu 3 se rozpustí v 1 ml kopulačního roztoku (směs dimethylformamidu a 0,lM hydroxidu sodného v objemovém poměru 1,2 : 1) a vzniklý roztok se během 72 hodin při teplotě místnosti za mírného míchání smísí s 0,5 ml nabotnalého gelu o pH 10 až 11. Nadbytek reaktivních skupin se blokuje působením 1M ethanolaminu po dobu
4 hodin při 50 °C. Gelová suspenze se nalije do lml kolony s pístem. Pryskyřice se aktivuje třemi střídavými cykly vždy 20 objemů pufru pH 4,0 (0,lM acetát, 0,5M chlorid sodný) a pufru pH 8,0 (0,1 M Tris-HCl, 0,5M chlorid sodný) a poté dvaceti objemy reakčního pufru (20mM HEPES, pH 7,3, lOmM chlorid hořečnatý, 15mM β-glycerofosfát, 0,5mM orthovanadičnan sodný, 0,5mM EGTA). Sloupec se uloží při 4 °C v reakčním pufru obsahujícím 0,5% azid sodný a před každým použitím regeneruje za použití střídavých cyklů vysokého a nízkého pH, jak je uvedeno výše.
Aktivovaný lysát buněk HUVEC (500 pg proteinu v 1 ml reakčního pufru) se nechá postupně pětkrát projít přes matrici CVT-1545 Sepharose a filtrát se dá stranou (nenavázaná látka). Matrice se poté promyje třikrát 1 ml reakčního pufru (promytí 1 až 3), poté třikrát vždy reakčním pufrem obsahujícím 0,5M chlorid sodný (eluát 1 až 3). Alikvóty (20 μΐ z 1 ml) každého vzorku se zkoušejí na schopnost fosforylovat komplex GST-IkappaB-sepharosové perly a analyzují pomocí SDS-PAGE výše popsaným postupem.
Zkouška s afinitně obohacenou IkappaB-alfa kinázou
Spojené 0,5M NaCl eluáty z afinitní matrice se použijí jako zdroj enzymu pro zkoušku IkappaB-alfa kinázy na filtru. Každá reakční směs obsahuje afinitně obohacenou IkappaB-alfa kinázu (1 pg proteinu), lOng GST IkappaB-alfa kinázy a 0,5pCi [gamma-32P]ATP (>5000 Ci/mmol, New England Nuclear Corp. Boston, MA, USA) ve 20 pl reakčního pufru.
Reakční směs se inkubuje 15 minut při teplotě místnosti, načež se přídavkem 2 pl 0,5M EDTA ukončí reakce. Reakční směs se blotuje na fosfocelulózové filtrační kotouče (Gibco, BRL Life Technologies, Gaithesburg, MD, USA). Filtry se za mírného třepání během 15 minut promyjí třikrát 0,15M kyselinou fosforečnou (300 ml 0,15M kyseliny fosforečné se promyje až 10 filtrů). Po třetím promytí se filtry vysuší na vzduchu, přidají do scintilační kapaliny a podrobí kapalinové scintilační spektrometrii.
Elektroforetická zkouška mobility
Za použití extrakčního postupu s koncentrovaným solným pufrem se připraví jaderné extrakty.
10 pmol dvouřetězcového NF-kappaB konvenčního oligonukleotidů (5-AGTTGAGGGACTTTCCCAGGC-3', Promega) se na 5' konci označí 5 pCi [gamma-32P]ATP (>5000 Ci/mmol, New England Nuclear Corp. Boston, MA, USA) inkubací s T4 polynukleotidy se odstraní tak, že se reakční směs nechá projít lml rotující kolonou Sephadex G-5. Vazebná zkouška se provádí po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti za použití 10 pg jaderného proteinového extraktu, 1 pg DNA lososího spermatu a 5 x 104 (cpm) 32P značeného konvenčního oligonukleotidů za přítomnosti a za nepřítomnosti padesátinásobku neznačeného oligonukleotidů. Komplexy DNA-protein se rozdělí elektroforézou na 8% nedenaturovaném polyakrylamidovém gelu. Gely se vysuší na filtračním papíru a vizualizují autoradiografii.
