Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CZ2000281A3 - 6-fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents

6-fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ2000281A3
CZ2000281A3 CZ2000281A CZ2000281A CZ2000281A3 CZ 2000281 A3 CZ2000281 A3 CZ 2000281A3 CZ 2000281 A CZ2000281 A CZ 2000281A CZ 2000281 A CZ2000281 A CZ 2000281A CZ 2000281 A3 CZ2000281 A3 CZ 2000281A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkoxy
substituted
alkyl
hydrogen atom
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ2000281A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296064B6 (cs
Inventor
Beate Dr. Gutterer
Hermann Dr. Amschler
Dieter Dr. Flockerzi
Wolf-Rüdiger Dr. Ulrich
Thomas Dr. Bär
Thomas Dr. Martin
Christian Dr. Schudt
Armin Dr. Hatzelmann
Rolf Dr. Beume
Dietrich Dr. Häfner
Hildegard Dr. Boss
Hans-Peter Dr. Kley
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik
Publication of CZ2000281A3 publication Critical patent/CZ2000281A3/cs
Publication of CZ296064B6 publication Critical patent/CZ296064B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

6-fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká nových 6-fenylfenanthridinových derivátů, které mají výhodné farmakologické účinky a je proto možno je použít k přípravě farmaceutických prostředků, jichž se vynález rovněž týká. Tyto prostředky jsou určeny například pro léčení onemocnění dýchacích cest, alergických onemocnění, srdečních onemocnění, kloubních zánětů a onemocnění centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Syntéza 6-fenylfenanthridinových derivátů byla obecně popsána v publikacích Chem. Ber. , 1939, 72, str. 675 až 677,
J. Chem. Soc., 1956, str. 4280 až 4283 a také J. Chem. Soc.
(C), 1971, str. 1805.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že některé, specifickým způsobem substituované 6-fenylfenanthridinové deriváty, které budou dále podrobněji popsány, mají překvapující a velmi výhodné farmakologické vlastnosti, zejména mají schopnost vyvolat selektivní inhibici cyklické nukleotidfosfodiesterázy, především typu IV (inhibitory PDE).
Podstatu vynálezu tedy tvoří 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I
kde
Rl je hydroxylová skupina, C1_4 alkoxy-skupina, C3_7-cykloalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina a nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C1_4-alkoxy-skupina,
R2 je hydroxylová skupina, Cx_4 alkoxy-skupina, C3_7-cykloalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina a nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C1_4-alkoxy-skupina, nebo kde
Rl a R2 tvoři společně C1_2-alkylen-dioxy skupinu, R3 je vodík nebo C1_4-alkyl,
ΦΦΦΦ • φ · φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φφφ φ ΦΦ φ
ΦΦ φφφφφφφ ΦΦ φ
R31 je vodík nebo C1_4-alkyl, nebo kde
R3 a R31 tvoří společně C1_4-alkylen-skupinu,
R4 je vodík nebo C1_4-alkyl,
R5 je vodík, R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 společně tvoří vazbu,
R6 je SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C1..7-alkyl, C3_7-cykloalkyl, C3_7-cykloalkylmetyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný R12- a/nebo R13 nebo kde R7 a R8 společně s atomem dusíku, se kterým oba tvoří vazbu, jsou radikály
1-pyrolidinylu, 1-piperidylu, 1-hexahydro-azepinylu nebo 4-morfolinylu,
R9 je vodík nebo C1_4-alkyl,
R10 označuje nesubstituovaný nebo Rll-substituovaný radikál pyrídylu nebo nesubstituovaný nebo R12- a/nebo R13 substituovaný radikál fenylu, kde
Rll je halogen, nitroskupina, karboxylová skupina, C1_4-alkoxy-skupina, C1_4-alkoxykarbonylová skupina, C1_4-alkyl, trifluor-metyl nebo C1_4-alkoxy-skupina úplně nebo převážně • · · · « ·
substituovaná fluorem,
R12 je hydroxylová skupina, halogen, C-^-alkyl nebo C1_4-alkoxy- skupina,
R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylové skupina, C1_4-alkyl, trifluorometyl, C1_4-alkoxy-skupina,
C1_4-alkoxykarbonyl, C1_4-alkylkarbonyloxy, aminoskupina, mono- nebo di-C1_4-alkylamino, amino karbonyl, mono- nebo di-C1_4-alkylaminokarbonylová skupina nebo C1_4 -alkoxy-skupina úplně nebo převážně substituovaná fluorem, a soli těchto sloučenin.
C1_4-alkyl označuje nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylových radikálů obsahujíc! 1 až 4 uhlíkových atomů. Takovými řetězci jsou například butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, propyl, izopropyl a především etylové a metylové radikály.
C1_4-alkoxy-skupina označuje radikály obsahující jednak atom kyslíku a jednak přímý nebo větvený řetězec alkylových radikálů obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů. Takovými řetězci jsou například butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, propoxy, isopropoxy a především radikály etoxy a metoxy.
C3_7-cykloalkoxy-skupina označuje cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a • · · · • · · ·« · · ·· · ♦ ♦ · ···· • · · · · · · · · « • · · · ······· ·· · • · ··· · · · · ···· · · · ·· ·· cykloheptyloxy. Preferovanými jsou cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
C3_7-cykloalkyl-metoxy-skupinaoznačuje cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy-skupinaa cykloheptylmetoxy. Preferovanými jsou cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy-skupinaa cyklopentylmetoxy.
C1_4-alkoxy-skupina úplně nebo převážně substituovaná fluorem je například řetězec 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy, perfluor-etoxy,
1,2,2-trifluor-etoxy, zvláště pak
1,1,2, 2-tetrafluor-etoxy, 2,2,2-trifluor-etoxy, trifluor-metoxy. Preferovanými je radikál difluor-metoxy. Převážně v této souvislosti znamená substituci více než poloviny vodíkových atomů atomy fluoru.
C1_2-alkylen-dioxy například označuje metylen-dioxy (-O-CH2-O-) a radikály etylen-dioxy (-O-CH2-CH2-O-) .
R3 a R31 společně označují řetězec C1_4-alkylenu, pak pozice 1 a 4 sloučeniny obecného vzorce I jsou navzájem spojené C^-alky léno vým můstkem, kde C1_4-alkylen označuje přímý nebo větvený řetězec alkylenových radikálů, obsahující 1-4 uhlíkových atomů. Příkladem takových radikálů je: metylen (—CH2—), etylen (-CH2-CH2-), trimetylen • ·· · ·
• *
9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9999*99 9 9 9 (-CH2-CH2-CH2-) , 1,2-dimetyl- -etylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-] a isopropyliden [-C(CH3)2-].
Pokud R5 a R51 mají společnou další vazbu, pak uhlíkové atomy v pozici 2 a 3 obecného vzorce I jsou spojeny dvojitou vazbou.
Ci.-y-alkyl označuje přímý řetězec nebo rozvětvené alkylové radikály obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů. Jde například o radikály: heptyl, izoheptyl (5-metylhexyl), hexyl, izohexyl (4-metylpentyl), neohexyl (3,3-dimetyl- butyl), pentyl, izopentyl (3-metylbutyl), neopentyl (2,2-dimetylpropyl), butyl, izobutyl, sek.butyl, terč.butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl.
C3_7-Cykloalkyl označuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, s výhodou pak cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl.
C3_7-Cykloalkylmetyl označuje metylové radikály substituované shora uvedenými C3_7-cykloalkylovými radikály. Jde především o C3_5-cykloalkylmetylové radikály - cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl a cyklopentylmetyl.
Halogenem v tomto vynálezu označujeme brom, chlor a fluor.
C1_/(-alkoxykarbonyl označuje karbonylovou skupinu vázanou na shora uvedené C1_4-alkoxy radikály. Jde « · « · • · · · · · především o radikály: metoxykarbonyl (CH,O-C(O)-) a etoxykarbonyl (CH3CH2O-C (0).
C1_4-alkylkarbonyloxy označuje karbonyloxy skupinu vázanou na shora uvedené C1_4-alkyl radikály. Jde především o radikál acetoxy (CH,C(0)-0-).
Kromě atomu dusíku obsahují mono- nebo di-C1_4-alkylamino radikály jeden nebo dva shora uvedené C1_4-alkylaminové radikály. Jde především o dimetyl-, dietyl- nebo diisopropylaminové radikály.
