CZ288797B6

CZ288797B6 - Způsob výroby fenylheterocyklických sloučenin

Info

Publication number: CZ288797B6
Application number: CZ1997792A
Authority: CZ
Inventors: Richard Desmond; Ulf Dolling; Ben Marcune; Richard Tillyer; David Tschaen
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 2001-09-12
Also published as: RO118585B1; BR9508927A; FI971104A0; CN1159191A; US5585504A; AU3510595A; SK282789B6; UA49809C2; CZ79297A3; FI971104A; FI106376B; RU2160257C2; TW325468B; CN1065533C; SK31697A3; WO1996008482A1

Abstract

eÜen se t²k zp sobu v²roby fenylheterocyklick²ch slou enin obecn ho vzorce I, v n m jednotliv symboly maj specifick² v²znam. Tyto l tky je mo no u t jako · inn inhibitory cyklooxygen zy-2, to znamen , e b o l tky, kter maj protiz n tlivou, analgetickou a antipyretickou · innost, mimoto zp sobuj inhibici d lo n ch stah , kter byly vyvol ny p soben m hormon a inhibici n kter²ch typ zhoubn ho bujen .\

Description

(57) Anotace:

Řešeni se týká způsobu výroby fenylheterocyklických sloučenin obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam. Tyto látky je možno užít jako účinné inhibitory cyklooxygenázy-2, to znamená, že běží o látky, které mají protizánětlivou, analgetickou a antipyretickou účinnost, mimoto způsobují inhibici děložních stahů, které byly vyvolány působením hormonů a inhibici některých typů zhoubného bujení.

ω h* O h*

CM

Ra

(I

Způsob výroby fenylheterocyklických sloučenin

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby fenylheterocyklických sloučenin, které je možno užít jako účinné inhibitory cyklooxygenázy-2.

Dosavadní stav techniky

Nestereoidní protizánětlivé látky mají protizánětlivou, analgetickou a antipyretickou účinnost a mimoto způsobují inhibici děložních stahů, vyvolaných hormony a inhibici některých typů zhoubného bujení, tyto účinky jsou zprostředkovány inhibici synthetázy prostaglandinu G/H, tento enzym je označován také jako cyklooxygenáza. Až dosud byla charakterizována pouze jedna forma cyklooxygenázy, která odpovídá cyklooxygenáze-1, konstitutivnímu enzymu, který byl původně identifikován v semenných váčcích skotu. V poslední době byl klonován gen pro druhou indukovatelnou formu cyklooxygenázy, cyklooxygenázu-2, byla určena jeho sekvence a byl charakterizován jeho řetězec z kuřete, myši a člověka. Tento enzym je odlišný od cyklooxygenázy-1, která byla nyní rovněž klonována a byla stanovena její sekvence z ovce, myši a člověka. Druhá forma, cyklooxygenáza-2 je rychle a snadno indukovatelná celou řadou látek včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Vzhledem ktomu, že prostaglandiny hrají fyziologickou i pathologickou úlohu, dospěli jsme k závěru, že konstitutivní enzym, cyklooxygenáza-1 je z velké části odpovědný za endogenní uvolnění prostaglandinů a je proto důležitý pro jejich fyziologické funkce, například pro udržení integrity funkce zahřívacího systému a pro průtok krve ledvinami. Na druhé straně bylo prokázáno, že indukovatelná forma, cyklooxygenáza-2, je převážně odpovědná za pathologické účinky prostaglandinu a rychlá indukce tohoto enzymu je vyvolávána jako odpověď na látky, vyvolávající záněty, hormony, růstové faktory a cytokiny. To znamená, že selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 bude mít obdobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžné nesteroidní protizánětlivé látky a mimoto bude způsobovat inhibici hormonálně vyvolaných děložních stahů a bude mít i potenciální protinádorové účinky avšak současně bude mít nižší schopnost vyvolávat některé vedlejší účinky. Mimoto budou tyto látky méně toxické pro zažívací soustavu, budou mít nižší výskyt vedlejších účinků na ledvinách a na dobu krvácení a budou také pravděpodobně mít nižší schopnost vyvolávat asthmatické záchvaty u osob, citlivých na acylpyrin.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/15932, zveřejněné 21. července 1994 se popisuje vícestupňový postup pro výrobu biarylfuranů přes biaryllaktony, při tomto postupu se využívá vnitřní cyklizace ketoesterů na lekton. Bylo prokázáno, že při použití uvedeného postupu vzniká značné množství nežádoucích vedlejších produktů vzhledem k zevním cyklizačním reakcím, které jsou v kompetici s požadovanou vnitřní cyklizací. I když tyto vedlejší produkty je možno odstranit vhodným způsobem izolace a následným čištěním, bylo by žádoucí navrhnout jiné postupy, kterými by bylo možno tyto nevýhody odstranit.