-51 CZ 299381 B6
Tabulka 9
Aktivita enzymu za použití vybraných sloučenin podle vynálezu
R-^-X *2 *3 IC50 ' enzym
4-fenylbenzylamino isopropyl diethanolamino 1,1
4-fenylbenzylamino isopropyl diethanolamino >2,4
4-fenylbenzylamino isopropyl ethanolamino 2,5
4-bromanilino isopropyl diethanolamino 14
4-(3-methoxyfenyl)benzylamino isopropyl diethanolamino >10
4-(4-methoxyfenyl)- benzylamino isopropyl diethanolamino 11
3~(4-nitrilofenyl)- anilino isopropyl diethanolamino 2,2
4-thiomethoxyanilino isopropyl diethanolamino 12,4
4-(2-pyridylJbenzal- amino isopropyl diethanolamino 4,5
(4-methoxyfenyl)methylamino isopropyl diethanol- 5 amino 0,4
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl 2-amino- 1 ethylamino 0,1
(4-chlorfenyl)- methylamino isopropyl 2-amino-2- 1 methylethyl- amíno 0,1
(4-chlorfenyl)- methylamino isopropyl 2-amino-Nl- 1 -(2-hydroxyethyl)ethylamino 0,3
(4-chlorfenyl)methylamino isopropyl diethanol- 3 amino 0,3
MR.C-5 - lidský fibroblast
PupVSMC - neonatální buňky hladkého svalu aorty potkana

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2,6,9-Trisubstituovaný purin obecného vzorce I kde
    10 R] představuje halogen;
    R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, halogenu a -C(O)R;
    15 R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -O- alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku valkylové části,
    20 -C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo
    -C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku valkylové části, kyanoskupiny, fenyloxyskupiny, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenyl- nebo monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku, popřípadě substituovanou
    25 jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, zbytku acetylenu, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, 30 C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo -C(O)alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku, nitroskupiny nebo kyanoskupiny; a
    R3 představuje halogen, -NR4R5 nebo zbytek obecného vzorce kde m, n a o představuje nezávisle 1, 2 nebo 3;
    5 Y představuje -NR4R5, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, -OR, nebo alkylthiolovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R4, Rť, R4, Rť, R5, R5 a R5' představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupina10 mi zvolenými z hydroxyskupiny, NRR', nebo fenylskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
    Y a R4' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
    R4 a R5” mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
    R4' a R5' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku;
    20 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  2. 2. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Ri představuje chlor.
  3. 3. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 představuje alkyl25 skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi hydroxyskupinami.
  4. 4. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R3 představuje halogen nebo -NR4R5.
  5. 5. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 4, obecného vzorce I, kde R3 představuje chlor.
  6. 6. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 4, obecného vzorce I, kde R3 představuje -NR4R5.
  7. 7. 2,6,9-Trisubstituovaný purin obecného vzorce T
    Rť představuje chinolin-3-yl nebo chinolin-6-yl; nebo
    Rť představuje benzylskupinu, jejíž kruhová část je substituována jednou, dvěma nebo třemi 45 skupinami zvolenými z halogenu, skupiny OR, thienylskupiny, nitroskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupiny, přičemž fenylskupina je nesubstituovaná nebo
    -54CZ 299381 B6 substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou se 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou; nebo
    R,' představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z bromu, jodu, skupiny -OR, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny nebo fenylskupiny, přičemž fenylskupina je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy io uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou;
    R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, halogenu a -C(O)R;
    R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupi20 ny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo -C(O)Oalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, fenoxyskupiny, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo fenyl- nebo monocyklickou nebo bicyklickou
    25 heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acetylenové skupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku
    30 alkylové části, C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -C(O)Oalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku alkylové části, nebo -C(O)alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku alkylové části, hydroxyskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku, nitroskupiny nebo kyanoskupiny;
    35 R představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, skupiny -O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenu, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
    40 -C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo
    -C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupiny, fenoxyskupiny, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, skupiny vzorce —C(O)alkyl se 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo fenyl— nebo monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku, popřípadě substituovanou
    45 jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, merkaptoskupiny, alkylthiolové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acetylenové skupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny vzorce -C(O)NH-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, -C(O)N-dialkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v každé z alkylo50 vých částí, -C(O)O-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, nebo -C(O)alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupiny, fenylskupiny, fenoxyskupiny, monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku, nitroskupiny nebo kyanoskupiny;
    -55CZ 299381 B6
    R3 představuje halogen, -NR4R5 nebo zbytek obecného vzorce kde
    5 m, n a o představuje nezávisle 1, 2 nebo 3;
    Y představuje -NR4R5, hydroxyskupiny, merkaptoskupinu, -OR nebo alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a
    10 R4, R4', R4, R4', R5, R5 a R5' představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, NRR', nebo fenylskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
    Y a R4' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
    R4 a R5 mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo
    20 R4' a R5' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku;
    nebo jeho farmaceutická sůl.