Kromě karbonylové skupiny obsahují mono- nebo di-C1_4-a.lkylamino-karbonylové radikály jeden ze shora uvedených mono- nebo di- C1_4-alkylaminové radikály. Jde především o N-metyl, N,N-dimetyl-, Ν-etyl-, N-propyl-, Ν,Ν-dietyl- a
N-isopropyl-aminokarbonylové radikály.
Příkladem pyridylových radikálů substituovaných radikálem Rll jsou například: 2-chlorpyrid-4-yl, 3-nitropyrid-4-yl, 2-metylpyrid-4-yl,
3- fluorpyrid-4-yl, 3-karboxypyrid-4-yl,
2-etoxypyrid-4-yl, 3-fluorpyrid-5-yl,
2-dimetylaminopyrid-5-yl, 2-chlorpyrid-3-yl,
4- trifluormetylpyrid-3-yl, 2-metyloxypyrid-5-yl,
2- nitropyrid-3-yl, 3-metylpyrid-5-yl,
3- karboxypyrid-2-yl, 3-etoxypyrid-2-yl,
5- nitropyrid-2-yl a 4-metoxykarbonylpyrid-3-yl.
• 49 9
Příkladem fenylových radikálů substituovaných raikálem R12 a/nebo R13 jsou 4-acetoxyfenyl,
3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-chlorfenyl,
3- chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl,
2.4- dichlorfenyl, 2-chlor-4-nitro-fenyl,
4- dietylamino-2-metylfenyl, 4-metoxyfenyl,
3- metoxyfenyl, 2-chlor-5-nitrofenyl,
4- chlor-3-nitro-fenyl, 2,6-dichlorfenyl,
3, 5-dichlorfenyl, 2,5-dichlor-fenyl,
2.6- dibromfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 4-dletylaminofenyl,
4-dimetylaminofenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl,
3- fluorfenyl, 2,4-difluor-fenyl, 2, 6-difluorfenyl, 2-chlor-6-fluorfenyl, 2-fluor-5-nitrofenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 3, 4-dichlorfenyl,
4- hydroxyfenyl, 4-hydroxy-3-metoxy-fenyl,
2-hydfroxy-4-metoxyfenyl, 2,4-dihydrofenyl, 2-metyloxyfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl,
3.4- dimetoxyfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl,
2- dimetylaminofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl,
4-metylfenyl, 2-chloro-6-metylfenyl, 4-metyl-3-nitrofenyl, 2,4-dimetylfenyl,
2.6- dimetyl-fenyl, 2,3-dimetylfenyl, 2-nitrofenyl,
3- nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-etoxyfenyl,
2- trifluor-metylfenyl, 4-trifluor-metylfenyl,
3- trifluor-metylfenyl, 4-trifluor-metoxyfenyl, 3-trifluor-metoxyfenyl a 2-trifluor-metoxyfenyl.
·* 9 99 99 ·* * · 9 · 9 · 9 · • 9 » 9 9 9 · · » ·
9 9 9 9999999 99 9 ·· 999 9999
9 9 9 99 « 9 « 9 9
Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I vzhledem k substituci- jsou všechny zásadité nebo kyselé soli. Především jde o farmakologicky vhodné soli anorganických a organických kyselin a zásad. Z tohoto hlediska jsou jednak vhodné ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné soli kyselin (chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, dusičné, sírové, octové, citrónové, D-glukonové, benzoové, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoové, máselné, sulfosalicylové, maleinové, laurové, jablečné, fumarové, sukcinové, oxalové, tartarové, stearové, toluensulfonové, metansulfonové nebo
3-hydroxy-2-naftoové). V přípravě soli se užije takové množství kyseliny, které odpovídá ekvimolárnímu nebo rozdílnému kvantitativnímu poměru (v závislosti na mono- nebo polybazické kyselině, a dále na požadované soli).
Na druhé straně jsou vhodné i bazické soli - soli alkalických kovů (lithium, sodík, draslík) nebo vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, amoniaku, megluminu a guanidinu připravené z ekvimolárního nebo rozdílného kvantitativního poměru.
Během průmyslové výroby sloučenin podle současného vynálezu se připraví farmakologicky nevhodné soli, které se přemění na farmakologicky vhodné soli v oboru běžným způsobem.
• ♦ · ·
4 * · * * · » • · · · • · · • · • · * · » · ♦
Je obecně známo, že sloučeniny podle současného vynálezu a jejich soli izolované v krystalické formě mohou obsahovat různé množství rozpouštědel. Proto se vynález týká všech solvátů, především všech hydrátů sloučeniny obecného vzorce I a všech solvátů, především všech hydrátů solí sloučeniny obecného vzorce I.
Je nutné zdůraznit sloučeniny obecného vzorce I, kde:
R1 je skupina C1_4-alkoxy, C3_7-cykloalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C1_2-alkoxy.
R2 je skupina C1_4-alkoxy, C3_7-cykloalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C1_2-alkoxy,
R3 je vodík,
R31 je vodík, nebo kde
R3 a R31 společně tvoří C1_2-alkylenovou skupinu,
R4 je vodík nebo C1_4-alkylová skupina,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 tvoří společnou vazbu, ····· · · · ·· · · • · · · · · · · · · • « · · · * t · t · • 9 · · ······· · · · • · · · · · · 9 · ···· ·· · · · 9 9
R6 je SO,-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C1_4-alkyl, C3_7-cykloalkyl, C3_7-cykloalkylmetyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, nebo kde radikály R7 a R8 společně s atomem dusíku, se kterým oba tvoří vazbu, jsou radikály 1-pyperidylu nebo 4-morfolinylu,
R9 je vodík,
R10 označuje pyridylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný Rll nebo radikál fenylu nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, kde
Rll je halogen, skupina C1_4-alkoxy, C^-alkylová skupina, trifluor-metyl nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C7_4-alkoxyskupina,
R12 je hydroxylová skupina, halogen, C1_4-alkyl nebo C1_4-alkoxyskupina,
R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, C1_4-alkyl, trif luor-metyl, C1_4-alkoxy-skupina,
C1_4-alkoxy karbonyl, C]_4-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C1_4alkoxy, a soli těchto sloučenin.
• 44 · • 4 · 4 · 4 4··· • · 4444 4 4 4 4
4 44 44444*4 44 4
444 4444 • 444 44 4 44 4*
Podstata vynálezu se týká (podstata a/) sloučeniny obecného vzorce I kde:
Rl je Cx_4-alkoxyskupina, C3_7-cykloalkoxyskupina,
C3_7-cykloalkylmetoxyskupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C7_2-alkoxyskupina,
R2 je C1_4-alkoxyskupina, C-._7-cykloalkoxyskupina, C3_7-cykloalkylmetoxyskupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná
C1_2-alkoxy skupina,
R3 je vodík,
R31 je vodík, nebo kde
R3 a R31 tvoří společně C1_,-alkylenovou skupinu,
R4 je vodík nebo C1_4-alkylová skupina,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 společně tvoří vazbu,
R6 je SO2-N(R7)R8, kde
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C1_4-alkyl, C3_7 _cykloalkyl, C3_7-cykloalkylmetyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, nebo kde rydikály R7 a R8 společně s atomem dusíku, se kterým oba tvoří vazbu, jsou radikály 1-piperidylu nebo 4-morfolinylu, • 4 4 * • · 4 · · 4 · « · « • · 4444 4444 * · · 4 44444*4 · 4 4 ·· 444 4444
444 4 »t · 4« »·
R12 je hydroxylová skupina, halogen, C1_4-alkylová nebo C1_4-alkoxy-skupina,
R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, C1_4-alkyl, trifluor-metyl, C1_4-alkoxy-skupina,
C1_4-alkoxykarbonyl, C1_4-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C1_4alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Především se podstata a/ vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I, kde:
Rl je C4_4-alkoxyskupina, C3_7-cykloalkoxyskupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C1_2-alkoxyskupina,
R2 je C1_4-alkoxyskupina, C3_7-cykloalkoxyskupina, nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C1_2-alkoxyskupina,
R3 je vodík,
R31 je vodík, nebo kde
R3 a R31 společně jsou a C1_2-alkylenová skupina, R4 je vodík nebo C1_4-alkylová skupina,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde ··*· ♦ · • · • · • ·
R5 a R51 společně tvoří vazbu,
R6 je SO2-N(R7)R8, kde
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C1_4-alkyl, C3_7-cykloalkyl nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem R13, kde R13 je halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, C1_4-alkyl, trifluor-metyl, C1_4-alkoxy-skupina,
C1_4-alkoxykarbonyl, C1.4-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C1_4alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Zvláště se podstata a/ vynálezu týká sloučenin obecného vzorce I, kde:
R1 je C1_4-alkoxyskupina,
R2 je C1_4-alkoxyskupina,
R3 je vodík,
R31 je vodík,
R4 je vodík
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 společně tvoří vazbu,
R6 je SO2-N(R7)R8, kde
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, C1_4-alkyl, nebo fenylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný R13, φφ · φ φ φ · · · · φ · · φ · φφφφ φφφφ φ φ ΦΦΦ φφφφ · · φ φ φ φφ ΦΦΦ φφφφ • ΦΦΦ φφ * φφ φφ
R13 je halogen, kyanoskupina, C-_4-alkyl,
C.,_4-alkoxy-skupina, a soli těchto sloučenin.