-1 CZ 288797 B6

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby fenylheterocyklických sloučenin obecného vzorce I

jako látek, použitelných při léčení zánětů a dalších onemocnění, zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, v nichž Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny

1) atom vodíku a

2) atom halogenu, postup spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce Cl

(Cl), kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam a X₂ znamená snadno odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce D2

-2CZ 288797 B6

(02), kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a

Ri a R₂ se nezávisle volí z atomu vodíku nebo alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo jsou společně s atomy, na něž jsou vázány, propojeny na sloučeninu vzorce

S(O)_nCH₃

kde G je monocyklický nasycený nebo nenasycený uhlíkový kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, reakce se provádí v kopulačním rozpouštědle za přítomnosti baze, vhodné pro kopulaci a katalyzátoru na bázi přechodného kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce D3

(D3),

-3CZ 288797 B6 a v případě, že n = 0 nebo 1, oxiduje se sloučenina vzorce D3 na výsledný produkt obecného vzorce I.

Bází, vhodnou pro vazbu je například hydroxid kovu včetně hydroxidu bamatého, draselného, sodného, lithného nebo hydroxidu thalia, alkoxid kovu o 1 až 4 atomech uhlíku, jako terc.butoxid sodíku, draslíku nebo lithia a uhličitan kovu, jako uhličitan draselný nebo sodný. Rozpouštědlem může být například dialkylformamid o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako dimethylformamid, dialkylsulfoxid o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidinon, N-ethylpyrrolidinon a sulfolan a také halogenované uhlovodíky, jako mono- nebo dihalogenalkany o 1 až 4 atomech uhlíku, například dichlormethan, ethery, jako diethylether, di-n-butylether, a diisopropylether, cyklické ethery, jako tetrahydropyran a tetrahydrofuran, aromatická rozpouštědla, jako benzen, toluen a xylen a uhlovodíky s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 6 až 10 atomech uhlíku, například hexan.

Katalyzátor na bázi přechodného kovu je například katalyzátor s obsahem paladia, jako Pd (dba)₂, Pd₂ (dba)₃, Pd₂ (dba)₃.CHCl₃, kde dbaje dibenzylidenaceton a také Pd(trifenylfosfin)4. Je zřejmé, že je možno užít také další sloučeniny s koordinačními vazbami. Mimoto je možno použít také paladnaté sloučeniny, jako octan paladnatý a chlorid paladnatý. Dále je také možno použít katalyzátory na bázi niklu.

Typický molámí poměr sloučeniny vzorce Cl a sloučeniny D2 je 1,5 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1 : 1,2. Je možno použít přebytek sloučeniny D2. Obdobně poměr sloučeniny vzorce Cl ke katalyzátoru na bázi přechodného kovu je typicky 1 : 0,02 až 1 : 0,10, s výhodou 1 : 0,05. Reakce se provádí při teplotě 30 až 80, s výhodou 57 až 62 °C a je ukončena po době 2 až 20, typicky 4 až 5 hodin.

Jako příklad sloučeniny vzorce D2, v níž Ri a R₂ jsou spolu spojeny, může být následující sloučenina

O o \_/

Oxidaci je možno provést běžným způsobem, například podle publikací Can. J. Chem., 59, 720, 1981, Can. J. Chem. 60, 618, 1982, J. Chem. Soc., (C), 1969, 233, J. Org. Chem., 28, 1140, 1963, Org. Prep. Proceed. Int., 13, 137, 1981, J. Org. Chem., 50, 1544, 1985, Chem. Ber., 119, 269, 1986 a Synthesis, 1015, 1987. Oxidace oxonem ve dvoufázové směsi rozpouštědel je výhodná pro potlačení vedlejších oxidačních reakcí. Je možno užít 2 až 5 ekvivalentů oxidačního činidla na 1 mol sloučeniny vzorce D3 nebo více. Dvoufázové rozpouštědlo může být methanol ve vodě, methylenchlorid ve vodě, toluen ve vodě a podobně. Mimoto při použití dvoufázového rozpouštědla je možno užít katalyzátor pro přenos fáze, jako tetraalkylamoniumhalogenid o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo jinou sůl, jako tetra-n-butylamoniové soli, Aliquet 336, Triton B nebo také polyethylglykolové látky, jako TWEEN 40 v množství 0 až 5 % celkového

-4CZ 288797 B6 objemu. Reakce se provádí při teplotě 10 až 35, s výhodou 25 °C a je ukončena v době 5 až 15, obvykle 4 až 5 hodin.

S výhodou znamenají Ra a Rb atom vodíku nebo fluoru. Další možnosti jsou uvedeny v tabulce 5 1, Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou 3-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon a 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon.

Sloučenina vzorce D2 se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce El

(El), kde X₃ znamená atom chloru nebo bromu, v nereaktivním rozpouštědle jako svrchu s alkyllithiem o 1 až 4 atomech uhlíku za vzniku sloučeniny D2 podle následujícího schématu.

-5CZ 288797 B6

SCHÉMA I

X3 Li (El), (E2),

B(O-C1-4aIkyl)₃

S(O)_nCH₃ $ C-i^aikylO OC_1-taíkyi (E3), n-Buli je n-butyllithium

FhOH -H_aO

Na sloučeninu El se působí n-butyllithia za vzniku lithné sloučeniny, na kterou se pak působí například sloučeninou B(O-isopropyl)₃ jako derivátem kyseliny borité, okyselením pak vzniká sloučenina vzorce E4. Další reakcí se sloučeninou RiOH a R₂OH, kde Ri a R₂ mají svrchu uvedený význam, vznikají estery kyseliny borité jako meziprodukty pro další použití.

