CZ2016611A3 - Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu - Google Patents

Abstract

řešení se týká způsobu výroby vysoce čisté 2-(5-brom-4-(1-cyclopropyl-naftalen-4yl)-4-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny vzorce I známé pod generickým názvem lesinurad. Lesinurad je selektivním inhibitorem transportu kyseliny močové snižující hladinu kyseliny močové v krvi. Používá se v kombinaci s některým z léčiv působících jako inhibitory xanthin oxidasy u pacientů, u kterých se nedosáhne uspokojivého stavu léčbou pomocí samotných inhibitorů xanthin oxidasy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby vysoce čisté 2-(5-brom-4-(l-cyXlopropyl- naftalen-4-yl)-4/f-l,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny vzorce I známé pod generickým názvem lesinurad.

N-N

OH (l)

Lesinurad je selektivním inhibitorem transportu kyseliny močové snižující hladinu kyseliny močové v krvi. Používá se v kombinaci s některým z léčiv působících jako inhibitory xanthin oxidasy u pacientů, u kterých se nedosáhne uspokojivého stavu léčbou pomocí samotných inhibitorů xanthin oxidasy.

Dosavadní stav techniky

z výchozího aminu vzorce II převedením na příslušný isothiokyanát vzorce III, jeho reakcí s aminoguanidinem se pak získá nízký výtěžek merkaptoderivátu vzorce IV. Alkylací látky vzorce IV vhodným alkyl halogenacetátem získaný ester vzorce V je pak diazotací prováděnou v prostředí bromoformu za dosti specifických podmínek (kyselina dichloroctová v přítomnosti benzyltriethylamonium chloridu) a následnou hydrolýzou převeden na lesinurad vzorce I (Schéma 1).

xch₂coor

v

Patent Wo|201^)92395 popisuje alternativní převedení isothiokyanátu vzorce III na lesinurad vzorce I. Reakcí látky vzorce III s hydrazinem, získaný arylthiosemikarbazid vzorce VII je cyklizován pomocí dimethylkarbonátu na merkaptoderivát vzorce VIII, jehož reakcí s kyselinou chloroctovou je získána kyselina vzorce IX. Poté je karboxylová skupina chráněna ve formě vhodného esteru, hydroxylová skupina je převedena POBr3 na brom a závěrečná hydrolýza poté poskytuje lesinurad vzorce I (Schéma 2). Postup není uveden v příkladech, ale pouze ve schématu a nejsou uvedeny ani jeho výtěžky ani jiné experimentální detaily.

) _ ·-* a—

» ♦ »

9 3 • · · · • » · « *

h₂n

NH

N-N

CICH₂COOH

1. PROTEKCE

2. BROMACE

3. DEPROTEKCE

N-N

IX \

Schéma 2

O

Patent WCjboi4j6o8295 popisuje další možnost převedení isothiokyanátu vzorce III na lesinurad vzorce I. Reakcí látky vzorce III s formylhydrazinem, získaný intermediát vzorce X je cyklizován pomocí potaše na merkaptoderivát vzorce XI. Jeho alkylací vhodným alkyl halogenacetátem získaný ester vzoce XII je pak hromaď pomocí NBS převeden na ester lesurinadu XIII jehož hydrolýza poté poskytuje lesinurad vzorce I (Schéma 3). Modifikace tohoto postupuje popsána také v patentech WO 2014^198241 a WO 201^)54960.

I « · « ·

i Λ · ·

Schéma 3

Popsané postupy syntézy lesinuradu mají ale řadu nevýhod. Mezi hlavní nevýhody postupu ve schématu 1 patří nízké výtěžky intermediátu vzorce IV a také poněkud nezvyklé podmínky převedení aminoskupiny na brom využívající jako prostředí bromoform a jako kyselinu dichloroctovou kyselinu a také to, že je k diazotaci používán velký přebytek dusitanu (20 ekvivalentů). Nevýhodou postupu uvedeného ve schématu 2 je skutečnost, že patent neuvádí příslušné reakční podmínky a při použití podmínek běžně k příslušné transformaci používaných buď k reakci vůbec nedochází, nebo nevzniká požadovaný produkt. Postup popsaný ve schématu 3 je zřejmě postupem volby.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového efektivního postupu pro přípravu vysoce čisté 2-(5-brom-4-(l- cycÍopropylnaftalen-4-yl)-4//-l,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu, který

' J• · + · * ♦

vychází ze známých intermediátů jeho syntézy alkyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4- y 1)-4//-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetátů obecného vzorce V.

