CZ20014214A3 - Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje - Google Patents
Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014214A3 CZ20014214A3 CZ20014214A CZ20014214A CZ20014214A3 CZ 20014214 A3 CZ20014214 A3 CZ 20014214A3 CZ 20014214 A CZ20014214 A CZ 20014214A CZ 20014214 A CZ20014214 A CZ 20014214A CZ 20014214 A3 CZ20014214 A3 CZ 20014214A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- cyclosporin
- weight
- fatty acid
- ethanol
- Prior art date
Links
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 31
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 78
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 28
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 241000640882 Condea Species 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 2-hydroxypropyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických prostředků, například farmaceutických prostředků v podstatě prostých oleje, které obsahují cyklosporin jako aktivní látku a které také obsahují několik alkanolů.
Dosavadní stav techniky
S cyklosporiny jsou spojeny vysoce specifické potíže pokud se týká jejich podávání obecně a farmaceutických prostředků zvláště, včetně zejména problémů stability, biologické dostupnosti léků a variability odpovědi inter- a intrapacienta na dávku.
Podstata vynálezu
Vynález umožňuje výrobu v zejména výhodné formě, totiž v tobolce.
Předmětem vynálezu je podle jednoho význaku cyklosporinový prostředek ve formě tobolky obsahující ester mastné kyseliny s polyoxyethylensorbitaném, například monooleát polyoxyethylen(20)sorbitanu, jaký je například dostupný pod obchodním názvem TweenR80, reakční produkt přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu, například reakění produkt polyethylenglykolu a ricinového oleje, jaký je například dostupný pod obchodním názvem CremophorRRH40 nebo EL, ester mastné kyseliny se sorbitanem, například SpanR 80 (monooleát sorbitanu), a ethanol. V dalším textu jsou tyto cyklosporinové prostředky se zvláštním odkazem na centrální náplň (např, při uvádění hmotností a množství) uváděny jako prostředky podle vynálezu.
•9 99 99
9 9 · * «·«« 99 ·*· ···
Jako tobolka je s výhodou použita želatinová tobolka.
Jak bude odborníkovi v oboru zřejmé, zahrnuje vynález varianty. Prostředky podle vynálezu mohou například obsahovat nižší alkanoly, např. propylenglykol a polyethylenglykol.
Prostředek podle vynálezu obsahující cyklosporin ve formě tobolky může popřípadě obsahovat:
(a) hydrofilní povrchově aktivní látku, (b) lipofilní komponentu, (c) lipofilní povchově aktivní látku a (d) ethanol, vyznačující se přítomností esteru mastné kyseliny a polyoxyethylensorbitanu, reakčního produktu přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu a esteru mastné kyseliny se sorbitanem.
Odborníkovi v oboru bude také zřejmé, že tatáž komponenta může sloužit jak jako lipofilní komponenta, tak jako lipofilní povrchově aktivní látka.
Prostředek podle vynálezu může být popřípadě vytvořen tak, že působením vody vznikne zvláště stabilní emulze, např. mikroemulze nebo emulze, např. mikroemulze.
Prostředky podle vynálezu mohou mít zvláště zajímavou biologickou dostupnost a sníženou variabilitu v parametrech biologické dostupnosti inter- a intrasubjektu. Prostředek prodle vynálezu je s výhodou ve formě emulze, např. mikroemulze, předkoncentrátu toho typu, který dává emulze olej ve vodě, např. mikroemulze. Emulze, např. mikroemulze, předkoncentrát je v tomto popisu definována jako prostředek, který tvoří spontánně emulzi, např. mikroemulzi, ve vodném prostředí, například ve vodě, například při zředění centrální náplně 1 : 1 až 1 : 100, např. 1 : 100, nebo v žaludečních štávách po orálním podání.
Mikroemulze je termodynamicky stabilní a obsahuje dispergované částice o střední velikosti menší než asi 200 nm. Obvykle sestává mikroemulze z kapiček nebo částeček o středním průměru menším než 150 nm, typicky menším než 100 nm, obvykle větším než 10 nm, a je stabilní po dobu větší než 24 hodin. Mikroemulze může být průhledná nebo v podstatě průhledná nebo to může být průsvitná koloidní disperze, která se vytvoří spontánně nebo v podstatě spontánně, když se její komponenty přivedou do styku. Další charakteristiky je možno nalézt v britské patentové přihlášce 2,222.770.
Podle dalšího význaku je předmětem vynálezu prostředek, u kterého relativní poměr cyklosporinu, lipofilní komponenty, hydrofilní povrchově aktivní látky, lipofilní povrchově aktivní látky a ethaholu je takový, že po zředění vodou na poměr 1 hmotnostního dílu centrální náplně uvedeného prostředku na 1 až 100, např. 10 až 100 hmotnostních dílů vody se vytvoří spontánně mikroemulze oleje ve vodě s částicemi o střední velikosti menší než 200 nm.
V centrální náplni může být cyklošporin přítomen ve hmotnostním množství asi do 20 % hmotnostních prostředku podle vynálezu. Cyklošporin je s výhodou přítomen v množství 1 až 15 % hmotnostních prostředku podle vynálezu, například asi 2 až 10 %.