-6CZ 288797 B6

Sloučeninu Cl je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Al

kde X znamená atom chloru nebo bromu, v nereaktivním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze se sloučeninou obecného vzorce A2

(A2), kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce A3

O-C_Maflcyi

Nereaktivní rozpouštědla zahrnují halogenuhlovodíková rozpouštědla, zejména o 1 až 4 atomech uhlíku a 1 až 2 atomech halogenu, včetně dichlormethanu, dále ethery, jako diethylether, di-nbutylether a diisopropylether, cyklické etheiy, jako tetrahydropyran a tetrahydrofuran, aromatický rozpouštědla, jako benzen, toluen a xylen a uhlovodíková rozpouštědla s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 6 až 10 atomech uhlíku včetně hexanu. V tomto stupni se jako nereaktivní rozpouštědlo s výhodou užije acetonitril nebo tetrahydrofuran. Vhodnými bázemi jsou například pyrrol, pyridin, pyrrolidin, imidazol a lutidin, dialkylaminy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako diisopropylamin a trialkylaminy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako triethylamin a diisopropylethylamin, dále amidy kovů ze skupiny sodík,

-7CZ 288797 B6 draslík nebo lithium, včetně dialkylamidů o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jako lithiumdiisopropylamid, alkylované kovy s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, jako n-butyllithium, alkoxidy kovů o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, například terc.-butoxid draslíku, hydridy kovů, například sodíku nebo draslíku a uhličitany kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný. V tomto stupni jsou vhodnými bázemi s výhodou triethylamin nebo diisopropylethylamin.

Molámí poměr sloučeniny obecného vzorce Al a A2 se typicky pohybuje v rozmezí 1 : 1,5 až 1,5 : 1, s výhodou 1,1 až 1 : 1,2. Je možno použít i přebytek sloučeniny vzorce A2. Obdobně se může molámí poměr sloučeniny vzorce Al a báze měnit v rozmezí 1 : 1,5 až 1,5 : 1, s výhodou je tento poměr 1,1 : 1 : 1,5. Reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 až 50, s výhodou 10 až 25 °C a je ukončena po době 2 až 18, typicky 5 až 10 hodin.

Je také možno uvést do reakce sloučeninu obecného vzorce A3 v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce B1

Polárním organickým rozpouštědlem může být například Ν,Ν-dimethylformamid, terc.butylalkohol, tetrahydrofuran a dimethylsulfoxid. Výhodné jsou zejména Ν,Ν-dimethylformamid nebo terc.butylalkohol. Obdobně silnou bází může být například amid kovu ze skupiny sodík, draslík nebo lithium, včetně dialkylamidů o 1 až 4 atomech uhlíku, jako je diisopropylamid lithia, dále alkoxidů kovů o 1 až 4 atomech uhlíku, jako terc.butoxidu draslíku a hydridů kovů, například hydridu sodíku nebo draslíku. Výhodné jsou terc.butoxidy, jako terc.butoxid draslíku nebo l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en.

Molámí poměr sloučeniny vzorce A3 a silné báze je typicky a s výhodou 1:1, avšak může se měnit na obě strany o 10%, Reakce se provádí při teplotě 25 až 80, s výhodou 70 °C a je ukončena v rozmezí 30 minut až 5 hodin, obvykle 45 minut až 1 hodina.

-8CZ 288797 B6

Sloučenina obecného vzorce B1 se pak nechá reagovat s aktivačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Cl

(Cl), kde X₂ je snadno odštěpitelná skupina.

Jako aktivační činidlo je možno užít například PBr₃, PCI5, POC1₃, (PhO)₂P(O)Cl, MeSO₂Cl. měno 4-MePhSO₂ Cl v přítomnosti trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, například triethylaminu. Jako skupinu X₂ je možno použít například fluorsulfonát, mesylát, tosylát, Br, Cl, OP(O)(PhO)₂ a OSO₂CF3. To znamená, že aktivační činidlo se volí tak, aby byla do sloučeniny vzorce Cl začleněna požadovaná odštěpitelná skupina. V tomto stupni je nereaktivním rozpouštědlem s výhodou dichlormethan, acetonitril nebo tetrahydrofuran.

Typický molámí poměr sloučeniny obecného vzorce B1 k aktivačnímu činidlu se může měnit v rozmezí přibližně 1,2 : 1 až 1 : 1,2, je však možno použít i další aktivační činidlo. Podobně se může molámí poměr sloučeniny vzorce B1 kbázi měnit v rozmezí 1 : 1 až 1 : 1,5, s výhodou 1 : 1,2. Reakci je možno provádět při teplotě -10 až 50, s výhodou 0 až 25 °C a reakce je ukončena v průběhu 5 minut až 5 hodin, typicky 30 minut až 2 hodiny.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít při bolestivých stavech, horečce, zánětlivých stavech různého původu, jako jsou revmatická komerční, příznaky chřipky a dalších virových infekcí, nachlazení, bolesti v kříži a šíji, dysmenorrhea, bolesti hlavy a zubů, svalové bolesti z námahy, myositis, neuralgie, synovitis, záněty kloubů, včetně reumathoidní arthritis, degenerativních onemocnění kloubů (osteoarthritis), dna a ankylosující spondylitis, bursitis, spáleniny, poranění, stavy po chirurgických a zubolékařských zákrocích. Mimoto je možno tyto látky použít k inhibici zhoubného bujení a metastáz. Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít i při léčení demence, včetně presenilní a senilní demence a zvláště v případě Alzheimerovy choroby.