N-N

.. ^V|;

Schéma 4

Převedení aminoderivátu vzorce V na bromderivát vzorce VI je dle vynálezu prováděno v přítomnosti dusitanového aniontu, s výhodou s použitím alkalického dusitanu, například NaN02 nebo KNO2 ve vhodném rozpouštědle působením vhodného zdroje bromu, kterým je dle vynálezu buď kombinace bromačního činidla, například ÍV-bromsukcinimidu (NBS), s vhodnou kvartemí amoniovou solí vzorce XIV, s výhodou bromidem (X = Br), nebo jejím aduktem s bromem vzorce XV,

R³

R¹-N⁺-R⁴ X- (XIV)

Ř²

R³

R¹~Ň⁺-R⁴ X' (Br-Br)n (XV)

R²

Následná hydrolýza esterů vzorce VI na lesinurad vzorce I je prováděna v alkalickém prostředí, s výhodou s použitím alkalických hydroxidů jako je CsOH, NaOH a KOH. Protože reakční podmínky obou stupňů jsou kompatibilní, lze s výhodou oba stupně spojit.

Podrobný popis vynálezu

Vynález se týká nového efektivního postupu pro přípravu vysoce čisté 2-(5-brom-4-(l cyčlopropylnaíitalen-4-yl)-4//-l,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu, který vychází ze známých intermediátů jeho syntézy alkyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4• yl)-4//-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátů obecného vzorce V, kde R je rozvětvená nebo ť

• · » nerozvětvená C1-C10 alkylskupina, s výhodou methylskupina, ethylskupina, nebo tercbutylskupina.

Převedení aminoderivátu vzorce V na bromderivát vzorce VI je dle základního patentu WO 200^)70740 (schéma 1) prováděno s velkým přebytkem (20 ekvivalentů) NaNO2 v přítomnosti kyseliny dichloroctové a benzyltriethylamonium chloridu a jako zdroj bromu byl používán výhradně toxický a potenciálně kancerogenní bromoform (ve zvířecích studiích byla kancerogentita potvrzena). Bromoform má kromě toxicity také nevýhodu ve vysoké^ ÍbodM varu (uvádí se v rozmezí 147x151 °C). Postup zpracování dle základního patentu spočívá v chromatografickém odstranění bromoformu a následné chromatografii poskytující příslušný ester vzorce V.

Opakováním postupu dle patentu WO 200^)70740 jsme po převedení na lesinurad vzorce I zjistili, že hlavními nečistotami jsou látky vzorců XVI, XVII a XVIII. Pokusy o náhradu bromoformu za jiné zdroje bromu vedly obvykle ke zvýšení obsahu desbromonečistoty vzorce

XVI (použití CH2Br2, BrCH₂CH₂Br, B^CHCHBrJ, nebo v objevení dalších nečistot (použití bromdimethylsulfonium bromidu). Snaha snížit množství vznikající hydroxynečistoty vzorce

XVII použitím diazotace v bezvodém prostředí za použití tert-butylnitritu nebo iso- pentylnitritu vedlo také k tvorbě většího množství desbromonečistoty vzorce XVI. Ukázalo se, že zdrojem chlorované nečistoty vzorce XVIII je dichloroctová kyselina a jejím náhradou za bromoctovou nebo dibromoctovou kyselinu dochází sice k podstatnému zpomalení reakce, ale i při použití benzyltriethylamonium chloridu nebyl chlorderivát vzorce XVIII identifikován. Při použití kyseliny methansulfonové došlo k urychlení reakce.