Podle dalšího alternativního význaku může lipofilní komponenta obsahovat 5 až 35 % hmotnostních centrální náplně prostředku, např. 10 až 30 Ss , s výhodou 15 až 25 % hmotnostních, výhodněji asi 20 % nebo 30 % hmotnostních.
V prostředku podle vynálezu je podle dalšího alternativního význaku základní hmotnostní poměr lipofilní komponenty k cyklosporinu s výhodou 1 až 30 : 1 a výhodněji 2 až 30 :
1.
• φ *·<·· • · · · · ·* · φφ * # · · · ·
Podle dalšího alternativního význaku může hydrofilní povrchově aktivní látka činit 25 až 70 hmotnostních % centrální náplně prostředku, s výhodou 30 až 65 % hmotnostních, výhodněji 40 až 60 % hmotnostních a ještě výhodněji asi 50 % hmotnostních.
Podle dalšího alternativního význaku je v prostředku podle vynálezu základní hmotnostní poměr hydrofilní povrchově aktivní látky k cyklosporinu s výhodou 1 až 60 ku 1 a výhodněji 2 až 60 ku 1 .
Podle dalšího alternativního význaku může činit lipofilní povrchově aktivní látka 5 až 38 % hmotnostních centrální náplně prostředku, s výhodou 5 až 20 % hmotnostních, výhodněji asi 10 % hmotnostních.
Podle dalšího alternativního význaku činí základní hmotnostní poměr lipofilní povrchově aktivní látky k cyklosporinu s výhodou 1 až 30 ku 1 a výhodněji 2 až 30 ku 1.
Podle dalšího alternativního význaku může činit ethanol 1 až 20 % hmotnostních centrální náplně prostředku, například 5 až 15 % hmotnostních, s výhodou asi 10 % hmotnostních.
Podle dalšího alternativního význaku je základní hmotnostní poměr ethanolu k cyklosporinu s výhodou 10 : 1 až 1 : 10 a výhodněji 5 : 1 až 1 : 5.
Podle dalšího význaku je předmětem vynálezu tobolka, která má centrální náplň prostředku obsahující 1 až 20 % hmotnostních Cyclosporinu A, až 35 % hmotnostních lipofilní komponenty, např. MiglyooluR812 nebo SpanuR80, až 70 % hmotnostních hydrofilní povrchově aktivní látky, např. CremophoruRRH40 nebo EL a TweenuR80, až 35 % hmotnostních lipofilní povrchově aktivní látky, např. SpanuR80,
• Ml ·
·<4 až 20 % hmotnostních ethanolu.
Cyklosporiny, jichž se vynález týká, jsou kterékoliv z nich, které jsou farmaceuticky užitečné, např. imunosupresiva, antiparazitární činidla a činidla pro odvrácení vícelékové rezistence, jaké jsou známé a popsané ve známém stavu techniky, zejména Cyclosporin A, Cyclosporin G, (0-(2-hydroxyethyl)-(D)Ser)®-Ciclosporin a (3’deshydroxy-3'-keto-MeBmt)1 -(Val)2-Ciclosporin. Přednost se dává Cyclosporinu A.
Podle jednoho význaku je předmětem vynálezu prostředek, ve kterém cyklosporinem je Cyclosporin A.
Estery mastných kyselin a polyoxyethylensorbitanu zahrnují například mono- a tri-lauryl-, palmityl-, stearyla oleylestery známého typu a komerčně dostupné pod obchodním názvem TweenR např. od ICX, Spojené Království, včetně produktů TweenR (polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát), (polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát), (polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitát), (polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát), (polyoxyethylen(20)sorbitantristearát), (polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát), (polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleát), (polyoxyethylen(20)sorbitantrioleát).
Zejména výhodné produkty této třídy jsou TweenR40 (hodnota HLB asi 15 až 16) a TweenR80 (hodnota HLB asi 15).
V reakčních produktech přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu může být přírodní nebo hydrogenovaný ricinový olej zreagován s ethylenoxidem v molárním poměru asi od 1 : 35 asi do 1 : 60 s případným odstraněním polyethylenglykolové komponenty z produktů. Různé takové povrchově aktivní komponenty jsou komerčně dostupné. Hydrogenované-hydrogenované ricinové oleje, dostupné pod obchodním • · Φ · ·· φ φ · φ* · · φ • « φ φ · φ • φφ φ · · φ φ názvem CremophorR jsou zejména vhodné. Zvláště vhodný je CremophorRRH 40, který má číslo zmýdelnění asi 50 až 60, číslo kyselosti menší než asi 1, obsah vody (Fischer) menší než asi 2 %, nDe0 asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 14 až 16, a CremophorRRH 60, který má číslo zmýdelnění asi 40 až 50, číslo kyselostí nižší než 1, jodové číslo nižší než asi 1, obsah vody (Fischer) asi 4,5 až 5,5 %, nD 60 asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 15 až 17. Zvláště výhodný produkt této třídy ja CremophorRRH40. Vhodné jsou také reakční produkty polyethylenglykolu s ricinovými oleji, jaké jsou dostupné pod obchodním názvem CremophorREL, který má molekulovou hmotnost (osmometrií s parou) asi 1630, číslo zmýdelnění asi 65 až 70, číslo kyselosti asi 2, jodové číslo asi 28 až 32 a no25 asi 1,471.