Další podstata vynálezu (podstata b/) se týká sloučeniny obecného vzorce I kde:
Rl je skupina C^-alkoxy, C?_7-cykloalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C-^-alkoxy.
R2 je skupina C1_4-alkoxy, C3_7-cykloalkoxy-skupina, C3_7-cykloalkylmetoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C1_2-alkoxy,
R3 je vodík,
R31 je vodík, nebo kde
R3 a R31 společně jsou a C1_2-alkylenová skupina,
R4 je vodík nebo C1_4-alkylová skupina,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 tvoří další společnou vazbu,
R6 je CO-N(R9)R10, kde
R9 je vodík, • · • · ·· 4 44 44 • 4 4 4 · 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 4444444 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 44
R10 označuje pyridylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem Rll nebo radikál fenylu nesubstituovaný nebo substituovaný radikály R12- a/nebo R13, kde
Rll je halogen, skupina C,_4-alkoxy, C1_4-alkylová skupina, trifluor-metyl nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná C1_4-alkoxyskupina,
R12 je hydroxylová skupina, halogen, C1„4-alkyl nebo C1_4-alkoxys kupina,
R13 je hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, C1_4-alkyl, trifluor-metyl, C1_4-alkoxy-skupina,
C-L_4-alkoxy karbonyl, C._4-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C1_4alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Především se podstata vynálezu (podstata b/) týká sloučeniny obecného vzorce I kde:
Rl je skupina C1_4-alkoxy, C3_7-cykloalkoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C-,_2-alkoxy,
R2 je skupina C1_4-alkoxy, C3_7-cykloalkoxy-skupina nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C]_2-alkoxy,
R3 je vodík,
R31 je vodík,
Φ· φ φφφφ φφ ·· • · « « φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ « φ φφ φφφφφφφ φφ φ φφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφ φφ nebo kde
R3 a R31 společně jsou a C1_2-alkylenová skupina,
R4 je vodík nebo C1_4-alkylová skupina,
R5 je vodík,
R51 je vodík, nebo kde
R5 a R51 tvoří další společnou vazbu,
R6 je CO-N(R9)R10, kde
R9 je vodík,
R10 znamená pyridylový radikál nesubstituovaný nebo substituovaný Rll nebo radikál fenylu nesubstituovaný nebo substituovaný radikálem R13, kde
Rll je halogen, skupina C1_4-alkoxy, C1_4-alkylová skupina nebo trifluor-metyl,
R13 je halogen, nitroskupina, kyanoskupina,
C1_4-alkyl, trifluor-metyl, C1_4-alkoxy-skupina, C1_4-alkoxykarbonyl, Cx_4-alkylkarbonyloxy skupiny nebo úplně nebo převážně fluorem substituovaná skupina C1_4alkoxy, a soli těchto sloučenin.
Zvláště se podstata vynálezu (podstata b/) týká sloučeniny obecného vzorce I kde:
R1 je skupina C1_4-alkoxy,
R2 je skupina C1_4-alkoxy,
R3, R31 a R4 je vodík,
R5 je vodík,
R51 je vodík, * ♦ ♦ · · · · ·· · · · * ···« • » ··»« · · · · * · · · · ···· · · · · · • ♦ * · · ···· ··· · ·· · «· «· nebo kde
R5 a R51 tvoři další společnou vazbu,
R6 je CO-N(R9)Rl0, kde
R9 je vodík,
R10 znamená nesubstituovaný pyridylový radikál nebo radikál fenylu substituovaný R13, kde
R13 je halogen, kyanoskupina, C1_4-alkyl,
C1_4-alkoxy- skupina, a soli těchto sloučenin.
Preferovanými sloučeninami obecného vzorce I kde:
Rl je skupina C1_2-alkoxy,
R2 je skupina C1_2-alkoxy,
R3, R31, R4, R5 a R51 jsou vodík,
R6 je SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde R7 je vodík nebo n-propyl,
R8 je vodík, n-propyl nebo p-tolyl,
R9 je vodík,
R10 pyridyl-3-yl nebo 4-kyanofenyl, a soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou chirální sloučeniny s chirálními středy v poloze 4a a 10b v závislosti na substituentech R3,R31, R4, R5 a R51, a dále stereogenními centry v poloze 1,2,3 a 4.
« >
« · • · · • ·
B ·
V · • · • B ·* #· ♦ • · · • Ml • · *··· • · · ·< «τ
Číslování:
Podstata vynálezu se týká všech myslitelných čistých diastereoizomerů a čistých enantiomerů a jejich směsí v jakémkoli směsném poměru, včetně racemátů. Preferovanými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde v poloze 4a a 10b jsou vodíkové atomy ve vzájemném cis-uspořádání.
4444 ··
· ·· • 4 ·
4 · • 4 4 • 4 ·
Zvláště preferovanými sloučeninami obecného vzorce I jsou čisté cis-diastereoizomery a čisté cis-enantiomery a jejich směsi v jakýchkoli směsných poměrech včetně racemátů.
Enantiomery lze od sebe oddělit známým způsobem jako takovým (přípravou a oddělením odpovídajících diastereoizomerických sloučenin). Preferovaným postupem je oddělení enantiomerů na úrovni počáteční sloučeniny obecného vzorce IV:
vytvořením soli racemické sloučeniny obecného vzorce IV s opticky aktivními karboxylovými kyselinami. Za alterantivní způsob lze pokládat přípravu čistých enantiomerů sloučenin podle obecného vzorce IV asymetrickými syntézami.
• · 9
9
9
9 ·
99999 · «
Podstata vynálezu se také týká postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde Rl, R2, R3, R4,
R5, R51 a R6 označují shora uvedené radikály, a jejich solí.
Postup zahrnuje cyklokondenzaci sloučeniny obecného vzorce II:
kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 a R6 jsou shora uvedené radikály, dále případnou přeměnu získaných sloučenin obecného vzorce I na jejich soli nebo případnou přeměnu solí sloučenin obecného vzorce I na jejich volné kyseliny.
·· ······ • · · ·· · • · • ·
Přeměnu sloučenin obecného vzorce I do jiných sloučenin obecného vzorce I lze provést derivatizací. Je například možné ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 je SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10 a R7, R8 nebo R10 označuje fenylový radikál substituovaný R12- a/nebo R13- , kde:
a) R13 označuje esterovou skupinu. Kyselou a alkalickou hydrolýzou vznikne odpovídající kyselina. V jiném případě lze susbstitucí vhodných aminů připravit odpovídající amidy.
b) R13 označuje C-^-alkylkarbonyloxyskupinu.
Kyselou a alkalickou hydrolýzou vzniknou odpovídající hydroxylové sloučeniny.
c) R13 označuje nitroskupina skupinu. Selektivní katalytickou hydrogenací vzniknou odpovídající aminosloučeniny, jejichž část lze dále derivatizovat.
Postupy citované v bodech a), b) a c) se provedou obecně známými metodami.
