CZ283501B6

CZ283501B6 - Transdermální terapeutický systém obsahující účinnou složku 17-beta-estradiol

Info

Publication number: CZ283501B6
Application number: CZ95106A
Authority: CZ
Inventors: Michael Horstmann; Marion Kursawe; Horst Dzekan
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1992-07-16
Filing date: 1993-07-07
Publication date: 1998-04-15
Also published as: WO1994002151A1; FI950165A0; DK0650359T3; DE59309549D1; MY111688A; HU9403474D0; HRP930991A2; JPH07508991A; ATE179328T1; CA2139929A1; HU221011B1; FI950165A; CZ10695A3; IL106315A0; KR950702423A; SI9300387A; KR100281235B1; SI9300387B; AU4565093A; HUT70161A

Abstract

Transdermální terapeutický systém, obsahující účinnou látku 17-.beta.-estradiol a popř. další účinné látky, ve vrstvovitém uspořádání struktury ustavené na zadní vrstvě v podstatě nepropustné pro účinnou látku a vlhkost, s jednou nebo více matricovými vrstvami a popřípadě lepivou vrstvou, který je charakterizován tím, že alespoň jedna matricová vrstva nebo lepivá vrstva obsahuje bezvodý krystalický 17-.beta.-estradiol v krystalické formě. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká transdermálního terapeutického systému, označovaného též zkratkou TTS, obsahujícího jako účinnou látku 17-[3-estradiol, a způsobu jeho výroby.

Dosavadní stav techniky

Transdermální terapeutické systémy /TTS/ jsou v lékové terapii již uvedeny na trh pro řadu chorob. Také TTS s účinnou látkou 17-P~estradiolem jsou dosud známy jako terapeutikum pro obtíže, spojené s přechodem, a nově také proti osteoporóze, a jsou v terapii hodnoceny jako úspěšné.

Nevýhodou systémů podle stavu techniky je nedostatečná permeační schopnost účinné látky kůží, která nestoupá ani za použití mnoha galenických TTS-dezénů /použití vícevrstvých systémů, použití odrušovacích membrán, změny koncentrace účinné látky, modifikace základních polymerů atd./ přes tak zvaný nasycený tok. Toto konstatování, že transdermální tok účinné látky z pevné, jemně rozdělené fáze v zásadě nelze zvýšit ani při použití silnějšího vehikula, lze nalézt již v pracích Higuchiho /např. T. Higuchi: Physical Chemical Analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 8597/1960/.

V EP 042 1454 popsané systémy obsahují 17-p-estradiol v akrylátovém polymeru za přídavku krystalizaci potlačujících činidel a pryskyřic, které působí lepivost. Botnající látky jsou obsaženy pro zabránění předčasné ztráty lepivosti. Většinou existuje pro mnoho účinných látek možnost vložit do TTS při výrobě tak zvaný enhancer /látku, posilující penetraci/. Obvykle se v takovém případě jedná o přídavné látky, které zlepšují resorpční vlastnosti lidské kůže a tím umožňují příjem účinné látky z dostatečně malých TTS-ploch. Speciálně lehce těkavý enhancer, jako je například pro účinnou látku 17—β—estradiol používaný ethanol, zabraňuje problému příliš silného změkčení lepivých vrstev TTS a působí především potřebu dalších objemných složek v systému, které činí TTS nepřijatelně hustými. Konečně každá další nepolymemí přísada také přináší nebezpečí nesnášitelnosti pokožkou, a podle okolností také senzibilizaci. Za přídavku určitých méně těkavých, většinou ale také málo účinných, enhancerů /např. glycerinesteru, cyklických amidů, eukalyptového oleje/ je možná výroba takových matricových systémů, které obsahují účinnou látku a složky, které posilují resorpci, v jedné nebo více monolitických vrstvách.