Vzhledem ke své vysoké účinnosti na cyklooxygenázu-2, COX-2, a/nebo své selektivitě pro tuto látku ve srovnání s cyklooxygenázou-1, COX-1 mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity místo běžných nesteroidních protizánětlivých látek, NSAID, zvláště v těch případech, kdy takové látky není možno použít, například u nemocných s peptickými vředy, zánětem žaludeční sliznice nebo střevní sliznice, u nemocných s ulcerativní colitis, diverticulitis nebo s anamnézou poškození žaludeční a střevní sliznice, dále u nemocných s krvácením do zažívací soustavy, s poruchami krevní srážlivosti, jako hypoprothrombinemie, hemofilie a dalších poruchách srážlivosti, včetně poškození funkce destiček, u nemocných s ledvinovými chorobami, před operacemi, u nemocných, jimž se podávají protisrážlivé látky a u nemocných s asthmatem po podávání NSAID.

-9CZ 288797 B6

Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a je proto možno je použít k léčení svrchu uvedených chorob na základě selektivní inhibice této cyklooxygenázy ve srovnání s cyklooxygenázou-1. Účinnost uvedených látek je možno prokázat měřením množství prostaglandinů E₂, PGE₂, syntetizového v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy-2 a sloučeniny obecného vzorce I. Hodnoty IC50 znamenají koncentraci inhibitoru, jíž je zapotřebí k inhibici syntésy PGE-2 o 50 % ve srovnání s kontrolou bez inhibitoru. Bylo prokázáno, že sloučeniny z dále uvedených příkladů jsou více než lOOx účinnější při inhibici COX-2 než při inhibici COX-1. Jejich IC₅₀ pro COX-2 je 1 nM až 1 mikroM. Pro srovnání je možno uvést, že odpovídající hodnota ibuprofenu pro COX-2 je 1 mikroM a pro indomethacin přibližně 100 nM.

Pro léčení chorob, zprostředkovaných cyklooxygenázou je možno podávat sloučeniny obecného vzorce I perorálně, místně, parenterálně, inhibici nebo rektálně ve formě lékových forem, které obsahují běžné, netoxické farmaceutické nosiče, pomocí látky nebo nosná prostředí. Parenterálním podáním se rozumí podkožní, nitrožilní, nitrosvalová nebo intrastemální injekce nebo infuze. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné u teplokrevných zvířat, například myší, krys, koní, skotu, ovcí, psů, koček a také u člověka.

Jak již bylo uvedeno, farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat ještě další pomocné složky.

Farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek podle vynálezu mohou mít formu, vhodnou pro perorální podání, jako jsou tablety, oplatky, kosočtverečné tabletky, suspenze ve vodě nebo oleji, dispergovatelné prášky, nebo granuláty, emulze, kapsle z tvrdého nebo měkkého materiálu, sirupy nebo elixíry. Prostředky pro perorální podání se připravují známým způsobem a mohou obsahovat jednu nebo větší počet pomocných látek, jako jsou sladidla, látky pro úpravu chuti, barviva, a konzervační látky. Tablety obsahují účinnou složku spolu s běžnými pomocnými látkami, užívanými pro výrobu tablet. Může jít například o inertní ředidla, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan sodný nebo vápenatý, dále o granulační a desintegrační činidla, jako kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako jsou škrob, želatina nebo akaciová guma a kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepovlečené nebo mohou být opatřeny povlakem známým způsobem ke zpomalení rozpadu a vstřebávání v zažívací soustavě a tím k dosažení prodlouženého účinku. Je možno použít například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, jako látky pro zpomalení rozpadu. Je také možno opatřit tablety povlakem podle US patentových spisů 4 256 108, 4 166 452 a 4 265 874 za získání osmotických tablet s řízeným uvolněním účinných složek.

Pro perorální podání je také možno použít kapsle z tvrdé želatiny, obsahující účinnou látku ve směsi s pevným inertním ředidlem, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, použitelné jsou také kapsle z měkké želatiny, v nichž je účinná složka smísena s vodou nebo olejem, například arašídovým olejem, kapalným parafínem nebo olivovým olejem.

Vodné suspenze obsahují účinnou látku ve směsi s pomocnými látkami, vhodnými pro přípravu vodných suspenzí. Jako pomocné látky je možno užít suspenzní činidla, jako jsou sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa nebo hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrolidon, tragakantová nebo akaciová guma, dále je možno použít dispergační činidla nebo smáčedla, jako jsou přírodní fosfatidy, například lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami, jako polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s vyššími alifatickými alkoholy, jako heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethyleoxidu s parciálními estery, odvozenými od anhydridů mastných kyselin a hexitolu, jako polyethylensorbitanmonooletá. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo větší počet konzervačních

-10CZ 288797 B6 látek, jako ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, barviva, látky pro úpravu chuti nebo sladidla, jako jsou sacharosa, sacharin nebo aspartam.

Suspenze v oleji je možno připravit v rostlinných olejích, jako jsou arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafín. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidla byla již svrchu uvedena, látky pro úpravu chuti jsou dostatečně známé. Přidávat je možno také antioxidační látky, jako kyselinu askorbovou.