-7β ·

4 · * > · 4 a 4 « » · »

4 4·« « 4 4 4 4 ♦ 4 4 4 4 4 4 *· 3* 4 · «4

(χνΰ • XVII)

XVIII)

Screeningem uvedené reakce s použitím alkalických dusitanů (NaNCfy KNO2), široké škály rozpouštědel (tetrahydrofuran, acetonitril, methylacetát, ethylacetát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid), kyselin (bromoctová kyselina, dibromoctová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina) a zdrojů bromu (CuBr2, CH^B^) a kvartémích amoniových bromidů obecného vzorce XIV (tetramethylamonium bromid, tetrabutylamonium bromid, benzyltrimethylamonium bromid, benzyltriethylamonium bromid, decyltrimethylamonium bromid, myristyltrimethylamonium bromid, didodecyldimethylamonium bromid, tetrabutylamonium tribromid) jsme překvapivě zjistili, že v případě tetrabutylamonium tribromidu nemusí již být přítomen žádný jiný zdroj bromu. To vedlo k testování dalších tetraalkylovaných amonium tribromidů, pentabromidů, heptabromidů a nonabromidů obecného vzorce XV,

R³ r1-N⁺-r4 X- (Br-Br)n

R² (XV)

.3• · • · kde R¹, R², R³ a R⁴ mohou být nezávisle H, C1-C20 nerozvčtvcné nebo rozvětvené alkylskupiny, nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, nebo nesubstituované nebo substituovaná arylkupiny, X = Br a kde η = 1 až 5. Do tohoto obecného vzorce spadá i pyridinium tribromid (R¹ = H, R²R³R⁴N = pyridin, X = Br, n = 1). Nejlepší výsledky byly dosaženy stribromidy (tetrabutylamonium tribromid, benzyltrimethylamonium tribromid, fenyltrimethylamonium tribromid, pyridinium tribromid) a s pentabromidy (tetrabutylamonium pentabromid, benzyltrimethylamonium pentabromid). Stejně byly testovány kombinace tetraalkylamonium bromidů XIV, kde R¹, R², R³ a R⁴ mohou být nezávisle C1-C20 nerozvětvené nebo rozvětvené alkylskupiny, nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, nebo nesubstituované nebo substituovaná arylkupiny, s bromaěními činidly schopnými tvořit in šitu uvedené adukty s bromem vzorce XV. Nejjednodušší je použití kombinace příslušného tetraalkylamonium bromidu s příslušným počtem ekvivalentů bromu v acetonitrilu. Z hlediska reaktivity a čistoty výsledného produktu se nej výhodnější ukázala kombinace tetrabutylamonium bromidu s/V-bromsukcinimidem o které je známo, že ve vhodných rozpouštědlech tvoří poměrně stálý komplex (J. Org. Chem. 1986, 51, 3548).

Podstatného zrychlení reakce se dosáhlo použitím kombinace NaNCJ s 18-crown-6 nebo polyethylenglykolu, zvláště výhodným se ukázal polyethylenglykol o molekulové hmotnosti v rozmezí 350 až 600, zejména PEG-400.

Následná hydrolýza esterů vzorce VI na lesinurad vzorce I je prováděna v alkalickém prostředí, s výhodou s použitím alkalických hydroxidů jako je LiOH, NaOH, KOH nebo CsOH. Protože reakční podmínky obou stupňů jsou kompatibilní, lze s výhodou oba stupně spojit. Získaný surový lesinurad vzorce I lze s výhodou čistit převedením na sůl s vhodnými aminy obecného vzorce R-NEE, kde R může být (ne)rozvětvený C1-C8 alkyl, s výhodou isopropylamin. Krystalizací takové soli z vhodného rozpouštědla, například z acetonu nebo 2- butanonu), se dosáhne výrazného zvýšení čistoty a následným převedením této soli se získá vysoce čistý lesinurad vzorce I.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

! « « > t « « -» »» « « i <« c f< · r« ««* * < « « « t 4· i t · · ‘ « t · 4« * * · · í ť < « 4 44 4

u.skubzčjnen\

Příklady fryovcdcntlvynálezu

Příklad 1

Methyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftaIen-4-yl)-4Zf-l,2,4-triazoI-3-yIthio)acetát (Via)

K suspenzi methyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4/7-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Va; 0,35 g, 1 mmol), KNO₂ (0,37, 4,3 mmol) a tetrabutylamonium tribromidu (0,73 g, 1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,37 g, 3,85 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 10 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCCh a po promytí vodou sušen MgSC>4. Odparek obsahující 86 % produktu byl následně čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan-aceton 8 : 2). Bylo získáno 0,3 lg (74 %) nažloutlého odparku d o HPLC čistotě 97,9 %, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I).