  8. 8. 2,6,
  9. 9-Trisubstituovaný purin podle nároku 7, obecného vzorce Γ, kde
    Ri představuje NH Ar; a
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z bromu, jodu, skupiny -OR, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo
    30 fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
    35 9. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 8, obecného vzorce Γ, kde,
    R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny nebo halogenu;
    40 R a R' nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    -56CZ 299381 B6
    R představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; R3 představuje halogen, -NR4R5 nebo zbytek obecného vzorce
    5 kde m, n a o představuje nezávisle 1, 2 nebo 3;
    Y představuje -NR4R5, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, -OR, nebo alkylthiolovou skupinu
  10. 10 s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; a
    R4, R4', R4, R4', R5, R5” a R5' představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, NRR', nebo fenylskupinu, monocyklickou nebo bicyklic15 kou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    Y a Rť mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo 20 Rť' a R5'' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku;
    nebo
    R4' a R5' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku;
    10. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 8, obecného vzorce Γ, kde R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
    30 R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    R představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
    R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde 35
    R4 a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenylskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
    -57CZ 299381 B6
  11. 11. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 8, obecného vzorce T, kde R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
    5 Ra R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    R představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
    R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
    R4 a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylskupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z bromu, jodu, skupiny -OR”, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    20 hydroxyskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
  12. 12. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 8, obecného vzorce I', kde
    R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
    R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    R” představuje vodík nebo alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
    30 R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
    Rt a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z bromu, jodu, skupiny -OR”, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    40 hydroxyskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
  13. 13. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 7, obecného vzorce Γ, kde
    Ri představuje NHCH2Ar;
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z halogenu, skupiny -OR, thienylskupiny, nitroskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny,
    50 nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
    -58CZ 299381 B6
  14. 14. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 13, obecného vzorce Γ, kde
    R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny nebo halogenu;
    Ra R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    R3 představuje halogen nebo -NR4R5 nebo zbytek obecného vzorce
    10 kde m, n a o představuje nezávisle 1, 2 nebo 3;
    Y představuje -NR4R5, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, -OR, alkylthioskupinu s 1 až 10
  15. 15 atomy uhlíku; a
    R4, R/, R4, Rť, R5, R5 a R5' představuje každý nezávisle vodík, nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, NRR', nebo fenylskupinu, monocyklickou nebo bicyklickou heteroaryl20 skupinu s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
    Y a R4' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; nebo 25 Rť' a R5 mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku;
    nebo
    Rť a R5' mohou dohromady představovat jediný atom kyslíku; a
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z halogenu, skupiny -OR, thienylskupiny, nitroskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    35 hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
    15. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 13, obecného vzorce Γ, kde
    40 R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
    -59CZ 299381 B6
    R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
    5 R4 a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenylskupiny nebo monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
    10
  16. 16. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 13, obecného vzorce Γ, kde
    R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
    R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
    R4 a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenylalkylskupiny nebo
    20 monocyklické nebo bicyklické heteroarylskupiny s jedním atomem dusíku nebo fenylalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z halogenu, skupiny -OR, thienylskupiny, nitroskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny,
    25 nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
  17. 17. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 13, obecného vzorce Γ, kde
    R2 představuje alkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;
    R a R' představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
    35 R3 představuje halogen nebo -NR4R5, kde
    R4 a R5 nezávisle představují vodík nebo alkylskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, -NRR', nebo fenylalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a
    Ar představuje fenylskupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z halogenu, skupiny -OR, thienylskupiny, pyridylskupiny, piperonylskupiny, nebo fenylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná trifluormethylskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy45 skupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
  18. 18. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 7, obecného vzorce Γ, kde
    Ri představuje NHR,' a Rf představuje chinolin-3-ylskupinu.
