CZ1194A3 - Novel process for preparing sulfur derivatives of imidazole and novel intermediates - Google Patents
Novel process for preparing sulfur derivatives of imidazole and novel intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- CZ1194A3 CZ1194A3 CZ9411A CZ1194A CZ1194A3 CZ 1194 A3 CZ1194 A3 CZ 1194A3 CZ 9411 A CZ9411 A CZ 9411A CZ 1194 A CZ1194 A CZ 1194A CZ 1194 A3 CZ1194 A3 CZ 1194A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- product
- products
- radical
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 title 1
- -1 phenylthio, amino, carbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 141
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 30
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 14
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical class CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 claims 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims 1
- 241000270272 Coluber Species 0.000 claims 1
- 241000270281 Coluber constrictor Species 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 claims 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000084978 Rena Species 0.000 claims 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 claims 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N sulfluramid Chemical group CCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M zinc;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Zn+2].[O-][P+]([O-])=O CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N (1s,6r)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC[C@@H]2O[C@@H]21 ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- YCIHPQHVWDULOY-FMZCEJRJSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O YCIHPQHVWDULOY-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical class CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNXNMGPFJLESKN-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CCOC21CCCCC2 RNXNMGPFJLESKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIURDOGVWUTPN-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2,5-dimethylhexanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCC(C)(N)C(O)=O KYIURDOGVWUTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHMXVSZXHFTOFN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloxolane Chemical class CCC1CCCO1 IHMXVSZXHFTOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCARDRZNAPXPT-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylprop-2-enoic acid Chemical compound CSC(=C)C(O)=O GVCARDRZNAPXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzaldehyde Chemical group O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXBEJYFYDYPNN-UHFFFAOYSA-N 3-aminoprop-1-en-1-one Chemical compound NCC=C=O WKXBEJYFYDYPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100074067 Caenorhabditis elegans kup-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100203596 Caenorhabditis elegans sol-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100481787 Mus musculus Tob1 gene Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046763 Uterine atony Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1 KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-2-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=N1 XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005980 thioamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy sirných děrivátTi > imidazolu a získaných nových meziproduktů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy produktů vo r c e X
:-:y l tr; j osk;·ρ t i;'; . přičemž každý z: těchto zbytku ie i i m ní nebe, rozvětvený a obsahuie až lé atenů i !;· 1 bez nebi k 1 oa 1 kv 1 t.vý zbytek sc ď az 7 .atomy uhlíku, mřičenž
| V S rř íP · | y | 1 . . 4· 1 . I . | o zbytky ísou i |
| ΓΆ: . si. i: í h · · | |||
| i ru? | nebo riizmé. 'sc | ||
| či.) eS.p. | ri | v rj d | •či,,. - 4- ------- 1 . i .»»ΐ i . o i .í.ij.-í v : : o 1 C« |
| K éi P | t | o. i | ar by i ovy , .usy j c |
| sol | 1 | neb | O OSt.Brií I KOVčiT; |
| R i ] | R í;r | Oiisi.čÍV/n -μ-1 ni | |
| • | rrý | i kv í wy bi.·?· t |
t ony ί,.«vý zby : ·.,-k .
vybrány ze souboru zahrnuií zryi.
:y i ovy ιζve ťorně - Ϊ <J?. í R .
-2.b) zbytek -CCHa)mi-S<0>m2-X-Rio. kde m představuje celé číslo 0 až 4, m2 představuje celé číslo 0 až 2 a X představuje jednoduchou vazbu nebo zbytkVBžMHn
N H - CO - . í. - NH-CO- 0 -, -Ň«CH- Ň - KÍ~3. -N H-CQ-NHpT a _ Ritr a
2777¾ tějnéfhiěB^řužňepýprédsta vuu í~ a tom-vodíΛζζΗΞξ neární nebo rozvetvěriýálkýlový' nebo~alkenyíbvý·· zby — ~ tek s až'6 atomy* uh 1 íkur cykloá 1 ky 1 še 3 až· 6-atony_. . uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl nebo benzyl,
-·-.;. dále pyridyl, nitropyridy 1pyrimidyl, tetrazoly1Λ -.....
diazolyl, pi periďi ny 1 , alkyipipeřiďinyi , JthfážoJyjTě; alkylthiazoly1, tetrahydrofurany1, raethyltetrahydrofuranyl,
c) alkýlový. alkenylový zbytek, alkoxy nebo all^lthío- . skupinu,- kde atora síry je popřípadě nono- nebo ď i oxidován, přičenž každý z těchto zbytků, lineárních nebo rozvětvených a s až 6 atony uhlíku, je popřípadě přerušen ledním nebo několika heteroatomy, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy síry, kyslíku nebo dusíku, a popřípadě substituován,
d) fenylový, benzvlový zbytek a fenylthioskupinu, kde aton síry je popřípadě mono- nebo dioxidován, kteréžto zbytky jsou popřípadě.substituovány,
Rr>
Ks
-H <
Rc, zbytky -CC-N
R-z kde buď Re a R7 nebo Rs a κθ, stejné nebo různé, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího
- atom vodíku,
- aminokyseliny,
- alkylový a alkenylový zbytek s až 6 atony uhlíku, popřípadě substi t.uovaný,
- feny lový, 'benzy lový a lenet.hylnvý zbvt.ek. popři pádě i
«, substituovaný .
- zbytek -(Cite )uií -S(O>lti2-X“í<io . definovaný výše, nebo Re a R7 nebo Rs a Rg tvoří vždy s atomem dusíku, k němuž.', jsou 'vázány, · nonoeykl ický zbytek s 5,6 nebo 7 a+ony v kruhu nebo zbytek tvořený stejnými nebo různými kondeazovanýni kruhy s 8 az 14 atomy v kruhu, obsahujícími popřípadě leden nebo několik dalších heteroatomů, vybraných z atomů kyslíku, dusíku a síry, které isou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxy1, nitro, alkyl a alkoxy s až 6 atony uhlíku, aminoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými zbytky s až 6 atomy uhlíku, a fenyl, nebo Rs a Rg . stejné nebo různé, představují acylový zbvtek nebo jeden ze substituentů Rs a Rg představu je karbanrjvfyvv . 1 koxy karbony 1 wv nebo f-enzy Inxykarhonyiový zbytc k nebo Rs a Rg tvoři společně s atonen dusíku, k němuž isou vázány. zbvtek ftalmido r.ebo sukcininido.
í) zbytek -S-S-Fb,?. kce Ri; nebi.; ;-‘e v restave 1 cr al ná význam uvedený pro x; p. i. · křene zi.yuku ;:v\ cí éi ΐ kUXV' .
z.·.· podmínky. z> .b- m;; h ieden sui ítd ré riřeó:d.av;me po oř ípadě subsí Hnc.vancu aikox ziiytek - ( ý;i-t ”5 (íj/ec--X-Rt n s ζ.·ν dyn mem.
ie vybráno z· směnm; zahrnu ί íb :· ' '.ytek -báb b : ~b ( 0 -X - R1 e s výše dei i nováným hzlnuenu. ζ!νί·.·ζ nitro, zmytky --<b:bb..-u
- (CH? íit.i -CONHR1 m -(Cite jo-Clt kde ro má význam. - S! ý - N i ί - d ý - R1 mtb - Ri . -idi
- Nh-Rite-IJF3 a - b( ·. > -- R =f: ( R - n > - N í i .ks P> . -Pni
d.d Re a b iskupi nu nebo ./anýn význabili -Ski 1 db ;> .
význasen - íd ony it db m vvše uvedený
-CO-NH-ORi4. -CO-NH-NH-SO2-CF3, -CO-NH-SP?-Ri 4 ,
-Cll2Sp2NHC0-Ri-í , _-CH2CQNH-S02Ri 4 , -NHSO2 NHCC)-Ri4 .
-NHCONHSO2-Ri4 , -CONHSO2NR14R15 - ^Π2 NHCOKRi 4R1 ň“.
-r..:· . -: : ->S02ÍKRi-5)CRj5 , -SO2NHSO2El4, -SP-NHPpf Ri4?2..,_r L :..........
-CONHPO(Ri4>2 , -SO2NHCN, -SO2NHCOR14. -SO2NHSO2NŘ14R15 . -SOpNHSpzTKCHsCHz M.. -MKSO2NHSP2R1 4 , -NHSP2NHPOCRi4 ,
-NHSO2Ri4, -NR14COCO2H, -SO2NHCO2R14, kde R13 ná výše uvedený význam a Ri4 a R1 s , stejné nebo různé. předsta...k ... vu jí atom vodíku, alkylový zbytek s až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylový zbytek s 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný, a Y představuje atom kyslíku nebo sir/, přičemž všechny zbytky alkylové, alkenylové. cykloalkylové, aikylthio, fenylthio, alkoxy, fenylové, benzylová jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxyl, nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy s až 4 atomy uhlíku, trifluorraethyl, kyano. ani no. mono- a diaikyianino. karboxyskupinu. volnou, ve íormě soli nebo esterifikovanou, haloalkyl, aikylthio, haloalkylthio. haloai-koxy, íenyl, pyrldyl. benzyl, fenethyl. benzoyl. fenoxy. benzyloxy. ienylthio. karbancyl. acvl, ácyloxy a tet razolvl , a pr i čemž všechny prodnn-y vzorce 1 isou ve všech ποζπνιζϊ jsonerních racen i ckých , éňant. i omern ich a d i astereo i sonern í ch lorněch. stejně jako adičních solí produktů vzorce I rálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a urga· ni ckými báseňi.
spočívající v tom. že se sloučenina vzorce A ru ·; T-i jZi —
4WS«
ί '(·
kde Hal představuje atom halogenu a R'4 raá význam, uvedený ž výše pro R<. v .níž-jsou případné reaktivní funkční skupiny č popřípadě chráněny, nechá reagovat s oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce B '
ktit.-1 R ’ ·ί Πύ?. výše. uvfrdčný vy'<?n?.R Rise Sf? S 1 i ΠΟΊ υΣίΟΓΓί-1 i ’ r-e.?.cov o i
kde R‘' 3 ná výše uvedený význan pro Rs , v níž jsou prípai reaktivní skupiny chráněny, za vzniku produktu vzorčefC
kde R*3 a R'a mají výše uvedený význan, který se nechá reago vat -se sloučeninou vzorce III
RJ i-CO-Hal (III) kde R‘i ná význan, uvedený výše pro Ri, v níž jsou případné reaktivní skupiny chráněny. a Hal představuje ston halogenu, za vzniku produktu vzorce 1)
R’ i O
CN
CD)
i kde R iR* 3 a R*4 nají výše uvedený·.význam, který. sespodrobí adiční reakci ns. zbytku CM ponoří činidla schopného zavádět substituent R‘2, přičemž R'z má význam, uvedený výše pro Rs , v němž jsou případné reaktivní skupiny chráněny, za vzniku produktu, vzorce E _ . _ ......... ... _______ ________.·.
ry r.a vzniku produktu vzorce L
kde R'i, R*2, Rj 3 a R'<4 nalí výše uvedený význan, načež se produkt, vzorce E nebo produkt vzorce L podrobí cyklizační reakci za vzniku produktu vzorce I'
kde R-i
J.. i ‘ I t f. ’7» X
R';». k*3 a naií výše uvedený význan, ρ r*. *d > k · -y vzoiooi ii. E a I_ pr urehu vyse uvoleného ťosl.iipu a prodnkt.y vzorce 1' nohou být podrobeny, ie-1 i to iTinwn
• .V***7 ' žádoucí a je-li to nutné, jedné nebo několika tento rěetkcín v jakémkoli pořad i:
a) esterifikace funkční skupiny kyseliny,
b) zmýdelnění esterové skupiny, r- v přeměna- kyanskup i r.y na funkční skupinu kyseliny*,
d) redukce^karboxyskupiny na alkoholickou skupiliu?
e) přeměna alkoxyskupiny na hydroxylovou skupinu,
f) oxidace skupiny, obsahující aton síry. na odpovídající sulfoxid nebo sul ion, cr) přeněna„ alkoholové skupiny-nebo-sul tonu . na.: odpoví danclxk^íeTcu^ lící a 1 dehydickou /Skupinu ,
h) přeněna nitrílového zbytku na tetrazol,
i) přeněna formylového zbytku na karbamoylovy zbytek, i) preněna_karbamoylového zbytku, na nitrilový zbytek, k> přeměna zbytku
Xs zbybek -SO;? - NH-C-N9-Xi η ? kde Xs . X9 a Xm, skelné nebo u
| r ňyné | predsi | av u j í | vodí | ku nebo al | κγ i o v v něco a 1 ke ny 1 ový | |
| 2; i jykf?k | n až 4 | οΤ.ί.ίΓ: | y | ! j n :. 1 K 1.1 . | popři pádě | s u b s t i t.ac;v a n ý, |
| p I ' 1 0 S | procu | kt.y v | 26 í | yze p | obou předs | tavavat, produkty vzorce |
| j nebo | Π O í iO ί i | bvt p | <)( | .:lr> 4?eny , | •je- i i ío ž | ádouei a nutné, jedné |
| nei-iO ne | k r. · i 1 k í· > | i-ént. | 0 | r’i-?a kn í ri | v jakémkol | i pořadí za vzniku pro- |
| •bikt-z v | :z ϊ?·» r r* e | r · | ||||
| 1 | ||||||
| o/ís r. r | z. nén í | l | :;; ré : i i 1; i c | ;* Caupjn. | kteié nesou chráněné | |
| n.~c ki. i v | η ϊ ski: | P J ny . | ||||
| b) | pr evp | í i e η í | ir | a sni rrn | oci nincrá | lni nebe organické ky- |
| o·- i i nv | ncim p | ú] u.ir: í | j ci 2~ e z <h v | z η ί ku t, * 11. -1 ? | v ída iící soi i, |
c) štěpení racemických forem na jednot]ivé produkty, přičemž takto získané produkty vzorce I jsou ve všech možných isoroerních-racemických, enantionerních a diastereomerních formách. . E . .. - ... -
Ve výše definovaném zbytku -CCHa)mi-S(0>m2-X-Rio v případě. že mi je různé od 0, má (CHzjmi význam alkylenového zbytku, jako je^například methylen, ethylen, n-propylen_ nebo n-butylen, a zejména v případě, kdy mi představuje hodnotu 0, 1 nebo 2, představuje zbytek jednoduchou vazbu, resp. methylenový zbytek, resp. ethylenový zbytek.
Mezi významy -S<0>tr.2-X-Rio ja možno jako nikoli vyčerpávající příklady uvést zbytky -S02-KH2, -SO2-NH-CH3,
-SO2 -NH-CF3 , -SO2 -NH-Cg , -SIJ2 -HH-CH2 -Ca H5 , -CH2 -SO2 -NH2 , -CH2-SO2-NH-C6HS ( -SO?-NH-C0-NH-CH3 , -S02’KB-C0-NB-C6Hs ,
-SO?-NH-CO-NH-CF3 , -SO? -NH-CO-KH-CH2-Ce H*s , -SO?. -BH-CO-NH-D, kde D představuje fenylový, pyridinový nebo pyriraidinový zbyCí tek , -SO2-KK-CO-NH-CK2-V )-CI, -SO2-NH-CO-HH-CB2-CH2-CH3
-SO2 -NH-C0-NH-CH»CH-CH3 . -so?-NB-CO-NK-CH?-C=CH . kde a ls.
I i Λ ί '· stejné nebo různé, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, fenylový. pyridylový a pyridnidy1ový zbytek.
-SO?-NH-CO-HH-CH?
-SO?-NH-CO-NH-CCK?)
kde η = 1 nebo 2.
V *t«8B
.....
^· V produktech vzorce I a v následujícím textu '”- výraz lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek'označuje přednostně methyl. ethyl, propyl. isopropyl, butyl, isobutyl. sek. butyl” a terč. butyl, avšak může rovněž znamenat penLy 1 nebo hexyl a zejména . isopeiilyl a isohexy 1', t'·-.. .. .
- výraz liheární nebo rozvětvený alkenylový zbytěk označuje přednostně vinyl, aílyl, 1-propenyl, buteny1 a zejména 1-butenyl nebo pentenyl.