Dispergovatelné prášky a granuláty, vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody obsahují účinnou látku spolu s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzním činidlem a konzervačními látkami. Vhodná smáčedla a suspenzní činidla již byla svrchu uvedena. Je možno přidávat ještě další pomocné látky, jako barviva, sladidla a látky pro úpravu chuti.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také mít formu emulzí typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo minerální olej, například kapalný parafín nebo směsi těchto látek. Vhodné emulgační látky mohou být přírodně se vyskytující fosfatidy, například ze sojových bobů, dále lecithin a estery nebo parciální estery, odvozené od mastných kyselin a hexitolu, jako sorbitanmonooleát a kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, jako polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a látky pro úpravu chuti.

Sirupy a elixíry je možno zpracovat spolu se sladidly, jako jsou glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Přidávat je možno také změkčovadla, barviva, konzervační látky a látky pro úpravu chuti. Farmaceutické prostředky mohou také mít formu sterilních injekčních suspenzí ve vodě nebo voleji. Tyto suspenze mohou být vyrobeny známým způsobem při použití svrchu uvedených dispergačních nebo suspenzních činidel nebo smáčedel. Sterilním injekčním prostředkem může být také sterilní roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném rozpouštědle nebo ředidle, jako je například 1,3-butandiol. Z přijatelných rozpouštědel a nosných prostředí je možno uvést zejména vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Mimoto je možno použít jako rozpouštědla nebo prostředí pro tvorbu suspenze také sterilní fixované oleje. Pro tento účel je možno použít sterilní fixované oleje. Pro tento účel je možno použít jakýkoliv fixovaný olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Mimoto je pro výrobu injekčních prostředků možno užít také mastné kyseliny, například kyselinu olejovou.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat také rektálně ve formě čípků. Tyto prostředky je možno připravit smísením účinné látky s nedráždivými pomocnými látkami, které jsou pevné při běžné teplotě, avšak kapalné při teplotě v konečníku, kde roztávají a uvolí účinnou látku. Takovými materiály jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

Pro místní použití se používají krémy, mazání, želé, roztoky nebo suspenze s obsahem derivátů obecného vzorce I. V případě použití podle vynálezu zahrnují prostředky pro místní podání také ústní vody a prostředky, které jsou určeny jako kloktadlo.

Dávky se pohybují v širokém rozmezí 0,01 až 140 mg/kg hmotnosti denně nebo celkově 0,5 mg až 7 g denně pro jednoho nemocného. Například zánětlivé stavy je možno účinně léčit podáním 0,01 až 50 mg účinné látky na kg denně nebo 0,5 mg až 3,5 g denně jednomu nemocnému.

Uvedené množství účinné látky, které je možno smísit s nosičem na příslušnou lékovou formu se bude měnit v závislosti na hostiteli a na způsobu podání. Například prostředky pro perorální podání v lidském lékařství mohou obsahovat 0,5 mg až 5 g účinné složky spolu s nosičem, který může tvořit 5 až 95 % hmotnostních prostředku. Formy s obsahem jednotlivé dávky budou obecně obsahovat 1 až 500 mg účinné složky, typicky 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg nebo také až 1000 mg.

-11CZ 288797 B6

Dále budou uvedeny podrobnosti, týkající se biologické účinnosti sloučenin podle vynálezu.

Stanovení biologického účinku

Zkouška na edem krysí tlapky - provedení

Krysí samci kmene Sprague-Dawley s hmotností 150 až 200 g byli chováni na lačno přes noc a pak mezi 9 až 10 hodinou dopoledne jim bylo podáno nosné prostředí (5% Tween 80 nebo 1% methocel) nebo zkoumána látka. Po jedné hodině pak byla trvalým značkovačem nakreslena čára nad kotníkem zadní tlapky pro definování oblasti tlapky, která má být sledována. Pak byl změřen objem tlapky V_Oh při použití plethysmometru (Ugo-Basile, Itálie) na principu vytlačení určitého objemu tlapkou. Pak bylo zvířatům vstřiknuto subplantámě 50mikrolitrů 1% roztoku karrageenanu ve fyziologickém roztoku chloridu sodného (FMC Corp., Maine) při použití insulinové injekční stříkačky s jehlou velikosti 25, to znamená 500 mikrogramu karrageenanu na jednu tlapku. Po 3 hodinách byl znovu změřen objem tlapky, V_3h a bylo vypočítáno zvětšení objemu tlapky, V₃h - Voh· Pak byla zvířata usmrcena přenesením do atmosféiy oxidu uhličitého a byla zaznamenána přítomnost nebo nepřítomnost poškození žaludeční sliznice. Toto poškození bylo vyjádřeno jako celkové poškození v mm. Edem tlapky byl srovnán s kontrolní skupinou, jíž bylo podáno pouze nosné prostředí a byla vypočítána inhibice v%, přičemž hodnoty pro kontrolní skupinu byly považovány za 100 %. Maximální inhibice 60 až 70 % na edem tlapky je možno dosáhnout při použití standardních látek NSAID, pro srovnání byly užity hodnoty ED₃₀. Všechny hodnoty pro pokusné skupiny byly kódovány. Hodnota ED₃₀ při Indomethacin je 1,0 mg/kg. Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce I.