Příklad 2

Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-477-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb)

K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNO₂ (0,4, 5,8 mmol) a tetrabutylamonium tribromidu (0,73 g, 1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,37 g, 5,8 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 10 h. Směs byla zředěna ethylacetátem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCC>3 a po promytí vodou sušen MgSC>4. Odparek obsahující 89 % produktu byl následně čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, hexanaceton 8 : 2). Bylo získáno 0,37g (86 %) bezbarvého odparku o o HPLC čistotě 99,2 %, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I).

Příklad 3 te/7-Butyl 2-(5-brom-4-(l-cykIopropyInaftalen-4-yl)-4/7-l,2,4-triazol-3-yIthio)acetát (Víc)

Postupem popsaným v příkladu 1 byl z tert-butyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4_ř/-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vc) získán v84j% výtěžku bromderivát Víc ve formě bezbarvého odparku o HPLC čistotě 99,1 %, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I).

-10• * « * ·

•9 · « *· »· ♦ · • ·« » ·« • · ·« 9

Příklad 4

Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cykIopropylnaftalen-4-yl)-4/Z-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb) screening kyselin

K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNO₂ (0,4, 5,8 mmol) a tetrabutylamonium tribromidu (0,73 g, 1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byla přidána příslušná kyselina (5 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty v přístroji Radleys carousel 4 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCCfy a po promytí vodou byl analyzován HPLC. Výsledky screeningu kyselin jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Pokus	Kyselina	HPLC RS (%)
Vb	VIb	XVI	XVII	XVIII
A	octová	97,2	-	-	0,6	-
B	trichloroctová	42,4	51,2	1,7	-	2,4
C	dichloroctová	39,3	48,7	2,1	-	1,7
D	monochloroctová	44,1	47,6	2,2	-	2,1
E	bromoctová	9,7	87,5,3	0,6		-
F	dibromoctová	12,1	74,4	0,7		-
G	methansulfonová	9,7	89,9	0,2	-	-

Příklad 5

Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftalcn-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yIthio)acetát (VIb)

Screening rozpouštědel

K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-477-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNO₂ (0,4, 5,8 mmol) a tetrabutylamonium tribromidu (0,73 g, 1,5 mmol) v příslušném rozpouštědle (5 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,1 g, 1 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty v přístroji Radleys carousel 4 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCCfy a po promytí vodou byl analyzován HPLC. Výsledky screeningu rozpouštědel jsou uvedeny h v jabulce 2.

« t « · < 14 » *44 4 » t »41 1 Cit* «4 · • « · 4 « · » í

4« ♦ 4 _t< »44«·

- ttTabulka 2

Pokus	Rozpouštědlo	HPLC RS (%)
Vb	VIb	XVII
A	MeCN	48,2	37,7	2,6
B	DMSO	2,5	47.1	9,2
C	THF	57,3	5,8	37,7
D	toluen	67,2	20,6	12,1
E	EtOAc	83,1	7,2	.,2,1

Příklad 6

Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropyInaftaIen-4-yl)-4EM,2,4-triazoI-3-ylthio)acetát (VIb)

K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4//-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 3,7 g, 10 mmol), KNO2 (4,0, 47 mmol) a 18-crown-6 (0,25 g) v acetonitrilu (50 ml) byl přidán tetrabutylamonium tribromid (7,3 g, 15 mmol) a směs byla míchána 10 min^ za laboratorní teploty. Poté byla přidána kyselina methansulfonová (0,3 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt solankou a vodou a sušen MgSCL. Po odpaření bylo získáno 3,3 g (76 %) nažloutlého odparku obsahujícího dle HPLC 93,2 % VIb, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I)·

Příklad 7

Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yI)-4/7-l,2,4-triazoI-3-ylthio)acetát (VIb) Screening tribromidů

K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4/f-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNC>2 (0,4, 4,3 mmol), 15-crown-5 a příslušného tribromidu/pentabromidu (1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,1 g, 1 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty v přístroji Radleys carousel 1 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCCL a po promytí vodou byl analyzován HPLC. Výsledky screeningu tribromidů/pentabromidů jsou uvedeny v tabulce 3.

