CZ280430B6

CZ280430B6 - Kyselina (S)(+)-2-ethoxy-4-/N-/1-(2-piperidinofenyl)-3-methyl-1-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová, farmaceutické prostředky s jejím obsahem, její použití a meziprodukty pro její výrobu

Info

Publication number: CZ280430B6
Application number: CZ932773A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Grell; Andreas Greischel; Gabriele Zahn; Michael Mark; Hansjörg Knorr; Eckhard Rupprecht; Ülrich Müller
Original assignee: Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 1996-01-17
Also published as: CZ277393A3

Abstract

Je popsána kyselina (S) (+)-2-ethoxy-4-/N-/1(2-piperidinofenyl)-3-methyl-1-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová a její soli, který mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinky na intermediární metabolismus a zvláště na snížení koncentrace cukru v krvi a způsob výroby farmaceutických prostředků, které tuto látku obsahují a jsou vhodné k léčení cukrovky. ŕ

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká nové sloučeniny, kyseliny (S)(+)-2-ethoxy-4-/N-/ l-(2-piperidinofenyl)-3-methyl-l-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoové a jejích solí. Tyto látky mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinky na intermediární metabolismus a zvláště na snížení koncentrace cukru v krvi. Řešení se rovněž týká nových meziproduktů pro výrobu nové sloučeniny a jejich adlčních solí. Řešení zahrnuje také farmaceutické prostředky, které tuto látku obsahují a Jsou vhodné pro použití k léčení cukrovky, a použití nových sloučenin pro výrobu těchto farmaceutických prostředků.

Kyselina (S)(+)-2-ethoxy-4-/N-/l-(2-piperidinofenyl)-3-methyl-l-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová, farmaceutické prostředky s jejím obsahem, její použití a meziprodukty pro její výrobu

Oblast techniky

Vynález se týká kyseliny (S)(+)-2-ethoxy-4-/N-/l-(2-piperidinof enyl)-3-methyl-l-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoové, farmaceutických prostředků, které tuto látku obsahují a jsou vhodné zejména pro snížení hladiny cukru v krvi, jejího použití a meziproduktů pro její výrobu.

Dosavadní stav techniky

V evropském patentovém spisu č. 147 850 je kromě jiných sloučenin popsán racemát kyseliny 2-ethoxy-4-/N-/l-(2-piperidinofenyl)-3-methyl-l-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoové (kódové číslo AG-EE 388 ZW) vzorce

a mimoto popisuje evropský patentový spis č. 207 331 dvě další polymorfní formy této látky. Tato sloučenina a její soli mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na intermediární metabolismus a zvláště na snížení koncentrace cukru v krvi.

Dva enantiomery této látky, a to kyseliny (S)(+)-2-ethoxy-4-/N-/1-(2-piperidinofenyl)-3-methyl-l-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová (kódové číslo AG-EE 623 ZW) a (R)(-)-2-ethoxy-4-/N-/l-(2-piperidinofenyl)-3-methyl-l-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová (kódové číslo AG-EE 624 ZW), byly zkoumány na svůj účinek na snížení hladiny krevního cukru u krysích samic.

Bylo neočekávaně zjištěno, že účinným enantiomerem je (S)-enantiomer AG-EE 623 ZW, účinek této látky u krys trvá déle než 6 hodin.

Na základě pokusů na krysách by bylo patrně vhodné užívat výlučně sloučeninu AG-EE 623 ZW v lidském lékařství, čímž by bylo možno snížit celkovou dávku na 50 % ve srovnání s dávkou racemátu AG-EE 388 ZW. Při lidských zkouškách na člověku byla rovněž prokázána dlouhá doba účinku, bylo však rovněž zjištěno, že sloučenina AG-EE 623 ZW má překvapující farmakokinetické vlastnosti, které nebylo možno předpokládat na základě údajů, známých pro ra

-1CZ 280430 B6 cemát AG-EE 388 ZW. Sloučenina AG-EE 623 ZW má tedy při léčebném použití překvapující výhody ve srovnání s použitím racemátu.

Tyto výhody jsou:

a) Hodnoty AG-EE 623 ZW klesají k nule rychleji než hodnoty pro AG-EE 388 ZW i při použití naprosto stejné dávky, což nebylo možno očekávat s ohledem na poměrně dlouhou dobu účinku.

b) Pokud jde o snížení koncentrace cukru v krvi, je možno při použití AG-EE 623 ZW dosáhnout podstatně nižších hodnot, než by mohlo být očekáváno při snížení dávky AG-EE 388 ZW na polovinu.

c) Ke snížení hladiny cukru v krvi dochází po podání AG-EE 623 ZW daleko rychleji než po podání AG-EE 388 ZW.

Překvapující rozdíl mezi oběma enantiomery spočívá především v tom, že se účinný enantiomer AG-EE 623 ZW přes svou poměrně dlouhou dobu účinku vylučuje daleko rychleji, než neúčinný enantiomer AG-EE 624 ZW, jak je zřejmé z přiložených výkresů.

Popis obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněn průběh koncentrací AG-EE 623 ZW a AG-EE 624 ZW po podání 1,0 mg AG-EE 388 ZW nitrožilně dvanácti dobrovolníkům, všichni dobrovolníci byli muži.

Na obr. 2 je znázorněn průběh koncentrací AG-EE 623 ZW a AG-EE 624 ZW po podání 1,0 mg AG-EE 388 ZW ve formě roztoku perorálně týmž dobrovolníkům.

Uvedené výsledky znamenají, že neúčinný enantiomer AG-EE 624 ZW je přítomen pouze jako zbytečná přísada vzhledem k tomu, že koncentrace v plazmě je stejně vysoká, jako pro účinný enantiomer AG-EE 623 ZW, neúčinný enantiomer má však neočekávaně vyšší maximální koncentraci a v plazmě také déle přetrvává. To znamená, že například po podání tablety, obsahující 2 mg AG-EE 388 ZW, nebo jedné tablety, obsahující 1 mg AG-EE 623 ZW, dvanácti a šesti dobrovolníkům, jsou odpovídající maximální koncentrace 84 ± 25 a 28 ± 18 ng/ml, po 4 hodinách jsou tyto koncentrace 19 ± 8 a 0,7 ± 1,0 ng/ml, po pěti hodinách 13 ± 6 a 0,3 ± 0,7 ng/ml a konečně po 6 hodinách 10 ± 6 a 0,3 ± 0,7 ng/ml.

Překvapující rychlý nástup účinku na snížení koncentrace cukru v krvi v případě AG-EE 623 ZW ve srovnání s AG-EE 388 ZW je pro diabetiky zvláště výhodný, protože rychlý nástup účinku má za následek optimální udržování hladiny krevního cukru a tím dobrého stavu nemocných.

Ve srovnání s podáváním AG-EE 388 ZW spočívá tedy překvapující výhoda podávání AG-EE 623 ZW v tom, že nedochází ke zbytečně dlouhému setrvávání účinné látky v krvi při poměrně vysokých hladinách, což je zvláště důležité při dlouhotrvajícím léčení, tak jak tomu je právě v případě cukrovky.

Klinické pokusy prokázaly, že nový (S)-enantiomer, kyselina (S)(+)-2-ethoxy-4-/N-/l-(2-piperidinofenyl)-3-methy1-1-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová, je daleko výhodnější ve své účinnosti

-2CZ 280430 B6 na snížení koncentrace cukru v krvi než AG-EE 388 ZW vzhledem k tomu, že se rychle vylučuje z krve, což nebylo možno očekávat vzhledem k poměrně dlouhé účinnosti, tyto výhodnější vlastnosti daleko předčí běžné výhody enantiomerů ve srovnání s racemáty, zejména při snížení dávky na polovinu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří kyselina (S)(+)-2-ethoxy-4-/N-/l-(2-piperidinofenyl)-3-methyl-l-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová jako nová látka, s výhodou v opticky čistém stavu, například s optickou čistotou ee alespoň 95, s výhodou 98 až 100 %. Podstatu vynálezu tvoří také fyziologicky přijatelné soli této kyseliny s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi a také farmaceutické prostředky, které obsahují tuto látku nebo její fyziologicky přijatelné soli, a způsoby jejich výroby.

Podle vynálezu je novou sloučeninu možno získat následujícími postupy:

a) reakcí (S)-aminu vzorce I

(I) s karboxylovou kyselinou obecného vzorce II

HOOG-CH₂--/ 2—w	(II)
OC₂H₅

kde

W znamená karboxylovou skupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu, nebo s jejím, popřípadě v reakční směsi připraveným reaktivním derivátem, načež se v případě potřeby odstraní ochranná skupina.

