CZ2000143A3

CZ2000143A3 - Deriváty acylpiperazinylpyrimidinů, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice na jejich bázi

Info

Publication number: CZ2000143A3
Application number: CZ2000143A
Authority: CZ
Inventors: Arjona Jordi Corbera; Domenech David Vaňo; Constansa Jordi Frigola
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Deriváty acylpiperazinylpyrimidinů obecného vzorce (1), kde X znamená O nebo S, Ri znamená alkoxylovou nebo trifluormethylovou skupinu, R2 znamená skupinu zahrnující alkyl, cykloalkyl, heterocykioalkyl, aryl, aiylalkyl, heteroaryl nebo heteroaiylalkyl,jsou vhodné k léčení poruch centrálního nervového systému. Sloučeniny (1) ve kterých X znamená O, se připraví reakcí derivátu pyrimidinu s derivátempiperazinu nebo reakcí piperazin-pyrimidinového derivátu s karboxylovou kyselinou nebojejí solí nebo sjejímderivátem. Sloučeniny (1), ve ktetých X znamená S, lze připravit reakcí sloučenin (1) ze ktetých X znamená O s Lawessonovým činidlemnebo s pentasulfidemfosforu. Uvedené sloučeniny (1) mají sedativní, antikonvulzivní, hypnotickou nebo celkově anestetickou účinnost a lzeje použít v humánní a/nebo veterinární medicíně.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových acylpiperazinylpyrimidinů obecného vzorce (I), jejich fyziologicky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako léčiv v humánní terapii a/nebo jejich použití jako veterinárních léčiv a farmaceutických kompozic které je obsahují.

Tyto nové sloučeniny podle vynálezu lze použít ve farmaceutickém průmyslu jako meziprodukty a pro přípravu léčiv.

Dosavadní stav techniky

V patentech autorů vynálezu EP 382 637 a EP 497 659 jsou popsány různé deriváty alkylpiperazinylpyrimidinů obecného vzorce (II), které mají vlastnosti anxiolytik nebo trankvi1 i zérů.

Ί //

N

N _N-_{(CH )n}\_/ (II)

4444 • 444 4

Evropský patent EP-0 115 713 uvádí (piperazinyl-l)-2-pyrimidiny, mající substituenty v poloze 4- piperazinu, které zahrnují alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu substituovanou aminoskupinou nebo substituovanou aminoskupinou, alkylkarboxylovou skupinu nebo alkylkarboxylatovou skupinu, nebo substituovanou karbonylalkylovou skupinu, které mají psychotropní účinky vyvolané na základě dopaminergního mechanizmu.

PCT přihláška WO 94/14779 uvádí (piperazinyl)-4-pyrimidiny, mající substituenty v poloze 4piperazinu, které zahrnují pouze alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, případně ukončené fenylovou skupinou, která může být substituovaná, které mají antagonistickou aktivitu na receptor

5-HT1, a které lze použít při léčení nebo prevenci stavů souvisejících s nadměrnou vazodilatací.

US patent 4,547,505 se týká nových farmakologicky aktivních sloučenin, jejichž obecný vzorec zahrnuje piperazin, a ve kterých jeden atom dusíku je substituovaný skupinami zahrnujícími zejména pyrimidin, a druhý atom dusíku je nahrazen substituovanou acylovou skupinou, kde tyto sloučeniny mají analgetickou účinnost.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu zjistili, že další substitucí v poloze 4pyrimidinu a náhradou alkylového radikálu acylovým radikálem se získají nové sloučeniny obecného vzorce (I). Uvedené sloučeniny mají prospěšné biologické vlastnosti, které umožňují jejich použití v humánní a veterinární terapii. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako prostředky působící • · · ·· ·· ···· ·· ·· na cebtrálni nervový systém savců včetně lidí. Zejména jsou tyto nové sloučeniny vhodné jako sedativa, antikonvulz iva, prostředky navozující spánek a celková anestetika.

Popis obrázků na připojených nákresech

Na obrázku 1 jsou znázorněny výsledky stanovení sedativního účinku sloučenin podle vynálezu zjišťovaného snížením pohybové aktivity.

Podrobný popis vynálezu

Vynález poskytuje nové sloučeniny, které při podání vhodným způsobem a ve vhodné dávce mohou vyvolat sedativní účinek v bdělém stavu, lze je použít jako prostředky navozující spánek, antikonvulz iva, analgetika, myorelaxancia, antitusika, anxiolyt ika, ant ipsychot ika, ant idepres iva, prostředky proti cerebrální ischemii, antimigrenika, prostředky používané při poruchách spánku, prostředky pro léčbu neurodegenerativních chorob, kognitivních chorob a Alzheimerovy choroby, a prostředky pro navození nebo zachování celkové anesteze.

Sloučeniny podle vynálezu jsou znázorněny obecným vzorcem (I)

σ) ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · ··· · · · · * • · · · 9 9 9 9 9 • · «·· 9 9 9 9 9 9 • · · · · · ···· ····· ·· · · · · · · kde

X znamená atom kyslíku nebo atom síry;

Rl znamená Ci-4alkoxy- nebo trifluormethylový radikál

R2 znamená radikál zvolený ze skupiny zahrnující Ci-6alkyl; C3-6 nasycený cykloalkyl; heterocykloalkyl obsahující kruh o 3 až 6 atomech, ve kterém heteroatom je zvolen ze skupiny zahrnující atom kyslíku, siry nebo dusíku, případně N- substituovaný Ci-Cealkylovou skupinou; fenyl případně substituovaný 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl a methoxy; arylalkyl obsahující Ci-3alkylovou skupinu substituovanou fenylovým radikálem případně substituovaným 1, 2, nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl a methoxy; heteroaryl obsahující 5- nebo 6-členný heterocyklický, případně substituovaný kruh, nebo kondenzované heteroaromatické, případně substituované systémy o 9 nebo 10 atomech zahrnující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde výše uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující fluior, chlor, brom, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl a methoxy; a heteroarylalkyl obsahující alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku substituovanou heteroarylovým radikálem obsahujícím 5nebo 6-členný heteroaromatický, případně substituovaný kruh, nebo kondenzované 9- nebo 10-členné heteroaromatické systémy, případně substituované, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde výše uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, amino, acetamido, nitro, methyl, • φ • · φ φ • · • · φφφφ • · » · · • φφφφ φφφ φ ♦ φ φ «φφφ • φ · · φ φ trifluormethyl a methoxy; a jejich fyziologicky přijatelné sole.

Výraz C1-4 alkoxy použitý v tomto textu, znamená radikál OR3, kde R3 znamená přímý nebo rozvětvený řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku, a zahrnuje skupiny jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek.butoxy nebo terč.butoxy.