US patentový spis č. 4863738 uvádí příklad aplikace účinné látky /mezi jinými/, např. 17—β— estradiolu, společně s určitým enhancerem /zde glycerinmonooleátem/ v libovolné TTS-matrici v libovolné koncentraci. Bohužel není podle stavu techniky také s takovými TTS možná uspokojivá terapie, protože zvolené enhancery jsou buď špatně snášitelné pokožkou, nebo systémy vykazují nepřijatelně velkou velikost pro stále ještě malý tok pokožkou.

Jiná /teoretická/ možnost, jak zvýšit tok účinné látky pokožkou, spočívá v tom, že se molekulárně disperguje větší množství účinné látky v TTS, než odpovídá nasycené rozpustnosti. S mírou nasycení také stoupá v tomto systému stejným způsobem permeační rychlost pokožkou. Takové fyzikální stavy jsou však termodynamicky nestabilní a takové lékové formy nejsou schopny skladování, neboť během měsíců a nejpozději let dochází ke spontánnímu, nepředvídatelnému

- 1 CZ 283501 B6 vylučování částeček účinné látky, takže průtok pokožkou neustále klesá na hodnotu nasyceného toku a tím dochází ke ztrátě větší části na počátku přítomné aktivity.

Úloha předloženého vynálezu spočívá v přípravě transdermálního terapeutického systému s účinnou látkou 17-P-estradiolem, který vykazuje větší tok účinné látky na kůži, než systémy podle známého stavu techniky, a který je chráněn během doby skladování /doba použitelnosti nebo doba upotřebitelnosti/ před ztrátami účinnosti rekrystalizací /vylučování účinné látky/. Úlohou je dále vhodný způsob této přípravy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je transdermální terapeutický systém, obsahující jako účinnou látku 17—β— estradiol, s vrstvenou strukturou, umístěnou na zadní vrstvě, která je v podstatě nepropustná pro účinné látky a vlhkost, a jednu nebo několik matricových vrstev a popřípadě adhezní vrstvu, jehož podstata je v tom, že alespoň jedna ze skupiny matricových vrstev a adhezní vrstva obsahuje bezvodý 17-[3-estradiol v krystalické formě.

Jedno provedení vynálezu představuje transdermální terapeutický systém, složený z matricové vrstvy a adhezní vrstvy, která je přivrácena ke kůži a je citlivá na tlak. Podstata tohoto řešení je vtom, že matricová vrstva obsahuje 17~P~estradiol v krystalické abezvodé formě, zatímco adhezní vrstva je bez krystalického 17-[3-estradiolu.

Dalším provedením je transdermální terapeutický systém, charakteristický tím, že základním materiálem pro adhezní vrstvuje kopolymer esterů kyseliny akrylové.

Jinou možností je transdermální terapeutický systém, v němž podle vynálezu je základním materiálem alespoň jedné z matricových vrstvev polyisobutylen.

Transdermální terapeuticky systém podle tohoto vynálezu může být proveden tak, že základním materiálem alespoň jedné z matricových vrstev je kopolymer esterů kyseliny akry lové.

Další možností je transdermální terapeutický systém, v němž jeden kopolymer esterů kyseliny akrylové je vybrán ze skupiny, mající rozpustnost pro bezvodý 17-[3-esteradiol, jakožto aktivní látku, v rozsahu 0,4 až 3,0 % hmotnostních, vztaženo na kopolymer esterů kyseliny akrylové.

Transdermální terapeutický systém podle vynálezu, obsahující 17-p-estradiol v krystalické formě jako účinnou látku, může být s výhodou v plynotěsném, svařitelném obalovém materiálu společně s dehydratační nebo vodu absorbující látkou.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby transdermálního terapeutického systému, jehož podstata je v tom, že se nejprve připraví suspenze semihydrátu 17-|3-estradiolu v roztoku, disperzi nebo taveniné základního matricového materiálu a nanese se ve formě vrstvy na fóliový základní podkladový materiál, vrstva se vysuší a potom se takto získaný povlečený podklad zahřeje na 90 až 175 °C, přičemž se semihydrát 17-J3-esteradiolu přemění v bezvodý 17—β— estradiol ajeho část, přesahující rozpustnost, je v krystalické formě.

Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se semihydrát 17-|3-estradiolu suspenduje v roztoku, disperzi nebo tavenině základního materiálu matricové nebo adhezní vrstvy a suspenze se nanese ve formě vrstvy na fóliový základní podkladový materiál, uvedená vrstva, zbavená rozpouštědla, se nanese na zadní vrstvu, která je prakticky nepropustná pro účinné látky a vlhkost, a oddělí se obrysovým razníkem a střiháním fólie a zabalí se plynotěsným, svařitelným obalovým materiálem s přídavkem látek, absorbujících vodu, k dosažení během prodloužené

-2CZ 283501 B6 časové periody přeměny semihydrátu 17-[3-esteradiolu na bezvodou formu, přičemž jeho část přesahující rozpustnost, je v krystalické formě.

Fóliový základní podkladový materiál může být s výhodou dehezivní.

Přeměna semihydrátu 17-[3-estradiolu na 17-[3-estradiol v krystalické abezvodé formě se provádí během předskladovací doby, nejvíce jeden měsíc.

17-[3-estradiol se nevyskytuje při teplotě místnosti a obvyklé relativní vlhkosti vzduchu /20 až 60 % relativní vlhkosti/ ani v jedné z obou známých modifikací, prostých vody /1 a II/, ale jako semihydrát /Busetti a Hospital Acta Cryst. 1972, B28,560/. Přes vrstvovitou, vodíkovými můstky stabilizovanou, strukturu a difuzní hustotu krystalové vazby je možno hydrát krátce bez rozkladu zahřívat až na teploty asi 170 °C /Kuhnert-Brandstátter a Winkler /1976/ Scientia Pharmaceutica 44/3/,177-190/. Mikronizací může však být 17—β—estradiol cestou zvětšení krystalového povrchu již při asi 120 °C kvantitativně přeměněn na bezvodou formu. Podle pozorování vynálezců dochází při pomalém ohřívání /0,2 až 1 K/min/ zejména jemného výrobku k přeměně již při asi 90 °C.

Na druhé straně vykazuje 17-[3-estradiol s nepatrným parciálním tlakem vodní páry vyšší rozpustnosti v některých polymerech, speciálně polyakrylátech /příklad 1/. Protože při vyšší koncentraci za téměř stejných podmínek vzrůstá difuzní tok kůží podle Fickschenova zákona, je takové zvýšení koncentrace u transdermálních terapeutických systémů velmi žádoucí. Bohužel voda, zavedená již se semihydrátem 17-(3-estradiolu, vyvolává stále nové a nové vylučování krystalů ve formě 17-[3-estradiolu z roztoku /Kuhnert-Brandstatter a Winkler /1976/ Scientia Pharmaceutica 44/3/,177-190/. Po vykrystalování bohužel se sníženou koncentrací také silně klesá podíl toku ze systému na kůži. Podle vynálezu se proto pečlivým sušením vyrobí složky, tvořící vrstvovité podíly transdermálních terapeutických systémů, jakož i na vodu chudá matrice, a také se např. přeměnou z estradiol-semihydrátu získá nebo vyrobí termodynamicky stabilizovaná fáze bezvodého 17-p-estradiolu. Jelikož je tato forma při teplotě místnosti energeticky nestabilní, vykazuje významně vyšší rozpustnost než semihydrát a vzniká také nasycený roztok se spodkovými tělísky s významně zvýšenou koncetrací volného 17—β— estradiolu oproti systémům, vyrobeným při vzdušné vlhkosti.

Samozřejmě jsou pro stabilizaci těchto vlastností nutné podmínky absolutně suchého skladování. Těchto lze dosáhnout obalem, nepropustným pro plyn a vlhkost, nebo uložením jednoho nebo více tělísek, absorbujících vlkost, do obalu.