Podobné nebo identické produkty, které mohou být též použity, je možno získat pod obchodními názvy NikkolR (např. NikkolR HCO-40 a HCO-60), MapegR (např. MapegR C0-40h), IncrocasR (např. IncrocasR 40), TagatR (například estery mastné kyseliny s polyoxyethylenglycerolem, např. TagatRRH 40 a TagatR TO, trioleát polyethylenglycerolu s hodnotou HLB 11,3, přednost se dává TagatuR RH 40) a Simulsol OL-59 (PEG-40 ricinový olej, který má číslo zmýdelnění asi 55 až 65, číslo kyselosti maximálně 2, jodové číslo 25 až 35, obsah vody maximálně 8 % a HLB asi 13, je možno získat od Seppic). Tyto povrchově aktivní látky jsou dále popsány ve Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4. revidované a rozšířené vydání (1996) a Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, vydavatelé A Wade a P.J. Weller 1994), společná publikace American Pharmaceutical Association a The Pharmaceutical Press, Londýn, Anglie.
Ester mastné kyseliny a polyoxyethylensorbitanu a reakční produkt přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu může činit 25 až 70 % hmotnostních centrální náplně.
• · · ·
Výhodné estery mastné kyseliny a sorbitanu zahrnují monoestery mastných kyselin, obsahujících 12 až 18 atomů uhlíku, a sorbitanu nebo triestery mastných kyselin, obsahujících 12 až 18 atomů uhlíku a sorbitanu, jaké jsou známé a komerčně dostupné pod ochrannou známkou SpanR od ICI. Zvláště výhodný produkt této třídy je např. SpanR20 (sorbitanmonolaurát, HLB hodnota asi 8) nebo SpanR80 (sorbitanmonooleát, hodnota HBL asi 4) (Fiedler, viz shora uvedená citace, 2, str. 1430, Handbook of Pharmaceutical Excipients, viz shora uvedená citace , strana 473).
Estery mastných kyselin a sorbitanu mohou např. představovat 10 až 70 % hmotnostních centrální náplně.
Jako příklady polyalkylenglykolových materiálů je možno např. uvést polyethylenglykoly, zejména polyethylenglykoly s molekulovou hmotností asi od 500 asi do 4.000, např. asi od 1.000 asi do 2.000.
Podle dalšího alternativního význaku vynálezu může být v prostředku podle vynálezu obsažena řada alkanolů. Například ethanol může být nahražen nebo částečně nahražen alkanolem, který může být hydrofilní, např. zvolen z Transcutolu (který má vzorec C2Hs-(O-(CH2)2)2-OH), Glycofurolu (známého též jako ether tetrahydrofurfurylalkoholu a polyethylenglykolu) a 1,2-propylenglykolu.
Řada kapalných nebo/a tuhých polyethylenglykolu, např. polyethylenglykol (PEG) 3350 nebo PEG 1450, které jsou známé a komerčně dostupné např. od Union Carbide, USA, může být rovněž zahrnuta do prostředku podle vynálezu.
GB 2 222 770 A popisuje nejrůznější komponenty pro použití v prostředku podle vynálezzu. Typické příklady pro lipofilní komponenty jsou:
(i) triglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem, např. se 6 až 12 atomy uhlíku, např. MiglyolR 812,
nebo/a (ii) smíšené mono-, di-, triglyceridy, např s 6 až 20 atomy uhlíku, např. s 16 až 18 atomy uhlíku, např. MaisineR, nebo/a (iii) transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje, např. Labrafil*, nebo/a (iv) monoestery mastných kyselin např. s 14 až 18 atomy uhlíku, a propylenglykolu, např. propylenglykolhydroxystearát, propylenglykolisostearát, propylenglykolricinoleát, propylenglykolstearát, nebo/a (v) diestery mastných kyselin , např. s 6 až 20 atomy uhlíku, např. s 8 až 12 atomy uhlíku, s propylenglykolem, např. propylenglykoldikaprylát, např.MiglyolR 840, nebo propylenglykoldilaurát, nebo/a (vi) esterifikované sloučeniny mastných kyselin a primárního alkoholu, např. mastných kyselin, obsahujících 8 až 20 atomů uhlíku, a alkoholů, obsahujících 2 až 3 atomy uhlíku, např. ethyl1inoleát, nebo/a (vii) mono- nebo/a diglycerid, např. směs mono- a diglyceridů např. s monoglyceridem mastné kyseliny, obsahující 18 atomů uhlíku, jako svou hlavní komponentou, např. GMOrphicR-80 nebo TeginR O.
Výhodnými lipofilními komponentami jsou triglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem, smíšené mono-,di-,triglyceridy, estery mastných kyselin a sorbitanu a transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje. Podle jednoho význaku je tedy předmětem vynálezu prostředek, ve kterém je lipofilní komponentou triglycerid mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem.