  19. 19. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 8, obecného vzorce V, kde Ar představuje 3-jodfenylskupinu, 4-bromfenylskupinu nebo 4-bifenylskupinu.
    -60CZ 299381 B6
  20. 20. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 13, obecného vzorce Γ, kde CH2Ar představuje 4-fenylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-(2-thienyl)benzyl, 4-(4-methyl)fenylbenzyl, 4-(4-trifluormethyl)fenylbenzyl, 3-(4-kyanofenylbenzyl), 4-(4-kyanfenyl)benzyl, 4-(2-pyridyl)benzyl, 3-methoxybenzyl, 2-ehlorbenzyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2,5—di5 fluorbenzyl, 4- a 4-nitrobenzyl.
  21. 21. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 11, obecného vzorce Γ, kde R3 představuje chlor, diethanolamino, diisopropanolamino, 2-aminoethylamino, 2-aminopropylamino, 2-(methylamino)ethylamino, l-hydroxymethyl-2-methylpropylamin nebo 3-amino-l,2-propandiol a R2 ío představuje isopropyl.
  22. 22. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 21, obecného vzorce T, kde R3 představuje chlor, diethanolamino, diisopropanolamino, 2-aminoethylamino, 2-aminopropylamino, 1-hydroxymethyl-2-methylpropylamin nebo 3-amino-l,2-propandiol a R2 představuje isopropyl.
  23. 23. 2,6,9-Trisubstituovaný purin podle nároku 7, kterým je
    2-{(2-hydroxyethyl)-[9-isopropyl-6-(4-methoxybenzyl-amino)-9H-purin-2-yl]amino}ethanol; nebo
    2-[[6-(4-brombenzylamino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl]-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol.
  24. 24. Sůl sloučeniny podle nároku 1 nebo 7 s kationtem.
  25. 25 25. Adiční sůl sloučeniny podle nároku 1 nebo 7 s kyselinou.
  26. 26. Použití terapeuticky účinného množství 2,6,9-trisubstituovaného purinem podle některého z nároků 7 až 25 k výrobě farmaceutické kompozice na inhibici buněčné proliferace u savce.
    30
  27. 27. Použití podle nároku 26, při němž terapeuticky účinné množství sloučeniny leží v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti savce.
  28. 28. Použití podle nároku 26 nebo 27, při němž je kompozice vhodná k podávání savci, který trpí poruchou buněčné proliferace zvolenou ze souboru sestávajícího z rheumatoidní arthritis, lupu,
    35 diabetes typu I, roztroušené sklerosy, rakoviny, restenózy, choroby host-versus-štěp, dny a polycystické choroby ledvin.
  29. 29. Použití podle některého z nároků 26 až 29, při němž je savcem člověk.
    40
  30. 30. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje 2,6,9—trisubstituovaný purin podle některého z nároků 7 až 25 a jeden nebo více farmaceutických excipientů.
  31. 31. Farmaceutická kompozice podle nároku 30, vy znač u j í c í se tí m , že je ve formě roztoku.
  32. 32. Farmaceutická kompozice podle nároku 30, vy zn ač u j í cí se tí m , že je ve formě tablety.
  33. 33. Antifungální činidlo užitečné k léčení fungálních infekcí u člověka, vyznačující se 50 t í m , že obsahuje 2,6,9-trisubstituovaný purin podle některého z nároků 7 až 25.