Cyklokondenzace se provede obecně známou metodou podle Bischler-Napieralski (postup popsaný v J. Chem. Soc, 1956, str. 4280-4282) za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla (kyseliny polyfosforečné, chloridu fosforečného, oxidu fosforečného nebo především oxychlorídu fosforečného) ve vhodném inertním rozpouštědle, tj. chlorovaném uhlovodíku (chloroformu) nebo v • ΦΦΦ φ » φ φ
• φ φ φ
ΦΦΦΦ· · · φ φ cyklickém uhlovodíku (toluenu nebo xylenu) nebo v jiných inertních rozpouštědlech (acetonitril) nebo bez dalšího rozpouštědla za použití přebytku kondenzačního činidla. Cyklokondenzace se provede za zvýšené teploty, konkrétně při teplotě varu rozpouštědla nebo použitého kondenzačního činidla.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a.R6 označují shora uvedené radikály, se připraví z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 označují shora uvedené radikály, za použití sloučeniny obecného vzorce III:
(HO
R6 kde R6 označuje shora uvedené radikály a X označuje vhodnou odstupující skupinu (především atom chloru). SYntéza se provede acylací nebo benzoylací podle uvedených příkladů nebo postupem popsaným v J. Chem. Soc. (C), 1971, str.1805-1808.
Sloučeniny podle obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď obecně známé nebo se připraví známým způsobem.
• · • ·
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R6 označuje shora uvedené radikály, lze získat například z aromatických dikarboxylových kyselin (ftalové, izoftalové a tereftalové kyseliny) substitucí anilinem nebo aminopyridinem a následným vytvořením kyselého halogenidu z monoesterové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit ze sloučenin obecného vzorce V:
kde Rl, R2, R3, R31, R4, RS a R51 označují shora uvedené radikály, a to redukcí nitroskupiny.
Redukce se provede v oboru známým způsobem, například způsobem popsaným v následujících příkladech nebo v J. Org. Chem. 1962, 27, str.
4426. Redukce se provede katalytickou hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu v alkoholech s nízkým počtem atomů uhlíků (v metanolu nebo etanolu) při *· 4 • · · • · · « 9 9
9 9
9 · teplotě místnosti a při normálním nebo zvýšeném tlaku. Do rozpouštědla lze přidat katalytické množství kyseliny (kyseliny chlorovodíkové).
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 označují shora uvedené radikály, a R5 a R51 spolu tvoří další vazbu se připraví z odpovídajících sloučenin obecného vzorce V selektivní redukcí nitroskupiny podle obecně známého postupu, například za použití hydrátu hydrazinu jako donoru vodíku a za přítomnosti Raneyova niklu v alkoholu s nízkým počtem atomů uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde Rl, R2, R3, R31 a R4 označují shora uvedené radikály, a R5 a R51 jsou vodíkové radikály, jsou známé nebo je lze připravit z odpovídacích sloučenin obecného vzorce V, kde R5 a R51 spolu tvoří další vazbu. Reakce se provede obecně známým způsobem, především hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru (paladia na aktivním uhlí) popsanou v J. Chem. Soc. (C) , 1971, str.1805-1808.
Sloučeniny podle obecného vzorce V, kde R5 a R51 spolu tvoří další vazbu jsou obecně dostupné nebo je lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce VI:
• « • · ·«·< ·
kde R1 a R2 označují shora uvedené radikály, se sloučeninou obecného vzorce VII:
R3- CH = C(R4)- C(R4) = CH - R31 (VII) kde R3, R31 a R4 označují shora uvedené radikály.
Cykloadice se provede obecně známým způsobem popsaným Diels-Alderem (J. Amer. Chem. Soc, 1957, 79, str. 6559 nebo v J. Org. Chem., 1952, 17, str. 581) nebo postupem popsaným v následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce V se získají cykloadicí, kde fenylový kruh a nitroskupina jsou ve vzájemném trans-uspořádání a mohou být převedeny na cis-uspořádání podle obecně známého postupu popsaného v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v následujících příkladech.
Sloučeniny obecných vzorců VI a VII jsou obecně známé nebo je lze připravit známými postupy.
• · · · • ·
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit z odpovídacích sloučenin obecného vzorce VIII podle obecně známého postupu popsaného například v J. Chem. Soc, 1951, 2524 nebo v J. Org. Chem., 1944,
9, 170 nebo podle popsaných postupů v následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce VIII:
(Vlil) kde Rl a R2 označují shora uvedené radikály, jsou obecně známé nebo je lůze připravit známými postupy popsanými například v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
V případě vyššího počtu funkčních skupin výchozí sloučeniny nebo meziproduktu je ve shodě s obecně známými postupy nutno zabránit jedné nebo více funkčním skupinám reakci vytvořením dočasných ochranných skupin, tak aby bylo možno provést specifickou reakci na požadované funkční skupině. Podrobným popisem použití velkého množství ochranných skupin se zabývá například v T.W. Green • · · · • · »· · · « · v Protective Groups v Organic Synthesis, (John
Wiley & Sons, 1991).
Izolace a čištění sloučenin podle současného vynálezu se provede známými postupy, například oddělení rozpouštědla destilací ve vakuu a krystalizací vytvořeného zbytku ve vhodném rozpouštědle nebo provedením obvyklých metod čištění produktu (chromatografie na koloně vhodného nosného materiálu).
Solí se získají rozpuštěním volných sloučenin ve vhodném rozpouštědle, respektive v chlorovaném uhlovodíku (metylenchloridu nebo chloroformu), nebo z alyfatických alkoholů o nízké molekulové hmotnosti (etanol, izopropanol) obsahujích požadovanou kyselinu nebo zásadu nebo do kterých se přidá požadovaná kyselina nebo zásada. Soli se oddělí filtrací, opakovaným srážením, srážením se sloučeninou, která není rozpouštědlem pro adiční sůl, nebo odpařováním rozpouštědla. Soli lze alkalizací nebo acidifikací převést na volné sloučeniny, které mohou být znovu převedeny do formy solí. Tímto způsobem lze farmakologicky nevhodné soli převést na farmakologicky vhodné soli.
Následující příklady slouží k podrobnému vysvětlení a nejsou vzhledem k podstatě vynálezu limitující. Obdobným způsobem nebo jiným v oboru známým • · • ·
způsobem lze připravit další sloučeniny obecného vzorce I, jejichž příprava není v příkladech přesně popsána.
Zkratky v příkladech: EF - empirický vzorec, MW molekulová hmotnost. Sloučeniny a jejich soli zmiňované v příkladech jsou preferovanou podstatou současného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Výsledné produkty:
1. ( + /-) -cis-9-etoxy-8-metoxy-6- (4-sulfamoylfenyl) -1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-fenanthridin
Ve 100 ml acetnitrilu a 2,0 ml oxychlorídu fosforečného se rozpustí 700 mg (+/-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxy-fenyl)cyklohexyl]-4-sulfamoylbenzamidu (sloučenina Al) a roztok se přes noc míchá při teplotě 80°C. Na reakční směs se působí 60 ml etylacetátu, a následně se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se krystalizuje z etanolu. Takto se získá 420 mg výsledné sloučeniny.
Empirický vzorec: C22H26N204S;
molekulová hmotnost: 414,53;
* ♦ · ♦ · 9 ♦
9 9 9 9
99 99999
9 9 9 • 9 9 9
99 ♦ ♦ · » • · · «
9 9 9
9 9 9 · 9 9 elementární analýza x 0,5 H20:
vypočteno: C 62,39 H 6,43 N 6,61 S 7,54;
nalezeno: C 62,50 H 6,52 N 6,34 S 7,36.
Podle postupu příkladu 1 a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:
2. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-dipropyl-sulfamoyl-fenyl)-1,2,3,4,4a,ÍOb-hexahydrofenanthridin
Empirický vzorec: C28H38H204S;
molekulová hmotnost 498,68;
teplota tání: 107-115°C;
elementární analýza x HCl:
vypočteno: C 62,84 H 7,35 N 5,23 S 5,99 Cl 6,62; nalezeno: C 62,38 H 7,36 N 5,15 S 5,73 Cl 6,46.
3.(+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-p-tolylsulfamoylfenyl)-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-fenanthridin
Empirický vzorec: C29H32N204S;
molekulová hmotnost 504,65;
tuhnoucí olej ;
elementární analýza:
vypočteno: C 69,02 H 6,39 N 5,55 S 6,35;
nalezeno: C 68,59 H 6,74 N 5,68 S 6,15.