-3CZ 280430 B6

Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce II padají v úvahu například estery, jako methylester, ethylester nebo benzylester, thioestery, například methylthioester nebo ethylthioester, halogenidy, například chlorid kyseliny, dále anhydrid nebo imidazolid.

Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidla, aktivujícího kyselinu, nebo dehydratačního činidla, například v přítomnosti ethylchlormravenčanu, isobutylchlormravenčanu, thionylchloridu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu, v přítomnosti N,N'-karbonyldiimidazolu, N,N'-thionyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, nebo v přítomnosti činidla, které aktivuje aminoskupinu, například chloridu fosforitého a popřípadě v přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného, nebo terciární organické báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, přičemž tyto látky mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, reakce se provádí při teplotě -25 až 250 C, s výhodou při teplotě -10 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Reakci je rovněž možno provádět bez rozpouštědla a mimoto je možno jakoukoliv vodu, vytvořenou v průběhu reakce, odstranit azeotropní destilací, například zahříváním s toluenem při použití odlučovače vody nebo pomoci činidla, pohlcujícího vodu, například síranu hořečnatého nebo molekulového síta.

V případě potřeby se následné odštěpení ochranné skupiny s výhodou provádí hydrolýzou, a to bud v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, trifluoroctové nebo trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, methanol, směs methanolu a vody, ethanol, směs ethanolu a vody, vody a isopropanolu nebo vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.

Terč.butylová skupina, která se užije jako ochranná skupina, může být odštěpena také působením tepla, popřípadě v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo v ledové kyselině octové a s výhodou v přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, bromovodíkové, p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné.

Benzylovou skupinu, užitou jako ochranná skupina, je možno odštěpit také hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například palladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, směsi ethanolu a vody, ledové kyselině octové, ethylacetátu, dioxanu nebo dimethylformamidu.

b) Novou sloučeninu je možno získat také rozštěpením (s)-sloučeniny obecného vzorce III

-4CZ 280430 B6 (III)

kde

A znamená skupinu, kterou je možno převést na karboxylovou skupinu hydrolýzou, působením tepla nebo hydrogenolýzou.

Příkladem hydrolyzovatelných skupin mohou být funkční deriváty karboxylové skupiny, například nesubstituované nebo substituované amidy, estery, thioestery, orthoestery, iminoethery, amidiny nebo anhydridy, nitrilová skupina, tetrazolylová skupina nebo 1,3-oxazol-2-ylová nebo 1,3-oxazolin-2-ylová skupina, popřípadě substituovaná. Příkladem skupin, odštěpítelných působením tepla, mohou být estery s terciárními alkoholy, například terc.butylester, a příkladem skupin, které je možno odštěpit hydrogenolýzou, mohou být aralkylové skupiny, například benzylová skupina .

Hydrolýza se běžně provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, trifluoroctové nebo trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi vody a methanolu, v ethanolu nebo ve směsi vody a ethanolu, směsi vody a isopropanolu nebo směsi vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.

V případě, že A ve sloučenině obecného vzorce III znamená nitrilovou nebo aminokarbonylovou skupinu, mohou být tyto skupiny převedeny na karboxylovou skupinu působením 100% kyseliny fosforečné při teplotě v rozmezí 100 až 180 °C, s výhodou při teplotě 120 až 160 °C, nebo je možno použít nitrit, například dusitan sodný v přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové, která může současně sloužit jako rozpouštědlo, reakce se provádí při teplotě 0 až 50 °C.

V případě, že A ve sloučenině obecného vzorce III znamená terc.butyloxykarbonylovou skupinu, je možno terč.butylovou skupinu odštěpit také působením tepla, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan nebo ledová kyselina octová, s výhodou

-5CZ 280430 B6 v přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, bromovodíkové, p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 ’C až teplotě varu použitého rozpouštědla.

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce III znamená A benzyloxykarbonylovou skupinu, je možno benzylovou skupinu odštěpit také hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například palladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, směsi methanolu a vody nebo ethanolu a vody, v ledové kyselině octové, ethylacetátu, dioxanu nebo dimethylformamidu, s výhodou při teplotě 0 až 50 °C, například při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa.

c) Výsledný produkt je možno získat také reakcí (S)-sloučeniny obecného vzorce IV

kde

W' znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylová část alkoxyskupiny je popřípadě substituována fenylovým zbytkem, se sloučeninou obecného vzorce V

Z - ch₂ - ch₃ (V) kde

Z znamená nukleofilně vyměnitelnou skupinu, například atom halogenu, sulfonyloxyskupinu, nebo tvoří Z společně se sousedícím atomem vodíku diazoskupinu, případně s následnou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Reakce se snadno provádí při použití odpovídajícího halogenidu, esteru kyseliny sulfonové nebo diesteru kyseliny sírové, například při použití ethylbromidu, ethyljodidu, diethylsulfátu, ethyl-p-toluensulfonátu nebo ethylmethansulfonátu, nebo také diazoethanu, popřípadě v přítomnosti báze, například hydridu sodí

-6CZ 280430 B6 ku, uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, terč.butoxidu draslíku nebo triethylaminu, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, pyridin nebo dimethylformamid při teplotě 0 až 100, s výhodou 20 až 50 °C.

V případě, že W' ve sloučenině obecného vzorce IV znamená karboxylovou skupinu, je možno tuto sloučeninu převést na odpovídající ester.

V případě potřeby se následná hydrolýza provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, trifluoroctové nebo trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, methanol, směs methanolu a vody, ethanol, směs ethanolu a vody, vody a isopropanolu nebo vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 ’C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi, nebo je následnou hydrogenolýzu možno provádět v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například palladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, směsi ethanolu a vody, ledové kyselině octové, ethylacetátu, dioxanu nebo dimethylformamidu při tlaku vodíku v rozmezí 0,1 až 1 MPa.

d) Požadovaný produkt je možno získat také enantioselektivní redukcí sloučeniny obecného vzorce VI

(VI) kde

W' znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylová část alkoxyskupiny je popřípadě substituována fenylovou skupinou a

Y znamená některou ze skupin

CH.

/

H CH \ / \ c ch₃

It

- C - NH -,

CH

CH H / \ /

CH. C ^J II

- C - NH nebo

CH. CH->

< / CH I ch₉I

- C = N

-7CZ 280430 B6 s následnou hydrolýzou.

Redukce se s výhodou provádí působením vodíku v přítomnosti vhodného chirálního katalyzátoru hydrogenace ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, ethylacetát, dioxan, tetrahydrofuran, směs methanolu a tetrahydrofuranu, methanolu a methylenchloridu, ethanolu a methylenchloridu nebo isopropanolu a methylenchloridu při teplotě 0 až 100, s výhodou 20 až 50 °C při tlaku vodíku 0,1 až 100, s výhodou 0,5 až 10 MPa, vhodné je přidání 0,1 až 5, s výhodou 0,3 až 1 % tetraisopropoxidu titaničitého a reakce se s výhodou provádí s vyloučením vzdušného kyslíku. Redukce se s výhodou provádí při použití (Z)-formy sloučeniny obecného vzorce VI.

Příkladem chirálního katalyzátoru hydrogenace mohou být některé komplexy kovů, například Ru(OCO-CH₃)₂/(S)-BINAP/, Ru₂C1₄/(S)-BINAP/₂ x N(C₂H₅)₃, Rh/(S)-BINAP-NBD/C10₄ nebo Rh/(-)-NORPHOS-cod/bf₄.

V průběhu katalytické hydrogenace je možno současně redukovat benzyloxykarbonylovou skupinu a převést ji na karboxylovou skupinu.

V případě potřeby je možno následnou hydrolýzu uskutečnit v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sirové, fosforečné, trifluoroctové nebo trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, methanol, směs methanolu a vody, ethanol, směs ethanolu a vody, vody a isopropanolu nebo vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.

e) Produkt je možno získat také oxidací (S)-sloučeniny obecného vzorce VII pi_i CH3 ^CHsX / CH

(VII) kde

W'' znamená skupinu, kterou je možno oxidaci převést na karboxylovou skupinu.

-8CZ 280430 B6

Příkladem oxidovatelné skupiny tohoto typu může být formylová skupina a její acetaly, hydroxymethylová skupina a její ethery, nesubstituovaná nebo substituovaná acylová skupina, jako acetyl, chloracetyl, propionyl nebo (l)-ylová skupina jako zbytek kyseliny malonové nebo jejího esteru.

