CZ2003579A3

CZ2003579A3 - N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid

Info

Publication number: CZ2003579A3
Application number: CZ2003579A
Authority: CZ
Inventors: Steven Mark Bromidge; Stephen Frederick Moss
Original assignee: Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date: 2000-08-31
Filing date: 2001-08-27
Publication date: 2003-09-17
Also published as: EP1313720A1; HUP0300863A2; WO2002018358A1; IL154675A0; AU2001284041A1; CN1449391A; NO20030868D0; JP2004507530A; BR0113650A; GB0021450D0; US20040034036A1; CA2420935A1; NO20030868L; MXPA03001783A; PL361300A1; KR20030024919A

Description

Vynález se vztahuje na novou sulfonamidou sloučeninu mající farmakologickou aktivitu, způsob její přípravy, na kompozice které ji obsahují a na její použití při léčení chorob CNS a dalších onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Ve WO 98/27081 je popsaná série arylsulfonamidových sloučenin u kterých se uvádí aktivita na 5-HT₆ receptor a vhodnost pro léčení různých chorob CNS. Ve WO 99/02502 je popsaná další třída sulfonamidových derivátů majících rovněž antagonistickou aktivitu na 5-HT₆ receptor. U nově nalezené sloučeniny podle vynálezu, která genericky náleží do rozsahu sloučenin podle WO 99/02502 ale není ve WO 99/02502 specificky popsaná byly zjištěné překvapivě výhodné celkové farmakologické a toxikologické vlastnosti.

Podstata vynálezu

V prvním aspektu vynálezu vynález poskytuje N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, tj. sloučeninu vzorce (I): v-t

O • ·

nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.

Sloučenina vzorce (I) má antagonistickou účinnost na 5-HT₆receptor. Afinita uvedené sloučeniny na 5-HT₆ receptor byla hodnocená způsoby popsanými ve WO 98/27081 a ná klonovaných lidských receptorech byla zjištěná hodnota pKi 9,1.

Selektivita'sloučeniny vzorce (I) pro 5-HT₆ receptory byla stanovená s použitím způsobů stanovení vazby obecně známých v oboru. Sloučenina vzorce (I) má více než 300násobnou selektivitu vůči 5-HT₆ receptorům ve srovnání s dalšími subtypy

5-HT receptorů a s dopaminergními receptory.

Sloučenina vzorce (I) má výhodné farmakologické vlastnosti ve spojení s vysokou biologickou dostupností při orálním podání současně se zvýšenou penetrací do CNS v srovnání se strukturně blízkou sloučeninou, N-(2,3,5-trichlorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamidem (příklad 136 ve WO 99/02502).

Sloučenina vzorce (I) byla rovněž hodnocená v testu MEST (prahová hodnota k vyvolání elektrošoku) popsaném autory Upton a sp.. (British Journal of Pharmacolgy, 1997, 121, 1679-1686). Bylo zjištěno, že sloučenina vzorce (I) má silné antikonvulzivní účinky. Na rozdíl od sloučeniny vzorce (I), u N-(2,5-dibrom-3-fluorfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamidu (sloučeniny podle příkladu 140 ve WO 99/02502) bylo při hodnocení ve výše uvedeném testu zjištěno, že má prokonvulzivní účinky.

Sloučenina vzorce (I) může tvořit adiční sole s kyselinami. Je však nutné si uvědomit, že pro použití v lékařství'by takové soli sloučeniny vzorce (I) měly být

• · • · farmaceuticky přijatelné. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli budou pracovníkům v oboru známé a zahrnují sole popsané v J.Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19, jako jsou-sole vzniklé s anorganickými kyselinami jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná nebo kyselina fosforečná; a organické kyseliny jako je například kyselina jantarová, maleinová, octová, fumarová, citrónová, vinná, benzoová, p-toluensulfonová, methansulfonová nebo kyselina naftalensulfonová. Vynález zahrnuje všechny možné stechiometrické i nestechiometrické formy uvedených sloučenin.