Podle triglycerid a di-glycerid jiného význaku může se středně dlouhým nebo jejich směs.
1ipof i lni řetězcem komponentou být nebo/a monoJako triglycerid mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem v lipofilní komponentě může být použit triglycerid na• · · · ··· · * · · β ···· ·· ·«· ··· ·· ··· sycené mastné kyseliny, obsahující 6 až 12, např. 8 až 10 atomů uhlíku. Vhodné triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem jsou ty, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy AcomedR, MyritolR, CaptexR, NeobeeRM 5 F, MiglyolR810, MiglyolR812, MiglyolR818, MazolR, SefsolR860, SefsolR870, přičemž MíglyolR812 je nejvýhodnější. MiglyolR812 je frakcionovaný kokosový olej obsahující triglyceridy kaprylové a kaprinové kyseliny, který má molekulovou hmotnost asi 520 daltonů. Obsahuje asi 3 % mastné kyseliny s 6 atomy uhlíku, asi 50 až 65 % mastné kyseliny s 8 atomy uhlíku, asi 30 až 45 % mastné kyseliny s 10 atomy uhlíku, maximálně 5 % mastné kyseliny s 12 atomy uhlíku, číslo kyselosti má max. 0,1, číslo zmýdelnění asi 330 až 345, jodové číslo maximálně 1. MiglyolR812 je možno získat od Condea. NeobeeR M 5 F je frakcionovaný triglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, který lze získat z kokosového oleje. Číslo kyselosti má max. 0,2, číslo zmýdelnění asi 335 až 360, jodové číslo max. 0,5, obsah vody max. 0,15 %, D.20 0,930 až 0,960, no20 1,448 až 1,451 (informace od výrobce). NeobeeRM 5 F je možno získat od Stefan Europe.
Tyto triglyceridy jsou popsány ve Fiedler, H.P., viz citace shora.
Podle dalšího alternativního význaku činí obsah triglyceridů účelně nejméně 5 %, ale méně než asi 25 %, vztaženo na celkovou hmotnost lipofilní komponenty. Výhodněji je přítomno asi 7,5 až asi 20 % (například asi od 9 do 12 triglyceridů .
Účelné smíšené mono-, di-, triglyceridy jsou takové, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem MaisineR od Gattefossé. Jsou to transesterifikované produkty z kukuřičného oleje a glycerolu.
V prostředku podle vynálezu je podle dalšího alternativního význaku základní hmotnostní poměr lipofilní komponen♦ · ty k cyklosporinu s výhodou 1 až 30 ku 1.
Je třeba uvést, že komponenty mohou být komplexní směsi obsahující vedlejší produkty nezreagovaných výchozích produktů zahrnutých v jejich přípravě, například povrchově aktivní látky připravené polyoxyethylací mohou obsahovat jiný vedlejší produkt, např. polyethylenglykol. Účelně je přítomna povrchově aktivní látka, která má hodnotu hydrofilně-1ipofi lni rovnováhy (HLB) 8 až 17. Hodnota HLB je s výhodou střední hodnota HLB.
Podle vynálezu může být hydrofilní povrchově aktivní látka smíšena s lipofilní povrchově aktivní látkou. Pod pojmem hydrofilní povrchově aktivní látka je třeba rozumět povrchově aktivní látku s hodnotou HLB vyšší nebo rovnou 10, zatímco pod pojmem lipofilní povrchově aktivní látka je třeba rozumět povrchově aktivní látku s hodnotou HLB nižší než 10.
S výhodou zvolená povrchově aktivní látka má hydrofilně lipofilní rovnováhu (HLB) vyšší než 10, například CremophorRRH40 nebo EL.
Jedna s výhodou zvolená komponenta má hydrofilně lipofilní rovnováhu (HLB) nižší než 10, například SpanR80.
Relativní poměr lipofilních komponent, povrchově aktivních látek a ethanolu leží popřípadě na trojrozměrném diagramu v mikroemulzní oblasti. Prostředky tato získané jsou mikroemulzní předkoncentráty o vysoké stabilitě, které jsou schopné po přidání vody poskytnout mikroemulze o střední velikosti částic < 200 nm.
Standardní trojrozměrné diagramy, např. fázové diagramy, mohou být vytvořeny obvyklým způsobem popsaným například v patentové publikaci GB č. 2 222 770 nebo WO 96/13273.
Emulze, např. mikroemulze, předkoncentrátové prostřed• · • · · · z
ky, např. ty, které jsou uvedeny v následujících příkladech, mohou mít dobrou stabilitu, jak naznačeno standardními testy na stabilitu, například mohou mít životnost až jeden, dva nebo tři roky a dokonce déle. Mikroemulzní předkoncentrátové prostředky podle vynálezu poskytují stabilní mikroemulze, např. až do jednoho dne nebo déle, např. jeden den.