Reakce se provádí působením oxidačního činidla ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ledové kyselině octové, methylenchloridu, dioxanu nebo glykoldimethyletheru při teplotě 0 až 100, běžně 20 až 50 C. S výhodou se reakce provádí při použití směsi oxidu stříbrného a roztoku hydroxidu sodného, směsi oxidu manganičitého a acetonu nebo methylenchloridu, směsi peroxidu vodíku a roztoku hydroxidu sodného, směsi bromu nebo chloru a roztoku hydroxidu sodného nebo draselného, nebo směsi oxidu chromového a pyridinu nebo pyridiniumchlorchromanu.

f) Výsledný produkt je možno získat také rozdělením směsi, která obsahuje jakékoliv libovolné množství (S)-enantiomeru obecného vzorce VIII

(VIII) a jakékoliv libovolné množství (R)-enantiomeru obecného vzorce IX

(IX) kde

W' znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylová část alkoxyskupiny je popřípadě substituována fenylovou skupinou,

-9CZ 280430 B6 s výhodou ve směsi 50 : 50 přes diastereomerní adiční produkty, komplexy nebo soli s případnou následnou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Dělení se s výhodou provádí chromatografií na sloupci nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií tvorbou diastereomerních adičních produktů nebo komplexů na chirální fázi.

V případě potřeby se následná hydrolýza provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, trifluoroctové nebo trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, methanolu, směsi methanolu a vody, ethanolu, směsi ethanolu a vody, vody a isopropanolu nebo vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi, nebo se následná hydrolýza provádí v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například palladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, směs etanolu a vody, ledová kyseliny octová, ethylacetát, dioxan nebo dimethylformamid při tlaku vodíku 0,1 až 1 MPa.

Takto získaný (S)-enantiomer podle vynálezu s optickou čistotou s výhodou alespoň 90 % je možno převést frakční krystaližací na (S)-enantiomer s optickou čistotou alespoň 95 %, s výhodou 98 až 100 %.

Totéž platí pro (S)-sloučeniny vzorců III, IV a VII a zvláště pro jejich estery.

Takto získaný (S)-enantiomer podle vynálezu je možno převést na soli, zejména v případě farmaceutického použití na fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo bázemi. Příkladem takových kyselin mohou být kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová nebo fumarová, příkladem bází mohou být hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, ethylendiamin nebo lysin.

Sloučeniny vzorce I až IX, užité jako výchozí látky, jsou v některých případech známé z literatury, nebo je možno je získat známými postupy.

(S)-amin vzorce I je možno získat z odpovídajícího racemického aminu

- štěpením racemátu, například frakční krystalizací diastereomerních solí s vhodnými opticky aktivními kyselinami, s výhodou s kyselinou N-acetyl-L-glutamovou, v případě potřeby s překrystalováním a následným rozkladem solí,

- chromatografií na sloupci nebo vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií na chirální fázi, případně ve formě acylového derivátu , nebo

- tvorbou diastereomerních sloučenin s jejich následným oddělením a rozštěpením.

-10CZ 280430 B6

Mimoto je možno (S)-amin obecného vzorce I připravit

- enantioselektivní redukcí při použití vodíku v přítomnosti vhodného chirálního katalyzátoru hydrogenace, vychází se z odpovídajících N-acylketiminu nebo enamidu a přidává se 0,1 až 5 % tetraisopropoxidu titaničitého, popřípadě s následným odštěpením acylové skupiny, například formylové nebo acetylové skupiny,

- diastereoselektivní redukcí odpovídajícího ketiminu nebo hydrazinu, chirálně substituovaného na atomu dusíku při použití vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru hydrogenace, účelně za přidání 0,1 až 5 % tetraisopropoxidu titaničitého s případným následným odštěpením chirální pomocné skupiny, například (S)-l-fenethylové skupiny katalytickou hydrogenolýzou, nebo

- diastereoselektivní adicí odpovídající organokovové sloučeniny, s výhodou Grignardovy sloučeniny nebo sloučeniny lithia, na odpovídající aldimin, chirálně substituovaný na atomu dusíku, za případného přidání 0,1 až 10 % tetraisopropoxidu titaničitého s následnou hydrolýzou a případným rozdělením výsledných diastereomerů a následným odštěpením chirální pomocné skupiny, napříkad (R)-l-fenylethylové skupiny katalytickou hydrogenolýzou,

- a v případě potřeby je možno získat (S)-amin s vyšší enantiomerní čistotou tvorbou soli s vhodnými opticky aktivními kyselinami, s výhodou s kyselinou N-acetyl-L-glutamovou, a v případě potřeby se ještě provádí jednou nebo vícekrát překrystalování s následným rozkladem soli.

Sloučeniny obecných vzorců III, IV a VII, které jsou výchozími látkami, je možno získat reakcí (S)-aminu vzorce I s odpovídající karboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem s následným případným odštěpením jakékoliv použité ochranné skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce VI, které se užívají jako výchozí látky, je možno získat tak, že se acylujé odpovídající iminosloučenina, nebo některý z jejích organokovových komplexů, působením odpovídající karboxylové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu s případným následným odštěpením esterové skupiny.

Nový (S)-enantiomer podle vynálezu je prakticky netoxický. Například po jednorázovém podání této látky perorálně v dávce 1000 mg/kg ve formě suspenze v 1% methylcelulóze pěti krysím samcům a pěti krysím samicím nedošlo po době pozorování 14 dnů k uhynutí žádného z těchto pokusných zvířat.

Vzhledem ke svým farmakologickým a farmakokinetickým vlastnostem je (S)-enantiomer AG-EE 623 ZW, přepravený způsobem podle vynálezu, vhodný k léčení diabetes mellitus, což platí také pro jeho soli, přijatelné z fyziologického hlediska. Pro uvedené léčebné účely je možno sloučeninu AG-EE 623 ZW nebo její soli, přijatelné z fyziologického hlediska, popřípadě ve směsi s dalšími účinnými látkami, zpracovat na běžné galenické lékové formy, například na běžné nebo povlékané tablety, prášky, čípky, suspenze nebo roztoky pro injekční použití. Předpokládaná jednotlivá dávka pro dospělého člověka je v rozmezí 0,1 až 20 mg, s výhodou 0,25

-11CZ 280430 B6 až 5 mg, vhodné dávky jsou zejména 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0,

2,5, 3,0 nebo 5,0 mg, tyto dávky je možno podat jednou, dvakrát nebo třikrát denně.

Vynález se rovněž týká nového (S)aminu vzorce I, který je cenným meziproduktem pro výrobu nového (S)-enantiomeru podle vynálezu, a také adičních solí této látky s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Vynález se rovněž týká nových sloučenin obecných vzorců III, IV a VII, které jsou rovněž cennými meziprodukty pro přípravu nového (S)-enantiomeru podle vynálezu, a také adičních solí těchto látek s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A /S/—1-/2-Piperidino-fenyl/-3-methyl-1-butylamin

Promíchaný roztok 122 g /0,495 mol/ racemátu l-/2-piperidino-fenyl/-3-methyl-l-butylaminu v 1 000 ml acetonu je smíchán s 93,7 g /0,495 mol/ N-acetyl-L-glutamové kyseliny. Směs se vaří pod zpětným chladičem v parní lázni a po podílech je přidáván methanol /celkové množství kolem 80 ml/, až se získá čistý roztok. Potom byl roztok ponechán vychladnout a nechal se stát přes noc při teplotě okolního prostředí, získané krystaly byly odstraněny filtrací za odsávání, promyty dvakrát 200 ml chladného acetonu při teplotě -15 °C a potom vysušeny. Takto získaný výrobek /98,9 g, teplota tání: 163 - 166 °C, //ct//²°_D = + 0,286 ° /c = 1 v methanolu/ /je rekrystalisován z 1 000 ml acetonu s přidáním 200 ml methanolu, takto získaný /S/-l-/2-piperidino-fenyl/-3-methyl-l-butylamin jako doplněk soli N-acetyl-L-glutamové kyseliny.

Výtěžek: 65,1 g /60,4 % teoretického množství/, Teplota tání: 168 - 171 °C.

Analýza: Vypočteno: C 63,42 %, H 8,56 %, N 9,65 %. Nalezeno: C 63,64 %, H 8,86 %, N 9,60 %.

//a//²⁰ _D = + 0,357° /c = 1 v methanolu/.

Volný amin je získán jako olej uvolněním například hydroxidem sodným nebo roztokem amonia, extrakcí toluenem, etherem, ethylacetátem nebo methylenchloridem, a vysušením, filtrováním a odpařením z extraktu in vacuo.

/S/-konfigurace aminu byla předvedena následovně:

Reakce aminu s /S'/-1-fenethylisokyanátem v etheru za vzniku od2 0 povídajícího derivátu urey /teplota tání: 183 - 184 °C, //a// _D= - 2,25’ /c = 1 v methanolu/, růst krystalů ze směsi ethanol/voda /8/1/ a následující rentgenová strukturální analýza ukázala

-12CZ 280430 B6 /S,S’/-konfiguraci derivátu urey a v důsledku toho /S/-konfiguraci pro použitý amin.