Výraz alkyl znamená radikál odvozený od nasyceného uhlovovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Výraz Ci-ealkyl znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl.

Výraz C3-6 nasycený cykloalkyl znamená nasycený kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, nebo cyklohexyl.

Výraz heterocykloalkyl znamená kruh obsahující 3 až 6 atomů zahrnujících heteroatom jako je atom kyslíku nebo atom síry, a znamená pak například skupinu jako je 2-aziridinyl,

2- tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydrothieny1,

3- tetrahydrothieny1, nebo atom dusíku, který může nebo nemusí být substituovaný, a znamená skupinu jako je například

2-azetidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl nebo 4-piperidinyl

Výraz aryl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenylový radikál obsahující 1, 2, nebo 3 stejné nebo různé substituenty zvolené jsou fluor, chlor, brom, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl nebo methoxy, jako jsou například skupiny zahrnující 2-fluorfeny1, 3-fluorfenyl, • ·· • · · · · • · · « • · · · · · • · · · · • · « ·

4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfeny1,

2- bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-aminofeny1,

3- aminofeny1, 4-aminofeny1, 2-nitrofeny1, 3-nitrofeny1,

4- nitrofeny1, 2-acetamidofenyl, 3-acetamidofeny1,

4-acetamidofeny1, 4-acetamidofeny1, 2-nitrofeny1,

3- nitrofeny1, 4-nitrofenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl,

4- methy1feny1, 2-(trifluormethy1)feny1,

3-(trifluormethy1)feny1, 4-(trifluormethyl) fenyl,

2- methoxyfeny1, 3-methoxyfeny1, 4-methoxyfeny1,

2.3— difluorfeny1, 3,4-difluorfeny1, 2,4-difluorfeny1,

2.3- dibromfeny1, 3,4-dibromfenyl, 2,4-dibromfenyl,

2.3- dimethylfenyl , 3,4-dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl,

2.3— dimethoxyfeny1, 3,4-dimethoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfeny1.

Výraz arylalkyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec o 1 až 3 atomech uhlíku, který je substituovaný arylovým radikálem definovaným výše jako aryl, a který zahrnuje substituenty jako je fenylmethyl, 1-feny1ethy1, 2-feny1ethyl,

3- feny1 ethyl, 3-fenylpropyl, a rovněž další radikály, ve kterých aromatický kruh je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl nebo methoxy.

Výraz heteroryl znamená substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh o 5 až 6 členech nebo nesubstituovaný nebo substituovaný kondenzovaný heteroaromatický systém o 9 nebo 10 členech který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl nebo methoxy, a zahrnuje skupiny jako je například 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl,

3-methy1thienyl, 5-methylthienyl, 3-methoxythienyl, ·· ···· ♦· ·♦·· ·· ·· • · · · · · ···· « · ··· · · · · • · « · · ······ • · · · · · · · · · • · « « · ·· 9« · · · ·

3-chlor-2-thieny1, 5-chlor-2-thieny1, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl, 3-indolyl,

2- benzo[b]thi eny1, 3-benzo[b]thi eny1,

3- chlor-2-benzo[b]thieny1, pirazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, piridazinil, pirazinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, oxazolyl, a thiazolyl.

Výraz heteroarylalkyl znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, která je substituovaná heteroarylovým radikálem výše popsaným jako jako heteroaryl, a která zahrnuje substituenty jako je 2-thienylmethyl,

2-benzo[b]thienylmethyl a 3-(4-chlorpyrazo1yl)propy1.

Uvedené nové sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a mohou proto být připraveny bud jako optické isomery nebo v racemické formě. Racematy sloučenin (I) lze štěpit na jejich optické isomery obvyklými způsoby, například jako separací chirální chromatografií nebo frakční krystalizací jejich diastereomerních solí. Obdobně lze získat tyto sloučeniny asymetrickými syntézami z chirálních prekurzorů.

Vynález se rovněž týká fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce (I), zejména adičních solí s minerálními kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, a adičních solí s organickými kyselinami jako je kyselina p-toluensulfonová a kyselina methansulfonová.

Uvedené nové deriváty oecného vzorce (I), kde X znamená atom kyslíku a Ri a R2 mají výše uvedený význam, lze připravit způsobem A nebo B popsaným níže.

• 9 • 9 9 9 • 9

9

9 9 9

9 9 * 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 999 99 9

99 9 9 99 9

99 99 99

Způsob A:

Sloučeniny obecného vzorce (I) lze připravit reakcí derivátu chlorpyrimidinu obecného vzorce (III) , kde Ri má výše uvedený význam s derivátem piperazinu obecného (IV), kde X a R2 mají výše uvedený význam.

Reakce se provede v organickém rozpouštědle, například v roztoku chlorovaného uhlovodíku jako je dichlormethan nebo chloroform, v etheru s přímým nebo s cyklickým řetězdem, jako je 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, nebo dioxan, v aprotickém polárním rozpouštědle jako je pyridin, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo v jiném rozpouštědle vhodném pro provedení aromatické nukleofilní substituční reakce. Reakci lze provést v přítomnosti minerální nebo organické baze jako je alifatický amin, výhodně v přítomnosti triethylaminu nebo N-methylmorfo 1 inu, mícháním při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, po dobu v rozmezí od deseti minut do dvacetičtyř hodin přičemž výhodná doba reakce je třicet minut až pět hodin.

Způsob B:

Reakcí aminu vzorce (V):

(V) φφφφ

φφ φφφφ φ · · · φφφφ φ φ φ φφ φφ φ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ

kde Ri má výše uvedený význam, s karboxylovou kyselinou R2COOH (VI), kde P2 výše uvedený význam nebo se solí uvedené kyseliny nebo s derivačním prostředkem R2COY (VII).

Příklady solí zahrnují sole alkalických kovů jako jsou sodné sole a draselné sole, sole kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté sole, amonné sole a sole organických baží, jako je triethylamin, trimethylamin, pyridin a pikolin.