Prostředek podle vynálezu může obsahovat také další aditiva nebo ingredience, například antioxidanty (jako askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a tokoferoly) nebo/a konzervační činidla. Podle dalšího alternativního význaku může obsah těchto aditiv nebo ingrediencí činit asi 0,05 až 1 % hmotnostní z celkové hmotnosti centrální náplně prostředku. Prostředek podle vynálezu může také obsahovat sladidla nebo aromatizační přísady v množství až asi do 2,5 nebo 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost centrální náplně prostředku. Antioxidantem je s výhodou alfa-tokoferol (vitamin E).
Detaily pomocných látek pro použití v prostředku podle vynálezu jsou popsány ve Fiedler,HP., na citovaném místě, Handbook of Pharmaceutical Excipients, na citovaném místě, nebo je možno získat od příslušných výrobců.
Kterýkoliv uhlíkový řetězec, který zde není jinak definován, obsahuje účelně 1 až 18 atomů uhlíku, např. 10 až 18 atomů uhlíku, jedná-li se o koncovou skupinu, nebo 2 nebo 3 atomy uhlíku, jedná-li se o polymerní skupinu.
Prostředky podle vynálezu mají zvláště výhodné vlastnosti, když se podávají orálně. Například pokud se týká konzistence a vysoké hladiny biologické dostupnosti, dosažené v standartních testech na biologickou dostupnost, mají např. hodnoty 2 až 4 krát vyšší než známé emulze. Tyto testy se provádějí na zvířatech, např. na krysách nebo psech, nebo na zdravých dobrovolnících použitím vysokoúčinné kapalinové chromatografie nebo specifické nebo nespecifické soupravy pro
zjištění hladiny cyklosporinu v krvi. Například prostředek z příkladu 1, podaný p.o. psům, může dát překvapivě vysoké hodnoty Cmax, zjištěné testem ELISA za použití specifické monoklonální protilátky.
Podle jednoho význaku je předmětem vynálezu způsob orálního podávání farmaceutického prostředku, přičemž tento způsob spočívá v orálním podávávání prostředku podle vynálezu pacientovi, kterému je indikována cyklosporinová léčba.
Také farmakokinetické parametry, například absorpce a krevní hladiny, se stávají překvapivě předvídatelnější a problémy spojené s podáváním a chybnou absorpcí mohou být eliminovány nebo omezeny. Navíc prostředky podle vynálezu jsou účinné za přítomnosti tenzidů, například žlučových solí, které jsou přítomné v gastrointestinálním traktu. To znamená, že prostředky podle vynálezu jsou plně dispergovatelné ve vodných systémech, obsahujících takové přírodní tenzidy, a tudíž schopné zajistit in šitu mikroemulzní systémy, které jsou stabilní a nezpůsobí sražení aktivní látky nebo jiné rozrušení struktury jemných částic. Funkce prostředků podle vynálezu po orálním podání zůstává v podstatě nezávislá nebo/a nezhoršená relativní přítomností nebo nepřítomností žlučových solí v jakémkoliv čase nebo podaných libovolnému pacientovi.
Prostředky podle vynálezu snižují variabilitu odpovědi inter- a intrapacienta na dávku.
Podle jednoho význaku je předmětem vynálezu způsob snižování variability hladin biologické dostupnosti cyklosporinu pro pacienty během cyklosporinové léčby, přičemž tento způsob spočívá v orálním podávání orálního farmaceutického prostředku podle vynálezu.
Podle dalšího alternativního význaku je předmětem vynálezu způsob přípravy prostředku podle vynálezu, který spočívá • 4 4*44 v tom, že se z cyklosporinu, ethanolu a ostatních komponent vytvoří intimní směs. Popřípadě se prostředek může zpracovat do jednotkové dávkové formy, například se prostředek naplní do želatinových tobolek.
Popřípadě mohou být s komponentami smíšeny další komponenty nebo aditiva současně nebo po přidání aktivní látky.
Prostředek může být kombinován s vodou nebo vodným rozpouštědlovým médiem, takže se získá emulze, např. mikroemulze .
Užitečnost všech farmaceutických prostředků podle vynálezu může být pozorována při standardních klinických testech, například u známých indikací cyklosporinu za použití dávek, které dávají ekvivalentní hladiny cylosporinu v krvi, například použitím dávek v rozmezí 2,5 mg až 1000 mg aktivního prostředku za den pro savce o hmotnosti 75 kilogramů, např. dospělého pacienta, a ve standarních zvířecích modelech. Vyšší biologická dostupnost cyklosporinu, dosažená prostředky podle vynálezu, může být pozorována při standardních testech na zvířatech a při klinických testech, např. jak popsáno shora .
Optimální dávkování cyklosporinu, který má být podáván určitému pacientovi, musí být pečlivě zváženo, protože individuální odpověď na cyklosporin a metabolismus cyklosporinu se může měnit. Je možno doporučit, aby byly monitorovány hladiny aktivní látky v krvi radioimunologickým stanovením, testem s monoklonální protilátkou nebo jinými vhodnými obvyklými prostředky. Dávky cyklosporinu mohou být např. 25 až 1000 mg za den (s výhodou 50 mg až 500 mg).