Výše popsané použití bezvodého estradiolu v krystalické formě podle vynálezu může být realizováno různým způsobem v jednom TTS: Nejjednodušší formou je jednovrstvý matricový systém, jehož matrice má současně lepivou funkci a tím je lepivá vrstva přebytečná. Krystaly, obsaženými v matrici, se požadovaná vysoká koncentrace volného estradiolu udržuje v rovnováze s krystalickým anhydrátem. Poskytování účinné látky pomalým vyluhováním krystalů poskytuje rovnoměrné podávání účinné látky na základě konstantní termodynamické aktivity.

Pokud by mělo být zabráněno přímému dotyku částic účinné látky s kůží, připraví se matrice /oddělená od kůže/ s krystaly 17-[3-estradiol-anhydrátu a kašírováním se nanese lepivá vrstva, která je prostá estradiolových částic.

Jestliže je mezi takovou matricí a lepivou vrstvou umístěna membrána, která je těžko propustná pro estradiol, dosáhne se silnějšího podávání účinné látky z náplasti, než je přijímáno kůží.

-3 CZ 283501 B6

Protože zavedení suspendovaného mikronizovaného estradiolu do směsí rozpouštědel, obvyklých pro kopolymery esterů akrylové kyseliny /ethanol, ethylacetát, methylethylketon atd./, znamená díky vysoké rozpustnosti velkou spotřebu substance, může být také zvláště výhodné použití polymerů, rozpustných v benzinu, jako je polyisobutylen.

Charakteristickou pro transdermální terapeutický systém podle vynálezu je v každém případě přítomnost krystalického, také v částicové formě přítomného, estradiol-anhydrátu. Přitom je přesný podíl této pseudopolymorfní formy existence estradiolu v systému nevýznamný. Zdá se, že pro tuto funkci je důležitá přítomnost alespoň dvou krystalů na čtvereční milimetr, čímž se systém nachází v rovnováze s bezvodým krystalickým estradiolem, a vykazuje výhodu zvýšeného podávání účinné látky.

Identifikace TTS podle vynálezu je proti systémům podle stavu techniky snadno proveditelná stanovením estradiolových krystalů v TTS polarizačním mikroskopem a současně po namočení ve vodě nebo roztoku pufru alespoň časem vzniklým přesycením okolního média estradiolem.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 Systém podle předloženého vynálezu:

zadní vrstva z polyesteru, estradiol-anhydrát /bezvodý 17-(3-estradiol/, matrice z kopolymeru styren/isopren/styren a pryskyřice s rozpuštěnou účinnou látkou, silikonizovaná polyesterová fólie jako ochranná vrstva.

Obr. 2 Systém podle předloženého vynálezu:

zadní vrstva z polyesteru, estradiol-anhydrát /bezvodý 17-[3-estradiol/, kopolymer esteru kyseliny akrylové s rozpuštěným podílem účinné látky, silikonizovaná polyesterová fólie jako ochranná fólie.

Obr. 3 Systém podle vynálezu:

zadní vrstva z polyesteru, estradiol-anhydrát /bezvodý 17—β—estradiol/, kopolymer esteru akrylové kyseliny s podílem rozpuštěné účinné látky, silikonizovaná polyesterová fólie jako ochranná fólie,

EVA-kopolymerová fólie, kopolymer esteru akrylové kyseliny jako lepivá vrstva.

Obr. 4 Systém podle vynálezu:

zadní vrstva z polyesteru, estradiol-anhydrát /bezvodý 17-|3-estradiol/, kopolymer esteru kyseliny akrylové s rozpuštěným podílem účinné látky, silikonizovaná polyesterová fólie jako ochranná fólie, polyisobuty len s rozpuštěným podílem účinné látky, kopolymer esteru kyseliny akrylové jako lepivá vrstva.

Vynález bude blíže osvětlen následujícími příklady.

-4CZ 283501 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pro stanovení ovlivňování rozpustnosti 17-|3-estradiolu různými vlhkostmi vodní páry byly nejprve vyrobeny následující lepivé vrstvy, prosté účinné látky.