- výraz lineární nebo rozvětvený alkinylový zbytek označuje přednostně'lineární nebo rozvětvený ethinyl, propinyl, butinyl,
- jako příklady alkylových zbytků, přerušených jedním nebo několika heteroatoray, je možno uvést methoxyraethy1, methoxy ethoxymethy 1 , propy 1 t.h i opropy 1, propy 1 oxy propy 1 . propy 1 thioethyl. methylthiomethy1,
- výraz atom halogenu označuje přednostně atom chloru nebo bromu, ale může také znamenat atom fluoru nebo jodu,
- výraz lineární nebo rozvětvená alkoxyskupina označuje přednostně zbytky methoxy. ei.hoxv, propoxy nebo isopropoxy. ale může také znamenal, lineární, sekundární nebo terciární butoxyskup i nu,
- výraz acylový zbytek označuje přednostně 6 atomy uhlíku, jako-je například fornyl. acety butyryl nebo benzoyl. ale rovněž pentanoy1, hcx yl. krotoncyl nebo karbamoyl.
- výraz aninoskupina, substituovaná jedním a1 kýlovým i zbytky, označuje přednostně zbytky, kýlový zbytek nebo zbytky vybrán ze zbytků, cel še, jako je například pro nonoalkylanino zbytek , propi ony 1 kHíÍC !V' 1 - é. 2
r.ebo dvěma v nichž je a 1 neváných vý methy1am i no nebo ethy lam i no nebo například pro d i a 1 ky I arai no >.l i ret hy 3 an i r.-o nebo dále methy3ethy1arai no,
- výraz acyloxvskupina označuje například zbytek, v ϊ ί,'ηζ raá acylový zbytek výš·’ uvedený význam a přednostně znám r.á
íorný 1oxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy nebo benzylo
xy, ..... ..... ........... . . \ 7 ....:f
- výraz cykloalkylový zbytek označuje přednostně: cykloprcpyí cyklpbutyi-r-'cyk lopěnťýl·'·· neboř cykΪóbexý 17 - - - výrazy- nonocyklický zbytek a zbytek tvořený'kondenzovanými kruhy označují nasycené nebo nenasycené zbytky. - _ r
- výraz nonocyklický zbytek označuje nasycené zbytky,· například pyrrolidinyl, inidazolidinyl, pyrazolidiny1. piper idy f7 ptperaž i ný 1.“raořfol i ný 1, “ th ioriorf o Tiný 1,' azěp“i ňý írfieg. bo nenasycené zbytky, nápříklad pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidiny1, pyridaziny1, thiazolyl, thiadiazoly1, oxazolyl, furazeny 1, pyrrolíňyl, jako je ďelta-2-pýrrolinyΓρ-imidázóliny17 jako“ie délta-2-“““
-imidazoliny1, pyrazolinyl, jako je delta-3-pyrazoliny1. stejné jako isomery na poloze heteroatomu nebo heteroatcmfi, které nohou tyto zbytky obsahovat, jako je například’isothia- ‘ zolyl nebo isoxazolyi,
- výraz zbytek tvořený kondenzovaným i kruhy označuje nasycené zbytky, například l-oxaspirot4,5]decy1, tetrahydropyran-2-spirocyk1ohexy1 . cyklohexanspiro-2’ -<tetrahydrofuran) nebo 1.10-diazaanťnr-4-y1, nebo nenasycené zbytky, například ber.zothienyl . naf toT2>3-b'i thienyl, indenyl. indolizinyl. isoindolvl. 3H-índolvI, índalyl. indazolyl, purinyl, ohinolizinyl, benzopyrro1y1, benzim dazoly 1, isochinolyl. chinolyl, lt.alazinyl, naf ty r i d i ny 1 , ch i noxa 1 i ny 1 , chinasolinyl. -cinnolinyl. nteri diny 1 zinyl. Indolinyl, cyklické systémv, jsou definovány výše. jako je například íuro!2.3-blpyrrol nebn t hi enof 2.3-bl f uran .
s - výraz haloaIkylovy zbytek označuje přednostně zbytky, v nichž ná alkylový zbytek výše uvedený vyznán a je substituován iednúa nebo několika atomy halogenu s výše.uvedeným vý. karbazolyi, β-karboliny1, akridinyl, fenaisoindo1 iny1. nebo dále kondenzované polvt.vořené heterorvkl ickvni nonocvklv. kt mwsBffiBWHrarasnra^HmssssíasssnBJTOBaBsaBaBfflBsíSBejmBffiBasram^js^BsssiHsaffissí^r1?y.^3B!aBwiB!8BSKBÍwrowsíwi^^ znamení, například broraet-hyl, t-r ií'1 uorroethy 1 , tr i f 1 uoret hy nebo dále pentafluorethy1, - - výraz alkylthioskupina označuje přednostne zbytky, v-‘nichž mátal kýlový' zbytek výše' uvedený' význam, například raethylthio nebo ethylthio, ?
. - výraz haloalkylthioskupina označuje přednostně zbytky, v nichž ná alkylový zbytek výše uvedený význam a je substituován jedním nebo několika atomy halogenu s výše uvedenýn významemTřiapř í k 1 ad bromethy í th i o; trif luormethy 1 thi ójy tr i f 1 uorethylthio nebo dále pentafluorethylthio,
- výraz haloalkoxyskupina označuje přednostně zbytky, v nichž má alkoxyskupina výše uvedený význam a ie substituována jedním nebo několika atomy ha loc?ehuS výše Uvedeným významem, například bronethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy nebo dále pentaf1uorethoxy, výraz karbamoylový zbytek označuje rovněž karbamoylově
K-raethy1karbamoy1, K-ethy1karbamoy1. skupinu N,N-diCnižší>a1kyIkarbamoyϊovou, jako je N,N-dinethy1 karbamoy1 - N,N-dieíhy1karbamoy1. skupinu N-Cnizší hydroxyalky))karbamoy1ovou, nako ίe tl— tyo poxvnethy 1 ?karbanoví , N— .nydrexyetuy 1 iKarb — ancyl, karbamoy 1 <n i žší-)a 1 ky 1 . jako je karbamoy 1 methy 1 , karbamoy 1ethy1.
- výraz řenylcvý zbytek, substituovaný a 1kylthioskupinou, představu je například benzy1thioskupi nu.
produktech vzorce I a v následujícím textu mohou alkyai kóny 1ové, cyk1oa1ky1ové a 1eny1ové predt tawvat nést. Ki hb a i»-» , j.i bvtky, které mora it vý znaný, výše uvedené pro tyto zbytky, a nohou být nesnbs substitunvané jedním nebo několika stejnými st i 1 m-uitv s výše uvedenýn význanen. K? a Rm ituovane nebo nebo různými subrionou například ;u-ř:«istcivovat alkyithio·, lenyl —-“»n«’>’w*w»ffls»'W!<wawmPBÍ9Wíw®nHwi«TOsn»(TOtHnmROTmjS®aasiK!88^^ ňyl , a 1 ky 1 su 1 f ony 1 nebo ary lsulfonyl, ale i cykloalky1thioskupinu, jako je například cyklohexylthio:
-----------------výrazy-alky lthio. alkylsulf iny 1 a al ky lsulfonyl ozna- - ču j í- zbytky, y. n icljž 1 i něárň f nebo rozvětvený a lký 1 pvý'zbytek jiůže raít například význam, uvedený výše pro alkylové zbytky; tyto zbytky pak přednostně představují methylthio, hydroxymethylthio. ethylthio, aminoethylthio, methy1sulfiny 1 , ethyl_ sulf inyl, methy lsulfonylethylsulfony1, ale mohou rovněž znamenat propylthio. isopropylthio, butylthio, sek.buty1thi o, terč.butylthio, išopentylthio nebo isohexylthio nebo stejné zbytky _, v nichž je thioskupina oxidována na sulf iny levý nebo sulfonylový zbytek.
Podle významu mi, mz a Rio ve zbytku -CCHz )mi -SC0)m2 -X-Rio mohou R?. a Ra rovněž představovat tyto zbytky: fenylt.hio, pyridylthio nebo pyr-iraídy lthio, inidazolylt.hio, N-methy]imidazolylthi o, stejně jako zbytky . v nichž je thioskupina oxidována na sulf inylovou nelna sulfonylovou skupinu, jako je například f eny i su lf i ny 1 nebo feny 1su3 £ ony 1 .
Jako příklady substituovaných alkylových zbyt ků je možno uvést zbytky substituované jedním nebo několika íeny)ovými zbytky, například benzy1 - difenylmethy1. triíenylmethy1. a zbytky substituované pyridylovým zbytkem, například pvridy lmethy 1, přičemž samozřejmě v uvedeném newčerpáva j íc ím výčtu zbytků může alkylový zbytek rovněž znamenat ethy). propyl nebo butyl, jako například ve i eneklsy I ovém zbytku.
Jako příklady substituovaných alkenylových zbytků je možno uvést, zbytky substituované jedním nebo několika íenyjovými nebo pyridylovými zbytky, jak uvedeno výše, přičemž alkylový zbytek je nahrazen alkenv:ouvn zbytkem. například; ίοny 1 vinyl nebo íenylaUy).
Výše uvedené karbamoy love zbytky a aninosktipiny a zejmé__________________________........ ..·___________Rď \ -..............- Re x . i ......
na-zbytky -CO-N <- ' a -N < y znamenají zbytky,
R7 Ί - R9 / v nichž jsou na atom dusíku vázány dva zbytky, stejné nebo různé, zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku za vzniku „aminoskupiny, alkylové zbytky s výše uvedeným významem za vzniku monoalkyl- nebo dialkylaminoskupiny, v nichž lineární nebo rozvětvené alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methyl, ethyl, isopropyl. methoxymethy1, methoxyethy1, a fenyl, benzy! nebo fenethyl, popřípadě substituované, za vzniku například f er.y 1 am i noskupi ny nebo benzylaninoskupi- . ·
Mezi substituovanými karbamoylovými. zbytky je možno jako substituovaný karbamoylový zbytek uvést N-monoCnižší>a1ky1 karbamoy I ovou skupinu, například N-nei.uy 1 karbamoy ! . N-ethylkarbamoyl, Ν,N-di(nižší)alky1karbanoy1ovou skupinu, například N,N-diraethy1karbamoyI, N.N-diethylkarbamoyI, N-Cnižší hvdrcxyalkyl )karbamoy 1 , například N-(.hydroxymethy 1 .>karbamoy 1', -N- (hydroxyethyl jkarbamoy 1 - nižší kárlerioy la I ky 1 ovou skupin·;, například karbamoylmethy1 , karbamoy1ethy1, íeny3 kar;-,anoy1 , pyridylkarbamoyl , benzy 1 karbamoyI . N-nethv I-li-í ery I kerbznzy 1 . pyridylmethy1karbamoy1.
Výraz aminokyselina označuje přednostně zbytek odvozený od jedné z přírodních aninokyselin. jako ie clyon. alanin. valin, leucin. isoleucin. íeny1alanin a zejména prolin. nebo jedné z dalších přírodních aninokyselin, známých odborníkovi.
Mezi zbytky - C CKz \πΐ -X-R-j η , které může představoval. ty.
Ry . Rg nebo Rm , je možno uvést zejména zbytky -Nii-SO;>-C;b
Láčegu^ ·'·-^ '· ;j'
-NH-SOz -Cs Hs^FNřgSOž-CF3 , -NH-CH2 -SO2 -NH-Cs H5 .
---.- -CO-NH-SQz-GzHs . -CO-NH-SCfe-CHs . -CO-NH-SO2-CH2 -Ce Hs Hěterócyk1us, který nohou l.unř j t. Rr,‘ a.Rv iiebo'Rs.a Rr . je přednostně nasycený. ~
Může být popřípadě substituován výše uvedenými substituenty, zeinéna ledním nebo několika zbytky, vybranými ze sou^B5ríTžahrnii j íc ího. atomy chlóru a fluoru? methyl, ethyl, isopropyl, terč.butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, benzoyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbony1; je možno uvést například methy1píperazinyl, ethylpiperaziny1, propylpiperazinyl, fenylpiperazihy! nebo benzy lpi perazi nylv těchto posledních dvou zbytcích může být fenyl a benzyl substituován výše uvedeným způsobem, například jako chlorfenyl nebo trifluorfenyl.
Acylové zbytky, které mohou představovat Rs a Rq, mohou být. zeinéna zvoleny z acetylového. propionylevého, butyryiovéiio, pentanoy levého a karbamoylového zbytku.
Představu je-1 i Rr nebo Rr alkoxykarbonylový zbytek, ie t ímt. o zbytkem přednostně . terč -buty1oxykarbony1.
Karboxy love zbytky produkcu vzorce i monou byt ve 1 omé soli nebo esterifikované různými skupinami, známými odborníkovi, mezi nimiž lze například uvést:
- jako sloučeniny, tvořící soli, minerální báz 6? . 7 či R Ci i β například sodná, draselná, lithná, vápenatá, horečnatá nebo amonná sůl, nebo organické báze. jako je například methylanin, propylamin, trinethylamin, diethylamin, friethylamin,
Ν,K-dimethy1ethanolarain, trisChydroxyraethy1 j an i nonet.han , ethanolanin, pyridin,· pikolin, dievk1ohexy1amin. morfolin. benzylamin, prokain. lysin, aroinin. hjstidin. N-nethy1WIMMWWHU)HIULWHnSNMMUnWS!«!M»IUI«Hmt^^
st
gInkami η,' - jako esterifikační sloučeniny alkylové zbytky za vzni-ku a]koxykerbonylových-skupin. Iako 1e-například roethoxykarbony1ethoxykarbony1, terč.butoxykarbony 1 nebo.benzyIoxykarbonyl. přičemž _ty to alky lové zbytky, nohou být substituovány zbytky, zvolenými například z atomů halogenu, hydroxylu, skupin alkoxy, acyl, acyloxy, alkyIthio, amino nebo aryl, jako
^.. například ve skupinách chlornethy1, hydroxypropy1, methoxyraethyl, propionyloxymethy1, methylthiomethy1, dimethy]aminoethyl, benzyl nebo fenethyl.
_ .....Adiční soli produktů vzorce I s minerálními nebo organickým i kyselinami mohou být například soli. vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, ioáovodíkcvou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, propionovou, octovou, mravenčí, benzoovou,, raaleinovou,· funarovou, jantarovou, vinnou,· citrónovou, stavelovou, g1yoxylovou. asparagovou, askorbovou.
iris ie například kys á, kysel i na propa , jako ie např.íkl fl-ethend i su 1 f onr ;v je kysel i na nenz:? i .
s kyselinami a 1kyImonosu1fonovými, jako methansuliánová, kysel ina ethansulíonov fonová, s kyselinami a 1ky1disulfonovými kyselina methandisulfouova. kyselina, , s kyselinami ary]manosu 1fonovými , jako fonová. a s kyselinami ary idisu1fonovým e 1 i na nsulJest1 i ze alkyIthio nebo K? jsou stejné ná1ezu ze jména piny stejný oxidační stupeň.
oba zbytky Γ<2 a R3 představu feny]thio, popřípadě oxinov nebo různé, i snu výhodnými produkty vzorce T ,·· v 5iěmž n
ΤΊΓΛ >]» iř
ΓΠCu s kUP1 Ϊ; u , přičemž Γ’ζ č,. u k i, y 1 ’ i?· d 1 e v y tyto s i mé skuMezi výhodnými produkty podle vynálezu se nacházen' ze•jména produkty vzorce 1 , kde leden ze zbytků a Rá rn:cidsi-čivu je výše uvedenou si mnu skuj· i nu. Popřípadě ox i rka··,?, .ιΐ·.<:<;!.
a druhý ze zbytíS^RS^a?R3 představuje přednostně alkyl, alkoxy, karboxyskupinu volnou. ve formě soli nebo esterif.ikovanou 'nebo fenyl i 'popřípadě substituovaný- jedním- nebo několika, sub-z st i tuenty jak je^ def i nován výše. ·'·'··......r -::
. Mezi.výhodnými produkty podle vynálezu se konkrétně nacházejí produkty vzorce 1, kde R2 představuje sirný zbytek.
K2a/ijěbo.Ř3.. může_ze jména představovat zbytky- alky lthionebo alkenylthio,„popřípadě substituované jedním nebo několika zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující formyl, hydroxy1, aikcixy, acyloxy, karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterif i kovanou’) amino,· substituovanou aminoskupinu. karbamoyl, substituovaný karbamoyl, alkylt.hio. feny lthio, pyridinyl, pyriraidiny1, fenyl.