-12CZ 288797 B6

TABULKA I

Hodnoty ED_3Q pro reprezentativní sloučeniny při zkoušce na edem krysí tlapky, vyvolaný karagenanem.

^30	Vzorec sloučeniny
0_f35	°\Á T F F
0,38	rr“·“ °\X
-1,00	λ Jl V\<v^Br

-13CZ 288797 B6

Tabulka I - pokračování

0j22 0,23	^^.SOgMe °\1 ^Cl
0,43	ni F
0,33	^X^SOzMe Z^XJ °\X Mp F

-14CZ 288797 B6

Tabulka I - pokračování

0_z46	^^SOaMe zJU °\X Ari T CHa Br
0_f76	^aJ °\1 V^Y^Br ⁰ CJ Br
0j48	z^XJ \A ΜΓ1 T F F

-15CZ 288797 B6

Tabulka I — pokrajování

0,46	°\X T a a
ope	..ο θι T ci F
0,55	vL M3l T Br F

-16CZ 288797 B6

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

V těchto příkladech byly všechny postupy prováděny při teplotě místnosti, to znamená při teplotě 18 až 25 °C, není-li výslovně uvedeno jinak. Rozpouštědla byla odpařována na rotačním odpařovači při sníženém tlaku 0,6 až 4 kPa při teplotě lázně až 60 °C. Průběh reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě, TLC nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií, HPLC, doby retence jsou uvedeny pouze pro ilustraci. Teploty tání jsou uvedeny bez opravy, údaj „d“ znamená rozklad. Teploty tání jsou platné pro materiály, připravené uvedeným způsobem. Při izolaci těchto materiálů může dojít k polymorfismu a tím i k odchylkám v teplotě tání. Struktura a čistota všech výsledných produktů byla ověřena alespoň jedním z následujících způsobů: TLC, hmotová spektrometrie, nukleární magnetická resonance, NMR nebo mikroanalýza. Výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci. V případě, že jsou uvedeny, jsou údaje NMR uvedeny ve formě hodnot delta pro hlavní diagnostické protony v ppm relativně k tetramethylsilanu, TMS jako vnitřnímu standardu a jsou stanoveny při 300 nebo 400 MHz při použití uvedeného rozpouštědla. Pro tvary signálů jsou použity běžné zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, br = široký a podobně. Mimoto symbol Ar znamená aromatický signál.

V průběhu přihlášky jsou použity následující zkratky:

Ac Bn DBU DMF Et₃N LDA Ms MsO

= acetyl = benzyl = 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en = N,N-dimethylformamid = triethylamin = lithiumdiisopropylamid = methansulfonyl = mesyl = SO₂Me = methansulfonát = mesylát

NSAID = nesteroidní protizánětlivé látky OXONE^r = 2KHSO₅.KHSO₄.K₂SO₄

Ph rax. THF TLC

= fenyl = racemický - tetrahydrofuran = chromatografie na tenké vrstvě.

Zkratky alkylových skupin

Me	methyl
Et	ethyl
n-Pr	n-propyl
i-Pr	isopropyl
n-Bu	n-butyl
i-Bu	isobutyl
s-Bu	sek.butyl
t-Bu	terc.butyl
c-Pr	cyklopropyl
c-Bu	cyklobutyl
c-Pen	cyklopentyl
c-Hex	cyklohexyl.

-17CZ 288797 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-2(5H)-furanon

-18CZ 288797 B6

Stupeň A: Příprava esteru

0

K míchanému roztoku 100 g, 1 ekvivalent kyseliny fenyloctové a 77,4 mg, 0,95 ekvivalent ethylbromacetátu v 1000 ml THF se přidá 107,5 ml, 1,05 ekvivalent triethylaminu a výsledná směs se 1 hodinu zahřívá pod dusíkem na 60 °C. Pak se směs zchladí na 25 °C a vlije do míchané ío směsi 1000 ml ethylacetátu a 1000 ml vody. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje 600 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí a promyjí 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 94 % získá 145 g esteru.

’Η-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 3,75 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,60 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m).

Stupeň B: Příprava tetronové kyseliny

K. míchanému roztoku 10 g, 1 ekvivalent terc.butoxidu draslíku v 80 ml terc.butanolu se pod dusíkem při teplotě 25 °C přidá 10 g, 1 ekvivalent esteru z předchozího stupně. Směs se 60 minut 25 zahřívá na 70 °C a pak se přidá 100 ml vody a 100 ml methyl-terc.butyletheru. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se extrahuje 50 ml vody. Vodné extrakty se spojí, promyjí se 50 ml methylterc.butyletheru a pak se okyselí na pH 4 přidáním 2N vodného roztoku HC1. Vznikne bílá sraženina, která se odfiltruje a usuší za odsávání, čímž se ve výtěžku 72 % získá 5,65 g výsledné tetronové kyseliny.

’Η-NMR (300 MHz, DMSO): 4,75 (s, 2H), 7,22 (1H, t, J = 8 Hz), 7,9 (2H, d, J = 8 Hz).