Enantiomerni čistota byla určena následovně:

1. Acetylace vzorku aminu s 1,3 ekvivalenty anhydridu kyseliny octové v ledové kyselině octové při teplotě 20 °C přes noc.

2. Analýza derivátu N-acetylu /teplota tání: 128 - 132 °C/ pomocí HPLC na fázi HPLC sloupce, vyrobeného Bakerem, ve kterém je /S/-N-/3,5-dinitrobenzoyl/-2-fenyl-glycin vázán kovalentní vazbou na aminopropyl silikagel /částice o velikosti 5 μιη, sférické, veli- _ Q kost póru 60 . 10 cm, délka sloupce: 250 mm s vnitřním rozměrem 4,6 mm, eluční činidlo: n-hexan/isopropanol /100/5/, rychlost průtoku: 2 ml/minutu, teplota: 20 °C, UV detekce při 254 nm./

Nalezeno: vrchol 1/R/: vrchol 2/S/ = 0,75 % : 99,25 %, ee /přebytek enantiomeru/ = 98,5 % /S/.

/S/-amin může být konvertován na dihydrochlorid, hydrát použitím etherického roztoku chlorovodíku.

Teplota tání: 135 - 145 °C /s rozkladem/.

Vypočteno /x H₂O/ : C 56,99 %, H 8,97 %, N 8,31 %, Cl 21,02 %.

Nalezeno: C 56,85 %, H 8,93 %, N 8,38 %, Cl 21,25 %.

//a//²⁰ _D = + 26,1° /c = 1 v methanolu/.

Příklad B

N-Acetyl-N-//l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-buten-l-yl//-amin

Teplota okolního prostředí, 4,7 ml /81,8 mmol/ ledové kyseliny octové, 25,7 g /98,2 mmol/ trifenylfosfinu, 34,2 ml /245 mmol/ triethylaminu a 7,9 ml /81,8 mmol/ tetrachlormethanu je přidáno k roztoku 20 g /81,8 mmol/ čerstvě připraveného isobutyl-/2-piperidino-fenyl/-ketiminu ve 200 ml acetonitrilu a výsledná směs je promíchávána po dobu 18 hodin při teplotě okolního prostředí. Směs je potom odpařena in vacuo a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt je vysušen a filtrován a odpařen in vacuo. Odparek je purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /toluen/ethylacetát - 10/1/, nejprve je eluována /E/-forma, potom /Z/-forma.

/E/-forma:

Výtěžek: 6,1 g /26 % teoretického množství/, Teplota tání: 135 - 137 °C /ethylacetát/petrolether/, Vypočteno: C 75,48 %, H 9,15 %, N 9,78 %, Nalezeno: C 75,47 %, H 9,35 %, N 9,70 %.

/Z/-forma:

Výtěžek: 3,1 g /13 % teoretického množství/, Teplota tání: 140 - 143 °C, /etylacetát/, Vypočteno: C 75,48 %, H 9,15 %, N 9,78 %, Nalezeno: C 75,56 %, H 9,30 %, N 9,79 %.

-13CZ 280430 B6

Příklad C

N-Acetyl-N-//l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-buten-l-yl//-amin ml /0,18 mol/ anhydridu kyseliny octové je při vnitřní teplotě 0 °C po kapkách přidáváno k promíchávanému roztoku 44 g /0,18 mol/ čerstvě připraveného isobutyl-/2-piperidin-fenyl/-ketiminu ve 440 ml toluenu. Směs je při teplotě 0 °C promíchávána další 3 hodiny a dále pak při teplotě okolního prostředí po dobu 15 hodin. Potom je odpařena in vacuo, odparek je rozpuštěn v ethylacetátu a několikrát extrahován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze je vysušena, filtrována a odpařena in vacuo. Odparek je purifikován chromatografií na sloupci na silikagelu /toluen/ethylacetát = 5/1/, nejprve dochází k eluci E-formy a potom Z-formy.

E-forma:

Výtěžek: 3,0 g /5,8 % teoretického množství/, /Z/-forma:

Výtěžek: 17,8 g /34,5 % teoretického množství/, Teplota tání: 139 - 141 °C /ethylacetát/, Vypočteno: C 75,48 %, H 9,15 %, N 9,78 %, Nalezeno: C 75,68 %, H 8,99 %, N 9,86 %.

Příklad D

N-Acetyl-N-// /S/-l-/2-piperidino-fenyl/-3-methyl-l-butyl//-amin

0,57 g /1,99 mmol/ /Z/-N-acetyl-N-//l-/2-piperidinofenyl/-3-methyl-l-buten-l-yl//-aminu, teplota tání 139 - 141 °C, je rozpuštěno v 10 ml směsi rozpouštědel, zbavených plynů /methanol/methylenchlorid = 5/1/, v prostředí argonu a je přidáno k roztoku 16,8 mg /1 mol %/ Noyoriho katalyzátoru Ru/O-acetyl/₂// /S/-BINAP// /připravený z //Ru/COD/Cl₂//_n s /S/-BINAP //= /S/-2,2'-bis/difenylfosfin/-l,1'-binaftyl//, triethylaminu a acetátu sodného/ a 3,4 mg /0,5 mol %/ titanium tetraisopropoxidu v 10 ml směsi rozpouštědel, zbavených plynů /methanol/methylénchlorid = 5/1/. Reakčni směs je vtažena do autoklávu, který je evakuován na 10 Pa. Je několikrát propláchnuta vodíkem při 0,4 MPa a směs je potom hydrogenována při teplotě 30 °C a tlaku 10 MPa až do nasycení vodíkem /170 hodin/. Červenohnědý roztok je odpařen in vacuo, odparek je zahříván pod zpětným chladičem se 30 ml n-hexanu a za horka jsou odfiltrovány nerozpustné částice. Jakmile filtrát zchladne, dochází ke krystalizaci.

Výtěžek: 0,31 g /54 % teoretického množství/, Teplota tání: 127 - 131 °C, enantiomerní čistota: ee = 82 % /S/ //HPLC metoda: viz Příklad

A//.

% racemátu N-acetyl-aminu s teplotou tání 154 - 156 °C může být získáno z nerozpustných částic, získaných varem se 30 ml n-hexanu, dalším varem s n-hexanem, filtrací a krystalizaci z roztoku hexanu.

-14CZ 280430 B6

Příklad E /S/-l-/2-Piperidino-fenyl/-3-methyl-1-butylamin g /3,47 mmol /N-acetyl-N-// /S/-l-/2-piperidinofenyl/-3-methyl-l-butyl//-aminu /teplota tání: 128 - 133 C, ee = 99,4 %/ je zahříván pod zpětným chladičem v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 5,5 hodiny, potom je zchlazen a nalit do směsi koncentrovaného čpavku a ledu. Směs je dvakrát extrahována ethylacetátem, organická část je promyta vodou, vysušena a filtrována a potom je odpařena in vacuo.

Výtěžek: 0,84 g /98,8 % teoreticky/ olejového aminu.

Reacetylací s 0,42 ml /1,3 ekvivalenty/ anhydridu kyseliny octové v 8,4 ml ledové kyseliny octové přes noc při teplotě okolního prostředí, odpařením in vacuo, rozdělením odparku mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, potom vysušením, filtrováním a odpařením organického extraktu in vacuo je získáno 0,83 g /84,7 % teoreticky/ N-acetyl-N-// /S/-l-/2-piperidino-fenyl/-3-methyl-l-butyl//-aminu /teplota tání: 130 - 132 C, ee = 99,4 %/.

Příklad F

Ethyl-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-buten-l-yl/aminokarbonylmethyl//-benzoát

Připravený z isobutyl-/2-piperidin-fenyl/-ketiminu a 3-ethoxy-4-ethoxykarbonyl-fenyloctové kyseliny způsobem podobným tomu, který byl popsaný v příkladu B. Purifikací na chromatografické koloně přes silikagel /toluen/aceton = 10/1/, nejprve se eluovala /E/-forma, potom /Z/-forma.

/E/-forma:

Výtěžek: 4 % teoretického množství/, Teplota tání: 101 - 103 °C,

Vypočteno: C 72,77 %, H 8,00 %, N 5,85 %, Nalezeno: C 72,74 %, H 7,78 %, N 5,86 %.