Sloučeninu vzorce (I) je možné připravit v krystalické formě nebo v nekrystalické formě, kde krystalické formy mohou případně být hydratované nebo solvatované. Vynález rovněž zahrnuje hydráty s obsahem vody ve stechiometrickém poměru rovněž jako sloučeniny s proměnlivými množstvími vody.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde uvedený způsob zahrnuje kondenzaci sloučeniny vzorce (II):

(Π) se sloučeninou vzorce (III) nebo jejím chráněným derivátem:

φφφφ ·· φφ φφ ·· • φ φ · φ • φ · · · · · • φ eeee e e « β β β ? ©-©·'© « -Ji'ďX.·*·· β φ ...j* _tte

(m) kde L znamená halogen., a po uvedené kondenzaci případně:

• odstranění všech případně obsažených chránících skupin;

• přípravu farmaceuticky přijatelné soli.

Reakce sloučenin vzorců (II) a (III) se provede smísením obou reagujících složek, případně v inertním rozpouštědle (jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, THF, acetonitril a terc-butyl(dimethyl)ether, s přídavkem nebo bez přídavku vhodné baze (jako je pyridin, triethylamin nebo isochinolin). Výhodně se reakce sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III) provede v dichlormethanu v přítomnosti isochinolinu jako baze. L výhodně znamená chlor.

Pracovníkům 'v oboru bude zřejmé, že některé skupiny může být nutné chránit. Vhodné chránící skupiny a skupiny jejich zavedení a sejmutí jsou v oboru organické chemie obecně známé a jsou popsané v práci Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981). Výhodnou chránící skupinou pro piperazinovou skupinu je trichloracetylová skupina.

Sloučeninu vzorce (II) je možné připravit způsoby « © e c © » © « β C ¢¢ ¢6 popsanými autory Kohn a sp. (Montash.Chem., 1928, .49, 157) nebo způsoby popsanými v této přihlášce. Sloučeninu vzorce (III) nebo její chráněný derivát je možné připravit způsoby popsanými v této přihlášce.

Farmaceuticky přijatelné soli je možné připravit obecně používanou reakcí s vhodnou kyselinou nebo s derivátem kyseliny.

Sloučenina vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli aktivně působí na 5-HT₆ receptor a předkládá se jejich možné použití při léčení některých chorob CNS jako je úzkost, epilepsie, obsesivní kompulzivní choroby, migréna, kognitivní poruchy ovlivňující paměť (např. Alzheimerova choroba, snížené paměti spojené' s věkem a mírné poruchy kognitivních schopností), Parkinsonova choroba, ADHD (deficit pozornosti/hyperaktivitní syndrom), poruchy spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu), poruchy přijímání potravy jako je anorexie a bulimie, panické ataky, při vysazení drog jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie a rovněž poruchy spojené s traumatem páteře a/nebo poškozeními hlavy jako je hydrocefalus. Rovněž se předpokládá použití sloučeniny podél vynálezu při léčení některých GI (gastrointestinálních) onemocnění jako je IBS (syndrom dráždivého tračníku).

-? Dalším aspektem vynálezu tedy je, že poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl k použití jako léčiva, zejména jako léčiva pro léčení nebo k profylaxi výše uvedených chorob. Specifičtěji vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl k použití při léčení Alzheimerovy choroby, úbytku kognitivních schopností spojených s věkem, ADHD, deprese a/nebo úzkosti.

Vynález dále poskytuje způsob léčení nebo profylaxe výše uvedených chorob u savců včetně lidí, kde uvedený způsob zahrnuje podávání bezpečného a terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli postiženému jedinci.

Podle dalšího aspektu vynálezu vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva vhodného k léčbě nebo profylaxi výše uvedených chorob, zejména chorob CNS.

K terapeutickému použití sloučeniny vzorce (I) se uvedená sloučenina obvykle zpracuje do formy farmaceutické kompozice podle standardní farmaceutické praxe. Vynález tedy rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici která obsahuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu.

Farmaceutickou kompozici .podle vynálezu, kterou je možné připravit smísením při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku, lze připravit ve formě vhodné pro orální, parenterální nebo rektální podání a může být ve formě tablet, tobolek, tekutých přípravků pro orální podání, prášků, granulí, pastilek, prášků pro rekonstituci, roztoků nebo suspenzí pro injekční nebo infúzní podání, nebo čípků.