CZ0033899A 1996-08-02 1997-08-01 2,6,9-Trisubstituovaný purin, jeho použití pro inhibici bunecné proliferace a farmaceutická kompozice a antifungální cinidlo s jeho obsahem CZ299381B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/692,012 US5866702A (en) 1996-08-02 1996-08-02 Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ33899A3 CZ33899A3 (cs) 2000-03-15
CZ299381B6 true CZ299381B6 (cs) 2008-07-09

Family

ID=24778922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0033899A CZ299381B6 (cs) 1996-08-02 1997-08-01 2,6,9-Trisubstituovaný purin, jeho použití pro inhibici bunecné proliferace a farmaceutická kompozice a antifungální cinidlo s jeho obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5866702A (cs)
EP (1) EP1021186B1 (cs)
JP (1) JP2000515550A (cs)
KR (1) KR100403336B1 (cs)
CN (1) CN1161356C (cs)
AT (1) ATE298572T1 (cs)
AU (1) AU731778B2 (cs)
BR (1) BR9710801A (cs)
CA (1) CA2262454C (cs)
CZ (1) CZ299381B6 (cs)
DE (1) DE69733674T2 (cs)
DK (1) DK1021186T3 (cs)
ES (1) ES2242981T3 (cs)
GE (1) GEP20022786B (cs)
HK (1) HK1020884A1 (cs)
HU (1) HUP9902414A3 (cs)
IL (1) IL128323A (cs)
NO (1) NO323775B1 (cs)
NZ (1) NZ334061A (cs)
PL (1) PL189775B1 (cs)
PT (1) PT1021186E (cs)
RU (1) RU2220968C2 (cs)
SI (1) SI1021186T1 (cs)
TR (1) TR199900683T2 (cs)
UA (1) UA71890C2 (cs)
WO (1) WO1998005335A1 (cs)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT874846E (pt) * 1995-11-01 2003-08-29 Novartis Ag Derivados de purina e processos para a sua preparacao
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
US6790958B2 (en) * 1996-08-02 2004-09-14 Robert T. Lum Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & IKBA
WO1998016528A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Chiron Corporation Purine inhibitors of glycogen synthase kinase 3 (gsk3)
DE19653646A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
DE69832715T2 (de) * 1997-07-12 2007-01-11 Cancer Research Technology Ltd. Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate
CA2297967A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
US6573044B1 (en) * 1997-08-07 2003-06-03 The Regents Of The University Of California Methods of using chemical libraries to search for new kinase inhibitors
EP1040204B1 (en) 1997-12-19 2004-03-03 Affymetrix, Inc. Exploiting genomics in the search for new drugs
EP1418244A1 (en) * 1997-12-19 2004-05-12 Affymetrix, Inc. Exploiting genomics in the search for new drugs
US6642231B2 (en) * 1998-02-26 2003-11-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
US6479487B1 (en) * 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
US6413974B1 (en) 1998-02-26 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines
US6221873B1 (en) 1998-03-04 2001-04-24 Institute Of Experimental Botany Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Cyclin dependent kinase inhibitor
US6703395B2 (en) 1998-03-04 2004-03-09 Institute Of Experimental Botany Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Cyclin dependent kinase inhibitor
GB9806739D0 (en) * 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
AU778735B2 (en) * 1998-06-16 2004-12-16 Centre National De La Recherche Scientifique Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors
US6559152B2 (en) 1998-10-13 2003-05-06 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
KR100377138B1 (ko) * 1998-11-10 2003-06-12 주식회사 엘지생명과학 퓨린구조를갖는싸이클린의존키나아제저해제,그제조방법및그를함유하는항암제조성물
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
AU2004200192B2 (en) * 1999-02-01 2006-11-16 Gilead Palo Alto, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 and 1k-Aa
CZ20012765A3 (cs) * 1999-02-01 2002-08-14 Cv Therapeutics, Inc. Purinové inhibitory kinasy 2 a Ikappa - Aalfa dependentní na cyklinu
KR100368515B1 (ko) * 1999-02-03 2003-01-24 주식회사 엘지생명과학 싸이클린 의존 키나아제 저해제 및 그의 제조 방법
KR20000055080A (ko) * 1999-02-03 2000-09-05 성재갑 싸이클린 의존 키나아제 저해제 및 그의 제조 방법
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6627633B2 (en) * 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
US6969720B2 (en) * 1999-03-17 2005-11-29 Amr Technology, Inc. Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
FR2793794B1 (fr) * 1999-05-21 2001-07-27 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
AU769350B2 (en) * 1999-06-23 2004-01-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzimidazole
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1248790A1 (en) * 1999-12-17 2002-10-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
EP1244668B1 (en) * 2000-01-07 2006-04-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
KR20010077073A (ko) * 2000-01-31 2001-08-17 박호군 C-2,6,9 위치에 치환된 이소프로필퓨린 유도체 및그의 제조 방법
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6861524B2 (en) 2000-10-31 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2-(trans-1,4-diaminocyclohexyl)-purines and their use as antiproliferative agents
US20040048849A1 (en) * 2000-12-20 2004-03-11 Gregoire Prevost Cyclin-dependent kinase (cdk) and glycolene synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
FR2818278B1 (fr) * 2000-12-20 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de kinases dependantes des cyclines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
FR2818642B1 (fr) * 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion
US7605175B2 (en) 2001-03-02 2009-10-20 Gpc Biotech Ag Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
US6667311B2 (en) 2001-09-11 2003-12-23 Albany Molecular Research, Inc. Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6812232B2 (en) 2001-09-11 2004-11-02 Amr Technology, Inc. Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
CA2463563A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US7189730B2 (en) 2001-12-18 2007-03-13 Cv Therapeutics, Inc. A2A adenosine receptor antagonists
CN1911460A (zh) * 2002-02-15 2007-02-14 Cv医药有限公司 用于医用装置的聚合物涂层
DK1485354T3 (da) 2002-03-13 2008-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylamino-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase
ES2371632T3 (es) 2002-03-13 2012-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Nuevos inhibidores de desacetilasa de histona.
