CN1934076B

CN1934076B - 制备缩氨基脲的方法

Info

Publication number: CN1934076B
Application number: CN2005800085916A
Authority: CN
Inventors: T·齐克; S·恩格尔; P·奥托
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2004-03-17
Filing date: 2005-03-16
Publication date: 2011-08-24
Anticipated expiration: 2025-03-16
Also published as: ZA200608604B; CN1934076A

Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的缩氨基脲化合物的方法，其中通式(I)中的R¹和R²分别独立地为氢、卤素、CN、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄卤代烷基或C₁～C₄卤代烷氧基，且R³为C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄卤代烷基或C₁～C₄卤代烷氧基。根据所述方法，通式(II)的腙化合物与通式(III)的苯胺化合物反应，其中通式(II)中的R为C₁～C₄烷氧基、氨基、C₁～C₄烷基氨基或二(C₁～C₄烷基)氨基，且R¹、R²分别如上所定义；通式(III)的中R³如上所定义。

Description

制备缩氨基脲的方法

本发明涉及一种制备式I的缩氨基脲化合物的方法：

其中R¹和R²分别独立地为氢、卤素、CN、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄卤代烷基或C₁～C₄卤代烷氧基，且R³为C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄卤代烷基或C₁～C₄卤代烷氧基。

EP-A462456公开了作为杀虫剂的式I化合物。它们是由式IV的苄基苯基酮通过方案1和2中所示的方法来制备的：

方案1

方案2

在方案1和2中，R¹、R²和R³分别如上所定义。

但是，方案1中所示的苯基苄基酮IV与N-苯基氨基脲VI的反应只能以低产率获得化合物I。此外，必须在单独的反应步骤中由相应的苯胺来制备氨基脲VI。

方案2中所示方法的一个缺点是：在第一反应步骤中使用肼，为了抑止副产物的形成而必须高过量地使用肼。众所周知，肼是潜在的致癌物，另外其在与金属材料接触时易于自发分解而形成气体。因此，出于安全原因，只可能通过非常高的技术复杂性在生产规模上处理肼。此外，在工业规模的该反应中获得的肼废物的处理也与高复杂性相关，因为高浓缩的肼溶液的化学分解产生大量的热，且释放出大量的气体。由此，肼的使用构成了该方法的重要成本因素。方案2中所示方法的另一缺点是异氰酸苯基酯VII的使用，由于它们的毒性，它们首先在处理中需要特别安全的措施，并且另外必须在单独的反应中由相应的苯胺来制备。

因此，本发明的目的是提供一种制备通式I的缩氨基脲化合物的方法，该方法以高产率和良好纯度获得化合物I，并且首次克服了本文中所提及的现有技术的缺点。

令人吃惊地发现，当通式II的腙化合物

其中R为C₁～C₄烷氧基、氨基、C₁～C₄烷基氨基或二(C₁～C₄烷基)氨基，且R¹、R²分别如上所定义，

与通式III的苯胺化合物

其中R³如上所定义，

反应时，以高产率和良好纯度获得了通式I的缩氨基脲化合物。

因此，本发明提供了一种制备通式I的缩氨基脲化合物的方法，该方法包括使通式II的腙化合物与式III的取代苯胺反应。

可以依次以类似于现有技术方法的方式由式IV的苄基苯基酮

其中R¹、R²分别如上所定义，

与式V的酰肼反应来制备通式II的腙化合物，

其中R如上所定义。

因此，依据本发明的方法优选地也包括通过该路线来制备腙化合物II。

当R²＝CN时式II的腙化合物是一种新化合物，且同样构成本发明主题的一部分，作为依据本发明的方法中的原料或中间体。

在上述分子式中列举的变量R、R¹、R²和R³的定义中，使用了通常代表特定取代基的集合性术语。术语C_n～C_m说明了在每种情形中可能的特定取代基或取代基结构部分中碳原子的数目。其它定义如下：

卤素：氟、氯、溴和碘；

烷基以及在氧基、烷基氨基和二烷基氨基中的所有烷基结构部分：具有1～4个碳原子的饱和的、直链的或支化的烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)；

卤代烷基和在卤代烷氧基中的卤代烷基结构部分：具有1～4个且尤其是1或2个碳原子的直链或支化的烷基(如上所定义)，并且这些基团中的一些或全部氢原子可以被如上所定义的卤素原子且尤其是氟(氟代烷基)取代，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基和1，1，1-三氟丙-2-基。优选的卤代烷基为C₁～C₂氟代烷基，如2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基和二氟甲基。