/Z/-forma:

Výtěžek: 28,1 teoretického množství,

Teplota tání: 124 - 127 ”C /petrolether/toluen = 5/1/,

Vypočteno: C 72,77 %, H 8,00 %, N 5,85 %, Nalezeno: C 72,90 %, H 7,86 %, N 5,83 %. Přiklad G

N-// /S'/-1-fenethyl//-N-// /S/-l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-amin g /49 mmol/ N-// /S'/-1-fenethyl//-isobutyl-/2-piperidin-fenyl/-ketiminu, teplota varu 150 - 155 °C/ 0,3 torr //připravený z isobutyl-/2-piperidin-fenyl/ketonu a /S’/-1-fenethyl-aminu /vyrobený Flukou, ee = 99,6 %/ v toluenu + triethylaminu, po kapkách je přidávaný roztok titanium tetrachloridu v toluenu// je

-15CZ 280430 B6 rozpuštěno ve 170 ml bezvodého ethanolu. Přidá se 1,7 g titanium tetraisopropoxidu a 8 g Raneyova niklu a směs je hydrogenována při teplotě 50 °C v prostředí 20 MPa vodíku. Po 20 hodinách je přidáno dalších 8 g Raneyova niklu a směs je hydrogenována dalších 52 hodin při stejných podmínkách. Katalyzátor je odfiltrován přes vrstvu celitu na G3 a filtrát je odpařen in vacuo.

Výtěžek: 13,1 g /76,6 % teoretického množství/, Teplota varu: 152 °C/0,2 torr,

Vypočteno: C 82,23 %, H 9,78 %, N 7,99 %, Nalezeno: C 82,00 %, H 10,03 %, N 7,74 %.

//a//²⁰ _D = - 55,3° /c = 1,1 v methanolu/.

Diastereomerní čistota je určována pomocí HPLC na Lichosorbu RP18 HPLC sloupci, vyrobeném E. Merckem (Německo), délka sloupce: 250 mm s vnitřním rozměrem 4 mm, velikost částic: 7 μιη. Eluční činidlo: methanol/dioxan/0,1 % vodný roztok acetátu sodného, upraveno na pH 4,05 kyselinou octovou /135/60/5, teplota: 23 °C, UV detekce při 254 nm.

Nalezeno: vrchol 1/S,S'/: vrchol 2/R,S'/ = 98,4 % : 1,4 %, de /diastereomerní přebytek/ = 97,0 % /S,S'/.

Příklad H /S/-1-/2-Piperidin-fenyl/-3-methyl-1-butylamin

12,5 g /36 mmol/ N-// /S/-l-fenethyl//-N-// /S/-l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl//-aminu s de 97,0 % /S,S’/ je rozpuštěno ve 125 ml vody a 3,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. 1,3 g /10 %/ palladia na aktivním uhlí je přidáno a směs je obohacována vodíkem při teplotě 50 ”C při 0,5 MPa vodíku. Po nasycení vodíkem /10 hodin/ je směs filtrována přes vrstvu celitu k odfiltrování katalyzátoru. Filtrát se zalkalizuje koncentrovaným čpavkem s přidáním ledu a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva je vysušena, filtrována a odpařena in vacuo.

Výtěžek: 6,4 g /72,1 % teoretického množství/, Teplota varu: 115 - 117 “C/0,4 torr,

Enantiomerní čistota: ee = 93,5 % /S/ //HPLC metoda /po předchozí acetylaci/: viz příklad A//.

Příklad I

N-// /R'/-1-fenethyl//-N-// /S/-l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl//-amin

Roztok 2 g /6,84 mmol/ N-// /R'/-1-fenethyl//-/2-piperidin-benzaldiminu/ //připravený z ekvimolárního množství 2-piperidin-benzaldehydu a /R'/-1-fenethylaminu stáním přes noc při teplotě okolního prostředí a následným vysušením síranem sodným v roztoku etheru// ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu je po kapkách přidaný k roztoku 27,4 mmol /4 ekvivalenty/ isobutylmagnezium bromidu ve 22 ml bezvodého tetrahydrofuranu, který je promíchávaný v lázni při teplotě 60 °C. Po 18 hodinách je teplota lázně zvýšena na

-16CZ 280430 B6 °C a jsou přidány další 2 ekvivalenty isobutyl-magnezium bromidu v 11 ml tetrahydrofuranu. Po 12 hodinách promíchávání jsou ještě jednou přidány 2 ekvivalenty isobutyl-magneziumbromidu při teplotě 80 ’C. Po asi 90 hodinách při teplotě 80 °C je směs zchlazena, je přidaný nadbytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs je odpařena do sucha ve vodní vývěvě. Odparek je rozpuštěný ve vodě a je zalkalizován koncentrovaným čpavkem. Je extrahován etherem, organický extrakt je vysušen přes síran sodný, filtrován a odpařen in vacuo. Odparek je purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /toluen/ aceton = 95/5/.

Výtěžek: 0,20 g /8,3 % teoretického množství/,

Teplota tání: < 20 °C, Diastereomerní čistota je určena HPLC, jako v příkladu G. Nalezeno: vrchol 1/R,R'/: vrchol 2/S,R'/ = 4,4 % : 95,6 %, de /diastereomerní nadbytek/ = 91,2 % /S,R'/.

V obdobné směsi s 2,0 g Schiffovy báze a celkově 6 ekvivalenty isobutylmagnezium bromidu ve směsi toluen/tetrahydrofuran /4/1/ a s přidáním 5% titanium /IV/-tetraisopropoxidu a zahříváním po dobu 60 hodin při teplotě 100 °C ve skleněné nádržce byl dosažen zisk 5% s de 97,6 % /S,R'/.

Příklad K /S/-l-/2-Piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butylamin

Roztok 0,15 g /0,428 mmol/ N-// /R'/-1-fenethyl//-N-// /S/-l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl//amidu /de = 91,2 %/,

0,47 ml /0,47 mmol/ IN kyseliny chlorovodíkové a 1,5 ml vody je hydrogenováno v přítomnosti 20 mg 10% palladia na aktivním uhlí po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C při 0,34 MPa vodíku. Směs je filtrována přes infuziorovou hlinku, zalkalizována koncentrovaným čpavkem a extrahována ethylacetátem. Extrakt je vysušen, filtrován a odpařen in vacuo.

Výtěžek: 0,066 g /62,8 % teoretického množství/, Teplota tání: méně než 20 ’C,

Enantiomerní čistota: ee = 87,6 % /S/ //HPLC metoda /po předchozí acetylaci/: viz příklad A//.

Příklad 1

Ethyl /S/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/ aminokarbonylmethyl//-benzoát

0,48 g /1,91 mmol/ 3-ethoxy-4-ethoxykarbonyl-fenyloctové kyseliny, 0,60 g /2,29 mmol/ trifenylfosfinu, 0,80 ml /5,73 mmol/ triethylaminu a 0,18 ml /1,91 mmol/ tetrachlormethanu bylo přidáno postupně k roztoku 0,47 g /1,91 mmol/ /S/-3-methyl-l-/2-piperidin-fenyl/-l-butylaminu /ee = 98,5 %/ v 5 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs je promíchávána po dobu 20 hodin při teplotě okolního prostředí. Potom je odpařena in vacuo a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt je vysušen a filtrován a odpařen in vacuo. Odparek je purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /toluen/ethylacetát = 10/1/.

-17CZ 280430 B6

Výtěžek: 0,71 g /77,3 % teoretického množství/,

Teplota tání: 110 - 112 °C,

Vypočteno: C 72,47 %, H 8,39 %, N 5,83 %, Nalezeno: C 72,29 %, H 8,42 %, N 5,80 %.

Enantiomerní čistota je určena HPLC na Bakerově fázovém HPLC sloupci, ve kterém /S/-N-3,5-dinitrobenzoyl-leucin je kovalentně vázán na aminopropylový silikagel /velikost částic: 5 μιη, sférické, velikost pórů je 60 A, délka sloupce: 250 mm s vnitřním rozměrem 4,6 mm, eluční činidlo: n-hexan/tetrahydrofuran/methylénchlorid/ethanol /90/10/1/1/, rychlost průtoku 2 ml za minutu, teplota: 20 °C, UV detekce při 242 nm/.

Nalezeno: vrchol 1/R/: vrchol 2/S/ = 0,75 % : 99,25 %, ee = 98,5 % /S/-.