• ···φ · · · • · φ φφφ • · φφφ* • · ΦΦ φ ΦΦΦΦ • φ φφφ
ΦΦΦΦ φ· φ • φ ΦΦ • φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ
ΦΦ ΦΦ . (-) -cis-8,9-dimetoxy-6-(4-sulfamoylfenyl)-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-fenanthridin
Empirický vzorec: C21H24N2O4S;
molekulová hmotnost 400,50;
teplota tání: 210-212°C;
elementární analýza:
vypočteno: C 62,98 H 6, 04 N 6, 99 S 8,01;
nalezeno: C 62,81 H 6, 18 N 6,71 S 7,71;
specifická otáčivost [a] 20 . D •83° (c = 0,2; etanol
5.(-)-cis-8,9-dimetoxy-6-(4-p-tolylsulfamoyl-fenyl) -1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-fenanthridin
Empirický vzorec: C28H30N2O4S;
molekulová hmotnost 490,63;
tuhnoucí olej;
elementární analýza x 0,6 H20:
vypočteno: C 67, 07 H 6,27 N 5,59 S 6,39; nalezeno: C 67,36 H 6,27 N 5,30 S 6,26; specifická otáčivost [a]D Z0 = -54,4(c = 0,2; etanol) .
6. (+/-)-cis-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-pyrid-3-ylamido-fenyl)-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-fenanthridin
Ve 25 ml acetnitrilu a 0,5 ml oxychloridu fosforečného se rozpustí 1,4 g (+/-)-cis-N-[2♦ ·· · *♦ · ·· 99
9 9 9 9 9 » ···· 9 9 9 9
9 9 · ···· 9 · · * « • ♦ · · ···«
-(3-etoxy-4-metoxy-fenyl)cyklohexyl]-4-pyrid-3-ylamidobenzamidu (sloučenina A6) a roztok se přes noc míchá při teplotě 80°C. Po zchlazení se na reakční směs působí metylenchloridem, a následně se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se krystalizuje ze směsi etanolu a dietyleteru. Takto se získá 0,92 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 125-143°C.
Empirický vzorec: C2eH29N303;
molekulová hmotnost 455, 56;
elementární analýza x H20:
vypočteno: C 71,01 H 6,60 N 8,87;
nalezeno: C 71,12 H 6,74 N 8,62.
Podle postupu příkladu 6 a sloučenin, dále popsaných, sloučeniny:
za použití výchozích se připraví následující . (+/-) -cis-9-etoxy-8-metoxy-6-[4-(4-kyanofenylamido)fenyl]-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-fenanthridin
Empirický vzorec: C30H29N303;
molekulová hmotnost: 479,3;
teplota tání: 227-231°C;
elementární analýza x 0,3 H20: vypočteno: C 74,30 H 6,15 N 8,66;
nalezeno: C 74,36 H 6,18 N 8,53.
♦ 999
Výchozí sloučeniny:
Al. (+/-)-cís-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)cyklohexyl]-4-sulfamoylbenzamid
Ve 40 ml metylenchloridu a 10 ml trietylaminu se rozpust! 3,0 g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-amino-cyklohexyl)benzenu (sloučenina Bl). Při teplotě místnosti se po kapkách přidá roztok 3,3 g p-sulfamoylbenzoyl-chloridu v 60 ml metylenchloridu. Reakční směs se přes noc míchá, a pak se extrahuje vždy 100 ml vody, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu, petroleteru a metanolu v poměru 6:3:1. Po zahuštění podílů obsahujích výsledný produkt vznikne 1,2 g výsledného produktu o teplotě tání 129-133°C.
Podle postupu příkladu Al a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:
A2. (+/-) -cis-4-dipropylsulfamoyl-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfeny1)cyklohexyl]benz amid
Teplota tání: 125-137°C
• φ φφ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
Α3. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexyl]- -4-p-tolyl-sulfamoyl-benzamid
Tuhnoucí olej.
A4. (-) -cis-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-sulfamoxyl-benzamid
Olej, specifická otáčivost [a]D 20 = -118° (c = 0,2; etanol).
A5. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)cyklohexyl]-4-p-tolylsulfamoylbenzamid
Tuhnoucí olej;
specifická otáčivost [a]D 20 = -101° (c = 0,2; etanol).
A6. ( + /-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl) -cyklohexyl]-4-pyrid-3-ylamido-benzamid
Ve 100 ml metylenchloridu a 20 ml trietylaminu se rozpustí 3,0 g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-amino-cyklohexyl)benzenu (sloučenina Bl). Při teplotě místnosti se přidá 3,76 g pevného 4-pyrid-3-ylamid-benzoyl-chloridu. Reakční směs se ·· · 99 99 • 9 9 9 * 9* · • · * ♦ · · 9 · 9 • 99 99999*9 99 9 • 999 9999 • ·· · 9999 přes noc míchá, a pak se extrahuje vždy 100 ml vody, 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se. Zbytek se za stálého míchání extrahuje etylacetátem, filtruje se za odsávání a suší se. Vznikne 1,6 g výsledného produktu o teplotě tání 167-174 °C.
Podle postupu příkladu A6 a za použití výchozích sloučenin, dále popsaných, se připraví následující sloučeniny:
A7 . ( + /-)-cis-N-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexyl-4-kyanofenyl-amidobenzamid
Teplota tání: 152-153°C
Bl. (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-aminocyklo-hexyl)benzen
V 100 ml etanolu a 500 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 40,0 g (+/-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Cl). Roztok se 4 dny hydrogenuje v autoklávu za přítomnosti 10 g Raneyova niklu při tlaku vodíku 10 MPa. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu vznikne 35,9 g výsledné sloučeniny jako tuhnoucího oleje.
··· · * ··· *··· • ···· ···· • * · «····»· · · · • · ♦ · «···
B2. (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl)-benzen
Na roztok 8,5 g (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu v 400 ml metanolu se při teplotě místnosti 8 hodin po částech působí 7 ml hydrátu hydrazinu za přítomnosti 2,5 g Raneyova niklu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs filtruje, filtrát se zahustí a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí toluenu, etylacetátu a trietylaminu v poměru 4:2:0,5. Vznikne výsledná sloučenina jako olej.
B3. (-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklo-hexyl)benzen
Roztok 12,0 g (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-aminocyklohexyl) benzenu a 6,2 g (-)-mandlové kyseliny v 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu a roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se filtruje za odsávání, suší se a na produkt se působí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se suší nad sulfátem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Vznikne 4,8 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 81-81,5 °C.
Specifická otáčivost (a]D 20 = -58,5° (c = 1; etanol) .
« ·« ·
4 4 4494 4 4
4 9 4
9 4
99
4 4 4
4 4 4
4 9 9
9 4 4
94
Cl. ( + /-)-cis-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitro-cyklohex-4-enyl)benzen
Do roztoku 89,25 g (+/-)-trans-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina Dl) a 37 g hydroxidu draselného v 500 ml absolutního etanolu se po kapkách přidá roztok 23,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 120 ml absolutního etanolu při zachování vnitřní teploty nižší než -2°C. Po 1 hodině míchání se do směsi přidají 4 1 ledové vody. Sraženina se filtruje za odsávání, promyje se vodou a suší se.
Teplota tání: 66-67°C.
C2. (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-nitro-cyklohex-4-enyl)benzen
Do roztoku 10,0 g (+/-)-trans-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného v 150 ml etanolu a 35 ml dimetylformamidu se po kapkách přidá roztok 17,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 60 ml etanolu při zachování vnitřní teploty nižší než 4°C. Po 1 hodině míchání se do směsi přidá 1 1 ledové vody.
Sraženina se filtruje za odsávání, promyje se vodou a suší se. Surový produkt se krystalizuje z etanolu. Vznikne 8,6 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 82,5-84°C.
»· · *
·»·· ·· • · • ♦ » • ♦*·· · • * ·· ·· • · 9 9
9 9 9 * · « · • ♦ 9 9
99
C3. ( + /-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)-benzen
Na roztok 8,4 g (+/-)-cis-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklo-hex-4-enyl)benzenu v 450 ml metanol se působí 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje za přítomnosti 500 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se filtruje a filtrát se zahustí. Vznikne výsledná sloučenina o teplotě tání 84-86, 5°C.