Příklady derivačních prostředků obecného vzorce R2COY (VII), ve kterých Y znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, azidovou skupinu (-N3), 1-itnidazolylovou skupinu a O-CO-R4 , kde R/4 může znamenat alkylový nebo arylový radikál o 1 až 6 atomech, výhodně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinu OR5, kde Rs znamená aromatickou skupinu tvořenou jedním nebo dvěma kruhy, substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo nitro- skupinami, přičemž výhodné skupiny zahrnují 4-nitrofeny1, 2,4-dinitrofeny1, pentachlorfeny 1 , pentafluorfeny1, 1-benzotriazolyl, nebo N-sukcinimid. Obdobně, místo způsobu s použitím výše uvedených derivačních prostředků, lze sloučeniny obecného vzorce (I) připravit přímo reakcí aminu (V) s karboxylovou kyselinou obecného vzorce (VI). V tomto případě je výhodné, aby se

9444

9 44

4 4 4 4 9

9 4 9 4 · 9 9 4 4

4 4 4 4 9

4994 9 99 44

44

4 4 4

4 9 4

9 4 4

9 9 4

44 reakce provedla v přítomnosti prostředku aktivujících karbonylové skupiny jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodimid, nebo 3-(3-dimethylamino)propyl-1-ethylkarbodiimid. Tuto reakci lze rovněž provést s použitím uvedených karbodiimidů v přítomnosti 1-benzotriazolu nebo N-hydroxysukcinimidu. Kyseliny obecného vzorce (VI) a amin vzorce (V) reagují přímo také v přítomnosti

Ν,N'-karbony1diimidazolu nebo anhydridu kyseliny propanfosfonové.

Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku jako je dichlormethan nebo chloroform, v etheru s přímým nebo s cyklickým řetězcem jako je

1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, v aprotickém polárním rozpouštědle jako je pyridin, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo v jiném druhu rozpouštědla, které je vhodné pro provedení nukleofilní substituční reakce. Reakci lze provést v přítomnosti minerální nebo organické baze jako je alifatický amin, výhodně triethylamin nebo

N-methylmorfin, za míchání při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla po dobu v rozmezí 10 minut až dvacetičtyř hodin, za výhodných podmínek se reakce provede během doby trvající třicet minut až pět hodin.

Způsob C

Nové deriváty obecného vzorce (I), ve kterých X znamená atom síry a Ri a R2 mají výše uvedený význam se připraví následujícím způsobem.

Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ri a R2 mají výše uvedený význam a kde X znamená atom kyslíku, s Lawessonovým činidlem (2,4-bis(4-methoxyfeny1)-1,3,2,411

9999 ·

• 9 9

9999

99

9 9 9 9 9 9

9 9 «999

999 999 99 ·

9999 9999

99 99 99 99

-di thiadi f osf aethan-2,4-di sulf id) nebo s pentasulfidem fosforečným se připraví odpovídající thioamidy, ve kterých X znamená atom síry:

Reakce se provede v organickém rozpouštědle jako je toluen, benzen, heptan, pyridin nebo tetrahydrofuran. Reakční směs se neustále, v průběhu doby reakce mezi jednou hodinou a dvacetičtyřmi hodinami, protřepává při teplotě ležící mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, výhodně se reakce provede v průběhu období od jedné hodiny do šestnácti hodin při reakční teplotě 80 °C.

Způsob D

Soli sloučenin obecného vzorce (I) lze připravit reakcí s minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, nebo reakcí s organickou kyselinou jako je kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina methansulfonová, ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylether, ethylacetat, acetonitril nebo aceton, použitím obvyklých způsobů srážení nebo krystalizace odpovídajících solí.

Vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující vedle farmaceuticky přijatelné přísady nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce (I) nebo jednu tuto sloučeninu ve formě její farmaceuticky přijatelné soli. Vynález se rovněž «· ·*4·

9999

9

9 9

9999

99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 vztahuje k použití sloučeniny obecného vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli při přípravě léčiva s účinky na centrální nervový systém savců včetně účinků na centrální nervový systém člověka, zejména při přípravě léčiva se scdativními, antikonvulzivními, spánek indukujícími a celkově anestetickými účinky.

Následující příklady popisují způsoby přípravy uvedených nových sloučenin podle vynálezu. Rovněž jsou popsány některé typické formy použití pro různé aplikační oblasti, a formulace léčivých přípravků aplikovatelné na sloučeniny podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Způsob A

Příklad 1

Příprava 2-[4~(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin

Roztok 1,0 g (6,92 mmol) 2-chlor-4-methoxypyrimidinu,

1,49 g (8,30 mmol) 1-(2-furylkarbonyl)piperazinu a 1,39 g (13,84 mmol) triethylaminu v 20 ml butanolu se udržuje přes noc za podmínek mírného refluxování. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a surový zbytek se zředí chloroformem a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší NaSO/i a odpařením do sucha se získá surový produkt, který se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetatu/petroletheru v poměru 70 : 30 a získá se tak olej který stáním tuhne. Pevný produkt se pak suspenduje do petroletheru a získá se tak 1,4 g (4,86 mmol) 2-[4-(2-furylkarbonyl )-1-piperaziny1]-4-methoxypyrimidinu. T.t = 85-86 °C.

φφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ ·· Φ··· φ φ φ φ φ φ φ • φ • ΦΦΦ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

Způsob Β

Příklad 3

Příprava 4-methoxy-2-[4-(2-thienylkarbony 1)-l-piperazinyl]~ pyrimidinu

Roztok 1,0 g (5,15 mmol) 4-methoxy-2-(1-piperaziny1)pyrimidinu a 1 ml (7,18 mmol) triethylaminu v 30 ml CH2CI2 se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá 0,76 g (5,18 mmol)

2-thienylkarbonylchloridu. Tento roztok se udržuje jednu hodinu při teplotě 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Organická fáze se promyje H2O, vysuší se NaSO4, a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový zbytek se rozpustí v ethyletheru a krystaůizací se získá 1,0 g (3,28 mmol) 4-methoxy-2-[4-(2-thi eny1 karbony 1)-1-pi peraz iny1]pyrimidinu. T.t. = 71-73 °C.

Příklad 12

Příprava 4-methoxy-2-[4-(3-thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]~ pyrimidinu

K roztoku 1,0 g (7,81 mmol) kyseliny 3-thienylkarboxylové a 1 ml (7,86 mmol) triethylaminu v 30 ml CH2CI2 ochlazenému na 0 °C se přidá 0,84 g (7,81 mmol) ethylchlorformiatu. Tato směs se udržuje 20 minut při 0 °C a pak se k roztoku přidá 1,5 g (7,81 mmol) 4-methoxy-2-(1-piperaziny1)pyrimidinu rozpuštěného v 10 ml CH2CI2. Pak se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 2 hodiny, organická fáze se promyje H2O, vysuší se NaSCU a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklý olej se zpracuje s ethyletherem a získá se pevná hmota, která rekrystalizaci z ethanolu/H20 poskytne 0,8 g (2,63 mmol) 4-methoxy-2-[4-(3-thienylkarbonyl)-l-piperaziny1]pyrimidinu. T.t. = 90-92 °C.