GB0219052D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New puring derivatives
GB0219054D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New purine derivatives
GB0219746D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Inst Of Ex Botany Ascr Azapurine derivatives
CA2501999A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Irm Llc Compositions and methods for inducing osteogenesis
JP5064795B2 (ja) 2003-04-07 2012-10-31 アジェニックス ユーエスエー インク. サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、組成物及びそれに関連する使用
KR100573861B1 (ko) * 2003-07-18 2006-04-25 경동제약 주식회사 2-아미노-9-(2-할로게노에틸)푸린 및 그 중간체로서의 2-아미노-6,8-디클로로-9-(2-히드록시에틸)푸린의 제조방법
CN100447143C (zh) * 2003-08-15 2008-12-31 Irm责任有限公司 作为rtk抑制剂的6-取代的苯胺基嘌呤
WO2005016528A2 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
CN100475815C (zh) 2003-09-25 2009-04-08 詹森药业有限公司 抑制hiv复制的嘌呤衍生物
CA2551640C (en) 2003-12-23 2012-09-11 Gpc Biotech, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
JP2006056879A (ja) * 2004-07-21 2006-03-02 Kobe Univ インスリン抵抗性の改善剤、及びそのスクリーニング方法
AP2336A (en) 2004-07-28 2011-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv Subsituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
GB0419175D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Cyclacel Ltd Method of treatment and compositions
MX2007002169A (es) 2004-08-27 2007-08-14 Cyclacel Ltd Inhibidores de cdk de purina y pirimidina y su uso para el tratamiento de enfermedades inmunes.
ATE398619T1 (de) 2004-10-13 2008-07-15 Hoffmann La Roche Als cdk2- und angiogenese-inhibitoren und für die behandlung von brust-, kolon-, lungen- und prostatakrebs geeignete disubstituierte pyrazolobenzodiazepine
JPWO2006051951A1 (ja) * 2004-11-12 2008-05-29 一仁 富澤 Cdk5阻害剤を含む糖尿病治療薬
KR100677396B1 (ko) * 2004-11-20 2007-02-02 엘지전자 주식회사 음성인식장치의 음성구간 검출방법
MX2007014297A (es) * 2005-05-16 2008-04-21 Prometic Biosciences Inc Derivados de purina y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
WO2007021937A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Unsaturated heterocyclic derivatives
AU2006318284A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 The Scripps Research Institute Chemical synthesis of a highly potent epothilone
ES2396986T3 (es) 2006-01-19 2013-03-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa
BRPI0707312B1 (pt) 2006-01-27 2022-06-07 Shanghai Hengrui Pharmacetical Co., Ltd Inibidores de pirrolo [3,2-c] piridina-4-ona 2-indolinona proteína cinase, seu uso e seu processo de fabricação, intermediário e seus processos de fabricação, composição farmacêutica e seu uso
GB0606283D0 (en) * 2006-03-29 2006-05-10 Cyclacel Ltd Process
US8835426B2 (en) * 2007-02-26 2014-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
GB0706632D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd New purine derivatives
WO2008135232A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2008138232A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés pyrrolo-azotés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
EP2183229B1 (en) * 2007-07-26 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
FR2920776B1 (fr) * 2007-09-12 2012-09-28 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de purine pour la fabrication d'un medicament
US20110230464A1 (en) * 2007-10-26 2011-09-22 Paul Goldsmith Purine derivatives useful as p13 kinase inhibitors
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) * 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
CA2714532A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2715290A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2718264A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
CL2009001058A1 (es) 2008-05-01 2010-09-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de oxazinas sustituidas, inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo-1; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para inhibir la actividad de 11b-hsd1, como en el tratamiento de la diabetes, dislipidemia, hipertension, obesidad, cancer, glaucoma, entre otras.