Mezi substituenty, které mohou nést zbytky R? a R3 , nohou zejména aminoskupina a karbamoyl být substituovány jedním nebo dvěma alkylovými zbytky a výše uvedenými aminokyselinami.
Substituované arainoskupiny a karbamoylové zbytky, které nohou nést zbytky R2 a R3, mohou rovněž tvořit heterocyklus, například výše popsaného typu.
R2 a R3 nohou dále zejména představovat alkyltbioskupiny. substituované jedním nebo několika atomy halogenu, jako je chlor a fluor. Je možno uvést například zbytky -S-CF3. -S-CHF? , -S-ClfeF, -S-CF2-CHF2, -S-CF?-CHFCi.
zbytky R? a R3 nohou tak představoval, následující zbytkde n, ni a n2, stejné nebo různé, nohou nit hodnotu 0 až
MiMMUUiaMRiaaanMUMSiMnMMMMMRiaiiMnunvmnnmsannwmwaoRBffinsMMiMsiRi^^
7—- ' - — jJK-Sc-í?'-· *
2·· -S-C-CHa /-S03H, -5-CH3 · -S-CCHs Inl-S-CCHz )n2~X-4 .
O _
-S-CCHž 5b-X--n—S-CCH2 )ni-NH-<CH2 )n2-X4 r _-S-CH»CH-<CH2 >n~X<? . -S-CCHa )nx’-CH=CH-(CH2 )»i2-X-4. kde X4 představuje Η. ,.OH. cykíonexyl, pyridyl, fenyl, CHO, COCH, HH2 nebo
Ra?' '· n< ;
;r72.„........ .. . .. ...... . . ; ..·
Zbytky R2 a R3 nohou rovněž představovat zejména následující zbytky: -COOH, -CO2X5, -SX5‘. -NHs , -C=N, -OMe, -OEt, -CH=CH-COOH, tetrazolyl,
-C=CH-COOH
I ch2
-C=C<CH3>-ch2I
COOMe
- C = C - CH? i I _
COOH COOH ve všech isoraerních tornách, isonery -c j s-í.rans 0
-CH-HH-C I \
COOH OX5
-KH-CH?-COO-Xs,
-KH-COO-X5, k«b? Xb představuje alkylový nebo arylový zbytek.
Zbytky Rz a R3 mohou zejména představovat zbytek
-co-nh-4 λΝ ; _ \ ŇZ i
H
Produkty vzorce I tedy představují zejména produkty, v nichž R2 a R3 mají výše uvedený význam, a zvláště produkty, v.nichž R2 představuje výše definovanou alkylthioskupinu, popřípadě substituovanou, nebo alkoxyskupinu, jako je například methoxy. a R3 představuje karboxyskupinu ve volné formě, ve formě soli. esteru nebo amidu, iako je zejména -COOH, -COO-raethy1, -COÓ-ethyl, -C0NH2 nebo
N- N
Mezi přednostními významy Ra le možno jnenovet zeiména skupinu kysno, skupinu -CCH2)mi-SO2-X-Ri o s výše definovaným významem a zvláště zbytky -S02-NH-CO-NH-CHz-CH=CH2.
-SO2-NH-CO-KH-CH2-CH2CH3, -S02-N--CO-NH-CH2-CH2-CHs ,
·.·»»» '*JVC
Předmětem vynálezu ze jména výše uvedený způsob prc
přípravu produktů vzorce;!, odpovídajících vzorci Ta
<Iň>.
kde
Rla představuje lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek s až 4 atomy uhlíku,
Rža a Rsa, stejné nebo různé, jsou vybrány ze souboru zahrnují 'ClhO
a) atom vodíku, merkapto, forrayl, karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifikovanou. atomy halogenu, hydroxy1, kyano, nitro, acyl,
b) alkyl, alkenyl, alkoxy. alkylthio, kde atom síry je popřípadě mono- nebo dioxidovaný, přičemž i.yto zbytky jsou lineární nebo rozvětvené a obsahují až 6 atomů uhlíku, ienyl, benzoyl. fenyifhio. kde atom síry ie popřípadě mono- nebo dioxi dováný 1 přičemž všechny tyto zbytkv jsou popřípadě substituovány ledním nebo několika stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy ha lomenu. hydroxy!- r;;£1uornethy1. kyano, nitro, fornyl, alkyl a alkoxy s až 4 atomy uhlíku, fenyl a karboxyskupinu volnou, ve lomě soli nebo esteriíi kovanou ,
Re;
I
c) zhytky -CŇ-N <
R7íj z
Ro., ' k d!.?
R^a buď R6a, R7a. Rea a R9a, stejné nebo různé, jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aminokyseliny/ alkyl. kteréžto zbytky obsahují až 6 atomů uh-..........- 1 í kil, f eny L.~ benzy I a fenethyl,- _ r _ _ nebo Re^ a.. RŤa a Rsa - a.R9a tvoří vždy s .atomemdusí ku, k němuž jsou vázány, heterocyklický zbytek, přičemž tyto stejné nebo různé zbytky jsou vybrány zé souboru zahrnujícího imidazolyl, pyrrolyl. pyrroli_L_Lnz.lv-2pyrrolidinyl2, · pyridyl, piperidinyl, pyřimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, piperazinyl, fenylpiperazinyl, piperidyl, oxazolyl, morfolinyl a thiomorfolinyl, azepin, indolyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxy1, nitro, alkyl a alkoxy, které obsahují až 6 atomů uhlíku, a fenyl.
představuje kyano, karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo lovanou, zbytek - (Cn? )_>-SO;? -Xa -Ra , má hodnotu 0 nebo 1, Xa. představu je zbytek
-KH-CO-HH-CO-O-. -N=CH-N-Ri 3a, -NH-CO-NH- nebo jedno:hou izbu a Rma * t-S ί Πé ΠSbO I? Ú 2 ;*16? , p riT-pricT λ — vují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl nebo a 1keny1 - obsahu i í cí tomu uhlíku a popřípadě mestituovaný, pyridyl, fenyl, benzyl, nitropyridy1. p; nidyl. tetrazolyl, diazoiyl, piperidinyl, alkylpipe: nyl, thiazolyl, alky1 tniazoly1. tetrahydrofurany 1. ei thy1tetrahydrofurany 1, přičemž alkylové a a!kenylové zbytky jsou popřipádě subst ovane jedním nebo několika zbytky, vybranými ze soubcru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxy], nitro, alkyl, alkenyl a alkoxy obsahující až 4 atomy uhlíku, triί1uormethy1. kyano. amino. mono- a diaikvlamno. karboxvřkupinu volnou, ve torně i tu
...
y£~~'sct j j nebo ester i f i kovanou, í eny 1, tetrazo 1 y 1 , přičemž uvedené produkty vzorce I* jsou ve všech nožných iso_________merních-racemických, enantiomerních a diastereoisomerních ______ formách, a rovněž jejich adičních solí s minerálnírni;a organickými kysel inami nebo s minerálními a organickými bázemi, spočívající v tom, že sé pro výše popsanou přípravu použijí produkty vzorců ň, II. III a činidlo, schopné zavádět zbytek R'2, v nichž.R’i, R'z, R’z a R*4 mají významy, uvedené výše pro Ria, resp. Rza, resp. Rza, resp. Raa, a v nichž jsou reaktivní funkční skupiny popřípadě chráněny.
Předmětem vynálezu je zvláště výše uvedený způsc-h pro přípravu produktů vzorce I, odpovídajících vzorci Ib
| kde | ||||||
| Ri b předsfečvu je a 1 ky 1 ový z by t | ek s až 4 | λ t. | ' i π y | , , t , I ί ; 1 .1 Λ | 1λ · ’ | |
| R3b představuje atom vodíku. | formy1 , ac | y i | oxy | pr?',.’ | 1 k i | ϊ'.·δ(υ.:.’ ;3 |
| stituovaný alkyl nebo a I k | oxy nebo k | ar | box | V s k L: ’? | 1 ří | Lt v η I n |
| ve i orně soli nebo est.eri | ί 1 kovanou | a i | ky 1 | ftVVfl | xi' | ^yťkeri r |
| R2b představuje fenylthio. ís | ny 1 sul t ony | 1 , | i e | ny 1 sn | ] 1 | Inyl . |
| kylthio, a 1 kyšu 1fony 1 neb | O a 1ky isu 1 | f I | ny 3 | ř í | radě s | |
| stituovaný, | ||||||
| takže ve všech zbytcích, které | nohou pře | ds | + ,.,. | ovát | Η «Λ !‘ž : | |
| obsahují alkylové zbytky a .a 1 k | oxyskup1ny | či | z 6 | a i em | A | I -) í 2 .7 k ί í |
| fenylové zbytky jsou popřípadě | srict 1 tiiú | 'i V | o'·.: | r: | pero rr | |
| kol i ka zbytky vy braným i ze sou | horu zahri! | n j | 1 1 · í | ···>,-, -.4 : i 1. 1 O · · | v ha 1 rt |
v?ns
nu. hydroxyl. trifluormethy1. acyloxy, karboxyskupinu volnou, ve formě soli. nebo-esterif i kovanou, fenyl, pyridyl, tetrazó1 y 1, a 1 ky 1.' á a 1 koxy. s až -Á atomy uhl íku a popřípadě substituovahéýa i KÓxyŠkup i nou; saž' 4 atony _ uh líku, _ _ ______________
Ř4b' před 'stavu jeTkyano,' karboxyskupinu velnou, ve formě soli nebo esterifi kovanou.zbytek -SO2-Xb-Riob, kde Xb představuje zbytky -NH-, -NH-CO-, -HH-CO-O-, -N=CH-N-Ri3b' ·' - - nebo’ jednoduchou vazbu’ a RfotT a Ri3t>, ste jné' nebo různé, představují atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, vinyl, allyl, pyridyl, fenyl, benzy1, nitropyridy1, pyrimidyl; tetrazolyl , tíiazoly I, pipeřidiny 1 , alkylpiperidinyl thiazolyl, alky Ithi azolyl, tetrahydrofurany 1, methyltetrahydrofurany1, přičemž uvedené produkty vzorce Ib jsou ve všech možných isomerních racemických, enantiomerních a diastereisomerních formách, a také jejich adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi, spočívající v tom, že se pro jejich přípravu výše uvedeným způsobem použijí produkty vzorců Ά, II, III a činidlo, schopné zavádět, zbytek R ‘ 2 . v nichž R‘i. R*?. R'3 a R'a mají významy, uvedené vvše pro R1 b - resp. R?b, resp. R^b, resp. R^b. v nichž jsou reaktivní funkční skupiny popřípadě chráněny.
produkt.u vzorce I, le dále zvláště způsob pro přípravní ídajících vzorci Ia
-25 kde ~ ‘ - ........_
Rid představuje alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku,
Rsapředstavujetkarboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterif ij^vanc»uii.ťheářním_net<r_i'ožvětvěryýrt'~al.kylovvn zbytkem šý ázr4.atomy uhlíku,: formy 1, acyróxyý;a-lkyl s az 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylem,
R.?d představuje fenylthio, f eny 1 su 1 f ony 1 , feny Isulf inyl, alkylthio, alkyIsulfony 1 nebo alkylsulfiny1, kde alkylový ~ zby tek^oBšáhujet až 4-a torny-uhlí ku .
Raa představuje zbytek -SOz-NH2, -SO?-NH-CO-O-Riod,
-SO2-N=CH-NRi3d nebo -SO2-NH-CO-NH-Riod, kde RiOd a Rasa, stejné' nebo různé,- jsou vybrány z atomů vodíku, methylu, ethylu, n-propylu a propeny.lu, přičemž uvedené produkty vzorce Id jsou ve všech možných isomerních racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a také jejich adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi,- spočívající v tom - še se pro jejich přípravu výše uvedeným způsobem použijí produkty -vzorců A, II, III a činidlo, schopné zavádět, zbytek R'?, v nichž R' 1 , RJ 2R'?. a R' 4 mají významy, uvedené výše pro Ri d , resp. Rad, resp. R?<
resp. :<4d , a v-nichž nsou funkční skupiny popřípadě cnranény.
?. i v n
| F'ředmě | ten vyn |
| V 3 Ί 3 C í | v tom, |
| e A · k | d e R' 4 |
F'ředněten vynálezu ie dále zvláště výše uvedený způsob.
:í produkt použ-i je. produkt kde R‘< představuje zbytek -SCb-NH?,
-SO?-NH-CO-O-R1 od , -SO?-N=f-H-NRi 3d nebo -SOs-NH-CO-NH-Ri Od , kůle Riod a Ri3d, ..st.einé nebo různé, jsou vybrány z atomu vodíku. methylu, ethylu, n-propylu a propenyiu. kde reaktivní funkční skupiny jsou popřípadě chráněny, produkt vzorce II, k if - R' ? představu je karboxyskupinu volnou, ve formě sol i nebo ester 1íi kovanou lineárním nebo rozvětveným alkylovým zbytkem cn 1 y i I i 1 i ku . λ ι.ίΓΤ v ι uxy πρΊ.ίί.ι či 1 k v i
uhlíku, popřípadě substituované hydroxylovým zbytkem, produkt, vzorce III. kde R'i představuje alkylový zbytek s až 4 atomy —uhlíkua činidlo schopné zavádět substituent R'2, kde R*2 - představuje fenylthio, íenylsulíonyl, fenylsulfinyl, alkyl7 ti 1i6. - alkylsuTfpňy 1 neboalky 1 sulfiny 1;' kde^'áIky obsahu je ažb4~ atomy uhlíku. a reaktivní skupiny jsou popřípadě chráněny 77
Předmětem vynálezu je zvláště výše uvedený způsob, spočívající v' tom, že se použije- produkt vzorce S , kde- R’zr představuje zbytek
- S02 - N N
..... - ......... .... - \..........
produkt vzorce II, kde R'3 představuje alkoxyskupinu nebo karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifi kovanou, produkt, vzorce III, kde R'1 představuje alkyl s až 4 atomy uhlíku, a činidlo, schopné zavádět substituent. R'2, kde R’2 představuje skupinu alkylthio nebo íenylthio. popřípadě oxidovanou ve formě sulfoxidu nebo suli onu, přičemž tyt.o skupiny alkoxy, alkylthio a fenylthio jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky, zvolenými z atomů nalomenu, alkylových zbytku nebo a 1 koxyskupin s až 4 at.ony uhlíku, skupin trif1uormethy1. amino. mono- nebo di a 1ky1ami no - kyano. fenyl. hydroxy 1 , karboxy volné, ve formě soli r.ebo ester iíi ková né. aoy1 a acy1oxy.
Předmětem vy.uá 1 e spuč1 v a j j c i v t. om, ze :u je tedv také výše uveden se slou i.· en i na vzore e 7\
kde Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat s oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce E»i která se pak nechá reaanva
Kde
CHO
S i OUC vzorce ná výše uvedeny význ;
CN :n i ku prod uki.u
kde R*3 ná výše uvedený význam, který se nechá reagovat se sloučeninou vzorce Til
R' -CO-Kal (III) kdé R' i a Hal nají výše uvedený význam, za vzniku produktu vzorce Di
ON (Di )
R’3
-itg»»gTy .*
kde R‘i -aR’3 mají výše uvedený význam, který se buď podrobí adiční'-reakci li a.. zbytku) . CN pomocí výše uvedeného činidla schopného zavádět substituent Ř’2, za vzniku produktu vzorce
Ei -- _______· ' ~ .....:-····-·- '
CEi ) kde R‘i, R’2 a R'3 mají výše uvedený význam. pádě podrobí substituční reakci atomu kyslii vzniku produktu vzorce Li který se popřiatonem síry za
D?. - N
I
·—x-j·1· .:
··..- ··.·· kde R'i , R‘2 a R*3 mají výše uvedený význam,“ který se, je-li <o. nutné nebo. žádoucí, přemění na. produkt vzorce í.?'
SO2-NH-CO-NH
kde R’ 1 , R'a a R'3 mají výše uvedený význam, načež se produkt vzorce E-, , Li nebo L2 podrobí cyklizační reakci za vzniku produktu vzorce I’i nebo I'?