9999

99*9 • 9 • 9 ♦ 9 ·

• 999 9

9 ·9 9

9 9 9

99

Příklad 20

Příprava 2—[4—(2—indolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinu

K roztoku 0,83 g (5,15 mmol) kyseliny indo1-2-karboxy1ové v 15 ml suchého THF se přidá 0,83 g (5,15 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Po 30 minutách se k tomuto roztoku přidá 30 g (5,15 mmol) 4-methoxy-2-(1-piperazinyl)pyrimidinu a reakční směs se ponechá přes noc za stálého míchání. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a přidá se H2O. Přídavkem se vytvoří sraženina která se odfiltruje a vysušením se získá 1,7 g (5,04 mmol) 2-[4-(2-indolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidi nu. T.t. = 202-203 °C.

Způsob C

Příklad 54

Příprava 4-methoxy-2-(4-thiobenzoy1-1-piperazinyl)pyrimidinu

0,56 g (1,9 mmol) 2-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-4-methoxypyrimidinu se rozpustí v 25 ml suchého toluenu a přidá se 0,46 g (1,14 mmol) Lawessonova činidla (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1 , 3,2,4-cli thiadi f osf oethan-2,4-di sul f id) . Tato směs se zahřívá 16 hodin při 80-90 °C. Pak se přidá ethylether, zbytek se promyje alkalickou vodou a organický extrakt se vysuší NaSOů načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Získaný surový zbytek se překrysatalizuje ze směsi ethylether-pertolether a získá se tak 160 mg (0,5 mmol)

2-(4-thiobenzoy1-1-piperazinyl)-4-methoxypyrimidin. T.t. = 125-129 OC.

Způsob D •4 ·Ο*· • · • 9 4

49 4

4499

4 ·

Příklad 2

Příprava 2-[4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin-hydrochloridu

K 1,0 g (3,47 mmol) 2-[4-(2-furylkarbony1)-1-piperazinyl]-4-mcthoxypyrimidinu v ethylacetátu se přidá několik kapek ethyletheru/kyseliny chlorovodíkové čímž vznikne sraženina, která se odfiltruje a vysušením se získá 1,07 g (3,29 mmol) 2-[4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin-hydrochloridu. T.t. = 162-164 °C.

Příklad 4

Příprava 4-methoxy-2-[4-(2-thi eny1karbony 1)-1-piperaz iny1]pyr imidin-hydrochl oi idu

1,0 g (3,29 mmol) 4-methoxy-2-[4-(2-thieny1 karbony1)-1-piperazinyl]pyrimidinu se rozpustí v acetonu a přidá se několik kapek ethyletheru/kyseliny chlorovodíkové čímž vznikne sraženina, která se odfiltruje a vysušením se získá 1,05 g (3,08 mmol) 4-methoxy-2-[4-(2-thienylkarbonyl)-1-piperaziny 1 ] pyrimidin-hydrochloridu. T.t. = 143-145 °C.

Příklad 13

Příprava 4-methoxy-2-[4-(3-thienylkarbonyl)-1-piperaziny1]pyrimidin-hydrochloridu

0,8 g (2,63 mmol) 4-methoxy-2-[4-(3-thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidinu se rozpustí v ethanolu a přidá se několik kapek ethyletheru/kyseliny chlorovodíkové čímž vznikne sraženina, která se odfiltruje a vysušením se získá 0,6 g (1,76 mmol) 4-methoxy-2-[4-(3 —thienylkarbonyl)-1-piperaziny 1 ] pyrimidin-hydrochloridu. T.t. = 154-156 °C.

....'.•'Ti·¹’!· WWÍ (U9 íH(Wtfc’tλ^'· *a Mí’* '* ' ' ' * ’· ^'^«►•.Ή^ιϊΜΛΛΜίΑ’ΛΒί^^,ΗΛ^ί,'ΛΛ'Ι •e ···· • « • · • · • ·

CM c

o

Cť to

TJ >0J

-P >w p

o ft

N

M

OO CM Ch o vh ~ vi CM „ ° ch —

CM Ό S

CM «λ ro c\ CQ oo ch

TT — N -o

Ό r. Χ. 03 *c £ S n 4D ~ o

C\ Ό η x-C II

Ό ·ζ£

Q — O vi „ vi N II

—. I“l

-f o o r- oo r- Š?

CM ^r

Ό

ÍX CM Ό » CM o

v, oi 00

OO Ch Ch . ν> Γ~

V» CM ch oo

TT

Ch ch m *-» XD a

ΓΏ A 00 00 ch xT r·

To \o □ ch íT?

ό Έ —

CZ) ro ’/h

Ch

Q Γ-Ί r ro Ά (-/

Ch CO Ch

Ch ch vi

O

Ch ch τ r. vi . II

KÍ n oo *c G ° · · Vh

°. ,, □ <5 tí A

Q xf o ττ h — „ ~ 00 Ch

CO —; cch vi „ II «0 t<T N

Tabulka

-uO . o

-P^ o

oo

TT ho

ΓI

Γ~Λ co •3

0,

N

Φ 0 N Λ H in φ ·α C to

PQ (M,

Ό rt i—1

Λ4

Ή >M dc <u

N (0

Λ

<h

O

OJ

N cO

X)

o„ u

·····'· -····· • · · • 44

··

• ♦ -· · · · ·· · - · · * ·· << V«F

Λ -J ''

» · · · · · φ φ φ φ • · φ · · · · · · φ · · φ · φ φ φ φ φ φ • · φ.··· φ··· φφφφ φ ,φ^.φφ . φφ .φφ

9 ·

9 ♦ • · *

9 9 9 '99 »99 • •fefe fefe : i • · • ·

9···

t 9999 9 < 9' -9

9 · , 9 9

9 k 9 9 9

9 9t 9 9 ·* h......

99

9.

* 9

9 9 9

9

9999

9999 '-•k-------- 99 ·

9

9 9 ► 99

99

9 9 9 • · * ·

9 9 9

99

• * · · · ·

• · ··· ·

99

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 •99 » · · * · · t * · · » • * ♦ « · «

Φ * Φ • ·

Φ Φ ’ · ·

J4944 9

ΦΦ ·Φφφ • Φ · • Φ Φ · ♦- · • - ♦ · φ •·· · ·· • Φ I • · » • · ·

». · · · ;·> .··

·· ·»··

• 9 • · 9 9

9

9 ♦ 9« » <

* ·9 •rr·

• 9 »·*·

9999

4994

9 9 · 9999

999 4 9 4 9

». „9 4 4 9 4 9 9 9 · 1 _ ·~· · * *9 9*9 9 ··. 99 “ «99 *99 ; · ·' ϊ » » » * · · ♦

^:ť ·

·<

*· • · • * • **· fefe ··«· • fe »r»· t

♦ *“ ; * . fe’« » ··* ♦ · ' ·<«· m rn so m

*vr	CS
VO	oi
O*		rr
»—1		OS
		·“
	_e
	VO	OS
C3	VO	1/Ί
	vs	O<
	*“’	'

ol r*> „ vS C?