Tablety a tobolky pro orální podání je možné připravit v jednodávkové formě a mohou obsahovat obvyklé přísady jako jsou pojivá, plniva, kluzné prostředky vhodné k tabletování, prostředky podporující rozpadavost a přijatelné smáčecí prostředky. Tablety je možné připravit způsoby obecně známými v oboru farmaceutické technologie jako potažené tablety.

β c β ^ř β e s β

Tekuté přípravky pro orální podání mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo tinktur, nebo mohou být v suché formě určené před použitím k rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Uvedené tekuté přípravky mohou obsahovat obvyklá aditiva jako jsou suspendační prostředky, emulgační prostředky, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat poživatelné oleje), konzervační prostředky a je-li to žádoucí obvyklé aromatizující přísady nebo barviva.

Tekuté jednodávkové formy pro parenterální podání se připraví zpracováním sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli se sterilním vehikulem. Sloučeninu podle vynálezu je možné v závislosti na druhu vehikula a na koncentraci buď ve vehikulu rozpustit nebo suspendovat. Při přípravě roztoků je možné sloučeninu rozpustit na injekční roztok, který se před rozplněním do vhodných lahviček nebo ampulí a zatavením sterilizuje, filtrací. Výhodně se vehikulu rozpustí i adjuvantní prostředky jako jsou lokální anestetika, konzervační přísady a tlumivé přísady. Ke zvýšení stability je možné kompozici po rozplnění do lahviček zmrazit a vodu odstranit ve vakuu. Suspenze pro parenterální podání se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že místo rozpuštění se sloučenina podle vynálezu ve vehikulu suspenduje a sterilizaci není možné provést filtrací. Sloučeninu podle vynálezu je možné před zpracováním do suspenze ve sterilním vehikulu sterilizovat ethylěnoxidem. K usnadnění homogenní distribuce sloučeniny podle vynálezu v kompozici kompozice výhodně obsahuje povrchově aktivní nebo smáčecí prostředek;

Kompozice podle vynálezu může obsahovat od 0,1 % do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 % do 60 % hmotnostních účinné složky v závislosti na způsobu podání.

Dávka sloučeniny podle vynálezu podávaná při léčení výše uvedených chorob se bude pohybovat v rozmezí závislém na obvyklých faktorech jako je závažnost stavu, hmotnost léčeného jedince a podobných faktorech. Nicméně jako obecné vodítko je možné zvolit jednotkovou dávku která může být v rozmezí 0,05 až 1000 mg, vhodněji 0,05 až 20,0 mg, například 0,2 až 5 mg; uvedenou jednotkovou dávku je možné podávat více než jednou denně, například dvakrát nebo třikrát denně, takže celková denní dávka je v rozmezí asi 0,5 až 100 mg; uvedenou terapii je možné prodloužit až na více týdnů nebo měsíců.

Všechny publikace, zahrnující patenty a patentové přihlášky ale neomezené jen na ně, citované v tomto popisu jsou do tohoto popisu včleněné odkazem jako kdyby u každé jednotlivé publikace bylo specificky a jednotlivě uvedené její plné včlenění do tohoto popisu odkazem.

Příprava sloučeniny podle vynálezu je objasněná pomocí níže uvedených popisů a příkladů provedení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Popis 1

1- (2-methoxyfenyl)-4-trichloracetylpiperazin (Dl)

K míchanému roztoku trichloracetylchloridu (4,06 ml) v dichlormethanu (40 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá roztok 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu (7,0 g) v dichlormethanu (30 ml). Pak se přidá diisopropylethylamin (5,95 ml) a reakční směs se míchá 18 h. Pak se reakční směs • · · · · ·

• β β e ·· ·· promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a zahuštěním se ve formě oleje (11,2 g, 91 %) získá titulní sloučenina; MS:, m/z (MH⁺) 337/339.

Popis 2

3-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfonylchlorid (D2)

K ledem chlazené kyselině chlorsulfonové (52 ml) se v průběhu 0,3 h přidá roztok 1-(2-methoxyfenyl)-4-trichloracetylpiperazinu (Dl) (10 g) v dichlormethanu (115 ml). Po 0,5 h při 0 °C a dále po 1 h při teplotě místnosti se roztok vlije do směsi ledu-vody (500 g) a dichlormethanu (500 mg) za rychlého míšení. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou (2 x 800 ml), vysuší se (MgSO₄) a.zahuštěním se ve formě pěny (6 g, 46 %) získá titulní sloučenina (D2); MS: m/z. (MH⁺) 435/437.