Dl. ( + /-)-trans-2-etoxy-l-metoxy-4-(2-nitro-cyklohex-4-enyl)benzen
V 360 ml absolutního toluenu se uvede do suspenze 110 g 3-etoxy-2-metoxy-o-nitrostyrenu (sloučenina El) a 360 mg hydrochinonu. Na suspenzi se při teplotě -70°C působí 180 ml kapalného 1,3-butadienu. Reakční směs se 6 dní v autoklávu míchá při teplotě 160-180°C, a následně se zchladí. Produkt se za stálého míchání extrahuje etanolem, filtruje se za odsávání a produkt se suší za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 130-131°C.
D2. (+/-)-trans-1,2-dimetoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
V 200 ml absolutního toluenu se uvede do suspenze 50,0 g 3,4-dimetoxy-o>-nitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinonu. Na suspenzi se při teplotě ···· • Φ « φφ ·· ·· · · * · φ φ « · • · ···· · ·φ · • · · · · ···· · · ·· φ ·· φφφ φ φ φ · ··· · φφ · φφ ··
-70°C působí 55 g (1,02 mmol) kapalného 1,3-butadienu. Reakční směs se 6 dní v autoklávu míchá při teplotě 160°C, a následně se zchladí. Část rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařovači, sraženina se filtruje za odsávání a produkt se krystalizuje z etanolu za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 113,5-115,5°C.
El. 3-etoxy-2-metoxy-o-nitrostyren
V 655 ml ledové kyseliny octové se 4 hodiny zahřívá k teplotě 100°C směs 236 g 3-etoxy-2-metoxybenzaldehydu, 101 g octanu amonného a 320 ml nitrometanu. Roztok se přidá do 5 1 ledové vody a sraženina se oddělí filtrací za odsávání, promyje se vodu a suší se za vzniku výsledné sloučeniny o teplotě tání 132-133°C.
E2. 3,4-dimetoxy-o-nitrostyren
Vil ledové kyseliny octové se 3-4 hodiny zahřívá k teplotě varu směs 207,0 g 3,4-dimetoxy-benzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitrometanu. Roztok se zchladí v ledové lázni, sraženina se oddělí filtrací za odsávání, promyje se petroleterem a ledovou kyselinou octovou a suší se za vzniku 179,0 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 140-141°C.
• · · · • · ·
Obchodní využití
Sloučeniny podle současného vynálezu, selektivní inhibitory cyklické nukleotid-fosfodiesterázy především typu IV (PDE-inhibitory), mají z obchodního hlediska výhodné farmakologické vlastnosti. Vhodné jsou jednak při onemocněních respiračního traktu k léčbě obstruktivních bronchopulmonálních onemocnění pro jejich bronchodilatační účinek, jednak pro účinek vedoucí ke zvýšení dechové frekvence a dechové práce.
Pro jejich vazodilatační účinek jsou vhodné k terapii erektilní dysfunkce.
Dále jsou významným přínosem pro léčbu zvláště zánětlivých onemocnění dýchacích cest (profylaxe astmatu bronchiale), onemocnění střevních, kožních, očních a kloubních zánětlivých onemocnění a zánětů CNS, které jsou spojené s působením mediátorů jako jsou histamin, PAF (faktor aktivující krevní destičky), deriváty kyseliny arachidonové leukotrieny, prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokininy, alfa-, beta- a gama-interferon, tumor nekrotizující faktor (TNF), volné kyslíkaté radikály a proteázy.
Sloučeniny podle současného vynálezu vynikají nízkou toxicitou, vysokou biologickou dostupností léčiva, širokým terapeutickým využitím a nepřítomností významných vedlejších účinků.
Jako inhibitory fosfodiesterázy lze sloučeniny podle současného vynálezu využít v lékařství, a to i veterinárním, při profylaxi a léčbě následujících onemocnění:
akutní a chronická (zánětlivá a vyvolaná alergickou reakcí) onemocnění dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma), dermatózy (proliferativní, zánětlivé anebo vyvolané alergickou reakcí) - psoriáza (psoriasis vulgaris), toxický a kontaktní ekzém, atopický ekzém, seboroická dermatitida, lichen simplex, spálení sluncem, prurítis v oblasti anogenitální, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematodes, folikulární a intersticiální pyodermie, endogenní a exogenní akné, acne rosacea, jiná proliferativní, zánětlivá a alergickou reakcí vyvolaná kožní onemocnění;
onemocnění způsobená nadměrným uvolňováním TNF a leukotrienů - atritidy (revmatická artritida, revmatická spondylitida, osteoartritida a ostatní artritidy), onemocnění imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza) , šokové stavy (septický šok, endotoxinový šok, sepse způsobená gram-negativními bakteriemi, toxický šok a ARDS) a také generalizovaná zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu (Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida);
• · · · ··· · • · · · · · • · · · · · · ······· ·· · onemocnění vyvolaná alergickou reakcí a/nebo chronickou, chybnou imunologickou reakcí horních dýchacích cest (nosu a nosohltanu) a sousedních oblastí (vedlejších dutin nosních a očí) alergická rinitida/sinisitida, chronická rinitida/sinusitida, alergická konjunktivitida a nasální polypy;
onemocnění myokardu - kardiální insuficience; onemocnění využívající tkáňově-relaxačního účinku PDE inhibitorů v případech erektivní dysfunkce, ledvinové koliky a koliky močových cest způsobené ledvinovýmih kameny a dále případně onemocnění CNS - deprese a demence způsobené arterosklerózou.
Další podstata vynálezu se týká postupu léčby savců, včetně lidí, kteří trpí některým shora uvedeným onemocněním. Postup zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného a farmakologicky vhodného množství jedné nebo více sloučenin podle současného vynálezu nemocným savcům.
Další podstatou vynálezu jsou sloučeniny podle současného vynálezu při terapii a profylaxi onemocnění, především shora uvedených onemocnění.
Vynález se týká užití sloučenin podle současného vynálezu k přípravě lékových forem pro terapii a /nebo profylaxí shora uvedených onemocnění.
• · · ·
Další podstatou vynálezu jsou lékové formy určené pro terapii a/nebo profylaxi shora uvedených onemocnění.
Lékové formy se připravují v oboru známými metodami. Jako lékové formy lze použít sloučeniny podle současného vynálezu (= účinné látky) jako takové nebo lépe v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami - ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplasti, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků. Obsah účinné látky se přípravcích pohybuje podle potřeby mezi 0,1 až 95%.
Jako pomocné látky lze použít v oboru známé pomocné látky vhodné pro požadovaný farmaceutický přípravek. Kromě rozpouštědel, gelatinizačních činidel, masťových základů a ostatních pomocných látek lze například použít antioxidační činidla, dispergovadla, emulfifikační činidla, ochranné prostředky, solubilizátory, nebo látky podporující prostup léčiva do tkáně.
Při terapii onemocnění dýchacích cest lze také s výhodou využít inhalační cestu podání. Lze tak aplikovat prášek (v mikronizované podobě) nebo atomizací roztoků a suspenzí, které jej obsahují. Přípravou a lékovými farmami se podrobně zabývá evropská patentová přihláška 163 965.
• · · * • · • ·
9
Při terapii dermatóz se sloučeniny podle současného vynálezu podávají ve formách pro lokální aplikaci. Pro přípravu takových lékových forem jsou sloučeniny podle současného vynálezu smíchány s farmaceuticky vhodnými pomocnými látkami a připraveny za vzniku vhodných farmaceutických přípravků. V tomto případě jsou vhodnými farmaceutickými přípravky prášky, emulze, suspenze, spraye, oleje, masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Léčiva podle současného vynálezu se připraví obecně známým postupem. Množství účinné látky obsažené v lékové formě závisí na druhu lékové formy. K lokální aplikaci (např. masti) při terapii dermatóz lze vyrobit přípravek s obsahem účinné látky od 0,1 do 99%. Pro inhalační dávkování se dávka účinné látky obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 do 3 mg/den. Obvyklá dávka podaná systémově (per os nebo intravenózně) se pohybuje v rozmezí od 0,3 do 3 mg/kg/den.