Λ •o É x_»f ^_*· cn 01 O m vo r-.’ o ~ £ co _Λoí o· II ~

IZS _ - ‘'i II

Γ5 S oo >-i o II -c U f *

3L o oo cs rd θ'

Ol 'T

Cs m

<3 (D

N

ΠΪ

-q

o *r* u

oo

Cs

·· • · • · • · • . .· •·· .

·· *··· ♦ · · • · • · • · • ·'·· · ·· ···· • · · • · · • · · · • «·· ·' ·· «·♦ · **· · ··

It

·· • · ♦ · · **··»» • · · · · · · · · · ····· ·· ·· · · β ·

Účinnost při navozování spánku u myší

Účinnost produktů podle vynálezu pro navození spánku byla hodnocena stanovením jejich kapacity zvýšit dobu spánku indukovanou barbitalem modifikovaným způsobem popsaným v práci Davida Sudgena (J.Pharmacol.Exp.Ther., 1983. 227, 3).

Patnáct minut po podání barbitalu (150 mg/kg, i.v.) se myším aplikuje zkoumaný produkt v počáteční dávce 100 mg/kg (i.p). U nejúčinnějších produktu se stanoví dávková účinnost 50 (DEso). V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky stanovení pro některé produkty podle vynálezu s použitím meprobamatu jako referenčního prostředku.

Tabulka 2

Kapacita prodloužení doby spánku indukovaného barbitalem

Příklad	% aktivity (spánek) dávka 100 mg/kg	DEso(mg/kg)
2	93	14,4
4	100	8,7
8	97	9,7
9	67	28,1
10	74	11,6
1 1	89	10,5
13	77	41,3
15	86	8,2
17	56	84,2
18	82	27,3

• · • · · ·· • · · ····· ·· · · ·· · ·

Tabulka 2 (pokračování)

Kapacita prodloužení doby spánku indukovaného barbitalem

Příklad	% aktivity (spánek) dávka 100 mg/kg	DEso(mg/kg)
22	57	75
24	69	41 ,5
26	60	74,1
30	75	37,2
32	73	56,5
34	98	7
55	70	31
57	100	1,6
59	101	14
61	102	4,5
63	103	4
65	100	7,7
67	96	15
69	97	10
73	98	9,5
81	99	8,3
83	100	5,3
87	101	10
89	102	8
91	81	10
92	98	8
94	84	5,2

barbi talem • · ·«

Tabulka 2 (pokračování) Kapacita prodloužení doby spánku indukovaného

Příklad	% aktivity (spánek) dávka 100 mg/kg	DEs o(mg/kg)
96	97	3
meprobamat	54	84,5

účinnost v celkové anestezi

Účinnost v celkové anestezi byla zjišťována ve studii provedené na myších po injekčním podání produktu podle vynálezu do kaudální žíly. Byl zaznamenáván začátek a doba trvání spánku. Výsledky dosažené s některými produkty podle vynálezu jsou uvedené v tabulce 3 a je zřejmé, že ve srovnání s referenční sloučeninou (Propofol) aplikované na zotavených zvířatech později vykazují zřetelnou anestetickou účinnost.

Tabulka 3

Anestetická účinnost na myších po i.v. podání příklad dávka (mg/kg) počátek (s) délka účinku (min) ihned

5,3

0,6

Tabulka 3 (pokračování)

Anestetická účinnost na myších po i.v. podání • 0 0*00

příklad	dávka (mg/kg)	počátek (s)	délka účinku (min)
4	80	ihned	7,4
	40	15	1,3
15	80	20	1,9
	40	15	1,4
30	80	30	7,9
	40	30	1,8
34	80	ihned	1,5
	40	není	0
57	80	ihned	11
59	80	20	3,4
61	80	10	1,6
65	80	20	8,6
63	80	ihned	14,8
71	80	60	5,6

Tabulka 3 (pokračování) • · · · · · • · · · ·

Anestetická účinnost na myších po i.v. podání ·· ·· • · · « • · · 4 • · · · « • · · « • · · ·

příklad	dávka (mg/kg)	počátek (s)	délka účinku (min)
73	80	ihned	9
77	80	ihned	10
79	80	ihned	19
81	80	ihned	10
85	80	ihned	8,4
89	80	ihned	4
91	80	ihned	7
92	80	i hned	5
96	80	i hned	6
101	80	ihned	2
Propof ol	106	30	6,2
	120	20	3,9
	80	není	0

9 ····

9 9

9 • · ·

9*9» 9

Sedativní účinky

Sedativní účinky některých produktů podle vynálezu byly zjišťovány na pohybové aktivitě myší po podání různých dávek. Použitý způsob je popsaný v práci T.G.Heffnerena, J.Pharm.Exp. Ther., 1989, 251, 105-112. Stanovení pohybové aktivity se provádí po rozdělení krys do skupin po čtyř sledováním jejich pohybů automatickým způsobem s použitím videozařízení a programu SMART (Letica S.A) pro analýzu záznamu. Měření aktivity se provádí 5 minut po i.p. podání produktu a pokračuje po dobu 20 minut. Z výsledků (viz obrázek 1) vyplývá sedativní účinek testovaných sloučenin.

Myorelaxační účinnost

Myorelaxační účinnost produktů podle vynálezu byla hodnocena stanovením jejich účinků na abdominální tonus myší způsobem popsaným v práci S.Irwinga (Gordon Res.Conf.On Medicinal Chem., 1959, str.133).

Myším zařazeným do pokusu se podá i.p. způsobem dávka 80 mg/kg a v různých časových intervalech po podání (1/2, 1, 2, 3, 4, a 5 hodin) se hodnotí tělesný tonus a abdominální tonus sledováním svalové tenze ve srovnání s kontrolními zvířaty.

Z výsledků uvedených v tabulce 4 vyplývá, že více hodnocených produktů má pozoruhodné myorelaxační účinky.

Uvedené účinky trvají déle než účinky vyvolané propofolem a zolpidemem, které byly použity jako referenční prostředky.