/Tloušťka vrstvy představuje přibližně 80 mikrometrů/:

A: akrylátový polymer 1 bez přísady,

B: akrylátový polymer 1 se 12 % /hmotn./hmotn./ kyseliny olejové,

C: akrylátový polymer 1 s 5 % ethyllaurátu,

D: akrylátový polymer 2 bez přísady,

E: akrylátový polymer 3 bez přísady,

F: akrylátový polymer 4,

G: akrylátový polymer 4 s 10 % isopropylpalmitátu,

H: akrylátový polymer 5,

I: směs 3 hmotn. dílů blokového kopolymeru styren/isopren-styren a 7 hmotn. dílů pryskyřice na bázi esteru kalafuny s teplotou měknutí 85 °C.

K testování slouží zkušební fólie ze silikonového kaučuku, obsahující 8 % hmotn. mikronizovaného 17-|3-estradiolu /tloušťka 50 mikrometrů/.

Položí se výsek /křížového tvaru/ 5 m^{2 3} uvedené umělohmotné fólie na každých 10 m² výseku silikonového nosiče suspenze bez vzduchových bublin tak, že 17-p-estradiol může přecházet do lepivé matrice, takže podíl 17-(3-estradiolu, který difundoval během asi dvou týdnů do položené fólie, v podstatě je ještě určen rozpustností nasycení v testovaném polymeru.

Toto se mění následujícím způsobem podle experimentálních podmínek:

Vzorky se uzavřou s nezbytným zařízením pro regulaci vlhkosti /viz dále/ do obalu /papír/hliník/ethylenvinylacetát/ a uchovávají se při 21 °C/60 % nejméně 10 dnů.

Regulátory vlhkosti:

1. 95 % rel. vlhkost: vložené proužky rouna, zvlhčené roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného,

2. 65 % rel. vlhkost: vložené proužky rouna, zvlhčené roztokem dusitanu sodného, nasyceného,

3. 0 % rel. vlhkost: asi 10 zrnek blaugel, asi 1 g.

Vznikne tak 9 x 3 jednotlivých vzorků.

Bezprostředně před měřením se silikonový nosič odstraní ze vzorků A až I.

Měření:

Všech 27 vzorků se vloží do 100 ml 0,9% roztoku kuchyňské soli v lahvičce se šrc -.vácůr uzávěrem a po celkové době 5 hodin se pokus po vyjmutí vzorků ukončí.

-5CZ 283501 B6

Obsah estradiolu ve vzorku se stanoví pomocí HPLC s detekcí UV. Byla získána následující množství estradiolu, eluovaného z kousků matrice:

rel. vlhkost	0% obsah estradiolu	65%	95 %
A	0,41 %	0,24 %	0,25 %
B	0,38 %	0,23 %	0,19%
C	0,38%	0,20 %	0,18%
D	0,42 %	0,26 %	0,26 %
E	0,39 %	0,30 %	0,34 %
F	0,30 %	0,22 %	0,20 %
G	0,28 %	0,15%	0,16%
H	0,54 %	0,27 %	0,32 %
I	0,06 %	0,03 %	0,05 %

Naměřené hodnoty ukazují převládající významně zvýšenou rozpustnost při suchém skladování. Protože skladování trvalo relativně krátkou dobu a nebyl používán žádný bezvodý estradiol, ale jeho semihydrát, je z této skutečnosti zřejmé, že by mohl vzestup rozpustnosti za suchých podmínek ještě dále být zvyšován.