Popis 3

1,5-dichlor-2-methoxy-3-nitrobenzen (D3)

Míchaná suspenze uhličitanu draselného (99,7 g), jodmethanu (89 ml) a 2,4-dichlor-6-nitrofenolu (obsahujícího 20 % vody) v N, N-dimethylformamidu (11) se zahřívá 18 h při 60 °C. Pak se reakční směs ochladí a tuhé složky se odfiltrují a promyjí se dichlormethanem (2 x 500 ml). Filtrát se odpaří ve vakuu na olej ovitý zbytek který se vyjme do dichlormethanu (1,5 1). Spojené organické podíly se promyjí roztokem hydroxidu sodného 1 mol/1 a potom vodou (1 1). Organická fáze se vysuší (MgSO₄) a zahuštěním se ve formě tuhého produktu (35,7 g, 42 %) získá titulní sloučenina (D3); MS: m/z (M-H) 221/223.

• φφφ φ · « β <

Popis. 4

3.5- dichlor-2-methoxyfenylamin (D4)

Intenzivně míchaná suspenze práškového železo (42,5 g) a

1.5- dichlor-2-methoxy-3-nitrobenzenu (D3) (65 g) v methanolu (500 ml) a nasyceném vodném roztoku chloridu amonného (7 0.0 ml) se zahřívá 3 h při teplotě zpětného toku. Směs se pak zfiltruje a tuhé složky se promyjí směsí rozpouštědel dichlormethan/methanol (1:1)(4 x 150 ml) a potom dichlormethanem (4 x 200 ml). Filtrát se zředí vodou (500 ml), protřepe se a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (500 ml) a spojené organické extrakty se vysuší (MgSO₄) a zahustí se na olej. Přečištěním získaného oleje, chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan/hexan (4:1) a potom s dichlormethanu se ve formě oleje (41,8 g, 74 %) získá titulní sloučenina (D4). MS: m/z (M⁺) 191/192.

Popis 5

N- (3', 5-dichlor-2-methoxyfenyl) -4-methoxy-3- [4-(2,2,2-trichlorethanoyl)piperazin-l-yl]benzensulfonamid (D5)

Roztok 3,5-dichlor-2-methoxyfenylaminu (D4) (41 g) , 3-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfony1chloridu (D2)(93 g) a suchého pyridinu (51,7 ml) v suchém

1,2-dichlorethanu (1,5 1) se zahřívá 40 h při teplotě zpětného toku v atmosféře argonu. Pak se reakční směs Ochladí na teplotu místnosti a promyje se roztokem kyseliny chlorovodíkové 1 mol/1 (1,5 1), vodou (2 x 1,5 1), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu na olej. Mícháním získaného oleje v horkém ethanolu (400 ml) se ve formě tuhé hmoty krémového vzhledu získá titulní sloučenina (D5), která se odfiltruje a promyje se chladným ethanolem a potom diethyletherem (104,8 g, ,„11 ·· ·· • »'· · ···· e cc c • ·«<

e «

%) .

^XH (400 MHz, CDC1₃) δ 1,84-1,87 (2H, m) , 3,08-3,10 (4H, m) , 3,64 (3H, s), 3,73-3,76 (2H, m), 3,93 (3H, s), 6,91 (1H, d, J 8,4. Hz), 7,04 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,14 (1H, s) , 7,30 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,53-7,57 (2H, m) ; MS: m/z (MH⁺) 590/592/594.

Sloučeninu vzorce D2 je možné připravit rovněž níže uvedeným způsobem:

Popis 2a

3-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfonylchlorid (D2a) - způsob alterantivní ke způsobu D1/D2

1-(2-methoxyfenyl)piperazin-hydrochlorid se zpracuje s trichloracetylchloridem (2,04 ekv.) přidávaným po částech, v roztoku dichlormethanu a v přítomnosti diisopropylaminu (1,02 ekv.). Získaná směs se pak míchá 30 minut při 20 až 22 °C kdy podle analýzy metodou HPLC reakce úplně proběne. Pak se výsledná reakční směs promyje vodou a vodná fáze se zpětně reextrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a pak se vysuší síranem sodným a zfiltrují přes Celíte (křemelina). Filtrát se pak přidá během. 100 minut .při teplotě -9 až 13 °C ke' kyselině chlorsulfonové a reakční směs se míchá