Biologické zkoušky
Při sledování inhibičního účinku fosfodiesterázy typu IV na buněčné úrovni je přičítána největší důležitost aktivaci zánětlivých buněk. Příklad je EMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-fenylalaninem) • · • « · • · · · <
• « « · • · • · indukovaná produkce superoxidu neutrofilních granulocytů, kterou lze měřit chemoluminiscencí potencovanou luminolem [L.C. McPhail ,S.L.Strum , P.A.Leone a S.Sozzani , The neutrophil respirátory burst mechanism, v Immunology Series 1992, 57, str. 47-76; ed. Coffey RG (Marcei Decker, lne, New York-Basel-Hong Kong)].
Substance, které inhibují chemoluminiscenci, sekreci cytikinů a sekreci zánětlivých mediátorů ze zánětlivých buněk, především z neutrofilních a eosinofilních granulocytů, T-lymfocytů, monocytů a makrofágů, také inhibují fosfodiesterázu (PDE) typu TV. Tento izoenzym z fosfodieterázové skupiny je především umístěn v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení koncentrace intracelulárního cyklického AMP a tedy k inhibici celulární aktivity. Inhibice PDE typu IV sloučeninami podle současného vynálezu je centrálním indikátorem suprese zánětlivého pochodu.
M.A. Giembycz, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?, Bíochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041-2051;
TJ Torphy a spol., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 1991, 4ó, 512-523;
• · · · · · · • · · · • · · · · • · · *···· • · · · • ·· · • · · · • · · « • · · · • · · · • · · ·
C.Schudt a spol., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, New Drugs for Asthma Therapy, 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991;
C.Schudt a spol., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca;
Naunyn-Schrniedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344,
682-690;
H.Tenor a C.Schudt, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods, Phosphodiesterase Inhibitors, 21-40,
The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press, 1996;
A.Hatzeimann a spol., Enzymatic a functional aspects of dual-selective PDE 3/4-inhibitors,
Phosphodiesterase Inhibitors, 147-160, The
Handbook of Immunopharmacology, Academie Press,
1996.
Inhibice účinku fosfodiesterázy typu IV
Postup zkoušky
Zkoušku účinku lze provést metodou podle Bauera a Schwabeho, upravenou k užití mikrotitračních ploten (Naunyn-Schmiedeberg-s Arch. Pharmacol,1980, 311,
193-198).
• · · · • · · · ♦ • · · ♦ ···· • · · ·
Prvním krokem je reakce způsobená fosfodiesterázou. Ve druhém kroku se výsledný 5'-nukleotid rozštěpí 5'-nukleotidázou získanou z hadího jedu Crotalus atrox za vzniku nukleosidu bez náboje.
Ve třetím kroku se nukleosid oddělí ze zbývajícího nabitého substrátu na koloně iotoměniče. Kolony se eluují 2 ml 30mM roztoku mravenčanu amonného (pH 6,0) přímo do malých zkumavek, do kterých se následně přidá 2 ml scintilační kapaliny.
V tabulce A je přehled inhibičních hodnot sloučenin podle současného vynálezu (inhibiční koncentrace jako -logIC50 (mol/1) . Čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.
Tabulka A ;
inhibiční účinek fosfodiesterázy typu IV
sloučenina -log ig50
1 8,55
2 9,25
3 9, 24
5 8,30
6 8, 66
♦ Φ φ

Claims (10)

  1. 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I kde
    Rl znamená hydroxyskupinu, C-,_4 alkoxyskupinu, C3.7 cykloalkoxyskupinu, C3.7 cykloalkylmethoxyskupinu nebo C2_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená hydroxyskupinu, Cx_4 alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupínu, C3.7 cykloalkylmethoxyskupinu nebo Cx_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, nebo
    Rl a R2 společně tvoří C2_2 alkylendioxyskupinu,
    R3 znamená atom vodíku nebo C2.4 alkyl,
    R31 znamená atom vodíku nebo C2.4 alkyl, nebo
    R3 a R31 společně tvoří C2_4 alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo Cx_4 alkyl,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde
    R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, C·^·, alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkylmethyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, nebo R7 a R8 • * · · • » • · ·
    9 9999 tvoří spolu, s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,
    1-pyrrolidinyl, 1-piperídyl, 1-hexahydroazepinyl nebo
    4-morfolinyl,
    R9 znamená atom vodíku nebo Cw alkyl,
    R10 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rll nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, kde
    Rll znamená atom halogenu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, Cx_4 alkoxyskupinu, Cx_4 alkoxykarbonyl, Cx_4 alkyl, trifluormethyl nebo Cx_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R12 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, Cx_4 alkyl nebo Cx_4 alkoxyskupinu,
    R13 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, Cx_4 alkyl, trifluormethyl, Cx_4 alkoxyskupinu, Cx_4 alkoxykarbonyl, Cx_4 alkylkarbonyloxyskupínu, aminoskupinu, mono- nebo di-Cx_4 alkylaminoskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo di-Cx_4 alkylaminokarbonyl nebo Cx_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
    999 ·
    9 9 • 99
    9 9999 • 9
  2. 2. β-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Rl znamená Cx_4 alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, C,_7 cykloalkylmethoxyskupinu nebo alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená Cx-4 alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, C3_7 cykloalkylmethoxyskupinu nebo Cx_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, nebo
    R3 znamená atom vodíku,
    R31 znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R31 společně tvoří Cx_2 alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo Cx_4 alkyl,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená SO2-N(R7)R8, kde
    R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, Cx_4 alkyl, C3.7 cykloalkyl, C3_7 cykloalkylmethyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, nebo R7 a R8 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,
    1-piperidyl, nebo 4-morfolinyl,
    R12 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, Cx_4 alkyl nebo Cx_4 alkoxyskupinu,
    R13 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, Cx_4 alkyl, trifluormethyl, Cx_4 alkoxyskupinu, Cx.4 alkoxykarbonyl, Cx_4 alkylkarbonyloxyskupinu, nebo Cx_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
    9 99 9 ♦· · · · · 9 9 9 9 • * · · · * · · 9 · * * 999 9999 99 99 9
    51 ··· ’ ·..· :
  3. 3. β-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Rl znamená Cx_4 alkoxyskupinu, C3.7 cykloalkoxyskupinu nebo Ο4_2 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená C]_4 alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, nebo (3^2 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R3 znamená atom vodíku,
    R31 znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R31 společně tvoří Ο>2 alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo Ο3.4 alkyl,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená SO2-N(R7)R8, kde
    R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, Cx.4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R12 R13,
    R13 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci_4 alkyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, C3_4 alkoxykarbonyl,
    Cx_4 alkylkarbonyloxyskupinu, nebo Ο4.4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
    • · · ♦ • · ···♦ • · ·
    99 9
    99 ·« • ♦ · 9 • 9 9 · • 9 9 9
    9 9 9 9
    99 99
  4. 4. β-fenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená 0^4 alkoxyskupinu,
    R2 znamená alkoxyskupinu,
  5. 5 R3, R31 a R4 znamenají atomy vodíku,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo R5 a R51 spolu tvoří další vazbu,
    R6 znamená SO2-N(R7)R8, kde
    10 R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, Ο3_4 alkyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R13, kde R13 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, Cx_4 alkyl nebo alkoxyskupinu, jakož i soli těchto sloučenin.