-19CZ 288797 B6

Stupeň C: Příprava triflátu

Kulichanému roztoku 680 mg, 1 ekvivalent kyseliny tetronové v 10 ml methylenchloridu, zchlazenému na 0 °C se přidá 0,74 ml, 1,1 ekvivalent Ν,Ν-diisopropylethylaminu a pak 0,65 ml, 1 ekvivalent anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, přidávání se provádí pod dusíkem. Roztok se ještě 10 minut míchá při 0 °C a pak se vlije do míchané směsi 10 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 10 ml 1N roztoku HC1 a 10 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá triflát jako žlutý olej, který tuhne při skladování při 10 °C.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5,08 (2H, s), 7,4 - 7,5 (3H, m), 7,7 - 7,8 (2H, m).

Stupeň D: Příprava bromidu

Směs 15,3 g, 1 ekvivalentu triflátu a 25 mg, 5 ekvivalentů bromidu lithného ve 100 ml acetonu se 30 minut zahřívá pod dusíkem na 50 °C. Pak se směs zchladí na 25 °C a dělí se mezi 200 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, promyjí se 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se odpaří, čímž se ve výtěžku 90 % získá 11,28 g výsledného bromidu, 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 4,85 (2H, s), 7,4 - 7,5 (3H, m), 7,7 - 7,8 (2H, m).

-20CZ 288797 B6

Stupeň E: Příprava kyseliny 4-methylthiofenylborité

SMe

BfOHfe

K roztoku 29 g, 1 ekvivalent 4-bromthioanisolu a 33 ml, 1,45 ekvivalent triisopropylboritanu ve 350 ml THF, zchlazenému na -75 až -78 °C se pomalu přidává v průběhu 3 hodin 1,5M roztok n—butyllithia v hexanech v dusíkové atmosféře. Výsledná směs se míchá ještě 30 minut při teplotě -78 °C a pak se v průběhu 1 hodiny nechá zteplat na 25 °C. Pak se pomalu přidá 200 ml 2M vodného roztoku kyseliny sírové, v průběhu přidávání stoupne vnitřní teplotě směsi na 30 °C a pak se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě 25 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí a odpaří na přibližně 30 ml a k výsledné suspenzi se přidá 100 ml vody. Směs se ještě 10 hodin míchá, pak se pevný podíl zfiltruje, promyje se toluenem a suší za odsávání, čímž se ve výtěžku 95 % získá 15,9 g výsledného derivátu kyseliny borité.

'H-NMR (300 MHz, DMSO): 2,5 (3H, s) 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 7,95 (2H, br s).

Stupeň F: Příprava 2-fenyl-4-(methylthio)fenyl-2-(5H)-furanonu při použití triflátu

K roztoku 465 mg, 1 ekvivalent triflátu a 87 mg, 0,05 ekvivalent Pd(trifenyl-P)4 ve 3 ml toluenu, zbaveného plynů se pod dusíkem přidá 2,1 ekvivalent uhličitanu sodného ve formě 1,6 ml 2M roztoku této látky ve vodě a směs se pak za míchání zahřeje na 60 °C. Pak se přidá 304 mg, 1,2 ekvivalent derivátu kyseliny borité z předchozího stupně v 1,6 ml ethanolu a směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C, pak se zchladí na 25 °C a dělí mezi 10 ml ethylacetátu a 5 ml vody. Organická vrstva se odpaří na surový olej, který se chromatografuje na silikagelu při použití směsi 30 % ethylacetátu a 70 % hexanů, čímž se ve výtěžku 70 % získá 317 mg furanonu.

‘H-NMR (300 MHz, CDCb): 2,5 (3H, s), 5,17 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 - 7,45 (5H, m).

-21CZ 288797 B6

Příprava 3-fenyl-4-(methylthio)fenyl-2-(5H)-furanonu přes bromid

K roztoku 234 mg, 1 ekvivalent bromidu, 55 mg, 0,05 ekvivalentu Pd(PPh₃)₄ ve 2 ml toluenu, zbaveného plynů se pod dusíkem přidá 2,1 ekvivalentu uhličitanu sodného ve formě 1,0 ml 2M roztoku této látky ve vodě a směs se pak za míchání zahřívá na teplotu 60 °C. Pak se v jednom podílu přidá roztok 198 mg, 1,2 ekvivalentu kyseliny borité v 0,75 ml ethanolu a výsledná směs se zahřívá 9 hodin na teplotu 60 °C. Pak se směs zchladí na teplotu 25 °C a dělí se mezi 10 ml ethylacetátu a 5 ml vody. Organický podíl se odpaří na surový olej, který se pak chromatografuje na silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs 30 % ethylacetátu a 70 % hexanů, čímž se ve výtěžku 90 % získá 265 mg výsledného fúranonu.

Stupeň G: Příprava 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl-2-(5H)furanonu g sulfidu a 0,034 g tetrabutylamoniumbromidu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu při teplotě 25 °C. Pak se přidá ještě 25 ml vody a 2,7 g oxanu a teplota se udržuje 24 hodin v rozmezí 25 až 30 °C. Pak se vrstvy od sebe oddělí a organická vrstva se promyje 20 ml vody. Pak se organická vrstva odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 0,9 g výsledného sulfonu.