-/29 4 * * · β 3 » ί « « · • · · • · · ♦ · ·

« · « « * ϊ • « * ·

Tabulka 3

Pokus	Tribromid/Pentabromid	HPLC RS (%)
Vb	VIb	XVII
A	tetrabutylamonium tribromid	-	94,7	4,2
B	benzyltrimethylamonium tribromid		96,4	3,7
C	fenyltrímethylamonium tribromid		97,2	2,2
D	pyridinium tribromid	-	98,1	1,4
E	tetrabutylamonium pentabromid	-	96,2	0,5
F	benzyltrimethylamonium pentabromid		96,1	0,4

Příklad 8

Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cykIopropylnaftaIen-4-yl)-4Z7-l,2,4-triazol-3-yIthio)acetát (VIb) s

Screening kombinace tetraalkylamonium bromidů VV-bromsukcinimidem i

K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaítalen-4-yl)-477-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNCh (0,4, 4,3 mmol), a příslušného tetraalkylamonium bromidů (1,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl přidán TV-bromsukcinimid (0,45 g, 2,5 mmol) a následně kyselina methansulfonová (0,1 g, 1 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty v přístroji Radleys carousel 1 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCCh a po promytí vodou byl analyzován HPLC.

t

Výsledky screeningu tribromidů/pentabromidů jsou uvedeny v Xabulce 4.

Tabulka 4

Pokus	T ribromid/Pentabromid	HPLC RS (%)
Vb	VIb	XVII
A	tetrabutylamonium bromid	2,2	90,1	6,2
B	benzyltrimethylamonium bromid	2,7	87,4	5,3
C	benzyltriethylamonium bromid	3,2	82,4	7,1
D	fenyltrímethylamonium bromid	4,8	77,7	5,9
E	decyltrimethylamonium bromid	4,1	87,4	4,4
F	myristyltrimethylamonium	5,5	86,2	4,7

-13» í * • · · • · i » ♦ 9 ·

9 9

9 9 9 9

Pokus	Tribromid/Pentabromid	HPLC RS (%)
Vb	VIb	XVII
	bromid
G	didodecyl-dimethylamonium bromid	5,1	83,3	7,7

Příklad 9

Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-y1)-477-1,2,4-triazol-3-yIthio)acetát (VIb)

K míchané suspenzi benzyltriethylamonium bromidu (0,4 g, 1,75 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl po kapkách přidán brom (0,25 g) a směs byla míchána za laboratorní teploty 2 hodiny. Poté byl postupně za míchání přidán ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-477 l,2,4-triazol-3-ylthio)-acetátu (Vb; 0,37 g, 1 mmol), NaNCh (0,35, 50 mmol) a 18-crown-6 (0,05 g) a směs byla míchána 10 min,· za laboratorní teploty. Poté byla přidána kyselina methansulfonová (0,05 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt solankou a vodou a sušen MgSO4. Po odpaření bylo získáno 0,45 g žlutohnědého odparku obsahujícího dle HPLC 88,2 % VIb, který byl následně čištěn sloupcovou chromatografíí (silikagel, hexan-aceton 8 : 2). Bylo získáno 0,28 g γ (65 %) nažloutlého odparku o HPLC čistotě 96,6%.