•7jns*w+'»a'
nebo
kde R'i, R'? a R*3 mají výše uvedený význam, a produkt vzcrce 1' 3 se popřípadě přemění na výše uvedený produkt vzorce I'2, nebo se produkt vzorce D1 podrobí adiční reakci na zbytek
SO2.
za vzniku produktu vzorce Dp
CDz 5 kde R’i a R'3 mají výše uvedený význam, který se podrobí výše uvedené adiční reakci za vzniku produktu vzorce E2
kde R' 1 , R cykli zační I · .
a R*3 maií výše uvedený význam, reakci za vzniku produktu výše uvi;
erý se podrobí nebo vzorce mtMroVOWCH Mlř-lilTPUrr'
Předmětem vynálezu je dále zejmeňa výše uvedený způsob přípravy produktů_vzorce' - kyše1 iria'2-buty1-1-112’ -méthy í 3-4-(feny íthio)-1HI; odpovídajících těmto vzorcůmχ -karboxy-(ί,1’-bifenyl)-4-ýllimidazol-5-karboxy1ová, ----- kyselinar 2-butyl-1-f 12'-karboxy-(1,1'-bifenyl)-4-y11 methy 1J.-4 - (methy Ithio)-ÍH- imidazol -5-karboxy 1 ová .
- kyselina 4'-ΓΓ2-buty1-4-(ethylthio)-5-(hydroxymethy1)-ÍH-imidazol-1-y 1 ] methyl ] -.( 1,1' - bif eny 1 ) -2-kar boxy lová ,
- kyselina' 2-butyΪ-1-f 1 2’ -karboxy-( 1, 1' -bifenyl )-4-y1 3 methy13-4-(ethylsulfony1)-1H-iraidazo1-5-karboxylová,
- kyselina 2-buty1-1-L12'-karboxy-(1,1’-bifeny1)-4-y13 methyl 3 -4 - (ethy lsu 1 f i ny 1 )-1H-imi dazol -5-karboxy' 1 ová ,
-~ kysel i ha 2-buty ΐ-ι’-Γ [2' -karboxy-(1.1' -bifenyl )-4-yi3 methy13-4-(ethy1th io)-lH-imi dazol-5-karboxylová,
- kyselina 2—bu ty 1 — 1 — 112 —kar boxy — ( _l , 1 —mířeny i > — *± — y 1 * — methyl 3-4-(fenylsulfonyl) -1H - i-rai dazol-5-karboxy1ová,
- kyselina 2-buty1-1-[12' -karboxy-(1,1’-biíenvI)-4-y1 i methyl] -4-(feny 1 sulf inyl ) -1 li - i mi dazol-5-karboxy i ová ,
- kyše1 i na 2-buty1-1-Γf 2'-tetrazoly1-(ί,1’-bií eny i)-4-y13net.hyl 3 -4- (methy 1 t.h j o) - 1H- i m i dazo 1 -5-karboxy 1 ová .
zrn m í rx
Předmětem vynálezu ie dále zvláště výše uvedený ořípi'?!vy rsroduktů vzorce T, ndpovídaiících těmto vzo:
- ethyl -2-buty 1 -4- ( methy 1 hlti o -1- 1 12' - < ( ( ( propy I ar· i n· kar bony 1 ) am inthsulfony 1 ) - ( 1 , 1 ·’ -bif eny 1 ) -4-y 13 rnet.hy 1 3 ·
- i midazol-5-karboxylát.
- kyše 1 i na 2- buty 1 - 4 - (methy 1 t.h i i»; -1 - [ 12' - ( ( ( ( r. ropy kar bon v 1 ) ar jnoisulfr.oyi ) - ( 1 , ' —iii f eny 1 )-4-y 3 3 r,e t hy
- i mi d azo 1. - 5- karboxy1ov á,
- didraselná sůl kyseliny 2-· -,ui v 3 -4-(methy 1 th i o 3 - 1
- ( 3 ( ( uropy i am i no) karbony 1 ) am i no )su 1 f ony 1)-(1, 1 ‘ - z ii eny i η i no y1 imethyi]- 5 H-i m idazo Ϊ
—TST-f-E.·- · ·*, miT»·»»”· *Ξ~~ 'T 'if''/.,
Za výhodných podmínek provedeni vynálezui~jeT možno produkt vzorce B připravit oxidací halogenidu vzorce A například pomocí hexamethylentětrámi nu v 50% kyše1 ině octové nebo _ K-óxidI-t4-methyjmorf olinu* y rozpouštědle. jako je například d i chlorraethánv·'dichlorethan nebo dále toluen. . .
V produktu vzorce ň představuje Hal přednostně atom brorau, ale nflže_rovněž představovat atom chloru nebo jodu.
Reakci sloučeniny vzorce B se sloučeninou II je možno provádět reduktivní aminací. uskutečňovanou ve dvou stupních:
První stupeň spočívá vé tvorbě aminu produktu vzore adicí produktu vzorce II na aldehydickou skupinu produktu vzorce B v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, dichlorethan nebo tetrahydrofuran, přednostně za podmínek kyselé katalýzy, například v přítomnosti ar.berlystu H* riebo dále kyseliny octové.
Druhý stupeň představuje redukce redukčním činidlem, jako je například (připravený předen z tetrshyárnbori-.ň takto vzniklého iminu tapiÍ3i_.I'í nebo NabH (i.Jac )3 u sodného a kyseliny ’zc,rce pronuk vzorce D převádí acyla nim činidlem, například halogen i dera butyiv 1 ch 1 oř i d nebo va 1 sry 1 ch 1«:»r i d s1 «ο n ě h o n e bo d r a s e 1 n é h o , py r i d i n u n po u i, í r Ί_· . ír . a .< íj i o Jiří ι·γ ί κ 3 a cl a i et on _ on 1 ormethan nebo d i cli lorethan .
kyseliny, jako je zein v přítomnosti uhličitá bo íriethy1aminu v roz toi ' ahydrofuran, d·na « T
F’i'utiukt. υζΐΊΓΓ? ?) .se na «iro/í K' ;? na kv^ixiskiir1 i rni ; 1 ni.o í< j . ' J7‘r »T :
·ί i tb.·»·· i
ΡΓΡνΑΗ ϊ «-·*·;] 1 »..· J Γ)?;γ··:.ι pr» »v/ie b.· k
►«£«« T > > .'.'na
v rozpouštědle, například v alkoholu, jako ie methanol·- nebo ethanol, nebo reakcí sloučeniny R'2_SH s kyanoskupinóu v rozpouštědle, jako je například toluen, tetrahydrofuran nebo dichlorethan. - - — ------ —
V případě, že R'? představuje zbytek, obsahující atoia síry ,' jé reakcí produktu vzorce D ža vzniku odpovídajícího produktu vzorce E thioanídace, prováděná působením sloučeniny vzorce R10SHkde^Rio představuje..·zbytek výše uvedeného substituentu R’2, zejména lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány výše uvedeným způsobem.
Thioanidaci je možno provádět například probubláváním sloučeniny výše uvedeného vzorce Rio~SH rozpouštědlem, například alkoholem, jako je ethanol nebo methanol, nebo dále d i cli 1 orethanen , toluenem, tetrahydrof žraném v přítomnosti báze. například triethylaminu.
Thioamidáce může být rovněž prováděna s činidlem RicSNa nebo R-; n SK za stejných podmínek rozpouštědla, jaké jsou uvedeny pro R:n5H. ''· ..
Substituční reakci at.oriu kyslíku atomem síry za vzniku produktu vzorce L ie možno prováděl, například ponocí Lavessonovu. činí-...:··.
| }'.*!? <' < | ci uvkiizroe | pro | duktu vzorce | E Sárí | p; ·. idkt | vzorce | i ' |
| e nožno | Pivvádét buď | ky s | eis?lí katalý.zi | S i | ouč i i, ím | např í k1 | ad |
| eber1yst | u H 1 , kysel i; | ; y ! · | esy love nebo | Uí7 :. > r. | své V ΓΟ | z- |
pouštědle. jako ie například toluen, ethyl arei -ji . dichlornethan, dichlorei.ňan, nebo pomocí ρογ: trob: I o- j o . pyridinu i? e i 'hm.··! hylaninopyridiiu. nebo dále v d mets ;y i s u 11 00.1 wewnm
,sef například^ oyhydroxyjovďýlacylověýpyo] ka ř^xy 1 o vé7 Z by t ky ýa ď ál e ~an i nojá 'monoá 1.kyíani ho 7'které mohou Taýt chráněny příslušnými chránícími skupinami.
nalézt například v patentu 8F 2 499*995:
Zde je možno-Uvést ^tytOj nevyčerpávaj ící příklady OchranyLEůářreakt i vn í ch f unkčn ích.skup i n: . _ .l· . . ... ? i.
..--7-hydroxy love, skupiny je možno chránit například alky lo- ’ — iJvým i-zbytky, jako; je-terč.butyl, trinethylsilyl, terč.butylí dimethylsilyl. methoxymethyl, tetrahydrópyrany1, benzyl nebo acetyí.
- aminoskupiny je možno chránit například acetylovým, tritylovým, benzylovým, terč.butoxykarbonylovýra zbytkem, řta1imidoskupinou nebo jinými zbytky známými v chemii peptidů,
- acylové skupiny, jako je forrayl, je možno chránit například ve formě cyklických nebo acyklických ketalů, jako je dimethyl- nebo diethylketal nebo ethylendioxyketai,
- kyselé funkce výše uvedených produktů je možno, je-li to žádoucí, araidifi kovat primárním nebo sekundárním aminem například v methylenchloridu v přítomnosti například hydrochloridu 1-ethy1-3-(dimethy1aminopropy1)karbodiimidu při teplejte místnosti,
- kyselé funkce nohou být dále chráněny například ve formě esterů, tvořených se snadno odštěpitelnými estery, jako je benzylester nebo terč.buty1ester, známými v chemii peptidů.
Stejně jako produkty vzorce I'· mohou být .produkty vzorců D a E podrobeny v průběhu výše uvedeného postupu různým výře
uvedenýra reakcím á zejména reakcím, týkající něho substituentu R'a .
se výše uvede- -Tak produkt vzorce Ef může přeměněn na produkt Ez stejně.
být před pokračováním syntézy jak-ie výše uvedeno pro přeměnu produktu Di na produkt D2:m-7čč,^2ískané produkty výšek uvedených vzorců I v závislosti na významu subst i tuentS R'-!“, R's buď tvoří nebo netvoři produkty vzorce I.
I ’1 nebo I’2 R’ 3 . a R’ -3 pak
Reakce, jimž mohou být podrobeny produkty výše uvedených vzorců D, E a I', mohou být, je-li to nutné, prováděny takto:
a) Výše popsané produkty mohou být. je-1i'žádoucí, na případných karboxyskupinách podrobeny reakcím vysolení minerální nebo organickou bází nebo esteriíikace; tyto reakce mohou být prováděny obvyklými metodami, odborníku známým i .
b> Případné preněnv esterových skupin na fuukčnf skupuiu kyseliny mohou být, je-li to žádoucí, prováděny za obvyklých podnínek, odborníku známých, zejriéna kysel·-,' nebo a , ka 1 i i. k. ·η hydrolýzou, například hydroxidem suduýia nebu .d rase i ným v prostředí alkoholu.' jako ie například nethanf,!. kyselinou chlorovodíkovou nebo sírován.
c) Případné kyanoskupiny výše uvedeným
| být. . | je-li to žádoucí, | přeměněny | na funkční skupinu |
| Stél Oíb | vyklých podminek, | odboru í ku | známých,· například |
| hydře | 1 lýzou, prováděnou | v kyselém | pros třed i .. na pr í k 1 |
si kyseliny složky jsou sírové, ledové kyseliny přednostně ve stejných směsi hydroxidu súdného.· ethanolu a d) Případné volné nebo esterif še uvedených produktu nohou být, 'j·? na alkoholickou funkci metodami. xn octové poměrech vody za i kováné - ' 1 t.r: ,ž áriým i oc , noho i z his karboxy
esterifikované karbÓxyskupiny je možno použít zejména hydridu 1 i thi a a hliníku v rozpouštědle, jako je například tetrahyd- , __rof uran—nebo dálě-d ioxan- nebo-ethy lether... Pro. volné/ karboxy- . - skupiny j éB možno- použ í t- ze j měna hy d r i d bořúB ' · 'B * - e) Případné alkoxyskupiny, jako je zejména methoxy, výše uvedených produktů, mohou být, je-li to žádoucí, přeměněný ha hydroxylovou funkci za obvyklých podmínek, odborníku známých,
-napřikládě bromidem bori tým v rozpouštědle, jako je:například ' methylenchlorid, hydrobromidem nebo hydrochloridem pyridinu nebo dále kyselinou bromovodíkovou nebo chlorovodíkovou ve vodě., nebožky sel i nou octovou za refluxu.
—— — fýp Případné skupiny, obsahující atom síry, výše popsaných produktů mohou být, je-li to žádoucí, přeměněny na odpovídající sulfoxidové nebo sulfonové funkce za obvyklých podmínek, odborníku známých, jako například pomocí perkyselin, například kyselinou peroctovou nebo kyselinou z?-ch 1 orperbenzoovou nebo dále ozonem, oxcnen. j od i stanem sodným v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo dioxan, při teplotě místnosti. Sulfoxidovou funkci je možno získat ekvinolárním smísením produktu, obsahujícího aiky·thio nebo arylthioskupinu, a činidla, jako je zejména perkyse) :i na. Sulfonovou funkci je možno získat smísením produktu, obsahujícího alkylthioskupinu nebo ary 1 th i oskup i nu - s přel y :..?.·. ο· činidla, iako ie zejména perkyseli na.
cr) Případné alkoholické skupiny výše popsanvch produktů mohou být, je-li to žádoucí, přeměněny na alcehydickon nebo kyselou funkci oxidací za obvyklých podmínek, odborníkovi známých, jako je například působení oxidu nannanatého, za. vzniku aldehydů, nebo Jonesova činidla, vedoucího ke kyselinám h) Případné nitrilové funkce výše popsaných produktn nuhou být, je-li to žádoucí, přeměněny na tetrózol za obvyklých podmínek, známých odborníkovi, iako napříkl·ad ryk I rad ieí ko vovéno azidu. jako ié například trialky1cínazid, na nit-ri lovou skupinu, jak je uvedeno v postupu, popsaném v článku v j. Organometal1ic Chemistry 33. 337-(1971). Kozíma S. ad.
7 i) Reakce přeměny formylového zbytku na: karbamoylový zbytek a karbamoylového zbytku na nítrilový zbytek se provádějí za obvyklých podmínek, odborníku známých.
Produkty;vzorce I’ se dále popřípadě podrobují těmto reakcím:
- odstranění chránících skupin za podmínek, známých odborníkovi, zejména kyselou hydrolýzou s použitím kyseliny, jako. ie_. kyselina chlorovodíková, benzensu1fonová nebo p-toluensu1fonová, mravenčí nebo trifluoroctová nebo dále katalytickou hydrogenací. Fta1ínidoskupina může být odštěpena hydražinem.
- převedení na sůl se provádí minerální nebo organickou kyselinou obvyklými metodám i. odborníku známými.
- štěpení racemických směsí k získání r.rtirky aktivních íoren produktů vzorce I se provádí obvyklými metodami, odborníkovi známými.
Produkte vzrrce I jsou známy a jrru at. entových přihláškách č. 0 465 368 a 0
Produkty vzorce I, připravené výše uvedeným stejně jako jejich adiční soli s kyselinami, ma i farmako]colcké vlastnosti.
za ; ímavié
Produkty jsou obdařeny antagonjstickými nceptoru angiotensi nu II a jsou t edy zejmen účinků angiotensi nu II, zvláště vasnkonstrik rovněž íroíického účinku na úrovni nyocyríi.
vlastnostmi v ni ho účinku a
- 40 Tyto vlastnosti opravňují použití produktů vzorce I. připravených výše uvedeným způsobem, v terapi i jákotléčiv;dd _ přičemž uvedené7 produkty vzorce Γ jsou vevšech možných Isora é ř η í c hd račemí c kýč h -.něho ýcp t i c ky a k t i v πí c tí? f oraác hTlf neber--adičních sol{~produktů vzorce I s* f arraačeut;icky~'př'i Taťělnými minerálními, nebo organickými kyselinami, k - —d— édProdukty vzorce I, připravené výše uvedeným způsobem, . stejné^ jako jejich adiční soli s farmaceuticky přijateinýni minerálními nebo organickými kyselinami, mohou být používány zejména jako léčiva při léčbě arteriální hypertense, srdečních nedostatečností, renálních nedostatečnostía při prevenci póst-áhgioplastických restenos.