Tabulka 4 • 4 4 4 4 4

Μ · 4 « 4

Myorelaxační účinek v Irvingově testu na myších (dávka = 80 mg/kg, i.p.) • 4 4 44 4 · φ 4 4 • 4 444 ·»·· • · ♦ · · 4 · 4 44 4

4 4444 4444

4444 4 44 44 4« 44

příklad	% svalové relaxace v	čase:
	1/2 h	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h
4	100	90	10	0	0	0
34	60	70	80	85	40	40
57	100	100	100	80	55	0
63	100	100	90	75	20	0
71	100	100	100	40	10	0
73	100	100	100	0	0	0
75	100	100	100	80	80	60
77	100	100	100	60	0	0
79	100	100	100	65	0	0
83	90	90	90	70	50	0
92	100	100	100	0	0	0
propofo 1	100	100	70	0	0	0

Analgetická účinnost

Analgetická účinnost produktů podle vynálezu byla studována sledováním jejích účinků v kontorsním testu indukovaném fenylbenzochinonem na myších, způsobem popsaným Siegmundem E. a spolupracovníky (Proč.Soc.Exp.Bio 1.Med. 1957,

95: 729-731).

Myším byly podány produkty hodnocené ve studii v různých dávkách a za jednu hodinu po tomto podání jim byl aplikován • · φφφφ * φ φ

• 9

9

4449 Φ φφφφ

Φ· ··

Φ ΦΦΦΦ • · I · · φφφ φ φ φ φ φφφφ φφ ·· φφ

i.p. injekcí fenylbenzochinon v dávce 5 mg/kg. Následujících patnáct minut bylo zjišťovány vyvolané kontorse a srovnávány s kontorsemi vyvolanými u kontrolní skupiny. Hodnota DEso (účinnost dávky 50) u sloučeniny podle příkladu 4 je uvedena níže. Tato sloučenina vykazuje lepší analgetickou účinnost než aspirin, a to jak při subkutánním podání tak při orálním podání .

Tabulka 5.

Analgetická aktivita. Ochrana před kontorsemi vyvolanými fenylbenzochinonem u myší.

Příklad	DEso (mg/kg, s.c.)	DEso (mg/kg orálně)
aspirin	84	120
4	48	72

Farmaceutické formulace

1. Pro injekční podání (i.m./i.v.):

sloučenina podle příkladu	4	5 mg
chlorid sodný		c. s.
HCl 0,1 N nebo NaOH		c . s .
voda pro injekci c.s.p.		3 ml
Tobolky:
sloučenina podle příkladu	4	0,5 až 4,0 mg
koloidní oxid křemičitý		0,5 mg
stearan hořečnatý		1,0 mg

• ·· · * · · 9 · • 9 9 4

9 · · 9

9 9 4

499 9 44 ····

44

4 4 4 4

9 9 4 4

4 9 4 4 9

4 9 4 9

94 44 laktosa c.s.p.

3. Tablety:

sloučenina podle příkladu 4 koloidní oxid křemičitý stearan hořečnatý sodná sůl kroskarme1 osy laktosa c.s.p.

formulace B (vlhká granulace) sloučenina podle příkladu 4 koloidní oxid křemičitý stearan hořečnatý Povidon K-30 sodná sůl karboxymethy1 škrobu mikrokrystalická celulosa

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát acylpiperazinylpyrimidinu obecného vzorce (I) (I) kde

X znamená atom kyslíku nebo atom síry;

Ri znamená Ci -4 alkoxy- nebo trifluormethylový radikál

R2 znamená radikál zvolený ze skupiny zahrnující Ci-salkyl; C3-6 nasycený cykloalkyl; heterocykloalkyl obsahující kruh o 3 až 6 atomech, ve kterém heteroatom je zvolen ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry nebo dusíku, případně N- substituovaný Ci-Cealkylovou skupinou; fenyl případně substituovaný 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl a methoxy; arylalkyl obsahující Ci-3alkylovou skupinu substituovanou fenylovým radikálem případně substituovaným 1, 2, nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl a methoxy; heteroaryl obsahující 5- nebo 6-členný heterocyklický, případně substituovaný kruh, nebo kondenzované heteroaromatické, případně substituované systémy o 9 nebo 10 atomech zahrnující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny i:

• 9 ··· · *« ·+·· zahrnující kyslík, síru a dusík, kde výše uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl a methoxy; a heteroarylalkyl obsahující alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku substituovanou heteroarylovým radikálem obsahujícím 5nebo 6-členný heteroaromatický kruh, případně substituovaný, nebo kondenzované 9- nebo 10-členné heteroaromatické systémy, případně substituované, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, kde výše uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluormethyl a methoxy; a jejich fyziologicky přijatelné sole.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek.butoxy a terč.butoxy.
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, buty1, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl.
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 2-azyridinyl, 2-tetrahydrofuryl,

3-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydrothienyl, 3-tetrahydrothieny1,

2- azetidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl,

3- piperidinyl a 4-piperidiny1.

• 0 ·000

0 0 0 0

0 0 0000 0 i :

• 09 9

9 0 9 0

00 00

9 9
6. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl,

4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

2~bromfeny1, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-aminofenyl,

3- aminofenyl, 4-aminofeny1, 2-nitrofenyl, 3-nitrofeny 1 ,

4- nitrofeny1, 2-acetamidofeny1, 3-acetamidofenyl,

4-acetamidofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofeny1, 4-nitrofeny1,

2-methylfenyl, 3-methy1feny1, 4-methylfenyl,

2- (trifluormethyl)fenyl, 3-(trifluormethy1)feny1,

4-(trif luorrnethyl) fenyl , 2-methoxyf enyl, 3-methoxyf eny 1,

4-methoxyfeny1, 2,3-difluorfeny1, 3,4-difluorfeny1,

2.4- dif1uorfeny1, 2,3-dihromfeny1, 3,4-dibromfeny1,

2.4- dibromfenyl, 2,3-dimethy1fenyl, 3,4-dimethylfenyl,

2.4- dimethy1feny1, 2,3-dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl,

2.4- dimethoxyfeny1.
7. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenylmethy1, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl,

3- fenylpropy1, případně substituovanou na aromatickém kruhu.
8. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl,

3-methy1-2-thieny1, 5-methyl-2-thienyl, 3-methoxy-2-thieny 1,

3-chlor-2-thienyl, 5-chlor-2-thieny1, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl, 3-indolyl,

2- benzo[b]thienyl, 3-benzo[b]thienyl,

3- chlor-2-benzo[b]thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, chinolyl, oxazolyl, a thiazolyl.
9. Sloučenina podle nároku 1 vyhraná ze skupiny zahrnující:

2-[4-(2-furylkarbony1)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(2-furyl karbony1)-1-pi peraz inyl]-4-methoxypyrimidin51 ι:

Φ φ

»·♦· φφφφ φ

hydrochlorid,

4-methoxy-2-[4-(2-thi enylkarbony1)-1-piperazinyl]pyrimidin

4-methoxy-2-[4-(2-thi eny1karbony 1)-l-piperaziny1]pyrimidin-hydrochlorid,

2-(4~acetyl-l-piperazinyl)-4-methoxypyrimidin,

2-{4-[4-(4-chlorpyrazolyl)butanoy1]-l-piperazinyl}-4-methoxypyrimidin,

2-{4-[4-(4-chlorpyrazolyl)butanoyl]-l-piperazinyl}-4-methoxypyrimidin-hydrochlorid,