Λ

Příklad 10

Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4_JĚř-l,2,4-triazol-3-ylthío)acetát (VIb)

K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4/7-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 3,7 g, 10 mmol), NaNCh (3,5, 50 mmol) a 18-crown-6 (0,25 g) v acetonitrilu (50 ml) byl přidán pyridinium tribromid (4,8 g, 15 mmol) a směs byla míchána 10 mirw za laboratorní teploty. Poté byla přidána kyselina methansulfonová (0,3 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt solankou a vodou a sušen MgSC>4. Po odpaření bylo získáno 3,7 g (85,6 %) nažloutlého odparku obsahujícího dle HPLC 96,1 % VIb, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I).

Příklad 11

Ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopiOpylnaftaIen-4-yI)-4/Z-l,2,4-tríazol-3-ylthio)acetát (VIb)

K suspenzi ethyl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-477-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetátu (Vb; 3,7 g, 10 mmol), NaNO2 (3,5, 50 mmol) a PEG-400 (1 g) v acetonitrilu (50 ml) ,rK « · l « byl za chlazení v ledové lázni přidán pyridinium tribromid (4,8 g, 15 mmol) a směs byla míchána 10 min. Poté byla přidána kyselina methansulfonová (0,3 ml) a směs byla míchána za chlazení 1 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt solankou a vodou a sušen MgSOx Po odpaření bylo získáno 3,5 g (81 %) nažloutlého odparku obsahujícího dle HPLC 95,1 % VIb, který byl bez dalšího čištění použit k syntéze lesinuradu (I)·

Příklad 12

Isopropylamoniová sůl 2-(5-amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yI)-4H-l,2,4-triazoI-3- ylthio)octové kyseliny (I. i-PrNIL·)

K suspenzi ethyl 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-47/-l,2,4-triazol-3-ylthio)-acetátu

4* (VIb; 2,0 g, 4,4 mmol přepočteno na 100% čistou výchozí látku) získaného podle příkladu 10

V o HPLC čistotě 96,1]% v ethanolu (15 ml) byl přidán roztok NaOH (0,5 g) ve vodě (5 ml) a

A směs byla míchána za laboratorní teplotě bez přístupu světla 8 h. K hnědému roztoku byl přidán karborafin a po 2 hodinách míchání za laboratorní teploty byl nerozpustný podíl odsát přes křemelinu. Z filtrátu byl na vakuové odparce byl oddestilován ethanol, zbytek byl doplněn vodou na objem 10 ml a po okyselení 5% HC1 za chlazení v ledové lázni byla směs míchána 30 minut. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a vysušen. Po rozpuštění v 4_ methyl-2-pentanonu (50 ml) byl k roztoku přidán isopropylamin (1 ml, 11»6 mmol) a směs byla míchána bez přístupu světla přes noc. Vyloučený produkt byl odsát, promyt 4-methyl-2- pentanonem (2x5 ml) a vakuově sušen. Bylo získáno 1,4 g (78,7 % přepočteno na 100% ť

čistou výchozí látku) o HPLC čistotě 97,2j%. Dvojnásobnou krystalizací z acetonu bylo získáno 1,1 g soli (ztráta krystalizací 22 %) o HPLC čistotě 99,6 %. *H NMR (DMSO-ó4), δ (ppm): 0.88 (m, 2H), 1.11 (d, 6H), 1.14 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.01 (bs, 3H), 8.57 (d, 1H). ^,3C NMR (DMSO-D6), δ (ppm): 7.2, 7.3, 13.0, 20.6, 42.6, 121.9, 122.8, 125.1, 126.8, 127.1, 127.2,128.0, 128.8, 130.4, 133.5,142.8,155.8, 168.3.

Příklad 13

Isopropylamoniová sůl 2-(5-amíno-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-417-l,2,4-triazoI-3— ylthio)octové kyseliny (I. i-PrNlL)

Postupem popsaným v příkladu 12 při použití LiOH byl ethyl 2-(5-brom-4-(lh· . cykIopropylnaítalen-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio)acetát (VIb) získaný podle příkladu 11 převeden v 64 % výtěžku na isopropylamoniovou sůl o čistotě 99,8%.