17,5 h při teplotě 13 až 21 °C. Získaný roztok se pak přidává do předem ochlazené (1 °C) směsi dichlormethanu a vody během asi 2,5 h při teplotě 0 až 18 °C. Pak se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a potom se spojené organické podíly promyjí vodou. Po vyčeření připojeným filtrem se organický roztok zahřeje na teplotu zpětného toku a produkt se převede z dichlormethanu do toluenu destilací s toluenem. Toluenový roztok se pak ochladí na 18 °C a zředí se heptanem k vysrážení produktu, který se oddělí odstředěním, kde uvedený

produkt je titulní sloučenina.

Sloučeninu D4 je možné připravit rovněž níže uvedeným způsobem.

Popis 4a

3,5-dichlor-2-methoxyfenylamin (D4a) - alternativní způsob k D3/D4

2,4-dichlor-6-nitrofenol se rozpustí v DMF a zpracuje se v přítomnosti uhličitanu draselného (~ 2,8 ekv.) s dimethylsulfátem (3,3 ekv.) který se přidá během 55 minut a pak se reakční směs míchá 3 hodiny při 35-40 °C. Směs se pak ochladí na 25 °C a rozdělí se mezi heptan a vodný amoniak. Spodní vrstva se reextrahuje heptanem a obě organické fáze se spojí a promyjí se postupně 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou. Organický roztok se pak hydrogenuje s použitím 1% platiny na uhlíku, typu 156, 50% pasty, při teplotě 15-25 °C a přetlaku 40-47 psig (276 - 324 kPa) až do ukončení reakce zjištěného metodou HPLC. Směs se pak zfiltruj přes Celíte (křemelina) a odpařením do sucha za sníženého tlaku se ve formě oleje získá titulní sloučenina.

Sloučeninu D5 je možné připravit rovněž níže uvedeným způsobem.

Popis 5a

N- (3,5-.dichlor-2-methoxyfenyl) -4-methoxy-3- [4- (2,2,2-trichlor ethanoyl)piperazin-l-yl]benzensulfonamid (D5) - alternativní způsob ke způsobu D5

3-(4-trichloracetylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzensulfonylchlorid (D2) (1,0 ekv.) se suspenduje mícháním

'9 ♦ ·	9 9	9 99 9
• · · '· -·»/·	9	• ·
·' ,9,9 9:999	9	9 9
9- /9.,. ^/.9 ^/9/9 ^^/9-:	9'	9~9~.....»
9 9*9999 99 99	99	9 9

3,5-dichlor-2se ve.čtyřech podílech ~13 v dichlormethanu (0,9 obj.) a přidá se -methoxyfenylamin (D4)(1,05 ekv.). Pak přidá isochinolin (1,5 ekv.) v dichlormethanu (0,2 obj.) přičemž teplota se udržuje v rozmezí 17 až 26 °C. Směs se pak zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny a 15 minut. Pak se produkt převede destilací s ethanolem (3,9 obj.) z dichlormethanu do ethanolu. Suspenze se ochladí na 0 až 5 °C a míchá se 1 hodinu. Filtrací se získá titulní produkt který se promyje ethanolem (1,5 obj.) a vysuší se ve vakuu při 30 až 35 °C.

Příklad 1

N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid (El)

K rychle míchanému roztoku N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-[4-(2,2,2-trichlorethanoyl)piperazin-1-yl]benzensulfonamidu (D5)(103 g) v tetrahydrofuranu (1,5 1) se při teplotě místnosti přidá během 5 minut roztok hydroxidu draselného 1 mol/1 (609 ml). Po 18 hodinách míchání se upraví hodnota pH míchané ledem chlazené směsi na pH 7,0 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získá se tak titulní sloučenina (El) ve formě produktu krémového vzhledu, který se odfiltruje, promyje se vodou (3 x 100 ml) a vysuší se (72,9 g, 94 %) .

(400 MHz, DMSO-d₆/CD₃OD 4:1) δ 2,95-3,15 (8H, m) , 3,63(3H, s), 3,82 (3H, s), 6,88 (1H, brd), 7,0 (1H, br dd), 7,18 (1H, br d), 7,29 (1H, br d), 7,40 (1H, br dd); MS: m/z (MH⁺) 446/448; t.t. 189-90 °C.