Prostředky podle vynálezu se s výhodou zpracovávají do jednotkové dávkové formy, například tím, že se naplní do orálně aplikovatelných pouzder tobolek, Pouzdra tobolek mohou být z měkké nebo tvrdé želatiny. Pokud prostředek podle vyná14
4444 «4 lezu je ve formě jednotkové dávky, každá jednotková dávka bude účelně obsahovat mezi 10 a 100 mg cyklosporinu, výhodněji mezi 10 a 50 mg, například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Takové formy jednotkových dávek jsou vhodné pro podávání 1 až 5 krát za den v závislosti na příslušném účelu léčby, fázi léčby a podobně .
Avšak prostředky podle vynálezu mohou být popřípadě ve formě roztoku na pití a mohou obsahovat vodu nebo jiný vodný systém, aby vznikla emulze, např. mikroemulze, systémy vhodné pro pití.
Prostředky podle vynálezu jsou zejména vhodné pro:
a) léčbu a prevenci odhojení orgánu nebo tkáně, například pro léčbu příjemců transplantátů srdce, plíce, kombinace srdce-plíce, jater, ledviny, slinivky, kůže nebo rohovky. Prostředky podle vynálezu jsou také indikovány pro prevenci syndromu štěp-versus-hostitel, jaký se někdy vyskytuje po transplantaci kostní dřeně,
b) léčbu a prevenci autoimunního onemocnění a zánětlivých stavů, zejména zánětlivých stavů s etiologií zahrnující autoimunní komponentu jako je artritida (například revmatoidní artritida, progresivní chronická artritida a artritida deformans) a revmatické choroby a
c) léčbu vícelékové rezistence (MDR).
Podle dalšího význaku je předmětem vynálezu použití prostředku podle vynálezu při výrobě léčiva pro léčbu a prevenci autoimunního nebo zánětlivého stavu nebo pro léčbu nebo prevenci odhojení transplantátu nebo pro léčbu vícelékové rezistence .
• ·· · · · · · • · · 4 · ♦ · · · · » · • · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Následuje popis ve formě příkladu pouze prostředků podle vynálezu. Pokud není uvedeno něco jiného, jsou jednotlivé komponenty uvedeny v % hmotnostních, vztaženo na každou centrální náplň prostředku.
MiglyolR812 je od Condea Company, Německo.
CremophorRRH 40 je od BASF, Německo.
SpanR80 je od ICI, Spojené Království.
TweenR80 je od ICI, Spojené Království.
Příklad 1
Prostředek podle vynálezu sestává z následujících kompo-
| nent: | ||
| 40 % | objemových | CremophoruR RH40 |
| 32 % | objemových | MiglyoluR 812 |
| 8 % | objemových | SpanuR 80 |
| 10 % | objemových | Cyclosporinu A |
| 10 % | objemových | ethanolu |
| Příklad 2 |
Prostředek sestává z následujících komponent:
% hmostnostních CremophoruREL % MiglyoluR812 % SpanuR80 % Cyclosporinu A % ethanolu
Podle jiných příkladů můýe být vynechán MiglyolR812 a nahrazen MiglyolR812 SpanemR80.
Prostředky podle dalších příkladů mohou být připraveny • 9 999» »·»· ·♦ nahrazením části (např. 30 až 70 %) CremophoruREL ekvivalentním množstvím TweenuR80.
Tyto prostředky mohou být enkapsulovány do tvrdých a měkkých želatinových tobolek.
Příklady ilustrují prostředky užitečné například při prevenci odhojení transplantátů nebo pro léčbu autoimunního onemocnění podáním 1 až 5 jednotkových dávek za den při dávce 2 až 5 mg/kg za den.
Při vizuální prohlídce může každý prostředek tvořit po zředění čirou a stabilní mikroemulzí nebo emulzi.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek, obsahující cyklosporin, ve formě tobolky, vyznačující se tím , že obsahuje ester mastné kyseliny a polyoxyethylensorbitanu, reakční produkt přírodního nebo hydrogenováného ricinového oleje a ethylenoxidu, ester mastné kyseliny a sorbitanu a ethanol.
- 2. Prostředek, obsahující cyklosporin, ve formě tobolky, zahrnující:(a) hydrofilní povrchově aktivní látku, (b) lipofilní komponentu, (c) lipofilní povchově aktivní látku a (d) ethanol, vyznačující se přítomností esteru mastné kyseliny a polyoxyethylensorbitanu, reakčního produktu přírodního nebo hydrogenováného ricinového oleje a ethylenoxidu, a esteru mastné kyseliny se sorbitanem.
- 3. Tvrdá želatinová tobolka obsahující prostředek podle nároků 1 nebo 2.
- 4. Prostředek podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím,že obsahuje cyklosporin v množství 1 až 20 % hmotnostních centrální náplně prostředku.
- 5. Prostředek podle nároků 2 až 4, vyznačující se tím ,že obsahuje lipofilní komponentu v množství 5 až 35 % hmotnostních centrální náplně prostředku .
- 6. Prostředek podle nároků 2 až 5,vyznačující se tím ,že obsahuje hydrofilní povrchově aktivní látku v množství 25 až 70 % hmotnostních centrální náplně prostředku.·· ·«·· • ♦ · · ·«··· • · · φ · · · ♦ «««« ·· ··· ··· ·· *·*
- 7. Prostředek podle nároků 2 až 6,vyznačující se tím ,že obsahuje lipofilní povrchově aktivní látku v množství 5 až 35 % hmotnostních centrální náplně prostředku.