Příklad 2

Příprava 3-{3,4-dichlorfenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu

Výsledná látka se připraví způsobem, který byl popsán svrchu v příkladu 1, avšak místo esteru, popsaného ve stupni A příkladu 1 se pro přípravu výsledného produktu užije 3,4-difluorester vzorce

Claims

1) vodík a

1) atom vodíku a

1. Způsob výroby fenylheterocyklických sloučenin obecného vzorce I kde Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny

2) atom fluoru, bromu nebo chloru, jako meziprodukt pro výrobu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo pro kopulaci užije toluen nebo diethoxymethan, jako báze, vhodná pro vazbu se užije uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, jako katalyzátor na bázi přechodného kovu se užije Pd(trifenylfosfm)4 jako nereaktivní rozpouštědlo se užije acetonitril nebo tetrahydrofuran.

2) atom halogenu, vyznačuj ící se tím že se sloučenina obecného vzorce Cl (Cl), kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam a X2 znamená snadno odštěpitelnou skupinu,

-23CZ 288797 B6 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce D2

SíO^CH, (D2), kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a

Ri a R2 se nezávisle volí z atomu vodíku nebo alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo jsou společně s atomy, na něž jsou vázány, propojeny na sloučeninu vzorce kde G je monocyklický nasycený nebo nenasycený uhlíkový kruh o 5, 6 nebo 7 atomech, reakce se provádí v kopulačním rozpouštědle za přítomnosti báze, vhodné pro kopulaci a katalyzátoru na bázi přechodného kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce D3 (D3),

-24CZ 288797 B6 a v případě, že n = 0 nebo 1, oxiduje se sloučenina vzorce D3 na výsledný produkt obecného vzorce I.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užijí sloučeniny vzorce D2 a Cl, v nichž n = 0, X₂ znamená atom chloru nebo bromu, Ri a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vazba se provádí při teplotě 55 až 62 °C.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kreakci užije sloučenina obecného vzorce Cl, získaná tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce A3

O-C^alkyf v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny vzorce B1 kde Ra a Rb mají význam uvedený v nároku 1,

-25CZ 288797 B6 tato látka se nechá reagovat v nereaktivním rozpouštědle s aktivačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce C1 v-o (Cl), kde Ra a Rb mají význam, uvedený v nároku 1 a

X₂ znamená snadno odštěpitelnou skupinu.

5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že oxidace se provádí působením 2 KHSO5.KHSO₄.K₂SO4 jako nereaktivní rozpouštědlo se užije acetonitril nebo tetrahydrofuran, jako aktivační činidlo se užije PiBr₃ nebo PC1₅ nebo POCI3 nebo (PhO)₂P(O)Cl nebo MeSO₂Cl nebo 4-MePhSO₂Cl v přítomnosti trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo (CF₃SO₂)₂O nebo (FSO₂)O v přítomnosti trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, jako polární organické rozpouštědlo se užije Ν,Ν-dimethylformamid nebo terc.butylalkohol a jako silná báze se užije alkoxid sodíku nebo draslíku o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a Ph znamená fenyl a Me je methyl.

6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tím, že reakce sloučeniny vzorce B1 s aktivačním činidlem se provádí při teplotě 0 až 25 °C a reakce sloučeniny vzorce A3 se silnou bází se provádí při teplotě 68 až 72 °C.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kreakci užije sloučenina obecného vzorce Cl, získaná tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Al

O

O-C-i-iaikyl (Al), kde X znamená atom chloru nebo bromu,

-26CZ 288797 B6 v nereaktivním rozpouštědle v přítomnosti vhodné báze, se sloučeninou obecného vzorce A2 (A2), za vzniku sloučeniny vzorce A3 sloučenina vzorce A3 se v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze uvede do reakce za získání sloučeniny vzorce B1

-27CZ 288797 B6 sloučenina vzorce B1 se uvede v nereaktivním rozpouštědle do reakce s aktivačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce Cl kde Ra a Rb mají význam, uvedený v nároku 1 a

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako nereaktivní rozpouštědlo se užije acetonitril nebo tetrahydrofuran, jako aktivační činidlo se 15 užije PBr₃ nebo PCI5 nebo POC1₃ nebo (PhO)₂P(O)Cl nebo MeSO₂Cl nebo 4-MePhSO₂Cl v přítomnosti trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo (CF₃SO₂)₂O nebo (FSO₂)O v přítomnosti trialkylaminu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, jako polární organické rozpouštědlo se užije Ν,Ν-dimethylformamid nebo terc.butylalkohol a jako silná báze se užije alkoxid sodíku nebo draslíku o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a Ph 20 znamená fenyl a Me znamená methyl.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že reakce sloučeniny B1 s aktivačním činidlem se provádí při teplotě 0 až 25 °C, reakce sloučeniny A3 se silnou bází se provádí při teplotě 68 až 72 °C a reakce sloučeniny vzorce AI se sloučeninou vzorce A2 se

25 provádí při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C.

10. Sloučenina obecného vzorce C1 (Cl),

-28CZ 288797 B6 kde

X₂ znamená atom chloru nebo bromu a

Ra a Rb se nezávisle volí ze skupiny

10 X₂ znamená snadno odštěpitelnou skupinu,

11. Sloučenina podle nároku 10, v níž symboly Ra a Rb oba znamenají atom vodíku nebo oba znamenají atom fluoru, jako meziprodukt pro výrobu heterocyklických sloučenin obecného vzorce I.