Mohou být používány rovněž při léčbě něktei-ých gastrointestinálníoh a gynekologických poruch a zejména pro relaxační účinek na úrovni dělohy ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících jako účinnou látku alespoň jedno výše definované 1éeivo.
Tyto farmaceutické prostředky měnou být p ní. rektální, parenterální nebo lokální cestou aplikaci na kůži nebo na sliznice.
Tyto prostředky nohou být pevné nebo kapal se ve všech farmaceutických i urnách, používar.-ýc mánní medicíně, jako jsou například prosté tah·! žé, kapsle, granule, čípky, injekční vreparát-y.
’ í> či rí 3 i q:» i cké né a nacházet h běžně v bilety nebo dramasti, krámy.
gely a aerosolové přípravky: připravují se obvyklými metodami. 'účinná látka muže být formulována v nosičích, používaných obvykle v těchto farmaceutických prostředcích, jako ie talek, arabská auna. laktóza. škrob, stearát hořečnatý. kakaové máslo, vodná nebo nevr.wjná vehikula. tukové základy živočišného
ί, nebo rostlinného původu, parafinické deriváty, glykoly, různá snácedla, dispergátory nebo enulgátory, konzervační prcstředObvyklé “dávkování, měnící se-pcdle použitého produktu, léčeného subjektu a typu napadení ,p může činit například 1 až 100 ng denně u dospělého orální cestou.
Některé výchozí produkty vzorce A jsou známé a nohou být připraveny například podle evropského patentu EF’ 0 503 162.
Produkty vzorce II jsou konerčně dostupné nebo nohou být připraveny podle evropské patentové přihlášky ÉP 0 465 363.
Produkty vzorce III jsou konerčně dostupné nebo nohou být snadno připraveny z kyseliny nebo vhodného derivátu.
Jako nové průmyslové produkty isou přednéten vynálezu sloučeniny vzorců S, C, D, Di , t'2 , E. E-j . En L. L- n L.
Př í k i ady_provedeni vy ná J_e; zu
ř. osvev.len, vynáiezii· uvedeny’ Příklady ;re<č icPéro provedení, které však neonezuií ieho rozsah.
Didraseiná sůl kyseliny 2-butyl-4-Cnethyithio>-.l-i:2'- < ( < < propy 1 am i no) karbony 1 Dan inoDsu! tony 1)-1-.1 ’ -bi f eny i —1-ý i 1 methy 11 -1H- i jb i dazoJ -5-karboxy i ové
Stupeň A: N-[ Cd i nethy-láni noDnethy ieul —4 ‘-f ormy ί - C1 , 1-b i i v?p.v i D -2-sn i f onam i d '/'r-TTífrruy.vs
.-.ar· . · -
--------v Uvédežse? IQjjg· N- Γ Cd i iaethy 1 an i noJraethy 1 en 3 -4 *~- brónaethy 1·.··-··_ ζ j-;· i · -b i f eny 1) -2-sii 1 f onam i du, 8,147 g hexamethy 1entetram i nu™ - 7 : 7bO-niÍi5Č'XZkyšeliný:octově. Směs se míchá i- h, při—í2v^°C7r'F'ó™7
- Pří dávku ^220' m C vodý^ se - reakčn í směs žneňtra Ϊ i zu jě nasyceným -.roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje dichlcrmethanem, vysuší a odpaří a poskytne 7,99 g očekávaného produktu.
.. MS MH* 317 t^^W7CDCÍ37:’?·v . .......... -7 ~--- γ · ’r
CH3
2.71 a 2.77 (2S, 6H , N < ), 7,17 Cs. N=CH-N), 7,15 až “r-:·' · ·.. CH3 ' .
- 7.91'(systém AS. 6H, aromáty), 10,11 CCHO. liš)
Stupeň aminokyanc-ethy1acetát mono(4-nethylbenzensulfonát) ve dá
Of.
Uvede se 50 g CE) kyano (hydroxy í mi no) ethylacetátu·· 440 ml vody a 340 11I roztoku hydrogensÍránu sodného, při 150 q hydrogensiricitanu sodného a míchá se při asi 350 dobu asi 30 nin. Roztok se nasytí přídavkem ciuoridn so»extrahuje methylenchloridem a vysuší. Zbytek se vyjme do theru: přidá se 44 g kyseliny p-toluensulí'onové ve Í50 m thanolu, 740 mi etheru, .odstraní se rozpouštědla a získá 35 g očekávaného produktu. Teplota tání 128-130 °C.
S tří
P Cl j i O t
Stupeň ethy1-kyano-[ίΓ 2'-[C[(dimethy1amino)methylen]amino]sulfony 1]-C1.1'-bi feny 1)-4-y1]methy1]am i no]acetát
Roztok 13 g aminokyano ethylacetát raoro(4-netbyibenzensulíonátu). získaného ve stupni 3. 1 g araberiystu 15 (K+) a 12.3 g rroduktu, připraveného ve stupni A., v dichšorhetb-viu
se míchá při refluxu po/cfobu ás i 7 h. Tento roztok se ochladí _ faf př i dá” K~šlT^pěnz í;., obsahu jící 3,1' yΓ té bihabýdrobbř i tárr.i sod: néhó, 14, 2~m 1 ledové kyše 1 i ny octově a 6G' η 1 ” dTcfiT órměthanu -γ př i ~~ 10 - ?g... T ak to z í s kaný roztok se raíchá<as i 13 hrrJPřidá: se
200 ral vodý? 'získaná sraženina se odf i1trujet Organická fáze se promyje-vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění chromatografií na silikagelu (dichlorraethan/ /ethylacetát 85=15) se získá 9 g očekávaného produktu ve formě oleje.
Rf Cdlchlormethan/ethylacetát 85=15) = 0,20
IR (CHCI3)
33407C-NH-r 1754 (C=D) 1623 CN
| NMR (CDC1?.) ..·.-/·· ...... | --.:3.- -' |
| 1,37 (t, J=7, CO2CH2CH3), 2,78 | |
| 2,21 .(mobilní NH), | 3,94 a 4,06 |
| J=7, CO2CH2CH3.), 4 | ,35 Cspojené |
| 7.22 (dd, 1H, arem. | á t), 7,51 Cm |
| aromáty). |
Stupeň D
CH-N ) 1344, 1143 CS02).
a 2,79 (2S, dimethylamin), CNCH?-C=. systém AB) , 4,35 (q. N-CH-C=N), 7,14 Cs, H=CH-N),
2H, aromáty), 7.39 Cs, ethy1-kyano-CC12’-t[[Cdimethylanimo)aefby1 am inolsu 1 feny l]-Cl,l’-bif eny 1 ) -4-y 13: íethy -1 -oxopenty 1 )amino] acetát.
K roztoku 11,1 g et-hyl-kyano-[[C2’-[[C(dimet.hylaraino)mel.hy 1 enl amino] suli ony 13-(1,l’-b i feny 1 )-4-y llnethyl lanino] acetátu, připraveného ve stupni C. ve 200 ml suchého acetonu se přidá 5.33 g K2CO3 a 3,83 ml valerylchloridu. Poté. co se směs míchá 20 h při teplotě místnosti, se roztok., přefiltruje a vysuší. Přečistí se chromatografií se směsi dich1ormeihan/ /ethylacetát 85:15. Získá se 1.1,6 g bílé pevné látky.
Rf Cdich101methan/ethy1acetát S5;15) = 0.24 „11 peň E: ethy 1 -3-am i no-2- Γ Γ [ 2' - Γ f L C d i nethy i am i no lmethy loni -
_ . - 44’
amino]sulfony13 - (1,1 *-bi feny 1)-4-yl]methyl 3'-< 1-oxopentylniamino] -3“(methy 1 thio) -2-propenoát
-z ~7~ Uyedj^še^2^^'mgéethýí -j<yáhc»-r ΓΓ-2’ - CLtždimethylamino).methy1ení am i no]sulfony 1]-(i,1‘-bifenyí)-4-yí3methy13 — <1-oxo''· pěn€y r^íňrSBIačeťáCiJT^řTpršvěnéEo1've''stupni“ D, 2,5 ml ethanolu a 7 jal diethylaminu, ochladí se na -5 °C a probublává se lO minkraethánthiólen- k Sraěs. se míchá ,I h při -5 °C, nechá ,ss ohřáťria teplotu místnosti- a míchá 43 h. Pak“ sě 1 h při teplotě místnosti probublává dusík, načež se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Po_chrometografi i na silikagelu (elu- ent: dichlorméthan/ethýiacetát .80 = 20) se získá 0,91 g očekávaného produktu. .......
Stupeň F: ethy1-2-buťy1-4-(methylthio)-i-[ C2’. - [ [ C (diraethylami no)methylen]ami no3 su1fony1 ] - (1,1 ’-bifeny1) -4-y1]methyl 1-IH-imidazol-5-karboxylát
Uvede se 50 mg ethy1-3-araino-2-ΓΓC2'-[[[Cdimethy1ami no)methy1en)am i no3 su1fony13-(1,1'-bifeny1)-4-y13 methy13 -C1-th i openty 1) am ino]—3—(nethylthio)-2—propenoátu, připraveného ve stupni E, 500 μΐ toluenu a katalytické množství amber3ystu 15. Zahřívá se 20 h k refluxu, odfiltruje se amberlyst, směs se promyje, za sníženého tlaku se.odstraní rozpouštědla a získá se 0,20 g očekávaného produktu.
Stupeň 6= ethy1-2-buty1-4-(methy1thi o)-i-Γ [2'-[[[ amino!sulf ony 13 -(1,1’-bi feny 1)-4-y 1 j methy13-IH-imi dazo1 -5-karboxy 1át
Na refluxu se udržuje roztok 43,5 g ethy1-2-buty1-4-ť methy1th i o)-1-(f2'-f[f(dimethy1am i no)methylen]am ino3sulfonyl1-Cl.1'-bifenyl)-4-y1lmethyl]-iH-imidazol-5-karboxy'.WJMWWPtg?» latu, získaného ve stupni F, v 800 nl methanolu, 400 ral koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Methanol se odpaří, zbylá fáze se upraví na pH, 5 až 6 přídavkem 6N hydroxidu sodného. Extrahuje se třikrát etherem <400 ini >, vysuší nad Na2$0-i a pak se odpaří rozpouštědlo. Získá se 37,5 g surového produktu. Rozetře se ve směsi 50 ml ethanolu 500 ml isopropyletheru, pak se přefiltruje.-Získá se 31,4 g r*r ¢-- p produktu. Teplota tání 127-129 °C.
Stupeň H: ethyI-2-huty1-4-Cmethylthio)-1-[12’-LEECpropy1am i no)karbony1]amino]su iíony 1]-Cl,1’-bifeny 1 )-4-y13methy1]-IH-imidazol-5-karbcxy1át
Na refluxu se 2 h udržuje v inertní atmosféře roztok 10 <3 ethy 1 -2-buty 1 -4- Cmethy 1 th i o) - l-Γ f 2’ - f Γ [amino] sulf ony 1 ] -C1.11-bifeny1 )-4-y11methy1]-IH-i midazo1-5-karboxyiátu, při~ praveného ve stupni G, 5,6 g uhličitanu draselného Cpředem rozmělněného a vysušeného . za sníženého tlaku při 300 '4’) v 70 ml dlmethyletheru ethy1englykolu.
h so přidá 4 n-propy!isokyanátu a v ;annvan) se poKrac.me .·;
nechá vychladnout na. teplotu sístm ps mši od ’ o . Ks zbytku se přidá 'i 00 : na 5 až o pnaalýn přídavkea 11' kyselin dukt se vykrvstalule. Překrysta]nje se a získá se 10,1 g očekávaného produktu
Stupeň Ί- didraselná sSl kyseliny 2-bnhy 3-4 - <mei hy H i> i o ) - 1 -E[2‘-(Γ1 Cpropy1am i no1kartony i 1aminolsul(onyl]- C 1 , 1 ’ -b i f eny 1 ) -4-y 1 ] met Iry i ] -1 H - i n i da2o 1 -5-ka r Βαχ y 1 ové b«. i r,6č6 i. : ! < · .· .< ir*'1
-EL i Cvropy1am jno)karb .r i - y — · 1, I ) y ! -4 - < Γ! é - h V 3 · ·; ny 1 j anincJsnH ony i i - c i
--46 -
-y 1)methy 1 3-1H-iniidazo 1 -5-karboxy latu , připraveného podle
- - stupně-H, ve 40- ml- ethanolu se přidá při 0 °Cr2i3 -ra 1 roztoku 6N hydroxidu^draselného,^ Směs šft. nechá„óhřátjňal.’tep lb£uímís.tj=.
'7 77 hóštTr^ seMiSdf i Ϊ tru jeř sražen i nat a promyje 4 m l rethano^ íu a pak 4 ml ethylacetátu. Po vysušení se získá 2,04 g hledaného'produktu'.“ Teplota tání >* 260' °c.-- —--- ··
Analýza pro C3> 6 H3 c K? N-=? Os Sa ;:7 YXPpČteno< 50,30 %C,
4,87 Η,- nalezeno 50,5 %- G ,4,9 % H,
9,02 % N ,10.33 % S, 9,0 % N, 10,3 % S.
Příklad 2
Didráselná sůl kyseliny 2-butyl-4-Cmethy!thio>-l-[[2’— C C CCpropylamino)karbony11amino]sulfony13-Cí.1*-bifeny1)-4-yl3metny13-ÍH-imidazoI-5-karboxylevé
1i ethy1-kyano-[[[2’-ί[Γ Cdimethy1am i no imethy1en]am ino]suliony 1 3 - < 1,1 ’-bií eny1>-4-y13methy1]aminejacetát
Smísí se 2 g aminokya.no ethylacetátu mono<4-methy 1 benzen sulfonátu).· získaného ve stupni .B příkiadu 3. 5.9 g N-[<djm.ot.hy 1 am i no im ethy len] -4 ‘ -formy 1 - C ί , 1 ’ bifenyl i - 2-su 1 f onam idu, připraveného ve stupni A příkladu 1, a míchá se 3 h v diehlornethanu při 35 °C, pak se přidá 0,396 g kyanotetrahydroberitanu sodného a roztok se nechá za míchání při teplotě místnosti po dobu 13 h. Reakční směs se přefiltruje, promyje vodou a odpaří. Po chromatografi i na silikagelu (dichlormethan/ethylacetát 35=15) se získá 770 mg očekávaného produktu, identického s produktem stupně C příkladu 1.
2) Pak se postupuie jako tu, získaného ve stupni C příi a získá se jako očekávaný proč v příkladu 1 s náhradou produkladu 1, výše uvcdenýfi produkten ukt didraselna sůl kyseliny
2-buty1-4-(methylthio)-1-[[ 2' - F t Γ < propy1ami no)kar bony 1J amino]sulfony1]-Cl,1'-bifenyl)-4-y1lmethy1]-lH-inidazol-5-karboxyluvé. ” ~ : .7 '
Příklad 3' Z~ 2' . r- . .
Didraselná sůl kyseliny 2-butyl-4-Cmethy1Lhio)-1-Í[2*-LEE Cpropylamino)karbony11amino]suifonyi]- C1,1 ’-bifenyl?„ _ _. -A-y. U methy 11-IH- i m i dazo1-5-karboxylové .
Stupeň A: ethy1-[[[2’-Cani nosulfony 1)-C1,i’-bi £eny1)-4-y1]raethyll-Cl-oxopenty1>aminolkyanoacetát
1,0 g ethy1-kyano-ΕCE2'—[[CCdinethylaminoDmethylen]amino]sulfony1]- Cl,1'-bifenyl)-4-y1lmethy1]-C1-oxopenty1)amino]acetátu, připraveného ve stupni D příkladu 1, ve 20 mi dimethyl etheru ethy lenglykolu. a 1.0 nl koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá 30 min při 2 00 ''C teplotu místnosti se pH rozteku upraví na 6N hydroxidu sodného. Roztok se extrahuje
Po ochlazení na pi: ~ 6 přídavkem ethyiacetátem. Ornanic-ké í pri 'my
V O d O U Γ: 3 S C S dem sodným a vysuší. Přečistí se ciijOfcjatuyťaí i i (eíueiiis ethy lacetá.L/ /heptan 4 : 1 > - Získá se 320 no očekávaného a. · ori.u.