- 8. Prostředek podle nároků 1 až 7,vyznačující se tím ,že obsahuje ethanol v množství 1 až 20 % hmotnostních centrální náplně prostředku.
9. Prostředek podle nároků 1 až 8, vyznaču- i ící s e t í m , že cyklosporin je Cyclosporin A. 10 . Prostředek podle nároků 1 až 9, vyznaču- jící nenta. s e t í m , že je přítomna hydrofilní ko-kompo- 11 . Způsob snižování variability hladin biologické dos- tupnosti cyklosporinu pro pacienty během léčby cyklosporinem, vyznačující se tím , že se prostředek podle předcházejících nároků podává orálně. - 12. Způsob orálního podávání farmaceutického prostředku vyznačující se tím ,že se prostředek podle nároků 1 až 11 podává orálně pacientovi, u kterého je tato léčba indikována.
- 13. Použití prostředku podle nároků 1 až 12 při výrobě léčiva pro léčbu a prevenci autoimunního nebo zánětlivého stavu nebo pro léčbu a prevenci odhojení transplantátu nebo pro léčbu vícelékové rezistence.
- 14. Způsob výroby prostředku podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím ,že se připraví intimní směs cyklosporinu, ethanolu a jiných komponent.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9912476.0A GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-05-28 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014214A3 true CZ20014214A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=10854362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014214A CZ20014214A3 (cs) | 1999-05-28 | 2000-05-26 | Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6432445B1 (cs) |
| EP (1) | EP1181035B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003500454A (cs) |
| KR (1) | KR20010111587A (cs) |
| CN (1) | CN1353613A (cs) |
| AT (1) | ATE291926T1 (cs) |
| AU (1) | AU765935B2 (cs) |
| BR (1) | BR0011030A (cs) |
| CA (1) | CA2371247A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014214A3 (cs) |
| DE (2) | DE10084671T1 (cs) |
| ES (1) | ES2239605T3 (cs) |
| GB (2) | GB9912476D0 (cs) |
| HK (1) | HK1045642B (cs) |
| HU (1) | HUP0201372A3 (cs) |
| IL (1) | IL146186A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01012222A (cs) |
| NO (1) | NO20015785L (cs) |
| NZ (1) | NZ515154A (cs) |
| PL (1) | PL199591B1 (cs) |
| PT (1) | PT1181035E (cs) |
| RU (1) | RU2249461C2 (cs) |
| SK (1) | SK285471B6 (cs) |
| TR (1) | TR200103276T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000072867A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200109658B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040004416A (ko) * | 1997-01-30 | 2004-01-13 | 노파르티스 아게 | 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물 |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
| BR0215187A (pt) * | 2001-12-20 | 2004-11-16 | Bernard Charles Sherman | Composições farmacêuticas que compreendem uma ciclosporina, um tensoativo hidrofìlico e um tensoativo lipofìlico |
| US20040115287A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Lipocine, Inc. | Hydrophobic active agent compositions and methods |
| CA2518265A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| JP2005255677A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Nof Corp | シクロスポリン製剤 |
| US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
| JP2008514701A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| JP2008514702A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| JP2008515886A (ja) * | 2004-10-06 | 2008-05-15 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキンおよびそれらの医用薬剤としての有用性 |
| AU2006235478B2 (en) * | 2005-04-12 | 2011-07-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
| EP1874855A1 (en) * | 2005-04-27 | 2008-01-09 | Kingsplan Holdings (IRL) Limited | Surfactant for phenolic foam |
| US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| MY158809A (en) * | 2010-09-22 | 2016-11-15 | Craun Res Sdn Bhd | Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7012460A (cs) | 1970-08-22 | 1972-02-24 | ||
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| FR2609631A1 (fr) | 1987-01-15 | 1988-07-22 | Sanofi Sa | Compositions liquides stables a base de bithionol |
| US6007840A (en) | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| DE3908047A1 (de) | 1989-03-13 | 1990-09-20 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung |
| US5266590A (en) | 1989-12-11 | 1993-11-30 | Isp Investments Inc. | Cold stabilization of aqueous microemulsions of a water-insoluble agriculturally active compound |
| US5283229A (en) | 1989-12-11 | 1994-02-01 | Isp Investments Inc. | Delivery system for agricultural chemicals |
| US5389688A (en) | 1989-12-11 | 1995-02-14 | Isp Investments Inc. | Water based microemulsion formulations |
| US5110606A (en) | 1990-11-13 | 1992-05-05 | Affinity Biotech, Inc. | Non-aqueous microemulsions for drug delivery |
| EP0574492B1 (en) | 1991-02-12 | 1999-05-12 | Isp Investments Inc. | Stabilization of microemulsions using hydrophobic acid buffers |
| US5300529A (en) | 1991-02-12 | 1994-04-05 | Isp Investments Inc. | Stable, clear, efficacious aqueous microemulsion compositions containing a high loading of a water-insoluble, agriculturally active chemical |
| US6022853A (en) * | 1991-08-30 | 2000-02-08 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen-enriched dietary composition |
| GB9225540D0 (en) | 1992-12-07 | 1993-01-27 | Ici Plc | Cleaning compositions |
| JPH06293633A (ja) | 1993-04-05 | 1994-10-21 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 水性腸溶性エマルジョンの製造方法 |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| GB2278780B (en) | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| FR2710535B1 (fr) | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