Příklad 2

Výroba systému podle vynálezu

2,0 g 17-[3-estradiol-semihydrát, mikronizovaný,

60,0 g Cariflex^RTR 1107 /blokový kopolymer styren-isopren-styren/,

138,0 g Foral^R 85 /termoplastická esterová pryskyřice z kalafunových derivátů/,

200,0 g benzin /rozsah teplot varu 80 až 100 °C/, se při teplotě místnosti míchá až do dosažení rovnoměrné suspenze ve válcovité skleněné nádobě a potom se vrství v kontinuálně pracujícím povrstvovacím zařízení na 100 mikrometrů silnou silikonizovanou polyesterovou fólii tak, že vznikne vrstva o tloušťce 100 g/m² /vztaženo na podíl prostý rozpouštědla/. Nátěr se vždy suší 2,4 minuty při 40 °C, 60 °C, 80 °C a 120 °C. Ihned se na suchou vrstvu naválcuje 15 mikrometrů silná polyesterová fólie tak, aby nebyly přítomny vzduchové bubliny.

Vylisováním děrovacím nástrojem se získají transdermální systémy o velikosti 16 m², které se zkoušejí podle příkladu 5.

Příklad 3

Výroba systému podle stavu techniky

2,0 g 17-3~estradil-semihydrát, mikronizovaný,

60,0 g Cariflex^RTR 1107 /blokový kopolymer styren-isopren, sty ren/,

138,0 g Foral^R /termoplastická esterová pryskyřice z derivátů kalafuny/,

200,0 g benzin/rozsah teplot varu 80 až 100 °C, se při teplotě místnosti míchá ve válcovité skleněné nádobě až do dosažení rovnoměrné suspenze a potom se vrství v zařízení pro povrstvování na 100 mikrometrů silnou silikonizovanou polyesterovou fólii tak, že vznikne vrstva o tloušťce 100 g/m² /vztaženo na podíl prostý

-6CZ 283501 B6 rozpouštědla/. Nátěr se suší vždy 3,6 minut při 40 °C a při 70 °C 7,2 minuty. Ihned se na sušenou vrstvu naválcuje 15 mikrometrů silná polyesterová fólie tak, aby nebyly přítomny vzduchové bubliny /přikašíruje se/. Vylisováním raznicí s otvory se získají transdermální systémy o velikosti 16 m², které se balí do materiálu, složeného z papíru/hliníkové fólie/za horka uzavíratelné vrstvy a o více než dva týdny později se zkoušejí způsobem podle příkladu 5.

Příklad 4

Zkouška uvolňování in vitro

Uvolňování z transdermálního terapeutického systému se stanoví metodou paddle-over-disc podle US lékopisu /USP/. Při tomto stanovení se měřené TTS /16 m²/ při 37 °C převrství 500 ml roztoku pufru /pH 7,4/.

Během měření se pohybuje list míchadla v systému rychlostí 150 min¹. Po 3, 8 a 24 hodinách se vzorky roztoku pufru odeberou a stanoví se v nich obsah estradiolu pomocí HPLC /vztaženo na estradiol-semihydrát/. Byly nalezeny následující výsledky:

TTS č. uvolněné množství estradiolu /mg/

Systém podle příkladu 2:

	3h	8h	24h
1	0,106	0,178	0,338
2	0,117	0,208	0,324
3	0,109	0,190	0,328
4	0,114	0,187	0,331

Systém podle příkladu 3 /srovnávací příklad podle stavu techniky/:

3h 8h 24h

1	0,077	0,119	0,179
2	0,076	0,128	0,183
3	0,079	0,135	0,202
4	0,072	0,122	0,183

Příklad 5

Zkouška permeace in vitro zvířecí kůží

V buňce pro permeaci kůží, termostatované na 37 °C, ze skla s 20 ml objemu akceptoru a 2,54 m volné difuzní plochy se napne dostatečně velký kus vyříznuté kůže holé myši, na kterou na spodní stranu přistupuje akceptorové médium /pufr pH 7,4/ a jejíž horní strana /pokožka/ byla předtím přilepena ke zkoušenému TTS. Po 24 hodinách se médium vymění a stanoví se v něm pomocí HPLC obsah estradiolu.

Déle než dva týdny před měřením se každý TTS uchovává v zataveném sáčku spolu s asi 1 g předsušeného silikagelu, aby byl vyloučen vliv vzdušné vlhkosti během skladování.