    * • 4 ·« 44 4 • 4 4 4
    4 · 4 4 4
    44 4 4444
    4 4 4 • 4 44 • · · · • 4 4 4 • · 4 4 4
    4 · 4 · ♦ · 44
    5. 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Rl znamená alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, C3_7 cykloalkylmethoxyskupinu nebo Cx_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená Cx_4 alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu, C3.7 cykloalkylmethoxyskupinu nebo alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem, nebo
    R3 znamená atom vodíku,
    R31 znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R31 společně tvoří Cr_2 alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo Ο7_4 alkyl,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená skupinu CO-N(R9)R10, kde
    R9 znamená atom vodíku,
    R10 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rll nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R12 a/nebo R13, kde
    Rll znamená atom halogenu, Cx_4 alkyl, trifluormethyl, C7_4 alkoxyskupinu, nebo C1.4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R12 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, C3.4 alkyl nebo Cx_4 alkoxyskupinu,
    R13 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, C7_4 alkyl, trifluormethyl, C7_4 alkoxyskupinu, Cí_i alkoxykarbonyl, Cx_4 alkylkarbonyloxyskupinu, nebo C^4 alkoxyskupinu, úplně převážně • ·· « * · · · · · 9
    4 4 9 4 4 4 9 4
    4 9 9949 4 9 44 9 • · · · · 4 4
    49 9 4944 substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
  6. 6. 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Rl znamená Cx_4 alkoxyskupinu, C3_7 cykloalkoxyskupinu nebo Cx_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R2 znamená Cx_4 alkoxyskupinu, C3.7 cykloalkoxyskupinu, nebo Cx_4 alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
    R3 znamená atom vodíku,
    R31 znamená atom vodíku, nebo
    R3 a R31 společně tvoří C1_2 alkylenovou skupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo Cx.4 alkyl,
    R5 znamená atom vodíku,
    R51 znamená atom vodíku, nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená skupinu CO-N(R9)R10, kde
    R9 znamená atom vodíku,
    R10 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Rll nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R13, kde
    Rll znamená atom halogenu, Cx_4 alkyl, trifluormethyl, nebo Cx_4 alkoxyskupinu,
    R13 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, Cx_4 alkyl, trifluormethyl, Cý.4 alkoxyskupinu, Cx_4 alkoxykarbonyl, C>4 alkylkarbonyloxyskupinu, nebo Cx_4 alkoxyskupinu, úplně převážně substituovanou fluorem, jakož i soli těchto sloučenin.
    • · »<* • « « • » · · • · · · · · • · · ·· ♦
    9 9 9 9 • · · · • · · ·
    9 9 9 ·
    99 99
  7. 7. 6-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Rl znamená Cx_4 alkoxyskupinu,
    R2 znamená C4_4 alkoxyskupinu,
    R3, R31, R4, R5 a R51 znamenají atomy vodíku nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená skupinu CO-N(R9)R10, kde R9 znamená atom vodíku,
    R10 znamená nesubstituovaný pyridyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R13,
    R13 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, C4_4 alkyl nebo C4_4 alkoxyskupinu, jakož i soli těchto sloučenin.
  8. 8. β-fenylfenanthridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Rl znamená Cx_2 alkoxyskupinu,
    R2 znamená C1_2 alkoxyskupinu,
    R3, R31, R4, R5 a R51 znamenají atomy vodíku nebo
    R5 a R51 společně tvoří další vazbu,
    R6 znamená skupinu SO2-N(R7)R8 nebo CO-N(R9)R10, kde
    R7 znamená vodík nebo n-propyl,
    R8 znamená vodík, n-propyl nebo p-toluyl,
    R9 znamená atom vodíku,
    R10 znamená pyrid-3-yl nebo 4-kyanofenyl, jakož i soli těchto sloučenin.
    • ·· · ·« · • · · • · · · • · · · 4 • · · ·♦ · ♦ · ·· • Φ · 4 • · · 4 • · ♦ Φ • · · · • · ·· *
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 6-fenylfenanthridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
  10. 10. Použití 6-fenylfenanthridinových derivátů obesného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob dýchacích cest.
CZ20000281A 1997-07-25 1998-07-18 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek CZ296064B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97112793 1997-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000281A3 true CZ2000281A3 (cs) 2000-08-16
CZ296064B6 CZ296064B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=8227117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000281A CZ296064B6 (cs) 1997-07-25 1998-07-18 6-Fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostredek

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6121279A (cs)
EP (1) EP1000035B1 (cs)
JP (1) JP2001510827A (cs)
AT (1) ATE228507T1 (cs)
AU (1) AU756349B2 (cs)
CA (1) CA2297911C (cs)
CZ (1) CZ296064B6 (cs)
DE (1) DE69809754T2 (cs)
DK (1) DK1000035T3 (cs)
EE (1) EE04189B1 (cs)
ES (1) ES2189235T3 (cs)
HU (1) HUP0003311A3 (cs)
IL (1) IL133825A (cs)
PL (1) PL191094B1 (cs)
PT (1) PT1000035E (cs)
WO (1) WO1999005113A1 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1163226B1 (en) 1999-01-15 2007-03-14 ALTANA Pharma AG Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
EP1147089B1 (en) 1999-01-15 2005-12-07 ALTANA Pharma AG Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
PT1147088E (pt) 1999-01-15 2006-05-31 Altana Pharma Ag 6-arilfenantridinas com actividade inibitoria da pde-iv
EP1147087B1 (en) * 1999-01-15 2005-05-11 ALTANA Pharma AG Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
DE60037321T4 (de) 1999-08-04 2010-01-07 Icagen, Inc. Benzanilide als öffner des kaliumkanals
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
MXPA02001830A (es) 1999-08-21 2002-08-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor.
WO2001051470A1 (en) * 2000-01-11 2001-07-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides
CA2415935A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-heteroarylphenanthridines
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
US7335680B2 (en) * 2001-12-20 2008-02-26 Laboratoires Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
EP1537086A2 (en) * 2002-08-17 2005-06-08 ALTANA Pharma AG Novel phenanthridines
US7423046B2 (en) 2002-08-29 2008-09-09 Nycomed Gmbh 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
EP1539164B1 (en) * 2002-08-29 2006-12-20 ALTANA Pharma AG 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
WO2005012252A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenantridines
WO2005012253A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
EP1720835B1 (en) 2004-02-18 2012-12-12 Nycomed GmbH Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
US8003798B2 (en) 2004-03-03 2011-08-23 Nycomed Gmbh Hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
US20070191414A1 (en) * 2004-03-09 2007-08-16 Altana Pharma Ag Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines
MXPA06009892A (es) * 2004-03-10 2007-03-01 Altana Pharma Ag Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con amido y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (pde4).
EP1725532A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
JP2007527900A (ja) * 2004-03-10 2007-10-04 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト チオ含有の新規のヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン及びｐｄｅ４インヒビターとしてのそれらの使用
BRPI0607645A2 (pt) 2005-03-02 2009-09-22 Nycomed Gmbh sais de derivados de hexaidrofenantridina substituìdos com 6-heterociclila
WO2006095009A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Nycomed Gmbh Amido-substituted 6-phenylphenanthridines
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5187616B2 (ja) 2007-07-31 2013-04-24 住友化学株式会社 β−ニトロスチレン化合物の製造方法
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309545A (en) * 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
JP4138003B2 (ja) * 1996-01-31 2008-08-20 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のフェナントリジン
JP4141501B2 (ja) * 1996-03-26 2008-08-27 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の６位置換フェナントリジン
GB9606425D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Binding Site Ltd Improvements in and relating to the production of antibodies and test kits incorporating antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003311A3 (en) 2002-10-28
CA2297911A1 (en) 1999-02-04
IL133825A (en) 2005-12-18
ES2189235T3 (es) 2003-07-01
EE200000032A (et) 2000-10-16
WO1999005113A1 (en) 1999-02-04
EE04189B1 (et) 2003-12-15
DE69809754T2 (de) 2003-09-18
CZ296064B6 (cs) 2006-01-11
ATE228507T1 (de) 2002-12-15
EP1000035A1 (en) 2000-05-17
DK1000035T3 (da) 2003-03-17
IL133825A0 (en) 2001-04-30
JP2001510827A (ja) 2001-08-07
DE69809754D1 (en) 2003-01-09
CA2297911C (en) 2007-09-04
US6121279A (en) 2000-09-19
PL338452A1 (en) 2000-11-06
AU756349B2 (en) 2003-01-09
EP1000035B1 (en) 2002-11-27
AU9154698A (en) 1999-02-16
PT1000035E (pt) 2003-04-30
HUP0003311A2 (en) 2001-03-28
PL191094B1 (pl) 2006-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2000281A3 (cs) 6-fenylfenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek
CA2245142C (en) New phenanthridines
JP4653314B2 (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
JP4141501B2 (ja) 新規の６位置換フェナントリジン
US6127378A (en) Phenanthridines substituted in the 6 position
US6410551B1 (en) Tetrazole derivatives
JP2005537312A (ja) 新規のフェナントリジン
JP2002534506A (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン
US6214839B1 (en) Substituted 6-alkylphenanthridines
US6538005B2 (en) Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity
SK102498A3 (en) Phenanthridine compounds, pharmaceutical composition containing them and their use

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090718