X

4 ·

- Í5i «4

4» · ·

Příklad 14

2-(5-Amino-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4jř7-l,2,4-triazoI-3-ylthio)octová kyselina lesinurad (I)

Suspenze isopropylamoniové soli 2-(5-amino-4-( 1 -cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio)octové kyseliny (I . i-PrNBh) v tetrahydrofuranu byla za chlazení okyselena al*

5% HC1 na pH 2*3 a po zředění vodou a ochlazení byla směs míchána při 5 °C 4 h bez až přístupu světla. Vyloučené bezbarvé krystaly byly odsáty a sušeny ve vakuu 10x12 Pa do konstantní hmotnosti.

Claims (9)

1. PATENTOVÉNÁROKY

   1. Způsob výroby lesinuradu vzorce I,

   N-N vyznačující se tím, že zahrnuje reakci esteru obecného vzorce V,

   N-N kde R je rozvětvená nebo nerozvětvená C1-C10 alkylskupina, s dusitanovým aniontem v přítomnosti vhodného zdroje bromu vybraného z

   i) kvartemího amoniového bromidu obecného vzorce XV

   R³

   R¹-N⁺-R⁴ X’ (Br-Br)n (^xv)

   Ř² kde R¹, R², R³ a R⁴ mohou být nezávisle H, C1-C20 nerozvětvené nebo rozvětvené alkylskupiny, nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, nebo nesubstituované nebo substituované arylkupiny, X = Br a kde η = 1 až 5, nebo ii) kvartemího amoniového bromidu obecného vzorce XIV

   R³

   R¹-N⁺-R⁴ X' (^χιν)

   R²

   - (1« · • · · 9 9 » 9« • · ··· » · ··*

   9 9 9 9 9 9 9*

   9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 kde X je Br a R¹, R², R³ a R⁴ mohou být nezávisle C1-C20 nerozvětvené nebo rozvětvené alkylskupiny, nesubstituované nebo substituované benzylskupiny, nebo nesubstituované nebo substituované arylkupiny, s bromačním činidlem schopným tvořit in šitu adukty s bromem vzorce XV, přičemž reakce poskytuje příslušný bromester vzorce VI,

   N-N

   Vlí kde R má stejný význam jako u aminoesterů vzorce V, který je následně alkalickou hydrolýzou převeden na lesinurad vzorce I.
2. 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediáty vzorců V a VI jsou methylester (R = Me)j ethylester (-R = Etý nebo /ert-butyl (R = Z-Buý.

   i ‘ ^Ě
3. 3. Způsob výroby podle nárokti 1 a 2, vyznačující se tím, že zdrojem dusitanového aniontu pro získání sloučeniny vzorce VI je alkalický dusitan, s výhodou dusitan sodný nebo dusitan draselný, s výhodou v přítomnosti příslušného crown etheru, například 15-crown-5, 18-crown-6, nebo polyethylenglykolu, s výhodou o molekulové hmotnosti v rozmezí 350 až 600, optimálně s molekulovou hmotností 400 (PEG-400ý i
4. 4. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zdrojem bromu je kvartémí amoniový bromid obecného vzorce XV vybraný ze skupiny tetrabutylamonium tribromid, benzyltrimethylamonium tribromid, fenyltrimethylamonium tribromid, pyridinium tribromid, tetrabutylamonium pentabromid a benzyltrimethylamonium pentabromid.

   - |8* *

   3 · * 4 ? ♦
5. 5. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zdrojem bromu je kvartemí amoniový bromid obecného vzorce XIV v kombinaci s bromem nebo s N-

   - bromsukcinimidem.
6. 6. Způsob výroby podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotách 10 M až 30 °C, nejvýhodněji za laboratorní teploty.
7. 7. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že alkalická hydrolýza intermediátu vzorce VI na lesinurad vzorce I je prováděna účinkem alkalického hydroxidu, jako je LiOH, NaOH, KOH, nebo CsOH, s výhodou účinkem NaOH.
8. 8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se surový lesinurad dále čistí převedením na vhodnou sůl s organickým aminem, s výhodou isopropylaminem, krystalizací této soli z vhodného rozpouštědla a následným převedením na lesinurad vzorce I.
9. 9. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že reakce esteru obecného vzorce V probíhá v přítomnosti methansulfonové kyseliny.