CA2723032A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009134400A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2533788T3 (es) * 2008-05-30 2015-04-14 Genentech, Inc. Compuestos inhibidores de PI3K de tipo purina y métodos de uso
MX2011000079A (es) 2008-07-03 2011-03-02 Sirtris Pharmaceuticals Inc Bencimidazoles y analogos relacionados como moduladores de sirtuin.
EP2324017B1 (en) 2008-07-25 2014-12-31 Boehringer Ingelheim International GmbH INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2010127237A2 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010011314A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2743449C (en) 2008-11-12 2016-10-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
CZ302122B6 (cs) * 2009-01-28 2010-10-20 Univerzita Palackého v Olomouci Substituované deriváty 6-(2-aminobenzylamino)purinu, jejich použití jako léciva a prípravky tyto slouceniny obsahující
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
US8592415B2 (en) 2009-02-11 2013-11-26 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
WO2010103473A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Chu De Brest Method of treatment of polycystic diseases and chronic lymphocytic leukemia
CA2950529C (en) * 2009-04-03 2019-04-30 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
TW201602113A (zh) 2009-06-29 2016-01-16 英塞特公司 作為pi3k抑制劑之嘧啶酮
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8680108B2 (en) * 2009-12-18 2014-03-25 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
US8759359B2 (en) * 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011106168A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Dcam Pharma Inc Purine compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
ES2685171T3 (es) 2010-06-14 2018-10-05 The Scripps Research Institute Reprogramación de células a un nuevo destino
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2011161128A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
EP2593455B1 (en) 2010-07-14 2015-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Purine compounds selective for i3 p110 delta, and methods of use
WO2012051296A2 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Case Western Reserve University Purine-based triazoles
BR112013010021A2 (pt) 2010-11-02 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int combinações farmacêuticas para o tratamento de distúrbios metabólicos.
PT2651951E (pt) 2010-12-16 2015-01-14 Hoffmann La Roche Compostos tricíclicos do inibidor pi3k e processos para a sua utilização
EP3660016A1 (en) 2010-12-20 2020-06-03 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
TWI648277B (zh) 2011-09-02 2019-01-21 美商英塞特控股公司 作為pi3k抑制劑之雜環基胺
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
WO2013113762A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kits for predicting the risk of having a cutaneous melanoma in a subject
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
EP2664619B1 (en) * 2012-05-16 2017-07-12 Manros Therapeutics Purine derivatives as tools for screening anti-Alzheimer compounds
FR3011240A1 (fr) * 2013-10-01 2015-04-03 Centre Nat Rech Scient Inhibiteurs de 5'-nucleotidases et leurs utilisations therapeutiques
CA2927920A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ7(cdk7)の阻害剤
HUE060953T2 (hu) 2015-02-27 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárások PI3K inhibitor elõállítására
CN107427521B (zh) * 2015-03-27 2021-08-03 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
EP3388432A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives Purine derivatives for use as medicament and for use in treating neurodegenerative or neuro-inflammatory disorders
WO2023140640A1 (ko) * 2022-01-21 2023-07-27 한양대학교 산학협력단 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도