Stup ; říprava ethy1-kyano-Γ[í2'-! í karbony 1 ] am i no] su 1 í ony 1 ] - C1 , ' -oxopentyl)an;no]acetátu ropy .1 ám i no 5 L íeny~)—4—y1]— C j —
7.2 a et.hy 1 — Γ Γ F 2 ’ - C am i nosu 1 í ony 1 ) - < 1 1 ' - bi f eny 1 ) -4-y I 1 methy 1 3 - < 1 - ox omen ty 1 ) an i nol kyanoacetá f u . p ř i praveného ve v v se uvedeném stupni A, 6,5 a bezvodého uhličitanu draselného a 1.43 ml n-propy]isokyanátu se míchá 2 .1/2 h při ref luxu ve 130 ml nceie-nu . !’n' ňrh 1 azrn i se k ’Όοοόο mir-da 2’; kysel lna
- 48 chlorovodíková. Získaný zbytek se rozpustí ve vodné směsi dichlormethanu. Extrakcí dichlormethanem, vysušen íml a., ods tra-r. . něhím 'rozpouštědel za sníženého t l~aku~ sé produkt' prěkry~5 tál u je_ z;'ětKý 1'áčětátú- a zíšká še 6. -J ý . očekávallélióT pi óduk Eú'. (bílá.
pevná ' TátkaíT' ~~~ —· - — --- -- ~
Rf.· <Si O2,' ethylacetát) = 0,48 .· -4-,χ
Teplota tání 131-133 °C,
Stupeň C= ethyl-3-araino-2-L[[2*-tCL(propylamino)karbqny11ami no]sulfony 1 ] - < 1,1'-bifeny1)-4-y1]methy1 ] - C1-oxopenty 1 )amin.o-3-<methy lthio)-2-propenoát
Roztok 0,5 g ethyl-kyanó-C[[’-[[CCpropylamino)kárbony ijaraino]sulfonyl]-Cl,1*-bifenyl)-4-y1]methyl]-Cl-oxopentyl)····-· ·· ..... « amino] acetátu, připraveného ve výše uvedenén stupni 3, a 2,4. ml triethylaminu ve 100 nl dichlormethanu se nasytí raethanthiolen a ochladí na -20 °C. Teplota se nechá vystoupit a pak se roztok udržuje 48 h pod tlakem dusíku 10 bar na 40 °C;. Po zahuštění se zbytek přečistí chromatografií na silikagelu Celuent.: d i ch 1 ormethan /MeOH 20=1). Získá se 8,0 g očekávaného produktu.
Rf C S i. dichlornethsn/MeOH 20 ; 1) — 0,88
Stupeň D; ethy 1 -2-buty 1 -4- (methy 1 th i o ) -1 - E [ 2 ’ - [ L L < propy 1 an i no)karbony 1]am inolsu1f eny1]-ί1,1 '-bi í eny1 )-4 -y1]methyI]-1H-imidazol-5-karboxy 3 át
180 ng chloridu fosforečného se v atmosféře argonu suspenduje v 16 ml dichlormethanu. Po ochlazení na -78 °C se přidá 230 ug dinethy1aminopyridi nu v roztoku v 10 ml bexvodé bo dichlornethanu a míchá se leště 10 min. Při -78 °C se při dá roztok 500 mg ethyl-3-amino-2-ΓΓΓ2’-ί [ Γ(propy1 ani'·ο>karbony 1laninolsulfony 1 ] - ( 1 . 1 ’ - h i í eny 3)-4-y!~methy1 ] - C 1-oxo , λτ λ,»; ·*Τ.»Γ penty1)ara i no]-3-(methy1th i o)-2-propenoátu, př i praveného ve ; výše uvedeném stupni C, ve 25 ml dicnlorraethanu a směs se ~~~ míchá 18 h při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, --—--brómy je vodou a vysuší. Po chromatograf i i na si l ikágěl u (eiu—ent:-dichlormethan/MeOH 20:1) se získá 330 ng surového produktu, který se- prekrystaluje ze směsi ethylacetát/n-heptan * a získá se 270 mg bílé pevné látky.
Rf.._<_SiO2 ,- ethylacetát/n-heptan 4^1) 0,42
- “ Teplota tání’l27-129 °C.
Stupeň E; kyselina 2-butyl-4-Craethylthio)-l-EC2’-rtICpropylaminojkarbony13amino]sulfony 13-(1,i'-bifenyIj-4-yi 3methy13-ÍH-imidazol-5-karboxylová
Roztok 130 mg ethy 1 -2-butyΪ-4-(methy 1 thio>-1-1 i2' — Γ Γ Γ(propy1am i no)karbony 13 ami no]su1fony1-(1,3’-bi feny13-4-yijne thy i 3 -1H-i m i dazo 1 -5-karboxy 1 át u v 30. ml methane i u a 3.3 ml 2N hydroxidu sodného se níchá 18 h při teplotě místnosti. Methanol se odpaří a zbylý vodný roztok se okyselí na pH ~ přídavkem 2H kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší Za sníženého tlaku. Získá se 3.35 ng očekávaného produktu.
Teplota tání 109-111 °C.·
Stupeň F; didraselná sůl kyseliny 2-buty 1-4-(methy i t-h i cO -1- - f l 2 ‘ - f l 1 ( propy 1 am i no ) kar! Ony 1 ] a· i i nol su 1 f ony 1 3 -(3. . 3 ’ - bifenyl ) - 4-y 13 methy ’ 1 - 3 i; - m-i i d; z o 1 -5 - -karboxylové
Vysnlenin kyše 1 i ny 2- but-y 1-4-( methy 1th i o >-1-112.'- I i, f ( p ropy 1 «m : no ) karbony 1-3 an i no 3 sulf ony 13-(3 , Γ - bií eny i 0-3—
- y 1 .1 riet.hy i 1 - 3 b- i m i ilazo 1-5- karboxy i ové . př i pravené ví.· výše nvedenén stupni C, ponocí vodného roztoku 3 it-·.,.:·-, ~ wniwitasBiissf!
ho, jak uvedfenofvšpříkladu 1, se získá očekávaný produkt
Příklad 4
Didraselná sfll kyseliny 2-buty1-4-CmethyIthio)-Γ-CΓ2'-[ f fCpropylaminoíkarbonyl3amino!sulfonyl! -Cl, 1* -bifenyl )-4-yllmethy11-lH-imidazol-5-karboxylové
i) ethy1-kyano-[í(2’-Čít(dimethylam i np)methylen!amino3 sulfonyl]-<1,1'-bifenyl )-4-y13methy11-C1-oxopenty1)amino!acetát ;;Li) * * * v’ 200' mg ethy 1-3-ani no-2- [ ř í 2’ - í [ [ (propy lomino)karbory 13 amino!sulfony 1]-C1,1’-bifenyl)-4-y1lmethy11 - C1-oxopenty!lamino-3-methy1thio)-2-propenoátn, připraveného ve stupni C příkladu 3, se rozpustí v 5 ml dimethyletheru ethy·englykolu a za teploty místnosti se přidá 1 ml koncentrované kyšeI i>>v sírové. Po í h míchání se přidá za chlazení na ledové lázni voda. Extrahuje se dichlormethanem, organické fáze se promyjí, vysuší a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Získá se 180 mg surového produktu, který se překrystalu je z etiw ia.;etát.u a získá se 140 ng očekávaného produkt.u.
Teplota tání 130-132 °C.
2) V syntéze se pokračuje, jak uvedeno v příklad:, 3. přičemž se produkt, připravený ve stupni D příkladu 3. néuvdí výše uvedeným produktem za vzniku očekávaní-:v> j e r k .u.
Příklad 5
Didraselná sfll kyseliny 2-buty i-4-Cmet.hy 1 th i o)-í-l ; 2’ -1 t [ ( propy lam i no) karbony 11 aa i noj sul f ony ί j - C ί , 1' -b i f er.y ! ) -4-yl 1 raet.hy 11-1H- im icazol -5-ka rloxy 1 ové
Stupen A - ethy1-kyano-Γ í(2'-(f[<propy1aajno)karbony 1Ϊaaino]________________sulfony1)-<1,1'-bifenyl)-4-yl1-methy11amino]acetát
Roztok 2 g formyl-<Í.l'-bifenyl)-2-t2'-[rCpropylamino)karbony1]amino]su1fony 1ul , připraveného podle stupně A příkladu 1 z příslušného sulfonanidového derivátu, a 1,83 g e.thy1kyanoaninoacetátu, připraveného podle evropské patentové přihlášky 0 465'368, ve 40 ml dichlormethanu se míchá 6 h při 35 °C. Tento roztok se přidá k suspenzi, obsahující 3 1.55 mmol tetrahydrobori tanu sodného, 2 mi ledové kyseliny octové a 30 ral dichlormethanu, o teplotě +10 '-'C. Takto získaný roztok se míchá 16 h. Přidá se voda- crvanická fáze se extrahuje, promyje a vysuší, pak se odpaří za sníženého tlaku rozpouštědla a provede se chromatografie na silikagelu (eluenf: dichlormethan/MeUH 30:1). získá se 1,3 o očekávaného produktu .
Rr (SiO? , d i ch 1 oi-raetban/MeOH 20 : 1) = 0,39
Stupen B ethy1-kyano-ί! Γ 2’-ί Γ[ťpropy1ami no ? karbony1iami rejsuli ony 13 - C 1 , i ' - b i í eny 3 ) -4 -y 1 1 met,: ;v i i — < i-r«opeftty 1 )a'ni ňo3 acetát
1,7 g ethy 1 -kyano - [ í [ 2' - ί ί í < pror.-y lani no > kari.-.my 1 1 «ρ i ro] su ]fonyl]-(l,r -bií eny 1 ) -4 -y 1 i nethy 11 am i nol acetá tu , př i prav sáného ve výše uvedeném stupni A, se rozpustí v 50 ni aceton v·, přidá se 0,79 q .uhl ičítsnu «draselného a O.tt ri va:eryi« í:ioridu a takto získaná směs se rníc.ná t- h při i. '.a nís:.;·· «o i
Nerozpustný podíl se odfiltruje a í: ' frái. se trojčí k sirku; ro přečištění chromatograíií (elue-A: d i ch i οι u r; i,i:a u /e; kv : aceLát 4:1) poskytne 295 mg nčekávanóno prváuki-u.
l\<j , 4 i C’Π 2 ΟΙ'ϊζ !?'*. I*; c; íj' t. b hr 11? C C x 4 t ·-' í
·? ;ί8ϊ*£··'
V syntéze se pokračuje podle stupňů C, D, E a F příkladu .* 3 za vzniku očekávaného produktu. - r--: ' - ý
Příklad 6 i /4 bb(.v _ . .. .. 4: v7 . .. .. . T ?....
Didraselná sůl kyseliny 2-buty1-4-Cmethylthio)-1-f12*-CCC C propy 1 am i no ) kar bony 1 lasu i no) sulf orty 1)-C1 .1. ’ -bifenyl ) ' .44^-444:4. -4-y13methy 13 -IH-imidazpl-5-karboxy 1 ové - _
Stupeň A= ethy1-3-anino-2-Ε E E2' -C Ε E (propy lani i no) karbony 11 amino] · sulfonyl)-(l, 1'-bif enyl)-4-yl!-methyl]-(i-th i oper. tyl.)· . amino]-3-Cmethylthio)-2-propenoát
Roztok 1 g ethyl-3-amino-2-EΕE2'-[ΕE(propylamino)karbony]]amino]sulfony1]-(1,1’-bifeny1)-4-y1]methy1]-(I-oxopenty15aminol-3-(methy1th io)-2-propenoátu. při praveného ve stupni C příkladu 3. a 342 mg Lavessonova činidla v 10 ml bezvodého dinethy1 etheru ethylenglykolu se míchá í i dnv teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do směsi d i ch 1 ornet-han /voda (1:1). Po extrakci a promytí vodou, vysušení a odstranění rozpouštědel se zbylý ole i ořečistí a' získá se 506 mg očekávaného prcduktír.
Rf (SiO2 ethy1acetát/n-heptan 4:1) 0.45 ?tupeň B = ethy1-2-butyI-4-(methylthio)-ί-ΕE2’ am i no)karbony 11am i no1su1í ony i j-(1.1'
-bifeny1)-4·
Roztc-k 150 mg ethy 1 -3-am i no-2-1 l i 2 ' - 1 l i (propyianinr:)karbony 11 am i no] su i í ony t i - ( 1 , 1 ' -bi f eny1 5 -4-y i 1 me i hy 3 ; - < 1 - ti: per tyj ) <-:n inol -3-(methy1th i o)-2-propenoát u. přu praveného ve výše uveden/·!? stupni A. 53 ni d ir:e í.-hy 1 s u i í ;.c. u 'i mi (iobb notfianu se mícha za ref luxu 15 h. Po ochlazeni na 1 cniot.u místnosti se roztok promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Po chromatografií _na silikagelu (eluent: ethylacetát/n-heptan 2;1> se.získá 35 ng očekávaného produktu. . /
V syntéze se pokračuje jako’ve stupních E a F příkladu 3 za vzniku očekávaného produktu.
Claims (4)
- PATENTOVÉNÁROKY •σ χ><θ’ w s Ο —1 <Z S? > ο = σ -ι < ' οLO σοC/X ntΓΟ ώÍC kdeRi představuje alkylový, alkenylový, alkinylový zbytek nebo alkylthioskupinu, přičemž každý z těchto zbytků je lineární nebo rozvětvený a obsahuje až 10 atomů uhlíku, neoo cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto zbytky jsou popřípadě subst.i luovauí,R? a Rs. stejné nebo různé, jsou vybrány ze souboru zahrnujícíhoa) atom vodíku, atomy halovému, zbytky bydroxyluvý, me.ťkapto. íornylový. acylový. karboxy volný, ve ΐořme soli nebo esteřií'i kovaný, nitro, kysno a -PCfcdOs, kde R představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovaný alkylový neber íenyiový zbytek, b j zbytek - < CHz jmi -S < 0 )>n2 -X-Ri o , kde mi představuje celé číslo 0 až 4, na představuje celé číslo 0 až Ž a X představuje jednoduchou vazbu nebo zbytky -NH-, -NH-C0-, -NK-C0-D-. -N-CH-N-R·? 3 . -NH-CO-NH- a Pí n a Rl 3 , stejné nebo různé, př«?«5st.av u j í atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek s až 6 atomy uhlíku, cykloalky! se 3 až 6 atioy nhlíku, popřípadě substituovaný feny i r.eb.' b-uxb.dále pyridyl, nitropyridy1, pyrimidyl, tetrazolyl, diazolyl. piperidiny1, a 1ky1piperidiny1, thiazolyl. alkylthiazolyl, tetrahydrofurany 1, methy1tetrahydrof ursny i ν’-r- · * * ....... ...... - ............ .c> alkylový, alkenylový zbytek, alkoxy nebo alkylthioskupinu,. kde atom síry je popřípadě mono- nebo dioxidován, přičemž každý z těchto zbytků, lineárních nebo rozvětvených a s až 6 atomy uhlíku, je popřípadě přerušen jedním něbo několika heteroatoEÍý, vybřánýni ze souboru zahrnu j í c ího atomy s i ry, kys1íku nebo dus íku, a popřípadě substituován, d> fenylový, benzylový zbytek a feny1thioskupinu, kde atom síry je popřípadě mono- nebo dioxidován, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány,Ra . Rs 'e) zbytky -ČO-N < · a -N <Ras buď Re a Ry nebo Ra a R-> , stej vybrány ze souboru zahrnujícího- atom vodíku.- ani nokyseI ihy.- a 1 uy i ový a a i keny.' ový zny t.e<- s až s > a r popřípádě substiluovaný.