Příklad 2

Ethyl /S/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoát

2,77 g /11 mmol/ 3-ethoxy-4-ethoxykarbonyl-fenyloctové kyseliny je při teplotě okolního prostředí přidáno k roztoku 2,71 g /11 mmol/ bezvodého /S/-3-methyl-l-/2-piperidin-fenyl/l-butylaminu /ee = 98,5 %/ ve 30 ml absolutního toluenu a směs je promíchávána až do rozpuštění. Potom je přidáno 2,38 g /11,55 mmol/ N,N'-dicyklohexyl-karbodiimidu a směs je promíchávána při teplotě okolního prostředí. Po 24 hodinách je přidáno 0,54 g /2,14 mmol/ 3-ethoxy-4-ethoxykarbonylfenyloctové kyseliny a 0,48 g /2,33 mmol/ N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a směs je promíchávána přes noc. Potom je zchlazena na vnitřní teplotu +5 ’C a filtrací za odsávání je oddělen precipitát, který je jednou promyt toluenem. Smíchané toluenové filtráty jsou odpařeny in vacuo na objem přibližně 10 ml. Výsledný roztok je zahříván v parní lázni a po částech je k němu přidáván petrolether /celkově 55 ml/, až zůstane zákal. Je zchlazen v ledu, kde dojde ke krystalizaci. Je filtrován za odsávání a vysušen při teplotě 75 °C při 4 torrech. Získaný výrobek /4,57 g, teplota tání 111 - 112 °C, ee = 98,9 %/ je rozptýlen v 50 ml petroletheru. Směs je zahřívána v parní lázni a po dílech je přidáváno dostatečné množství toluenu /celkově 8 ml/ až vznikne roztok. Ten je potom zchlazený v ledu a filtrován za odsávání, až se oddělí krystaly, které jsou vysušeny při teplotě 75 °C a 530 Pa.

Výtěžek: 3,93 g /74,3 % teoretického množství/, Teplota tání: 117 - 118 °C,

Vypočteno: C 72,47 %, H 8,39 %, N 5,83 %, Nalezeno: C 72,44 %, H 8,43 %, N 5,93 %, //a//²% = + 9,4° /c = 1,01 v methanolu/, Enantiomerní čistota: ee = 99,9 % /HPLC metoda : viz příklad 1/.

Příklad 3 /S/-2-Ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoová kyselina

-18CZ 280430 B6

Roztok 3,79 g /7,88 mmol/ ethyl /S/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoátu /ee = 99,9 %/ v 37 ml ethanolu je promícháván v lázni o 60 °C a je přidáno 10 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Po 4 hodinách promíchávání při teplotě 60 °C je přidáno 10 ml /10 mmol/ 1N kyseliny chlorovodíkové v teple a směs je ponechána zchladnout na teplotu okolního prostředí. Po inokulaci a stání přes noc je směs během další hodiny zchlazena v ledu při promíchávání. Krystaly jsou odděleny filtrací za odsávání a promyty dvakrát 5 ml vody. Potom jsou vysušeny při teplotě 75 ’C až na konečnou teplotu 100 °C při 350 Pa v zařízení pro sušení ve vakuu nad pentoxidem fosforu.

Výtěžek: 3,13 /87,7 % teoretického množství/, Teplota tání: 130 - 131 °C /vysoce tající forma/, Vypočteno: C 71,64 %, H 8,02 %, N 6,19 %,

Nalezeno: C 71,48 %, H 7,87 %, N 6,39 %, //a//²⁰ _D = + 7,45 ° /c = 1,06 v methanolu/.

Enantiomerní ci, vyrobeném ChromTech /Švédsko/ glykoprotein/fází, vnitřní rozměr : 4,0 měr částic : 5 μιη.

Teplota: 20 °C, eluční činidlo : 0,1 % čistota je určena pomocí HPLC na fázovém HPLC sloups AGP /alfal-kyselý mm, délka : 100 mm, rozvodný roztok KH₂PO₄ /=A/ + 20 % acetonitrilu /=B/, gradient se zvýší během 4 minut na 40 % /B/, rychlost průtoku : 1 ml za minutu, UV detekce při 240 nm. Retenční čas /S/-enantiomeru: 2,7 minut, retenční čas /R/-enantiomeru: 4,1 minut.

Nalezeno: /S/ : /R/ = 99,85 % : 0,15 %, ee = 99,7 % /S/.

Když vzorek rekrystalizuje ze směsi ethanol/voda /2/1/, teplota tání se nemění. Když je vzorek zahříván ve směsi petrolether/toluen /5/3/, nerozpuštěná část je filtrována /teplota tání : 130 - 131 °C/ a filtrát je rychle zchlazen, je získána forma výsledné sloučeniny s nižším táním, teplota tání je 99 - 101 °C.

Vypočteno: C 71,64 %, H 8,02 %, N 6,19 %, Nalezeno: C 71,66 %, H 7,97 %, N 6,44 %.

Forma s nižším táním a vyšším táním se od sebe liší ve svém infračerveném KBr spektru, ale ne ve svém infračerveném spektru v roztoku /methylenchlorid/.

Pokud je vzorek s nižší formou tání zahříván za svojí teplotou tání, je pozorována druhá teplota tání při 127 - 130 ”C.

Pokud je vzorek s nižší teplotou tání rekrystalizován ze směsi ethanol/voda /2/1/, je získána forma s vyšší teplotou tání.

Formy s vyšší teplotou tání a s nižší teplotou tání byly zkoumány pomocí diferenčního kalorimetrického měření /DSC/ /přístroj Mettler, systém TA-300, měřicí buňka: DSC 20, vyrobeno Mettlerem, CH-8306 Greifensee, Švýcarsko/ s následujícími výsledky:

-19CZ 280430 B6

Sloučenina z příkladu 3	Rychlost zahřívání 10 ”K/min	Rychlost zahřívání 3 °K/min
Forma	Jednotný vrchol tání	Jednotný vrchol tání
s vyšší teplo-	s teplotou tání 133 ’C,	s teplotou tání 132
tou tání	entalpie tání	entalpie tání:
	100 J/g	99.1 J/g
Forma	1. vrchol při 57 °C	1. vrchol při 54 °C
s nižší teplo-	/velmi slabý/,	/velmi slabý
tou tání	2. vrchol při 78 °C	endotermický/,
	/slabý/	2. endotermický
	3. endotermický	teplota tání 102 °C,
	vrchol při 107 °C,	entalpie tání
	entalpie tání	52 J/g,
	55 J/g,	3. exotermická cesta
	4. endotermický	zákl. linie pomocí
	vrchol při 132 °C,	krystalizace látky,
	entalpie tání	tající při 104 °C,
	25 J/g.	4. endotermický vrchol při 131 °C teplota tání 130 ’C, entalpie tání 52 J/g.

Příklad 4

0,79 g /1,65 mmol/ ethyl /Z/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-buten-l-yl/aminokarbonylmethyl//-benzoátu, teplota tání 124 - 127 °C, je rozpuštěno v 10 ml směsi rozpouštědel, zbavených plynů /methanol/methylenchlorid = 5/1/ v prostředí argonu a toto je přidáno k roztoku 17 mg NOYORIho katalyzátoru Ru /O-acetyl/₂// /S/-BINAP// /připravený z /Ru/COD/ Cl₂//_n s /S/-BINAP // = /S/-2,2'-bis-/difenylfosfino/1,1'-binafyl//, triethylaminu a acetátu sodného/ a 3 mg titanium tetraisopropoxidu v 10 ml směsi rozpouštědel, zbavených plynů /methanol/methylenchlorid = 5/1/. Reakční směs je vtažena do autoklávu, evakuovaného při 10^-2mbaru. Toto je pětkrát syceno vodíkem při 0,5 MPa a nakonec obohaceno vodíkem při 30 ’C a 10 MPa až do nasycení vodíkem /154 hodin/. Červeně hnědý roztok je odpařen in vacuo, odparek je rozpuštěn v 80 ml etheru, jsou odfiltrovány nerozpustné hnědé vločky pomocí aktivovaného aktivního uhlí a výsledný čirý, jasné žlutý filtrát je odpařen in vacuo. Odparek /0,60 g/ je zahříván pod zpětným chladičem v 60 ml n-hexanu a za horka jsou odfiltrovány nerozpustné částice. Filtrát je ponechán stát přes noc při teplotě okolního prostředí. Krystaly, které precipitovaly, jsou odfiltrovány.

Výtěžek: 0,45 g /56,7 % teoretického množství/,

Teplota tání: 131 - 133 C /po sintrování ze 120 °C/, Enantiomerní čistota: ee = 39 % /S/ //HPLC metoda: viz příklad

1//·

-20CZ 280430 B6

Příklad 5

0,05 g /1,15 mmol/ 55 % hydridu sodného v oleji je přidáno k roztoku 0,68 g /1,15 mmol/ ethyl /S/-2-hydroxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoátu /teplota tání: 125 - 126 °C, //a//²⁰ _D = + 12,87 ° /c = 1,01 v methanolu/ v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a směs je promíchávána po dobu 0,5 hodiny při teplotě okolního prostředí. Potom je k tomuto po kapkách přidán roztok 0,12 ml /1,15 mmol/ ethyljodidu ve 2,5 ml bezvodého dimethylformamidu a směs je promíchávána po dobu 5 hodin při teplotě okolního prostředí. Je in vacuo odpařena, odparek je rozdělen mezi ředěný roztok hydroxidu sodného a chloroform. Organický extrakt je vysušen, filtrován a odpařen in vacuo. Odparek je purifikován na chromatografické koloně přes silikagel /toluen/ethylacetát = 10/1/.