Příklad 2

N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl<ί· 9 ^{9 '99 ·< ·· • .<·<·<· 4 9 _ . ·♦ · i··· φ _e

- . ·<~ ·> /· '' ·......·· .······· *· - ..

-benzensulfonamid-hydrochlorid (Ε2)

Ν-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid (El)(20 g) se při teplotě místnosti suspenduje v ethanolu (200 ml) a k míchané suspenzi se během 1 minuty přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (hustota = 1,18, 4,3 ml, 1,1 ekv.). Získaný roztok se ponechá 24 h při teplotě 0 °C a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu (16,4 g, 76 %) titulní sloučenina (E2) .

(400‘MHz,· DMSO-de) δ 3,18 (8H, br s), 3,53 (3H, s) ,

3,86 (3H, s), 7,12 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J 2,4 Hz),

7.36 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,40 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd,

J 2,4·, 8,4 Hz), 9,4 (2H, br s) , 10,0 (1H, br s) ; MS:-m/z (MH⁺) 446/448; t.t. 207-9 °C

Příklad 3

N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid-(4-toluensulfonát) (E3)

K míchané suspenzi N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamidu (El)(25 g, 56 mmol) v ethanolu (400 ml) se při teplotě zpětného toku přidá roztok monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové (10,7 g, 56 mmol) v ethanolu (75 ml). Vzniklý čirý bledě žlutý roztok se pak za míchání nechá vychladnout. Tuhý produkt se pak odfiltruje a vysušením při teplotě místnosti a za sníženého tlaku do konstantní hmotnosti se ve formě bílé krystalické tuhé hmoty (28 g, 81 %) získá titulní sloučenina (E3).

²H (400 MHz, DMSO-d₆) Ó 2,29 (3H, s) , 3,13 (4H, br s) ,

3.36 (4H, br s), 3,53 (3H, s), 3,86 (3H, s), 7,12 (3H, m), • tttt tttttttt tttt ·· » · l 'tt » tttttttt ·· tttttttt • · .· ·

7,33 (2H, d, J 2,4 Hz), 7,37 (2H, m), 7,48 (3H, m) , 8,68 (1H, br s)), 10,12 (1H, s), t.t. 207-209 C.

• ftft		ftft ·«		ftft ftftftft
• · ·	•	·,·	•	• ft
• e	•	ft i ft · ft	•	• «
ft^—	•	.... - -ft	ft	ft ft-.....ft
··>····		•ft·^*“·'·-^		··' ftft

PATENTOVÉ

Claims

PATENTOVÉ N Á R O K Y

1. N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid vzorce (I) nebo farmaceuticky přij sloučeniny.

2. N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid-hydrochlorid.

3. N- (3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid-(4-toluensulfonát) .

4·· '* · · C • ’···*· ♦

44 44

·♦ ·· < · '· • 4 499 t · · • ·* · ·» • φ * · • « • ·.

•if44 • 9 4

4. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci sloučeniny vzorce (II):

(Π)

• ·· ·· ·· ·· Φ · 9 • « /· • · • • · ♦ · ··· * · • • ... ’ • · • » ♦ » ·«*· • é «· *· tt

se sloučeninou vzorce (III) nebo jejím chráněným derivátem:

kde L znamená halogen, a kde uvedený způsob případně dále zahrnuje:

• odstranění všech chránících skupin;

• přípravu farmaceuticky přijatelné soli

5. N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pro terapeutické použití.

β.

N- (3,5-dichlor-2-methoxyfenyl) -4-methoxy-3-pip'erazin-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při léčení Alzheimerovy choroby, úbytku kognitivních schopností spojených se stářím, ADHD, deprese a/nebo úzkosti.

7. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu.

8. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje N-(3,.5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamid-(4-toluensulfonát) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu.

9. Použití N~(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení chorob CNS.

10. Způsob léčení nebo profylaxe chorob CNS u savců vyznačující se tím, že zahrnuj'e podávání j> bezpečného a terapeuticky účinného množství N- (3,5-dichlor-2

-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-l-yl-benzensulfonamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli postiženému jedinci.