Byly získány následující hodnoty /uvolněný estradiol v mikrogramech na cm²/:

TTS podle:	čas	skladování
8h	24h
příkladu 2	1,7	4,3	bez
příkladu 3	1,2	2,4	bez
/srovnávací/
příkladu 2	1,8	4,8	se
příkladu 3	0,7	3,1	se suš id lem

TTS, obsahující účinnou látku 17—β—estradiol v krystalické formě, se liší od systémů, které obsahují stejnou účinnou látku ve formě semihydrátu také tím, že při skladování se uchovávají před použitím v plynotěsném obalu spolu s činidlem, které odnímá, popřípadě odpuzuje vodu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermální terapeutický systém, obsahující jako účinnou látku 17-|3-estradiol, s vrstvenou strukturou, umístěnou na zadní vrstvě, která je v podstatě nepropustná pro účinné látky a vlhkost, a jednu nebo několik matricových vrstev a popřípadě adhezní vrstvu, vyznačující se tím, že alespoň jedna ze skupiny matricových vrstev a adhezní vrstva obsahuje bezvodý 17—β—estradiol v krystalické formě.
2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, složený z matricové vrstvy a adhezní vrstvy, která je přivrácena ke kůži a je citlivá na tlak, vyznačující se tím, že matricová vrstva obsahuje 17-[3-estradiol v krystalické a bezvodé formě, zatímco adhezní vrstva je bez krystalického 17-|3--estradiolu.
3. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že základním materiálem pro adhezní vrstvuje kopolymer esterů kyseliny akrylové.
4. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že základním materiálem alespoň jedné z matricových vrstvev je polyisobutylen.
5. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že základním materiálem alespoň jedné z matricových vrstev je kopolymer esterů kyseliny akrylové.
6. Transdermální terapeutický systém podle nároku 3 nebo 5, vyznačující se tím, že jeden kopolymer esterů kyseliny akrylové je vybrán ze skupiny, mající rozpustnost pro bezvodý 17-[3-estradiol jakožto aktivní látku v rozsahu 0,4 až 3,0 % hmotnostních, vztaženo na kopolymer esterů kyseliny akrylové.
7. Transdermální terapeutický systém podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 6, obsahující 17—β—estradiol v krystalické formě jako účinnou látku, vyznačující se tím, že je v plynotěsném svařitelném obalovém materiálu společně s dehydratační nebo vodu absorbující látkou.
8. Způsob výroby transdermálního terapeutického systému podle jednoho nebo “/.kolika z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se nejprve připraví suspenze semihydrátu 17β-estradiolu v roztoku, disperzi nebo tavenině základního matricového materiálu a., a. ve

-8CZ 283501 B6 formě vrstvy na fóliový základní podkladový materiál, vrstva se vysuší a potom se takto získaný povlečený podklad zahřeje na 90 až 175 °C, přičemž se semihydrát 17-|3-esteradiolu přemění v bezvodý 17-p-estradiol a jeho část, přesahující rozpustnost, je v krystalické formě.
9. Způsob výroby transdermálního terapeutického systému podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se semihydrát 17-[3-estradiolu suspenduje v roztoku, disperzi nebo tavenině základního materiálu matricové nebo adhezní vrstvy a suspenze se nanese ve formě vrstvy na fóliový základní podkladový materiál, uvedená vrstva, zbavená rozpouštědla, se nanese na zadní vrstvu, která je prakticky nepropustná pro účinné látky a vlhkost, a oddělí se obrysovým razníkem a střiháním fólie a zabalí se plynotěsným svařitelným obalovým materiálem s přídavkem látek, absorbujících vodu, k dosažení během prodloužené časové periody přeměny semihydrátu 17-fi-esteradiolu na bezvodou formu, přičemž jeho část, přesahující rozpustnost, je v krystalické formě.
10. Způsob výroby transdermálního terapeutického systému podle nároku 9, vyznačující se t í m , že fóliový základní podkladový materiál je dehezivní.