- f f π · / 1 o ivý . benzylový ? a fen substitu ováný, - zbytek -íouv -ta ‘D-. i:? -X- nebo Rf, a Ry nebo :¾ r> Rq t K ' ) G J': ’□ íb jsou vázány. ; j;> o c y 7 a t. on y v kruhu nebo by ísk různým i kondenzovaný:; • i kruh obsahuj i c ím i pnpr :i Pňt 1 G ~ϊ η i j nj teroatom j , vybraných ZZ řd í . í Ua v z·.···/ ·s%rtC~.Λ..-:,-·--;..·—-·. -“rOp-y?. Λ— ;W»**MWWSffllSWB»!HISl|®HHSWraS8S!raiHBeH!!KÍW>?iWÍ^TO®<^^ 9?ύπχ?gO!B5S^r- 56 které jsou popřípadě substituovaný jeduín nebo několika zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxyl, nitro, alkyl a alkoxy s až 6 atomy uhlíku. aminoskupinu. popřípadě subst i t.uqvenr::: jedním nebo dvěma stejnými nebo různými alkylďvýrai zbytky s az 6 atomy uRliku,~a íenyl, nebo Rs a Rg . stejné nebo různé, představují acylový zbytek nebo jeden ze substituentů Rs a Rg představuje karbanoýlcvý, alkoxykarbonylový nebo benzylóxýkarbonylový zbytek nebo Re a Rg tvoří společně s atonem dusíku, k němuž jsou vázány, zbytek ftalinido nebo suke i nimido,f) zbytek -S-S-R12, kde Ri? má význam, uvedený pro Rz nebo R3 v odstavcích a? až e) kromě zbytků amino a a 1koxy, za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů Rz a R3 představu iě popřípadě substituovanou a ’ k·. ···.··:. pi pu nebo .z-n- ' - 'bo b-cU O j O' 1 C : i.1- í vy c v·· o- y-. _ -te cte-n- Ri .·; , zbytek - <Cite )-:o -SCO>5::.? -X-R1 n s výše de: nem .je vybráno ze souboru zebrnůliritn zte i.,:•'O,--'···. — .’·-;·, s -> ;·,· : to. ·>· '.'••k nitro. : ’ ..--o-;- . 7..-. ? brC “b o , biC-CH, C-Cc? - Cd-ÍC-te-rb-5 · - db-C-e - - t-o .- K i; - o tJ?-1 dr’3 a - - r-Ct-f i-bR-i a , -Cc-te-NH-tete-CPn , -••-te-:-C i-!/ Sl.1? R1. U - Ri a . -Cite Ct-Nί 1 — C/l? R-, n - - NilSl.t? NHC(J- R1 ·i ,-NbCCnbCO? -R-- . -C-CNnSO? NR nuR-: - , -b ·-. ?·: č r te .tec p ,-SU? NbSC? kb ·'- . -C-o - c o, .- í ‘ --· R (R14) -jRi-CONIÍPOCý a te . -οιΊ/NHC?;. -Sít bdí... bo -Sl.te NHSi i? Ní Cd? 11.4? D? Y , - !> HSl.i? NilSl í? R-s .·? .- N bC-C? R- . - CR · u Cílíte? n · -?! >? *n *CC<? ób n uvedeny význam a R-ι u a ki o , soo.-me :o·O ·.· NnC -? ;'· 1 tet · . tedbo? Ku Rite R- -i te .- ynote. 0:0-.-./.- -s až 6 .aLomy uhlíku vují atom vodíku, alky lovy zbytek nebo cykloalkylový zbytek s 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný, a Y představuje atrjra kyslíku nebo síry, . .. . ...při čemž ••všechny zbytky alkvlové, alkewlwé. rykinalky ·ι·'ν«ό alkylt-hio, fenýlthio, alkoxy, íenylové·, fcenzylové jsou popřípadě substituovány jedni?· nebo několika zbytky vybranými :·.·* souboru zahrnujícího.atomy halogenu, hydroxy1, nitro,_alkyl, alkenyl a alkoxy s až 4 a tóra v uhlíku, tri x i uovraethv 3 , kysno, amino, mono- a di a 1ky1ani no, karboxyskupinu. volnou, ve formě soli nebo esterifikovanou, haibalkyl, alkyIthio, haioalkylthio. haloalkoxy, fenyl, pyridyl. benzyl, fenethyl, benzoyl, íenoxy, benzyloxy, ieny1thio. karbamoyl. acyl, acyloxy a tetrazo lyl , a přičemž uvedené produkty vzorce I jsou ve všech možných ί ΐ'Γ’Γί ř*r! i í ’7 rřU..’l?ril i:kvch , Ρ·Ί< ΪΊΤ 1 ΟΓί^Γ'Π í ’ fi ·?? i j ί éi S - ?'rťC; 1 S ΠΓί F? j?n fí*'í ffi3585»^ \^'·ρί·'οο.'£ !'·Η výše pro , v níž jsou případné reaktivní popřípadě chráněny, nechá reagovat s oxidaí vzn i ku s1oučeni ny vzorce B f un k č η í s k ι: p ním činidlem ny zaCHOCIO kde R’-i má výše uvedený vyzná: se sloučeninou vzorce II reagovat var pí — (Ji y kde 8Í3 a R'^ nají výše uvedený vyznán, který se nechá reagovat se sloučeninou vzorce IIIR'i-CU-Hal kde R’i ná význan, uvedený výše pro R-j , v níž jsou připsán·? reaktivní skupiny popřípadě chráněny, a Hal představuje aton halogenu, za vzniku produktu vzorce DK í.ie .·:’!· subst i t u v uěnz 'b-n”u :m · 1 r.'.. :·· uveboy • ; O/r: i i b : r/· .. ·' .? . r/i/brií ··’·.'· /:./ ///-/./:. '//../.-br /'· ípabně ; a kt. vn i -rr/·.'/. ; //rm : u mrku b/.P;/.u v zuruc /GSSHfflffiSBSSSHHBB!•br· -kb/bCE) kde R'i , R* z , R' 3 a R'-1 saří výše uvedený vv >ee?nt, který se popřípadě podrobí substituční reakci atrnu kyslíku atomem £ ry za vzniku produktu vzorce LCL) kde R‘-j . K'2. k' 3 aí i-;1 . i pj.-i i i výše uvedený v\ l-rudukt vzorce E nebo produkt. vzorce L peere akci za vzniku produktu vz/.oco Γ ;H, načež so « : y i< · i ;xr;. Z; » ”·δΊ 'χ/' kde R'i, R‘z, R'3 a R'4 mají přičemž produkty vzorců D. E postupu a.· produkty vzorce T' žádoucí a -je-li to nutné, je· v jakémkoli pořadí· výše uvedený význam, a L v průběhu výš- uvedeného nohou být podrobeny, ie-1. i. +o iné nebo několika t.ěmto wb.ý;a) esteriíikace funkční skupiny kyseliny,b) zriýdelnění esterové skupiny.C ? by pr^nera ΙΈ:·] :;kc.'ť kyanskir.’ i ny ka :::!'>·.···. k.i na funkční skunbs; iny na alkoholickou. kvsu-j 1 skup i i - V .. rn . ~ ) 1 >rer· ř na a 1koxyskup na hydroxylovou s kí::O r j Λ ý-š ί tj <-s i ; {-? sk.uery. ob sanující aton síry- P3 se Ii ·('. V iřt ’ 1 : su; r ·-: i d nebo c :h ·ν * oj přeměna a 1 koho 1evé s.kupiny nebo suli «'mu i Jíl !’ .·;! ’ <r > : i : <j — Ί í f a 1 beky d 1 oko •u nebo k '··· s e ·· n skupinu, 4 h j přeměna n i i i' i 1 'mh·· zbytku na tetrazol. i ;· • b . i ·.··/: a ! O V ·'·*· • J·': ·-,;· kari sev ; i j i m'eměua karbarioy 1 r éiio zbyt.ku na nit”ii , λ/··,.· I .ty ” - k j přeměna zbytku- ěš-WO-v-hyXs- Stj2 - N ' ’ΝX9 na zbytek -SO2-NH-C-NH-Xio. kde Xa, X9 a Xio, stejné neboM orůzné, představují atom vodíku nebo alkylový nebo alkenylový zbytek s až 4 atony uhlíku, popřípadě substituovaný, při čemž produkty vzorce I’ nohou představovat produkty vzoict I nebo nohou být podrobeny, je-li to žádoucí a nutné, jedné nebo několika těmto reakcím v jakémkoli pořadí za vzniku produktů vzorce Ia) odstranění chránících skupin, které nesou chráněná reaktivní skupiny,b) převedení na sůl pomocí minerální nebo orcanicvé kyseliny nebo pomocí báze za vzniku odpovídající soli,c) štěpení raoenickýcň ínren na jednotlivé produkty. přičemž takto získané produkty vzorce I jsou ve všech mežnýc· isonernícb racere ickvch · enant ionerních a diasterenisersernícň i orrsácb. - 2. Způsob· podle nároku 1 pro přípravu produktů vzc >ov i da 3 1 c ' ch vzore j .1.3Kš3- 63 rozvětvený alkylový nebo. atony uhlí ku , jsou vybrápy ze souboru zahr'::’Rl ARy.a představuje -1 ineární nebo alkenylový zbytek s až 4 a R?a . stejné nebo různé, číhoa) aton vodíku,· Berkapto, forayl, kat-boxyskupinu vvlnou. ve formě soli nebo ester! f i kovanou.., atony halogenu, hydroxy1, kyano, nitro,, ačyi, .b) alkyl, alkenyl. alkoxy. alky lthio.. kde aton síry -je popřípadě, mono- nebo dioxidováný, přičenž tyto zbytky jsou lineární nebo rozvětvené a obsahují až 6 atomů uhlíku, fenyl. benzoyl, fenyl+.hio. kde atom síry je popřípadě mono- nebo dioxi dováný, přičemž všechny tyto zbytky, jsou popřípadě substituovány ledním nebo několika stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxy], trifluormethyl, kyano, nitro, formyl, alkyl a alkoxy s až 4 atcný uhlíku, fenyl a karboxyskupinu vol που ve formě soli nebo estor iíi ková sou, ·:.·.·.) zbytky -CO-..N <11 éPo P:·.. Por . ’ Po : a Pr,· . Ρ'·..' o P o-bo rioaé. 'er' osbory ·γ·-- sr-.i.djoru .zahřmi i ίο ί η» > a i on vodíku, o-:or.: i :.·· a/ ky 1 . ki ei ·'< r· xP-./ipý -P jo o až 6 a. i ·: o uoI ;Pu. lény i , m roy; >·. íenetbyί, nebo na iedné straně ·%->.-* a Em·. na druhé straně T-k,, a Rqt- -tvoří vždy s aionen dusíku, k němuž jsou vó?:á' aut .ers/i!:·..· k 1 O-Pv r:ř;.':ioz f.y+.o stejné /, ---1.:,:lízni·' mbyi ky ism -:/:0:,/-::/ ----..:-:1 zahrnu i i o i h: >i m ’ d.-oo 1 y 3 . ;.'/·· .,:7 : . py r ro 1 1 ny ' . p/rrol idiny! . pro o i per i d i η--'1 . wr i m i d > ny ’ . i o·' r i da o i ny ' . py!.-·?.:. /-·' O‘r ~v i . o- 'uv ' m ; - .uraó P'-/1 . oř a i o ««sa- ΜR<4a lyl, iwrfoliny! a thionorfoliny1, azepin, indolyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxy 1 ,_ nit.ro, alkyl a alkoxy, které obsahu i í #ž 6 atomů uhlíku, a fenyl, představuje kyano. karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifikovanou, zbytek -CCHsIp-SUa-Xa-RlOa. kde p má hodnotu O nebo 1, X3 představuje zbytek -NH-. -NH-CO-, -NH-CO-G-. -N=Cli-N-Ri 3« , -NH-CO-NU- nebo jednoduchou vazbu a Rioa a Ri3s. stejné nebo různé, představují atom vodíku, lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl. obsahující až 6 atomů uhlíku a popřípadě substituovaný, pyridyl. fenyl, benzyl, nitropyridy1. pyrimidyl, tetrazolvl. diazolyl. pi peridi r:y I . alkyjpipi-rj ř · •.'.b. thiazolyl. a · ky i í.h i ň-r·i y ; . ..efrahyč r;f urany ! . η-t hy1tehrahvdreíuranv1.přičemž alkylové a a ikony lové zbytky r· : popřípadě substitu· nujícího atomy halocenu, hydroxy1, nitro, alkyl, abusny:amino. mono- a dialkylř.nino. kurbíjxys ku ěun oě: ,;e. vo i'..'· soli neb'·’ esterif ikovam.'»’. í .eny. :·ο :·,;ο .přičemž uvedené produkty vzorce lě jsou \n všech modry,·: :o nernícl: racenjckých. enantiomer n ich a u i as uer eo ; sou eη í ro; ίθΓΠαί.:.Ί, a rovněž lelicií ad 2 i.:n · r;h so! i s m j ! ;e r. · i π ; m a o: oanickvni kysel j.uami nebo s m i r.era I η . n i e emvruckýru οο·ο . vyznačil j : r: i se tím. že se pro připravn pod ί o nároku i pi uži o produkty vzorců A. II, III a čkiirllo. seher-n o 7. · v ii 3 chz κ 1 . Ρ z* R 3 a R a ϊί čí 1 3 v v z- ;ny . rveme,.cik· jVhí funkční skurnnv mouřímadě ri 1 íu :···>-· v .v ··
- 3. Způsob podle nároku 1 pro přípravu produktů vzorce 1, odpovídajících vzorci Ib kdeRib představuje alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku,Rnb představuje atom vodíku, foinyl., acyloxy, popřípadě substituovaný alkyl nebo alkoxy nebo karboxyskupinu volnou.