Výtěžek: 0,48 g /67 % teoretického množství/, Teplota tání: 110 - 112 °C,

Vypočteno: C 72,47 %, H 8,39 %, N 5,83 %, Nalezeno: C 72,61 %, H 8,54 %, N 5,97 %, Enantiomerní čistota: ee = 98,5 % /S/ //HPLC methoda : viz příklad 1//.

Příklad 6

Připravený z /S/-2-hydroxy-4-//N-/l-/2-piperidinfenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoové kyseliny způsobem podobným tomu, který byl popsaný v příkladu 5 při použití 2 ekvivalentů hydridu sodného s 2 ekvivalentů ethyljodidu.

Výtěžek: /42 % teoretického množství/,

Teplota tání: 110 - 112 °C,

Vypočteno: C 72,47 %, H 8,39 %, N 5,83 %,

Nalezeno: C 72,61 %, H 8,54 %, N 5,99 %, Enantiomerní čistota: ee = 98,3 % /S/ //HPLC metoda : viz příklad 1//.

Příklad 7

Ethyl /S/ /+/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoát a Ethyl/R/ /-/-2-ethoxy-4-/N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoát

920 mg ethyl /±/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidinfenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoátu je rozděleno v jednotlivých dávkách po 10 mg na preparativním sloupci HPLC v chirální fázi, vyrobeném Bakerem, ve kterém je /S/-N-3,5-di

-21CZ 280430 B6 nitrobenzoyl-leucin kovalentně vázaný na aminopropyl-silikagel /velikost částic : 40 μιη, délka sloupce : 250 mm s vnitřním rozměrem 20 mm, eluční činidlo : n-hexan/tetrahydrofuran/ethanol/ -methylenchlorid /180/20/3/2/, rychlost průtoku: 21,25 ml za minutu, teplota : 27 °C, UV detekce při 285 nm/, ve kterém je nejprve /R/ /-/-enantiomer /vrchol 1/ a potom /S/ /+/-enantiomer /vrchol 2/ eluován. Po odpaření in vacuo jsou získány následující souhlasně oddělené frakce:

Vrchol 1 frakce /R/ : 423 mg /surový výrobek/

Vrchol 2 frakce /S/ : 325 mg /surový výrobek/

K odstranění veškerých nečistot /včetně stabilizátoru 2,6-di-tert.butyl-4-methyl-fenolu, obsaženém v tetrahydrofuranu/ jsou dvě frakce každá zvlášť purifikovány na chromatografické koloně přes silikagel /toluen/aceton = 10/1/.

/R/ /-/-enantiomer :

Výtěžek: 234,5 mg /51 % teoretického množství/,

Teplota tání: 122 - 124 °C /petrolether + aceton/,

Vypočteno: C 72,47 %, H 8,39 %, N 5,83 %,

Nalezeno: C 72,40 %, H 8,18 %, N 5,71 %, //a//²⁰ _D =- 8,3 ° /c = 1 v methanolu/.

/S/-enantiomer:

Výtěžek: 131,2 mg /28,5 % teoretického množství/,

Teplota tání: 122 - 124 °C /petrolether/aceton = 8/1/,

Vypočteno: C 72,47 %, H 8,39 %, N 5,83 %,

Nalezeno: C 72,28 %, H 8,44 %, N 5,70 %, //a//²⁰ _D =+8,3 °/c=lv methanolu/.

Pro oddělování enantiomerů je také vhodný OD sloupec, vyrobený Daicelem. /R/-enantiomer je eluovaný po 6,8 minutách a /S/-enantiomer po 8,5 minutách na sloupci 250 mm dlouhém s vnitřním rozměrem 4,6 mm /eluční činidlo : absolutní ethanol/ /n-hexan + 0,2 % diethyl amin/ = 5/95, teplota : 40 °C, UV detekce při 245 nm/.

Příklad 8 /R/ /-/-2-Ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoová kyselina x 0,4 H₂O

Připraveno ze 150 mg /0,312 mmol/ ethyl /R/ /-/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonyl-methyl//-benzoátu /teplota tání : 122 - 124 °C, //a//²⁰ _D =- 8,3 ° /c = 1 v methanolu/, saponifikací s roztokem

1N hydroxidu sodného v ethanolu způsobem podobným, jaký byl popsaný v příkladu 3.

Výtěžek: 95,8 mg /66,7 % teoretického množství/,

Teplota tání: 103 - 105 °C /toluen/petrolether/,

Vypočteno: /x 0,4 H₂0/ : C 70,51 %, H 8,01 %, N 6,09 %,

Nalezeno: : C 70,88 %, H 7,79 %, N 5,81 %,

-22CZ 280430 B6

Molekulový vrchol M⁺: Vypočteno: 452,

Nalezeno: 452, //a//²⁰ _D =-6,5°/c=lv methanolu/,

Enantiomerní čistota: ee = 99,7 % /R/ //HPLC metoda: viz příklad

3//·

Příklad 9 /S/ /+/-2-Ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoová kyselina x 0,4 H₂O

Připraveno z 89 mg /0,198 mmol/ ethyl /S/ /+/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoátu /teplota tání: 122 - 124 °C, //a//²°_D = + 8,3 ’ /c = 1 v methanolu/ saponifikací s 1N roztokem hydroxidu sodného v ethanolu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v příkladu 3.

Výtěžek: 44,5 mg /48,8 % teoretického množství/, Teplota tání: 102 - 103 °C /toluen/petrolether/, Vypočteno: /x 0,4 H₂O/ C 70,51 %, H 8,01 %, Nalezeno: C 70,80 %, H 8,06 %, //a//²⁰ _D =+6,7 ° /c = 1 v methanolu/,

Enantiomerní čistota: ee = 99,6 % /S/ /HPLC metoda : viz příklad

3/.

Příklad 10 /S/-2-Ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoová kyselina

0,26 g /0,47 mmol/benzyl /S/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonyl-methyl//-benzoátu /teplota tání : 91 - 92 °C, //α//²⁰θ = + 9,5 °, c = 1,05 v methanolu/ je hydrogenováno v 10 ml ethanolu při použití 0,12 g /10 %/ palladia na aktivním uhlí při 50 °C a 0,5 MPa vodíku. Po 5 hodinách je katalyzátor odfiltrován přes infuziorovou hlinku a je odpařen in vacuo. Odparek je krystalizován ze směsi ethanol/voda /2/1/.

Výtěžek: 0,15 g /70 % teoretického množství/, Teplota tání: 130 - 131 °C,

Vypočteno: C 71,64 %, H 8,02 %, N 6,19 %, Nalezeno: C 71,76 %, H 8,12 %, N 6,05 %, Enantiomerní čistota: ee = 99,6 % /HPLC metoda: viz příklad 3/.

Příklad 11 /S/-2-Ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoová kyselina

-23CZ 280430 B6

102 mg /0,20 mmol/ terc.butyl /S/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoátu /teplota tání: 122 - 123 ”C, //a//²⁰ _D = + 8,7 °, c = 1 v methanolu/ je zahříváno pod zpětným chladičem v 5 ml benzenu dohromady s několika krystaly hydrátu p-toluensírové kyseliny po dobu poloviny dne. Potom je získán žádaný výrobek podle chromatograf ie na tenké vrstvě, hodnoty Rf a hmotového spektra.

Teplota tání : 129 - 131 °C,

Molekulový vrchol M⁺ : Vypočteno : 452,

Nalezeno : 452.

Příklad 12 /S/-2-Ethoxy-4-//N-/l-/2-Piperidin-fenyl/-3-methyl-1-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoová kyselina

200 mg /0,395 mmol/ terc.butyl /S/-2-ethoxy-4-//N-/l-/2-piperidin-fenyl/-3-methyl-l-butyl/-aminokarbonylmethyl//-benzoátu /teplota tání : 122 - 123 “C, //a//²°_D = + 8,7 °, c = 1 v methanolu/ je vmícháno do 2 ml methylenchloridu dohromady s 0,45 g /3,95 mmol/ trifluoroctové kyseliny během noci při teplotě okolního prostředí. Směs je odpařena in vacuo a odparek je rozdělen mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organický extrakt je vysušen, filtrován a odpařen in vacuo. Odparek je krystalizován ze směsi ethanol/voda /2/1/.