| DE4337041A1 (de) | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Herstellung in Öl-in-Wasser-Emulsionen |
| WO1995022343A1 (fr) | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Shiseido Company, Ltd. | Composition d'emulsion a base de cyclosporine |
| MY129435A (en) | 1994-10-26 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
| US5691289A (en) | 1994-11-17 | 1997-11-25 | Kay Chemical Company | Cleaning compositions and methods of using the same |
| HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| WO1996036316A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
| SE9503143D0 (sv) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Astra Ab | New preparation |
| DE19537836A1 (de) | 1995-10-11 | 1997-04-17 | Henkel Kgaa | Aerosolemulsionen |
| KR970064620A (ko) | 1996-03-05 | 1997-10-13 | 임성기 | 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물 |
| DE19615271A1 (de) | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Huels Chemische Werke Ag | Tensidhaltige Reinigungsmittel in Form einer Mikroemulsion |
| KR980008239A (ko) | 1996-07-26 | 1998-04-30 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 |
| KR20040004416A (ko) * | 1997-01-30 | 2004-01-13 | 노파르티스 아게 | 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물 |
| HU228855B1 (en) * | 1997-03-12 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| WO1998040051A1 (en) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Abbott Laboratories | Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds |
| AU1509799A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | Chong Kun Dang Corporation | Pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| US6063762A (en) | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| US6028067A (en) | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| KR100587551B1 (ko) | 1997-12-10 | 2006-06-08 | 싸이클로스포린 테라퓨틱스 리미티드 | 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 약학 조성물 |
| NZ329929A (en) * | 1998-03-09 | 1999-10-28 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical emulsion preconcentrate containing cyclosporin in a solvent system containing glycerides, propylene or polyethylene glycol, a surfactant and a co-surfactant |
| DK1154759T3 (da) * | 1998-12-30 | 2008-12-08 | Dexcel Ltd | Dispergerbart koncentrat til indgift af cyclosporin |
| GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
1999
- 1999-05-28 GB GBGB9912476.0A patent/GB9912476D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-26 IL IL14618600A patent/IL146186A0/xx unknown
- 2000-05-26 BR BR0011030-2A patent/BR0011030A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 JP JP2000620976A patent/JP2003500454A/ja active Pending
- 2000-05-26 GB GB0128277A patent/GB2367004B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 SK SK1722-2001A patent/SK285471B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 WO PCT/EP2000/004829 patent/WO2000072867A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 EP EP00943742A patent/EP1181035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-26 ES ES00943742T patent/ES2239605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-26 DE DE10084671T patent/DE10084671T1/de not_active Withdrawn
- 2000-05-26 AU AU58100/00A patent/AU765935B2/en not_active Ceased
- 2000-05-26 CN CN00808183A patent/CN1353613A/zh active Pending
- 2000-05-26 TR TR2001/03276T patent/TR200103276T2/xx unknown
- 2000-05-26 AT AT00943742T patent/ATE291926T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 PL PL351593A patent/PL199591B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 CA CA002371247A patent/CA2371247A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-26 US US09/579,372 patent/US6432445B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 PT PT00943742T patent/PT1181035E/pt unknown
- 2000-05-26 KR KR1020017013293A patent/KR20010111587A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 NZ NZ515154A patent/NZ515154A/en unknown
- 2000-05-26 DE DE60019100T patent/DE60019100T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 RU RU2001133455/15A patent/RU2249461C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 CZ CZ20014214A patent/CZ20014214A3/cs unknown
- 2000-05-26 MX MXPA01012222A patent/MXPA01012222A/es active IP Right Grant
- 2000-05-26 HU HU0201372A patent/HUP0201372A3/hu unknown
-
2001
- 2001-11-23 ZA ZA200109658A patent/ZA200109658B/xx unknown
- 2001-11-27 NO NO20015785A patent/NO20015785L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-19 HK HK02105374.3A patent/HK1045642B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 US US10/217,732 patent/US6767555B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20014214A3 (cs) | Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje | |
| US8722664B2 (en) | Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions | |
| JP2004189753A (ja) | サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物 | |
| CZ266399A3 (cs) | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A | |
| SK285809B6 (sk) | Mikroemulzný prekoncentrát cyklosporínu alebo makrolidu | |
| JP2003500454A5 (cs) | ||
| SK2482002A3 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| KR101928589B1 (ko) | 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물 | |
| EP1082119B1 (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist | |
| US20080064760A1 (en) | Spontaneously Dispersible Pharmaceutical Composition | |
| RU2181054C2 (ru) | Микроэмульсионный предконцентрат | |
| MXPA99006916A (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |