CZ20014133A3 - Farmaceutický přípravek a způsob jeho přípravy - Google Patents

Description

Famiaceutický přípravek a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Mezinárodní patentová klasifikace: A 61 J 3/02, C 07 G 11/00

Předložený vynález, se týká farmaceutické technologie a popisuje granulaci z taveniny.

Tento vynalez se podrobněji zabývá jednoduchým jedno stupňovým způsobem potahování clarithromycinu nebo jeho derivátů, granulaci z taveniny. aby se účinně překryla jejich hořkosti. Dále se vynález týká přípravy nového, pro pacienta příjemného farmaceutického přípravku pro perorální užívání, který je vhodný pro diabetiky, a současně také umožňuje variace v rychlosti a lokalitě uvolňování aktivní složky,

IJosayadní stav teohníky

Clarithromycin je slabě bazické, na kyseliny citlivé makrolid antibiotikum, které je prakticky nerozpustné ve vodě, s velmi hořkou chutí, která zůstává v ústech několik hodin po požití terapeutické dávky.

Jelikož některé skupiny pacientů (děti nebo starší pacienti s polykacími obtížemi) nemohou užívat medikamenty v pevném stavu (tablety, kapsle) a ty též skupiny jsou také velmi citlivé na (ne)příjemnou chuť takových přípravků, vyskytla se potřeba nalézt účinný technologický roztok, který by překryl nebo zamaskoval hořkou chuť clarithromycinu nebo jeho derivátů. To znamená nutnost připravit takovou suspenzi pro perorální užívání, která by byla příjemná pro pacienty a zároveň terapeuticky účinná.

Komerčně dostupná perorální suspenze s clarithromycinem obsahuje značné množství cukru (která neodstraňuje hořkou pachuť), ale ještě má relativně nepříjemnou chuť. Navíc, technologie její přípravy je vícestupňová a tím drahá.

Proto tento vynález vychází z potřeby připravit perorální suspenzi s clarithromycinem nebo s jeho deriváty, která bude chuťově příjemná a účinná, a lze ji získat jednostupftovým procesem.

Clarillffomycin je polosyntetické antibiotikum, získané methylací erythromycinu v poloze iaktonu €6. Syntéza je popsána v US 4 331 803 a. US 4 672 109. Je aktivní vůči gratnpozitivní bakterii, a vzhledem k širokému spektra jeho antimikrobiální aktivity, je klinicky

využíván. Na trhu je dostupný ve formě potažených tablet suspenzí a tablet § prodlouženým uvolňováním.

Různé perorálni farmaceutické přípravky s claritlíromycínem jsou též popsány v následujících patentech:

JP 85/163 823 uvádí perorálni medikament s clarithromycinem, kyselinou citrónovou, zvyšující absorpci antibiotika v zažívacím traktu, dále produkty rozpadu, masťové základy a lubrikanty.

EP 0 277 042 uvádí perorálni farmaceutický přípravek (také s makrolidy) se zlepšenou chutí a s povlakem ze speciálních polymerů (zvláště polyvinylacetaldiethylaminoacetát - AEA), rozpustný v žaludeční šťávě a se středním průměrem částic pod 60 μηι.

US 4 808 411 uvádí farmaceutický přípravek s erythromycinem nebo jeho deriváty a karbomer, patrně ve formě částic iontového komplexu, potažených polymerem, který může být suspendován v kapalném nosiči.

JP 01-308 223 uvádí přípravu filmem potažených mikrogranulí s obsahem trvale uvolňované ho medikamentu, obsahujícího kromě clarithromycinu AEA a vodu.

EP 0 302 370 a WO 90/08 537 uvádějí zlepšené perorálni formulace (olejový roztok, suspenze, emulze) erythromycinu a derivátů, plněných do želatinových kapslí s N-methylpyrrolidinem.

EP-B-0 420 992 uvádí způsob výroby perorálni farmaceutické formulace (také s makrolidy) s maskovanou chutí, ktciý spočívá z nástřiku suspenze do roztoku AEA ve studené vodě. JP-02-279 622 uvádí perorálni medikamenty s AEA, připravené jemnou gxanulací přípravku (claríthromycin), dispergovaného v roztavené olejové bázi (kakaové máslo), po níž následuje suspendování jemných Částic ve vodném roztoku AEA a sušení suspenze rozprašováním.

US 5 017 383 uvádí způsob výroby jemně potažených farmaceutických přípravků, které se skládají z míchaní zmrazených částic přípravku v kapalném mediu (též s makrolidy) a z potahování jemným práškem na povrch Částic adhezí.

JP 05-255 075 uvádí granulaci taveniny makrolidů, kde se povlak skládá z polymerů rozpustitclných v žaludku (zvláště Eugradií E), který' se disperguje do sloučenin s nízkou teplotou bodu tání. Konečná granulace se provádí rozprašováním. Závěrečnou přípravu suchého sirupu doprovází míchání granulí s cukrem a s hvdroxypropylmethylcelulosou (HPMC).

US 5 599 556 a US 5 609 909 uvádějí maskování chuti zapouzdřených částic clarithromycinu s prolamínovýtni povlaky před přípravou suspenze.

WO 96/34 628 «vádí perorálni farmaceutickou formulaci (také s makrolidy) pro maskování chuti (zvláště suchý sirup). Formulace obsahuje přípravek s nepříjemnou chutí, vyšší polymer,

rozpustný v žaludku (zvláště z\EA a Eudragtí E) a monoglycerid s nízkou teplotou bodu tání (zvláště glyceiylmonostearát) ve stabilní krystalické formě β (transformované z metastabilní α-formy dodatečným třepáním při zvýšené teplotě), a způsob maskováni chuti.

WO 97/16174 uvádí způsob vodní granulace makrolidového antibiotika s karbometem (akrylový polymer).

US 5 705 190 uvádí pevný perorální farmaceutický přípravek s řízeným uvolňováním (také claritliromycinu), ktetý obsahuje přípravek slabě rozpustný ve vodě, vodorozpustnou alginátovou sůl, komplex soli kyseliny alginové s kovovým kationtem, a organickou karboxylovou kyselinou, usnadňující rozpouštění přípravku.

US 5 707 646 uvádí farmaceutický přípravek (také s makrolidy) pro perorální užití (zvláště suchý sirup), obsahující medikament s nepříjemnou chutí, funkční polymer (zvláště AEA nebo/a Eudragit E) v substanci o teplotě bodu tání 40 až 120 ”0 , cukerný alkohol (např. sorbitol) a bazický oxid (zvláště MgO).

WO 98/46239 uvádí farmaceutický přípravek se zpožděným uvolňováním, obsahující derivát erythromycinu a hydrofilní vodorozpustný polymer, který při perorálním užívání má zlepšený chuťový profil a méně gastrointestinálních vedlejších účinků, v porovnání s obvyklými prostředky. Technologie přípravy zahrnuje, mj. granulaci za mokra, sušení, prosévání a mletí. V této oblasti existují Četné publikace v patentové a jiné literatuře, uvádějící prostředky a přípravu různých farmaceutických přípravků s clarithromycinem. Nenalezli jsme vsak žádný literární zdroj, popisující tak jednoduchý proces přípravy suspenze claritíuOmycinu. která má jednoduché složení, dobrou vůni a chuť, jakož i možnost využití pro diabetiky. Tato suspenze navíc umožňuje řízení rychlosti a místa uvolňování aktivní složky.

Podstata vynálezu

Cílem tohoto vynálezu je nový farmaceutický perorální přípravek s clarithromycinem nebo jeho deriváty. Nečekaně se zjistilo, že hořká chuť clarithromycinu se dá úspěšně maskovat potažením clarithromycinu, buď samotného, nebo v/ homogenní směsi s obvyklými přísadami, s lipidickou filmotvornou substancí o nízké teplotě bodu tání (pod 100 °C ). Granulát byl připraven z taveniny v míxeru-granulátoru, jednostupňově v jedné nádobě, bez použití jakéhokoliv rozpouštědla. Z granulátu různých obvyklých finálních fanrnaceutických formulací, jako jsou suspenze v koncentracích 125 mg/5 ml a 250 mg/5 ml, byly připraveny tablety nebo kapsle.

Podstatou pro potahování může být clariíhromycin samotný, nebo jeho směs s masťovými základy, jako jsou laktosa, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan sodný, NaCl, kyselina citrónová, PEG nebo v žaludku nerozpustné polymery, jako Eudragit L nebo S (kopolymer kyseliny metliakrylové a MMA 1:1 nebo 1:2). mikrokrystalická celulosa, atd. Hmotnostní poměr mezi clariíhromycinem a těmito masťovými základy je od 5:1 do 1:1,2.

Jako lipidická filmotvomá substance, téměř nerozpustná ve vodě, se může použít vyšší mastný alkohol, s výhodou stearyl, cetostearyl nebo cetylalkohol, nebo vhodná kyselina, jako je kyselina stearová, nebo fyzikální směs či ester několika takových komponent, např. stearylstearát. Hmotnostní poměr mezi claritliromycinem a těmito masťovými základy je od 2:1 až 1:2.

Granulace z taveniny se provádí takovým způsobem, že směs clarithromycinu (s dalšími možnými přísadami) a lipidu pro potahování, se zahřívá v granulátem za míchání do bodu tání lipidové složky a pak se získaný granulát pomalu ochladí. Pro konečnou přípravu granu látu pro suspenze se též přidávají složky ke zvýšení viskozíty a stabilizátory, jako xanthanová klovatina, guarová klovatina, silikagel. hlinitokřemičitan hořečnatý, atd. Pro lepší chuť, vůni a vzhled, se také přidává cukr nebo sladidla, jako aspartam, cůkran sodný nebo erythritol, karamel, vanilkové nebo ovocné aroma, a barviva. Všechna tato citovaná aditiva pro přípravu suspenzí však nemohou překrývat hořkost clarithromycinu.

Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu může být zlepšen použitím, polyolů místo cukru, což je pro diabetiky vhodnější. Pro tento účel se používají např. xylitol a mannitol a jejich, kombinace s maltitolem, maltolem a sorbitolem. Tento farmaceutický přípravek představuje jedinečnou perorální suspenzi s clariíhromycinem, která není založena na cukru (sacharóze).

Mastné alkoholy, jako stearylalkohol, mají úměrně k jejich koncentraci zpožďující vliv na uvolňování aktivní složky z farmaceutického přípravku. Tato vlastnost se může využít k řízení rychlosti uvolňování clarithromycinu a k přípravě perorální suspenze se zpožděnou účinností. Kromě toho. nebo volitelně, se muže aplikací gastrorezistentního povlaku na granulovanou bázi z taveniny ovlivňovat lokalitu uvolňování clarithromycinu v zažívacím, traktu. Polymery tvořící gastrorezistentní povlak, jako je šelak, acetátftalát celulosy, HPMC ftaláí, ethylcelulosový latex, polymethakryláty, atd., se mohou k tomuto účelu používat.

Tento vynález je ilustrován následujícími, nikterak omezujícími, příklady.

• · · · • · · · · · ·

PnkUdy jrovedení vynálezu

Příklad 1

V mixeru-granulátoru se homogenně zamíchalo 2 kg claritíiromycinu a 2 kg stearvlalkoholu. Během míchání se směs zahřívala až k teplotě bodu tání, načež se zapnula sekačka. Pak se za stálého míchání zapnulo chlazení. Vytvořily se kulovité granule/pelety. Nato se přidala suchá aditiva.

Suchá aditiva na obsah ampulky, nebo na 5,00 g clarithromycinu-stearyl granulátu (pelet):

Na₂HPO₄ 1,000 g

NaCl 1,000 g aspartam 0,100 g aerosil 0,400 g vanilkové aroma 0,070 g glycyrhi zinát amonný 0,140 g xyliiol 60,690 g methylhydroxybenzoát 0,260 g oxid titaničitý 0,050 g barvivo chinolinová žluť 0,010 g celkem suché složky voda dosažený objem suspenze obsah suspenze

69,000 g 55,000 g 100,000 g

125 mg clarithromycinu / 5 ml

Příklad 2

Tento proces byl stejný jako u příkladu 1, pouze se homogenně smíchalo 1,25 kg clarithromycinu, 1,25 kg kyseliny stearové a 1,5 kg Ναί ΤΡΟ,ι.

vlnozstvi suchých aditiv na obsah ampulky, nebo na 7,2 g cbrithromycinem potažených granulí (pelet) :

NaCl aspartam

1,000 g

0,100 g

	·· ···· * ·· ·· · ♦ · 4 ········ • · 4 4 · · ♦ ·· · · · · · · ·
»	♦ · 4 · · · « ···· · ··· ···· ·« ···
aerosil	0,400 g
karamelové aroma	0,070 g
erytritol	0,140 g
maltitol	60,690 g
methylhydroxybenzoát oxid titaníčitý	0,260 g 0,050 g
barvivo chinolinová žluť	0,010 g
kyselina citrónová	0,010 g

Příklad 3

Příprava granulátu byla stejná jako u přikladu 1 nebo 2.

Navíc byl aplikován gastrorezistentní povlak :	; pro 200 mg jader pelety byla připravena násle-
dující disperze: HPMC ftalát 55	48, 612 mg
dibutylsebakát	0,893 mg
talek	0,495 mg
ethanol	332,143 mg
aceton	332,143 mg

Jestliže byl aplikován- gastrorezistentní povlak, množství sladidla bylo sníženo na 50 mg; ji nak byla příprava konečné suspenze stejná jako u příkladu 1.

Příklad 4

Příprava granulátu byla stejná jako u příkladu 1 nebo 2.

Navíc byl aplikován gastrorezistentiií povlak ; pro 500 mg jader pelety byla připravena násle-

dující disperze: Eudragit L 30 D-55	48,612 mg
triethylcitrát talek	0,893 mg 0,495 mg
voda	332,143 mg

Příprava vodné disperze: triethylcitrát, talek, a odpěňovadlo byly dispergovány ve vodě a homogenizovány. Bezprostředně před použitím byly přidány za míchám k disperzi Endragitu a celá směs se zfiltrovala.

Claims (14)

1 Farmaceutický přípravek ve formě granulátu, vyznačující se nm, že obsahuje claritíiromycin nebo jeho deriváty, potažené lipidickou látkou.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že před granulací se clarithromycin nebo jeho derivát smíchá s jinými farmaceutickými přijatelnými adiíivy.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné aditivurn je polymer nerozpustný v žaludku.

4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že polymer nerozpustný v žaludku je kopolvmer kyseliny methakrylové a methylmeťhakrylálu.

5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipidickou látkou je vyšší mastný alkohol nebo odpovídající kyselina nebo jejich směs.

6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, Se je volitelně adicí jiných farmaceuticky přijatelných látek ke granulátu, ve formě tablet nebo kapslí.

7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je adicí jiných farmaceuticky přijatelných látek ke granulátu ve formě suspenze.

8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že neobsahuje cukr.

9. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že mezi jinými farmaceuticky přijatelnými látkami se přidávají polyoly jako sladidla.

10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se dodatečně aplikuje gastrorezistentní povlak.

11. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se skládá z homogenního míchání granulační směsi, granulace z taveniny a chlazení.

12. Způsob přípravy farmaceutického přípraveku podle nároku 11, vyznačující se tím, 7& se dále skládá z adice dalších masťových základů za vytvoření konečného granulátu.

13. Způsob přípravy farmaceutického přípraveku podle nároku 12, vyznačující se tím, že se dále skládá z apliko vání gastrorezistentního povlaku.

14. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, použitelný k léčení bakteriálních infekcí.