CN117659016A (zh) * 2022-08-26 2024-03-08 嘉兴优博生物技术有限公司 细胞周期蛋白调节剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028358A (en) * 1973-09-04 1977-06-07 Liotta Charles L 6-Fluoro-9-perfluorobutyl purine
US4405781A (en) * 1981-03-02 1983-09-20 Polaroid Corporation Method for preparing salts of 6-chloropurine
WO1993017020A2 (en) * 1992-02-25 1993-09-02 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
US5498819A (en) * 1985-04-19 1996-03-12 Sankyo Company, Limited Griseolic acid derivatives, their preparation and their use
US5508277A (en) * 1992-12-11 1996-04-16 Adir Et Compagnie Bicyclic pyrimidines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028353A (en) * 1971-07-29 1977-06-07 Polaroid Corporation Novel chemical compounds
PT874846E (pt) * 1995-11-01 2003-08-29 Novartis Ag Derivados de purina e processos para a sua preparacao
CN1168138A (zh) * 1995-11-14 1997-12-17 法玛西雅厄普约翰公司 芳基和杂芳基嘌呤化合物
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028358A (en) * 1973-09-04 1977-06-07 Liotta Charles L 6-Fluoro-9-perfluorobutyl purine
US4405781A (en) * 1981-03-02 1983-09-20 Polaroid Corporation Method for preparing salts of 6-chloropurine
US5498819A (en) * 1985-04-19 1996-03-12 Sankyo Company, Limited Griseolic acid derivatives, their preparation and their use
WO1993017020A2 (en) * 1992-02-25 1993-09-02 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
US5508277A (en) * 1992-12-11 1996-04-16 Adir Et Compagnie Bicyclic pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998005335A1 (en) 1998-02-12
TR199900683T2 (xx) 2002-01-21
PT1021186E (pt) 2005-11-30
HUP9902414A3 (en) 2002-04-29
HUP9902414A2 (hu) 2001-04-28
US5866702A (en) 1999-02-02
CA2262454A1 (en) 1998-02-12
JP2000515550A (ja) 2000-11-21
EP1021186B1 (en) 2005-06-29
RU2220968C2 (ru) 2004-01-10
AU3900097A (en) 1998-02-25
EP1021186A1 (en) 2000-07-26
DE69733674T2 (de) 2006-05-04
BR9710801A (pt) 2001-11-27
NO990466D0 (no) 1999-02-01
ES2242981T3 (es) 2005-11-16
KR100403336B1 (ko) 2003-10-30
NO323775B1 (no) 2007-07-02
PL331408A1 (en) 1999-07-19
AU731778B2 (en) 2001-04-05
EP1021186A4 (en) 2000-07-26
NO990466L (no) 1999-03-25
CN1161356C (zh) 2004-08-11
ATE298572T1 (de) 2005-07-15
CN1231611A (zh) 1999-10-13
SI1021186T1 (sl) 2005-12-31
HK1020884A1 (en) 2000-05-26
DK1021186T3 (da) 2005-10-17
DE69733674D1 (de) 2005-08-04
PL189775B1 (pl) 2005-09-30
GEP20022786B (en) 2002-09-25
NZ334061A (en) 2000-08-25
KR20000029781A (ko) 2000-05-25
IL128323A (en) 2001-11-25
IL128323A0 (en) 2000-01-31
CA2262454C (en) 2006-02-07
CZ33899A3 (cs) 2000-03-15
UA71890C2 (en) 2005-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299381B6 (cs) 2,6,9-Trisubstituovaný purin, jeho použití pro inhibici bunecné proliferace a farmaceutická kompozice a antifungální cinidlo s jeho obsahem
EP1150982B1 (en) PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND IkB-alpha
US20020032327A1 (en) Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 &amp; IkappaBalpha
CA2979425C (en) Jak inhibitor
DE69832715T2 (de) Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate
US7902187B2 (en) 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US20050124637A1 (en) Compounds and compositions as inhibitors of receptor tyrosine kinase activity
WO1998005335A9 (en) PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND IλB-$g(a)
AU2007222982A1 (en) 8-Heteroarylpurine Mnk2 inhibitors for treating metabolic disorders
JP2010516774A (ja) マラリア原虫関連疾患を処置するためのキナーゼ阻害剤としてのプリン化合物および組成物
WO2007147659A1 (en) Adenosine a3 receptor agonists
US6790958B2 (en) Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 &amp; IKBA
AU2004200192B2 (en) Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 and 1k-Aa
MXPA99001176A (en) PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND I&amp;kgr;B-&amp;agr;

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100801