2-(4-benzoyl-l-piperazi.nyl) -4-methoxypyr imidin,

2-(4-cyklopropylkarbony1-1-piperazinyl)-4-methoxypyr imidin ,

2-[4-(2-furylkarbony 1)-1—p iperaz iny1]-4-(tri fluormethy 1) pyrimidin,

2-[4-(2-thi eny1karbony 1)-1-piperaz iny1]-4-(tri fluorme t hy1)py r i m i d i η,

4-methoxy-2-[4-(3-thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin,

4-methoxy-2-[4-(3-thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(5-methy1-2-thieny1 karbony 1)-l-piperazinyl]~

-4-metboxypyrimidi η,

2-[4-(5-methyl-2-thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidi n-hydrochlor id,

4-methoxy-2-[4-(3-methoxy-2-thi enylkarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin,

4-methoxy-2-[4-(3-methoxy-2-thi enylkarbonyl)-1-piperazinyl]pyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(2-benzo[b]thienylkarbonyl)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(2-benzo[b]thi eny1 karbony 1) — 1—p i peraz inyl]-4-methoxypyrimidin-hydrochlorid, »9 9999 •9 »999 • 9 9 ♦ 999

99 99

9 9 9 9 9 9 9 . 9 9 9 * 9 9 9

Λ 9 9 999 99 9

9 99 9 9 99 · «9 99 99 99

2-[4-(2-indoly1 karbony1)-1-piperaziny1]-4-methoxypyr imidin,

2-[4-(3-chlor-2-benzo[b]thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]~ -4-methoxypyrimidin,

2-[4-(3-chlor-2-benzo[b]thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin-hydrochlorid,

4-methoxy-2-[4-(2-pyrrolylkarbonyl)-1-piperazinyl ] pyrimidin,

4-methoxy-2-[4-(2-pyrroly1karbonyl)-l-piperazinyl]py r i m i d i n-hyd r o ch1 o r i d,

4-methoxy-2-[4-(2-thienylacetyl)-l-piperaziny1]pyrimidin,

4-methoxy-2-[4-(2-thienylacetyl)-l-piperazinyljpyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(3-methy1-2-thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-me thoxypyr imi di η,

2-[4-(3-methy1-2-thi enylkarbony1)-1-piperaz inyl]-4-me thoxypyr imidi n-hydrochlor id,

2-[4-(3-chlor-2-thi enylkarbony1)-1-pi peraz inyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(3-chlor-2-thi enylkarbony1)-1-piperaz inyl]-4-methoxypyr imidin-hydrochlorid,

2-[4-(3-indolylkarbony 1)-l-piperazinyl]-4-methoxypyr imidin,

2-[4-(3-indolylkarbony 1)-1-piperaz inyl]-4-methoxypyr imid i n-hydrochl orid,

2-[4-(3-benzo[b]thienylacetyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(5-chlor-2-thi enylkarbony1)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(5-chlor-2-thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin-hydrochlorid,

4-methoxy-2-[4-(4-chlorbenzoy1)-l-piperazinyl ] -4-methoxypyrimidin, ♦* ««»· ·· ·♦*4 · *444

4 · *4 • 4 44

4 4 4 4

4 4 4 *

4 4 4 4

4 4 4 4

44 44

4-methoxy-2-[4-(4-chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimid in , 2-[4-(4-fluorbenzoy1)-1-piperaz iny1]-4-methoxypyrimidinhydrochlorid,

2-[4-(4-chlorbenzoy1)-1-piperazinyl]-4-methoxypyr imidiη, 2-[4-(4-chlorbenzoy1)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinhydrochlorid,

4-methoxy-2-[4-(3-methoxybenzoy1)-l-piperazinyl]~ pyrimidin,

4-me thoxy-2-[4-(3-methoxybenzoy1)-l-piperazinyl]pyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(3-fluorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, 2-[4-(3-fluorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyr imi dinhydrochlorid,

2-[4-(3-chlorbenzoy1)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimi di η, 2-[4-(3-chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinhydrochlorid,

4-methoxy-2-[4-(2-methoxybenzoy1)-1-piperazinyl]pyrimidin,

4-methoxy-2-[4-(2-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]~ pyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(2-fluorbenzoy1)-1-piperaz iny1]-4-methoxypyrimidi η, 2-[4-(2-fluorbenzoy1)-1-piperaziny1]-4-methoxypyrimidinhydrochlorid,

2-[4-(2-chlorbenzoy1)-1-piperaz iny1]-4-methoxypyrimidin, 2-[4-(2-chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidinhydrochlorid,

4-methoxy-2-[4-(2-tetrahydrofurylkarbonyl) -1-piperazinyl]pyrimidin,

4-me thoxy-2-(4-thiobenzoyl-l-piperazinyl)pyrimidin,

4-methoxy-2-[4-(2-te trahydrofurylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin-hydrochlorid, * · 4 449 • * «

9 4

9 4

9 4

4444 4

9 ·

9 9 • 9 • ·

4 4 • ♦ » 9 4

9 4 9 4

4 9 «

4 4 4

4 9 9

9 4 9

4-methoxy-2-(4-thi obenzoyl-1-piperazinyl)pyrimidinhydrochlorid,

2-(4-benzoy1-1-piperaz iny1)-4.methoxypyrimidin,

4-methoxy-2-{4-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-l-piperazinyljpyrimidin,

4-me thoxy-2-(4-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-l-piperaziny1}pyrimidin-hydrochlorid,

4-methoxy-2-{4-[3-(trifluormethyl)benzoyl]-l-piperazinyljpyrimidin,

4-methoxy-2-{4-[3-(trifluormethyl)benzoyl]-1—piperaz iny1}pyrimidin-hydrochlorid,

4-methoxy-2-{4-[2-(trifluormethyl)benzoyl]-l-piperazinyl}pyrimidin,

4-methoxy-2-{4-[3-(tri fluormethyl)benzoyl ] -1-piperaz i ny1}pyr i mi d i n-hydrochlor id,

4-methoxy-2-(4-nikot inoyl-1-piperaziny1)pyrimidin, 4-methoxy-2-(4-nikot inoy1-1-piperaz iny1)pyr imidin-dihydrochlorid,

2-(4-isonikotinoyl-l-piperazinyl)-4-methoxypyrimidin, 2-(4-i sonikotinoyl-1-piperaz inyl)-4-methoxypyrimidin-dihydrochlorid,

2-[4-(1-imidazolylkarbony1)-1-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(1-imidazolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin-hydrochlorid,

2-(4-nikotinoyl-1-piperazinyl)-4-(tri fluormethyl) pyrimidin,

2-(4-nikot inoyl-1-piperaziny1)-4-(tri fluormethyl)pyrimidin-hydrochlorid,

4-methoxy-2-[4-(2-pyridylkarbony1)-1-piperaz iny1]pyrimidin,

4-methoxy-2-[4-(2-pyridylkarbony 1)-1-piperaziny1]55

9· »»*· ·· «·*· 99 99 • · 9 99 · · ·9 ·

99 999 999*

9 · »99 99999 9

9 9 9999 9999

9999 9 99 99 99 99 pyrimidin-hydrochlorid,

4-ethoxy-2-[4-(2-thi eny1 karbony1)-1-piperaz iny1]pyrimidin,

4-ethoxy-2-[4-(2-thi eny1 karbony1)-l-piperazinyl]pyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(3-ch1or-2-thi enylkarbony 1)-1-piperazinyl]-4-ethoxypyrimidi η,

2-[4-(3-ch1or-2-thi eny1 karbonyl)-l-piperazinyl]-4-ethoxypyrimidin-hydrochlorid,

4-ethoxy--2-{4- [2- (tr i f luormethy 1) benzoy 1 ] ~1 -piperaziny 1}pyrimid in,

4-ethoxy-2-{4-[2-(trifluormethyl)benzoyl]-l-piperazinyl}pyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(2-methylbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, 2-[4-(2-methylbenzoy1)-1-piperaz i nyl]-4-methoxypyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-isopropoxypyrimidin,

2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperaziny1]-4-i sopropoxypyrimidin-hydrochlorid,

4-isopropoxy-2-{4-[2-(trifluormethyl)benzoyl]-l-piperaz i nyl]pyrimidin,

4-i sopropoxy-2-{4-[2—(trifluormethyl)benzoy1]-l-piperaz iny1]pyrimid in-hydrochlorid,

2-[4-(3-chlor-thi enkarbony1)-l-piperazinyl]-4— isopropoxypyrimidin,

2-[4-(3-chlor-thi enkarbony1)-1-piperaz iny1]-4— isopropoxypyrimidin-hydrochlorid,

2-[4-(cyklohexy1karbony 1)-1-piperazinyl]-4-methoxypyr imidin,

2- [4-(cyklohexy1 karbony1)-1-piperazinyl]-4-methoxypyr imid in-hydrochl orid ,

4-ethoxy-2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperaz iny1]pyrimidin,

ΦΦ ···-« φ φ • φ φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φ φφ φ φφφφ * φφφ · φ φ · φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ »·

4-ethoxy-·2-[4-(4-f luorbenzoyl)-l-piperazinyl]pyrimidinhydrochlorid,

2-[4-(2-thiazolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(2-aminobenzoy1)-1-piperaz inyl]-4-methoxypi rimidin, 2-[4-(2-aminobenzoy1)-1-piperaz inyl]-4-methoxypi rimidin-hydrochlorid,

2-[4-(3-fluor-2-thi eny1 karbony1)-1-piperaz inyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(3-fluor-2-thienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4~ -methoxypyrimidi n-hydrochlorid,

2-[4-(4-methoxy-2-pyrimidi nyl)-1-piperaz inylkarbony1benzoová kyselina,

2-[4-(2-acetoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(2-hydroxybenzoy1)-1-piperazínyl]-4-methoxypyrimidin,

2-[4-(4-methoxy-2-pyrimidinyl)-l-piperazinylkarbonyl]benzoat sodný,

2-[4-(2-hydroxybenzoy1)-1-piperaz iny1]-4-methoxypyrimidin-hydrochlorid,

4-methoxy-2-[4-(2-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-4-methoxypyrimidin, a

4-ethoxy-2-[4-(2-pyridylkarbony 1)-1-piperaz inyl]pyrimidin.
11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená atom kyslíku, podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje reakci derivátu chlorpyrimidinu obecného vzorce (III) (lil)

4 4 ·4«4·

44 44

4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4

4 4 444 44 4

4 44 4 «44 4

44 44 44 44

4 44* kde Ri má význam uvedený v nároku 1, s derivátem piperazinu obecného vzorce (IV) (iv) kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a X znamená atom kyslíku.
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená atom kyslíku, podle nároku 1, vyznačuj í c í se tím, že zahrnuje reakci aminu obecného vzorce (V) kde Ri má význam uvedený v nároku 1, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R2COOH (VI) nebo solí této kyseliny, kde R2 má význam uvedený v nároku 1.
13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde X

9· 9

9999 • •9« ·· «9 « 9 9 9 znamená atom kyslíku, podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m , že zahrnuje reakci aminu obecného vzorce (V)

N

NH (V) kde Ri má význam uvedený v nároku 1 s derivačním činidlem R2COY (VII), kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená atom halogenu, azidovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu, O-CO-R4, kde Ra znamená alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku nebo arylový radikál, s případnou substitucí jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinu OR5, kde R5 znamená aromatickou skupinu nebo jeden nebo dva kruhy případně substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo nitro-radikály, nebo N-sukcinimid.
14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená atom síry, podle nároku 1, vyznačuj í cí se t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená atom kyslíku, s Lawessonovým činidlem (2,4-bis(4-methoxyf enyl)-1,3,2,4-di thiadi sf osfaethano-2,4-disulfid), nebo s pentasulfidem fosforečným.
15. Způsob přípravy fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (I) s minerální kyselinou nebo s organickou kyselinou ve vhodném rozpouštědle.

·· fefefefe fefe fefefe· fefe fefe fefe · fefe fe fefefefe fefe ··· fefefefe • · fefe · fefefe fefe fe • fe fefefefe fefefefe fefefefe · fefe fefe fefe fefe
16. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že krotně farmaceuticky přijatelné přísady obsahuje nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce (I) nebo jednu její fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 1 až 10.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce vzorce (I) nebo jejích farmaceuticky přijatelných soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 při přípravě léčiva vykazujícího aktivitu v centrálním nervovém systému savců včetně člověka.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 při přípravě léčiva majícího sedativní, antikonvu1 z ivní, analgetické, myore1axační účinky a léčiv užívaných jako antitusika, anxiolytika, antipsychotika, antidepresiva, léčiv užívaných proti cerebrální ischemii, užívaných jako antimigrenika a při přípravě léčiv pro léčbu poruch spánku, neurodegenerativních chorob, kognitivních chorob a Alzheimerově chorobě, a používaných pro navození spánku v celkové anestezi, u savců včetně člověka.