ve f orně soli ne!? o es i e r i f i kovanou a i kv1 o R?r. km? ie kobku?. : ose·· ks? f pro,· i . ? ; ,x sok hne : . ky ! th i o, a i kyšu!í ony i nebo a ; ny o? t inyl'. sopk sa-k s st. i ti i ováný . takže v e vše t' ; ::p/u.k? kk rk’x i.· /, 'k · ·> k .kt.' obsahu ! ! Ά i k· ·· i ové zbytky a a ! koxps kup k,v k ή ο,οη n kdík t po? ) o··? k . . ; . , . k · v nokepsp o.ý :Ο?ΐ·P : :?e.s .: -k bk i Pa z uk k vybraným s · :~C-3 -dl ? kk dk ; r ; : j -i. ; r- ; . ó' ‘ ' i Ói nu. skr '>?.· Ϊ . t r i i 1 1 ·. k as·-·; on,p r.onks.,- ~'k - . · ý Oj'pě SO ] 3 nebo o? χτ 1 : <í :vc kGK / < . . I ·,’ · ' osu. kokos i y 1 . a 1 k v' } “ CÍ i koxv s až 4 a tors/ u η ί nk u * ??!’ -y k ok rek, í ovane a i kexyskupi nou s ok ή kuny k:n i í ku .íkb r.fťdstavire kysno. kar bo>:vsku; oku vo;r u. v,-· : :~r ·'· ok nebo estení ikuvanu;!. :..·ννλ< -kZ ly-Xr - k o r,. kde Ze představuje zbytky -Nb- -ΝΗ-ΓΌ-. -kkkk-k-. - u=> :k -- ;.p - Ν Η -1 ΊΊ-w;: - nebo jednoduchou vazbu Rr-e. o ť- rn. ' t-j P;kn různé. představu i i .-k o .o.poe. mé ·.υν i . \k r:y i . a·! ! yl , 'ryr iéy I . y -n y i . nenos-· , . ~ i op · r ! ; é sny<- 66 pyrimidyl, tetrazoly1, diazoly], pi per idiny1, alkylpiperidinyl, thiazolyl, alky1thiazoly1, tetrahydrofurany 1,-methy1tetrahydrofurany 1.přičemž uvedené, prcidukty vzorce ib jsou ve všech možných isoraerních račeraických. enantiomernírh a diastereisomernírb formách, a také jejich adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a orgsnickýnj bázemi, vyznačující se tím, že se pro jejich přípravu způsobe© podře nároku 1 použijí produkty vzorců A, ίΐ, III a činidlo, schopné zavádět zbytek R'?., v nichž R’i, R’z. R'3 a E'n nají významy, uvedené výše pro Rig, resp- R?b.- resp. Rsb, resp.R*3b, v nichž jsou reaktivní funkční skupiny popřípadě, chráněny . - 4. Způsob podle nároku i pro pří právu produktů vzorce I, odpovídajících vzorci IaR- oRi a představuje alkylový zbytek s až 4 nu ·;· ·.·- uhlíku.Raci představuje karboxyskupinu volnou, ve íormě soli η·.·.Ί·ο ester i f i kovanou lineárním nebo rozvětveným a Ikyjir-ýn zbytkem s až 4 atomy uhlíku, formy 1. acyiezy nebo alkyl s až 4 atomy uhlíku, popřípadě substi ’ neváný hydro:·:·,· i > ό.R?d představu je fenyIthjo, fpnylsnlfroyl , íecyisulíiby) . .alky lilii o , a 1 ky 1 :í« ' ‘ 1 'ny i !o:'».> d · y : ··. 1 1 í · · ·/ ; . ' >·./ .· zby Le k t j os a h u 1 e a z 4 a t.> : :y 1 .· u 1 : s.: , aRyd představuje zbytek -SP2-NH2, -SOz-NH-CO-O-Riod,-SO?.-N=CH-KRi 3h nebo -SO2-NK-CLi-NH-R-! η<η , kde RiOd aRi?d, stejné nebo různé, jsou vybrány z atomů v>díku, methylu, ethylu, π-propylu a propenylu, přičemž uvedené produkty vzorce Id jsou ve všech možných isoiserních racenických ''ě.nánt i omern ich a d iestereoi scnerni ch £ ni — nach, a také jejich edičních solí s minerálními a organickými-kyselinami nebo.s minerálními a organickými bázemi, vyznačující se tím, že se pro jejich přípravu způsobe! pc-dle nároku 1 použijí produkty vzorců A, II, 111 a činidlo, schopné zavádět zbytek R’?, v nichž R’i, K'2, R’3 a R’^ nají vý-
známy, uvedené výše pro R1a, resp. Rzd, resp. R3d, resp- R«5d , a v nichž jsou reaktivní funkční skupiny popřípadě chrá něny. 5. . Způsob podle nároku i , vyznačující se tím. že r;v zz: r; -i rr produkt vzorce A. kde představuje :-0/00--. - zý - \ b -SC·? -NH-CO-O-R-j o d . - SOy - K = Cί-I-,NR · 3 d rumr > - Ser - bd - -z i - :0/-:0 .kde R-iod a Ri3d. stejné nebo různé,, jsou vybrány z ker; v: díku. r-etiiylu, vinylu. r:-y ·'·· - 7·.: i u , km/.· ;-..o.· ; funkční skupiny jsou' popřípadě ciitánřuv , pi ovčín vzt.u co · i . -.·;·· d' představu e r-c ··. o·-- í..' i e ml: v,.· i·..·;;.· - z.esberiři kovanou lineárním ηόρο- rozvá-tvetým -o ' ·. .yrz :07-:/. , s už 4 atomy uhlíku. í orný - ; u-cy I oxy nebo .·;<·/: c - -1 ;' ::/ uhlíku, popřípadě subst i i. nova né hydroxy i -ve zbyt ker;. 700.0 vzorce III. kde R’i představuje alkylový zbylou s cž uízzy uhlíku', a činidlo schopné zavádět, -substut u-zit R'?. kde r ·--. •rfedst.avu je íenyl.hhio. í eny 1 su I í ooy : . bz/'u clí i;rd . ujkv/~ thio. a 1 ky 1 su 1 f ony 1 nebo alky isulí. iny ! . kde a! kýlový zio-o.ek obsahuje až 4 atomy u h i í.ku. .·, /kzzry 'zouu zr/z reně chráněny.ř>. Způsob ;.>(.>dte >(<·ρ·4:::’~ř.....!··· ' j ' by.— <3 Pr _ ši ie produkt vzorce A, kde R'*a představu je zbytek- SO2 produkt vzorce II. kde R’3 představu je alkoxyskupinu nebo karboxyskupinu volnou, ve formě soli nebo esterifi kovanou, produkt vzorce III, kde E’i představuje alky] s až 4 atony uhlíku, a čí ni dj. o, _ schopně zavádět substituent R'2 ... kde R' 2 představuje skupinu alkylthio nebo íenylthío, popřípadě evidovanou ve formě sulfoxidu nebo sulfonu, přičemž tyto skupiny alkoxy, alkylthio a íenylthio jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika zbytky, zvolenými z atoraS halogenu, alkylových zbytků nebo alkoxyskupin s až 4 atomy uhlíku, skupin trifluormethy1, amino, mono- nebo dialkylamino, kyano, fenyl, hydroxyl, karboxy volně, ve formě soli nebo esterifikované, acyl a acyloxy.i . ópusod penis 1oučeni na vzorce Ai a:oku i, vyznacu uci ? déi· n wo«»T’tR«H»í!H»nr’»'n’TrT’r uuMVOfr·» Λ í',9 která se psk nechá reagovat se sloučeninou vzorce IIH2NCNCil) výše uveueny vyznán, z i 1 KU p t CiO L· K Γ Vi VXO iO 3 .'•ΊR’ 1-CO-Ha i <IIT>kde R'i a Hal naií výše uvedený význam, za vzniku produktu vzorce Di502 -N kde R’j a R'? naií výše uvedený význam, kiř.··-·.' si-· bud pr · b adiční reakci na zbytku CH pomocí výše uvedeného Činidla - Ή c ί-ne; >.··/' č:. substituent R'2, za v:\nikn nnd.ž;,'; v:- ί El-· v.., ;v, '<de_R’i , R*2 a R‘3 mají výše uvedený význam , kt>;;rý se x'r·.',:?/padě podrobí substi tuční reakci atomu kyslíku etonea síry za vzniku produktu· ·.·.··.,'. Lo '••- z··' -.'d.kde R’i, R’3 a R'3 nají výše uvedený význam, načež se produkt vzorce Ei , Li nebo L2 podrobí cyklizační reakci za vzniku produktu vzorce I'i nebo 1*2kde R'i, R'2 a R'3 nají výše uvedený význam, a produkt vzorce ILa -se_popřípadě přemění, na výše uvedený produkt vzorce 1*2. nebo se produkt vzorce Di podrobí adiční reakci na zbytekS02 - N N \za vzniku produktu vzorce D2R* 1CNR'3SOz-NH 'NH' kde R'i a R’3 mají výše uvedený význam, který se podrobí výše uvedené adiční reakci na zbytku CN za vzniku -produktu vzorce E2 kde R'i, R’2 a R*3 nají výše uvedený význam, který se podrobí cyklizační reakci za vzniku produktu výše uvedeného vzorce I’2 8. Způsob podle nároku 1 pro přípravu produktů vzorce I, odpovídajících těmto vzorcům;-kyselina 2 ~ bu ty 1 — 1 — t [ 2 — kar Doxy — C l, 1 - b i feny 1) —4.-y 11 methy1]-4 -C £ enylthio)-lH-inidazo1-5-karboxy1ová,- kyselina 2-buty1 -1-FΓ2'-karboxy-C3,1'-bifeny1)-4-y11 methy1]-4- Cmethy1th i o)-1H-inidazo1-5-karboxy1ová,- kyše1 i na 4' - F F 2-buty1-4-(e thy1thi o)-5-C hydroxymethy1 ) - 1H — inidazo]-1-y1]methy11 -(1,1'-bi feny I)-2-karboxy1ová,- kyselina 2-buty1 -1-Γ[2'-karboxy-C1,3’-bifeny 1)-4-y1]methy1]-4-C ethylsulf ony 1)-1H-i m idazo 3-5-karboxylová,- kysel lna 2-buty 1 -1 - [ F 2' -karboxy- C1, 1.' -bi f eny 1 ) -4-y 11 methyl 1-4-C ethy1su1f i ny1)-1H-i m idazol-5-karboxylová,- kyselina 2-buty1-1-[[2'-karboxy-<1,3’-bifeny 1)-4-y1]nothy11-4 -C ethylthio)-lH-iraidazo1-5-karboxy1ová,- ky s e lina 2 — bu ty 1 — 3 — F Γ 2 — karboxy — C 3,1 - b i i eiiy 1 č — 4 — y i 1 — methy 1 ] -4 - C f eny lsulf ony 1 ) - 1H - i n i dazol -5 - karbi <xy 1 ová ,75 - kyše 1 i na 2-buty1 —1— Γ Γ 2'-karboxy-(3,3’ -bi f eny 3 ) -4-y1]methy13-4-(fenylsu1f iny1)-IH-iraidazol-5-karboxylová,- kyselina 2-buty1-1-[[2'-tetrazolyl-C1,1'-bifenyl)-4-y13 O > ~ Ί ii ~ ~l iii » i i rt ZL·”) ί ~~ I » *“ ř< ϊ ί η »X V | l.iVd .Π 33?C· K í.í i pTO ρΓίρΓβν’ΙΙ J J Γ Β X t,.U VZOrC«r odpovídajících těmto vzoreSn:- ei -hy 1 - 2-bu ty 1-4- (methy 1th i o)-1-Γ Γ 2' — < < C C propy lamino)karbony1 )ami no)sulfony 1)-(3 ,1'-bi feny])-4-y13 methyl 3-3H_inidazol— o-kar boxy Iat.- kyselina 2-buty1-4-(nethy1th i o)- 3 -f 12' - ((<(propyIan i no ) karbony1)am i no)suIf ony1)-(1,11-bi feny1?-4-y13methy13-1H-imioazoi-5-karboxy1ov a,- didraselná sůl kyseliny 2-buty1-4-(methyIthi o)-1-[[2'-((((propy1 ani no)karbony1)ami no)sulfony1)-(1.11-bifeny 1)-4 ,-1=, vzorců B, C. D. Di . D?projiiKLyFh . r'1 oucen i nyLy Li a L?. ' ? ’»'bát 7,4,,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9312413A FR2711367B1 (fr) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ1194A3 true CZ1194A3 (en) | 1995-05-17 |
Family
ID=9451963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9411A CZ1194A3 (en) | 1993-10-19 | 1994-01-04 | Novel process for preparing sulfur derivatives of imidazole and novel intermediates |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527919A (cs) |
| EP (1) | EP0648763B1 (cs) |
| JP (1) | JP3723585B2 (cs) |
| KR (1) | KR950011414A (cs) |
| CN (1) | CN1097419A (cs) |
| AT (1) | ATE201022T1 (cs) |
| AU (1) | AU676221B2 (cs) |
| BR (1) | BR9400015A (cs) |
| CA (1) | CA2112871A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ1194A3 (cs) |
| DE (1) | DE69427179T2 (cs) |
| DK (1) | DK0648763T3 (cs) |
| ES (1) | ES2157962T3 (cs) |
| FI (1) | FI940030A (cs) |
| FR (1) | FR2711367B1 (cs) |
| GR (1) | GR3036053T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940005A2 (cs) |
| HU (1) | HUT67915A (cs) |
| IL (1) | IL108200A0 (cs) |
| NO (1) | NO940019L (cs) |
| NZ (1) | NZ250601A (cs) |
| PL (1) | PL301776A1 (cs) |
| PT (1) | PT648763E (cs) |
| RU (1) | RU2135475C1 (cs) |
| SI (1) | SI9400018A (cs) |
| SK (1) | SK494A3 (cs) |
| YU (1) | YU48685B (cs) |
| ZA (1) | ZA9420B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| AU1600297A (en) * | 1996-02-15 | 1997-09-02 | Novartis Ag | Aryl derivatives |
| US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| EP0855392A3 (de) | 1997-01-22 | 2000-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| WO2000001674A1 (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | Merck & Co., Inc. | Process for making 1,5-disubstituted imidazoles |
| DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JP5395905B2 (ja) * | 2008-09-02 | 2014-01-22 | エルダー・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 抗炎症化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATA937274A (de) * | 1973-12-17 | 1978-02-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer araliphatischer ketone |
| IL97219A (en) * | 1990-02-19 | 1995-12-08 | Ciba Geigy Ag | Elliptical amino compounds converted by biphenyl process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| TW201738B (cs) * | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| IL98319A (en) * | 1990-07-05 | 1997-04-15 | Roussel Uclaf | Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| IE920175A1 (en) * | 1991-02-11 | 1992-08-12 | Zeneca Ltd | Nitrogen heterocycles |
| TW209213B (cs) * | 1991-08-21 | 1993-07-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| EP0550313A1 (fr) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
-
1993
- 1993-10-19 FR FR9312413A patent/FR2711367B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 NZ NZ250601A patent/NZ250601A/en unknown
- 1993-12-27 IL IL10820093A patent/IL108200A0/xx unknown
- 1993-12-29 YU YU82393A patent/YU48685B/sh unknown
- 1993-12-29 JP JP35413293A patent/JP3723585B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-30 RU RU93057747A patent/RU2135475C1/ru active
-
1994
- 1994-01-03 HR HR9312413A patent/HRP940005A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 AT AT94400008T patent/ATE201022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 US US08/177,153 patent/US5527919A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 ZA ZA9420A patent/ZA9420B/xx unknown
- 1994-01-04 PT PT94400008T patent/PT648763E/pt unknown
- 1994-01-04 CZ CZ9411A patent/CZ1194A3/cs unknown
- 1994-01-04 KR KR1019940000059A patent/KR950011414A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 PL PL94301776A patent/PL301776A1/xx unknown
- 1994-01-04 SK SK4-94A patent/SK494A3/sk unknown
- 1994-01-04 DE DE69427179T patent/DE69427179T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-04 CN CN94100188A patent/CN1097419A/zh active Pending
- 1994-01-04 ES ES94400008T patent/ES2157962T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 AU AU53004/94A patent/AU676221B2/en not_active Ceased
- 1994-01-04 BR BR9400015A patent/BR9400015A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 FI FI940030A patent/FI940030A/fi unknown
- 1994-01-04 NO NO940019A patent/NO940019L/no unknown
- 1994-01-04 EP EP94400008A patent/EP0648763B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 HU HU9400017A patent/HUT67915A/hu unknown
- 1994-01-04 DK DK94400008T patent/DK0648763T3/da active
- 1994-01-05 CA CA002112871A patent/CA2112871A1/fr not_active Abandoned
- 1994-01-18 SI SI9400018A patent/SI9400018A/sl unknown
-
2001
- 2001-06-14 GR GR20010400895T patent/GR3036053T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2880151T3 (es) | Derivados de pirano como inhibidores de CYP11A1 (citocromo P450 monooxigenasa 11A1) | |
| WO2020047192A1 (en) | Kras g12c inhibitors | |
| AU653160B2 (en) | New sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3881374B2 (ja) | アンジオテンシンのａｔ１及びａｔ２レセプターが関係する疾病の治療に有用なイミダゾール誘導体、それらの製造及びそれらの薬剤としての用途 | |
| WO1996010019A1 (fr) | Derive imidazole | |
| WO2006038594A1 (ja) | Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬 | |
| TW200831500A (en) | Novel compounds | |
| CN101175754A (zh) | 用作CB1受体配体的新四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚衍生物 | |
| CN101815710A (zh) | 嘧啶和吡啶衍生物及其药物应用和组合物 | |
| CZ1194A3 (en) | Novel process for preparing sulfur derivatives of imidazole and novel intermediates | |
| WO1995007276A1 (fr) | Derives bicycliques heterocycliques d'ester sulfonique et de sulfonamide | |
| JPH03251563A (ja) | アミノアルコール類 | |
| AU2015291477B2 (en) | Novel 2,5-substituted pyrimidines as PDE inhibitors | |
| IL296920A (en) | Indole derivatives as alpha-1 -antitrypsin modulators for treating alpha-1 -antitrypsin deficiency (aatd) | |
| EP2542524A1 (en) | Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics | |
| JPH09509925A (ja) | インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| ES2311847T3 (es) | Nuevos derivados de imidazoles, su prepracion y su utilizacion como medicamento. | |
| EP3959214A1 (en) | Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors | |
| RU2122541C1 (ru) | Способ получения серосодержащих производных имидазола, промежуточные соединения | |
| TW200911256A (en) | Urotensin II receptor antagonists | |
| WO2017108203A1 (en) | Novel substituted indoline compounds as phosphodiesterase inhibitors | |
| US5942622A (en) | Acid pyrazole derivatives, preparation method therefor, use thereof as drugs, novel use therefor, and pharmaceutical compositions containing such derivatives | |
| AU2023249574A1 (en) | At2r agonist | |
| EP0782989A1 (en) | Indole derivatives | |
| JPH10504544A (ja) | イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 |