Výtěžek: 115 mg /64,7 % teoretického množství/,

Teplota tání: 126 - 128 °C,

Vypočteno: C 71,64 %, H 8,02 %, N 6,19 %,

Nalezeno: C 71,39 %, H 7,91 %, N 6,06 %, //α//²θβ =+6,97 ° /c = 0,975 v methanolu/,

Enantiomerní čistota: ee = 99,8 % /HPLC metoda: viz příklad 3/. Příklad 13

Tablety obsahující 0,25 mg AG-EE 623 ZW

Jedna tableta obsahuje:

0,250 mg aktivní složky

0,125 mg N-methylglukaminu

0,038 mg polyvinylpyrolidonu

0,075 mg polyoxyethylenpolyoxypropylen polymeru

0,150 mg mikrokrystalické celulózy.

Příprava:

Aktivní složka a pomocné látky jsou rozpuštěny ve vodě při teplotě 90 ’C nebo v mikrokrystalické celulóze, suspendovány a disperze je odpařena in vacuo. Suchá hmota je protlačena sítem o velikosti otvorů 1 mm.

Následující ingredience jsou přidány ke granulované aktivní složce, pro každou tabletu:

-24CZ 280430 B6

24,862 mg sodné soli karbonylmethyl škrobu

24,000 mg mikrokrystalické celulózy

0,500 mg magnézium stearátu

50,000 mg

Z této směsi jsou vytlačovány tablety kulaté, biplanární, o váze 50 mg a velikosti 5 mm v průměru.

Příklad 14

Tablety obsahující 0,5 mg AG-EE 623 ZW

Jedna tableta obsahuje:

0,500 mg aktivní složky

0,250 mg N-methylglukaminu

0,075 mg polyvinylpyrolidonu

0,150 mg polyoxyethylenpolyoxypropylen polymeru

0,300 mg mikrokrystalické celulózy.

Příprava:

Aktivní složka a pomocné látky jsou rozpuštěny ve vodě při teplotě 90 °C, do toho je suspendována mikrokrystalické celulóza a disperze je odpařena in vacuo. Suchá hmota je protlačena sítem s velikostí otvorů 1 mm.

Následující ingredience jsou přidány ke granulované aktivní složce pro každou tabletu:

24,225 mg sodné soli karboxymethyl škrobu

24,000 mg mikrokrystalické celulózy

0,500 mg magnézium stearátu

50,000 mg

Z této hmoty jsou vytlačovány kulaté biplanární tablety o váze 50 mg a velikosti 5 mm v průměru.

Příklad 15

Tablety obsahující 1,0 mg AG-EE 623 ZW

Jedna tableta obsahuje:

1,00 mg aktivní složky

0,50 mg N-methylglukaminu

0,15 mg polyvinylpyrolidonu

0,03 mg polyoxyethylenpolyoxypropylen polymeru

0,60 mg mikrokrystalické celulózy.

Příprava:

Aktivní složka a pomocné látky jsou rozpuštěny ve vodě při 90 °C, do toho je suspendována mikrokrystalické celulóza a disperze je odpařena in vacuo. Suchá hmota je protlačena sítem s velikostí otvorů 1 mm.

-25CZ 280430 B6

Ke granulované aktivní složce jsou přidány následující ingredience pro každou tabletu:

23,22 mg sodné soli karboxymethyl škrobu

24,00 mg mikrokrystalické celulózy

0,50 mg magnézium stearátu

50,00 mg

Z této směsi jsou tvořeny kulaté biplanární tablety, vážící 50 mg, o velikosti 5 mm v průměru.

Příklad 16

Tablety s obsahem 1,5 mg AG-EE 623 ZW

Jedna tableta obsahuje:

1,500 mg aktivní složky

0,750 mg N-methylglukaminu

0,225 mg polyvinylpyrolidonu

0,045 mg polyoxyethylenpolyoxypropylen polymeru

0,900 mg mikrokrystalické celulózy.

Příprava:

Aktivní složka a pomocné látky jsou rozpuštěny ve vodě při teplotě 90 °C, k tomu je suspendována mikrokrystalická celulóza a disperze je odpařena in vacuo. Suchá hmota je protlačena sítem s velikostí otvorů 1 mm.

23,080 mg sodné soli karboxymethyl škrobu

23,000 mg mikrokrystalické celulózy

0,500 mg magnézium stearátu

50,000 mg

Z této směsi jsou vytlačovány kulaté biplanární tablety o váze 50 mg a velikosti 5 mm v průměru.

Přiklad 17

Tablety obsahující 2,0 mg AG-EE 623 ZW

Jedna tableta obsahuje:

2,00 mg aktivní složky

1,00 mg L-lysinu

1,00 mg polyvinylpyrolidonu

1,00 mg polyoxyethylenpolyoxypropylen polymeru

4,00 mg mikrokrystalické celulózy.

Příprava:

Složky jsou rozpuštěny ve vodě při teplotě 90 °C, do toho je roz

-26CZ 280430 B6 ptýlena mikrokrystalická celulóza a disperze je dále zpracována. Následující složky jsou potom přidány do každé tablety:

20,35 mg mikrokrystalické celulózy

20,00 mg sodné soli karboxymethyl škrobu

0,65 mg magnézium stearátu

50,00 mg

Z této směsi jsou vytlačovány kulaté bikonvexní tablety o váze 50 mg a velikosti 5 mm v průměru a jsou chuťově upraveny na povrchu hydroxypropylmethylcelulózou.

Příklad 18

Tablety s obsahem 2,5 mg AG-EE 623 ZW

Jedna tableta obsahuje:

2.50 mg aktivní složky

1,25 mg L-lysinu

1,25 mg polyvinylpyrolidonu

1,25 mg polyoxyethylenpolyoxypropylen polymeru

4,10 mg mikrokrystalické celulózy

Příprava:

Ingredience jsou rozpuštěny ve vodě při teplotě 90 °C, do toho je rozptýlena mikrokrystalická celulóza a disperze je dále zpracována v zařízení pro sušení rozprašováním. Potom jsou do každé tablety přidány následující přísady:

19.50 mg mikrokrystalické celulózy

19,50 mg sodné soli karboxymethyl škrobu

0,65 mg magnézium stearátu

50,00 mg

Příklad 19

Tablety s obsahem 3,0 mg AG-EE 623 ZW

Jedna tableta obsahuje:

3,0 mg aktivní látky

1,5 mg L-lysinu

1,5 mg polyvinylpyrolidonu

1,5 mg polyoxymethylenpolyoxypropylen polymeru.

Příprava:

Ingredience jsou rozpuštěny ve vodě při teplotě 90 °C a roztok je dále zpracován v zařízení pro sušení rozprašováním. Potom jsou pro každou tabletu přidány následující látky:

-27CZ 280430 B6

21,5 mg mikrokrystalické celulózy

21,00 mg sodné soli karboxymethyl škrobu

50,00 mg

Příklad 20

Tablety s obsahem 5 mg AG-EE 623 ZW

Jedna tableta obsahuje:

5,0 mg aktivní složky

2,5 mg L-lysinu

2,5 mg polyvinylpyrolidonu

2.5 mg polyoxyethylenpolyoxypropylen polymeru.

Příprava:

Ingredience jsou rozpuštěny ve vodě při teplotě 90 °C a roztok je dále zpracován.

Potom jsou pro každou tabletu přidány následující látky:

19,0 mg mikrokrystalické celulózy

18.5 mg sodné soli karboxymethyl škrobu

50,00 mg

Z této směsi jsou tvarovány kulaté bikonvexní tablety o váze 50 mg a velikosti 5 mm v průměru a jsou na povrchu chuťově upraveny hydroxypropylmethylcelulózou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kyselina (S)(+)-2-ethoxy-4-/N/l(2-piperidinofenyl)-3-methyl-l-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
2. Kyselina podle nároku 1, s optickou čistotou alespoň 95 %.
3. Kyselina podle nároku 1, s optickou čistotou alespoň 98 %.
4. Kyselina podle nároku 1, ve formě fyziologicky přijatelných solí s organickými nebo anorganickými kyselinami nebo bázemi.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení cukrovky, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kyselinu podle nároků 1 až 3, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 4, spolu s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel.
6. Použití kyseliny podle nároku 1 až 3, nebo její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 4 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení diabetes mellitus.
7. (S)-3-methyl-l-(2-piperidinofenyl)-1-butylamin a jeho adiční soli s kyselinami jako meziprodukt pro výrobu kyseliny podle nároku 1.
8. Nové piperidinové deriváty obecných vzorců III, IV a VII , (III) , (IV)

-29CZ 280430 B6 , (VII)

PH CH3 ^CH3_X / CH kde

A znamená alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, v níž je alkylová část alkoxyskupiny popřípadě substituována fenylovým zbytkem,

W' znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, přičemž alkylová část alkoxyskupiny je popřípadě substituována fenylovou skupinou a

W'' znamená formylovou nebo hydroxymethylovou skupinu, jakož i adiční soli těchto sloučenin jako meziprodukty pro výrobu kyseliny podle nároku 1.