对于依据本发明的方法来说，已发现特别有益的是，式II中且相应地也是式V中的R为C₁～C₄烷氧基，尤其为甲氧基。

在本发明的另一种实施方式中，R为NH₂、C₁～C₄烷基氨基或二(C₁～C₄烷基)氨基。那么R优选为氨基(NH₂)、甲氨基、乙氨基或二甲氨基且特别地为NH₂。

依据本发明的方法的优点在式I化合物的制备中变得特别明显，其中变量R¹、R²和R³分别独立地如下所定义、更优选组合如下：

R¹为：C₁～C₄卤代烷基，尤其是三氟甲基，且特别是位于苯环间位(3-位)上的三氟甲基；

R²为：氰基，尤其是位于对位(4-位)上的氰基；

R³为：C₁～C₄卤代烷氧基。尤其是三氟甲氧基，特别是位于对位上的三氟甲氧基。

为了使苯胺化合物III与腙衍生物II反应，这些化合物的摩尔用量比III∶II优选为1∶1.5～1.5∶1，尤其是1∶1～1.3∶1，且更优选为1.02∶1～1.2∶1。

有益地，在温度高于室温下，例如温度范围为30～200℃、尤其是50～180℃且更优选为70～150℃下，将苯胺化合物III与腙化合物II反应。反应压力对于成功实施本发明方法而言不太重要，可以例如为500毫巴～10巴。优选在大气压下、也就是0.9～1.2巴下进行该反应。反应所需的反应时间通常为1～24小时，尤其为3～12小时。

原则上可以以本体进行该反应。但是，优选使苯胺化合物III与腙化合物II在有机溶剂中进行反应。合适的溶剂原则上是能够在反应条件下至少部分且优选全部溶解化合物II和III的任意溶剂。优选的溶剂是非质子的。它们尤其是在大气压下沸点为60～200℃且尤其是80～150℃的那些溶剂。特别优选的溶剂为芳族溶剂，尤其是烷基苯，如甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯(2-丙基苯)、甲基异丙苯(异丙基甲苯)和均三甲苯；也可以是氯代苯，例如氯苯，1，2-、1，3-和1，4-二氯苯；也可以是脂族腈类，如乙腈和丙腈；和这些溶剂的混合物。

可以在酸的存在下进行苯胺化合物III与腙化合物II的反应，但是酸的使用并不是必须的。适合的酸的实例通常为硫酸，有机磺酸，尤其是芳族磺酸如p-甲苯磺酸和苯磺酸，脂族磺酸如甲磺酸和三氟甲磺酸，芳族羧酸如苯甲酸和4-三氟甲基苯甲酸，和优选具有1～3个碳原子的脂族羧酸，例如乙酸和丙酸。通常，以催化量来使用这些酸，也就是用量为按每mol化合物II或III计小于1mol、尤其是小于0.5mol/mol，且特别地不大于0.2mol/mol。在依据本发明的方法的优选变形中，使II与III在不存在酸下进行反应。

优选在反应期间，将至少一些、优选至少50％且尤其是至少80％在苯胺II与腙III的反应中形成的化合物R-H从反应混合物中除去，特别是当化合物R-H为C₁～C₄烷醇如甲醇或乙醇时。为此，该反应将在能蒸馏除去化合物R-H的温度和压力下进行，如果合适作为与溶剂的共沸物从反应混合物中除去。如果合适，将新鲜的溶剂引入到反应中来进行补偿；或者将与化合物R-H一起蒸馏出去的溶剂，如果合适在蒸馏除去化合物R-H之后，循环到反应中。因此，有益的是，所使用的溶剂的沸点比反应中形成的化合物R-H的沸点高至少10K、尤其高至少30K(每种情形中都是在大气压下)。适当地，在装有至少一个蒸馏和精馏装置的设备(例如蒸馏塔)中进行化合物II与化合物III的反应，该设备首先能使化合物R-H蒸馏出来，如果合适与溶剂一起；并且同时能除去和回收与化合物R-H一起蒸馏出来的任意溶剂。

对于该反应，可以以任意方式将化合物II和III一起接触。例如，可以首先将化合物II和III加入到反应容器中，如果合适与所期望的溶剂一起进料，并且随后可以设定到所期望的反应条件。但是，可以将大部分或者全部化合物II和III(如果合适在溶剂中)在反应条件下引入到反应容器中。在本发明的优选实施方式中，首先加入大部分、特别是至少80％且更优选全部或者几乎全部(＞95％)的腙化合物II(如果合适在所期望的溶剂中)，并且在反应条件下于反应过程中，例如在0.5～20小时、尤其是1～10小时内，将大部分、特别是至少80％且更优选全部或者几乎全部(＞95％)的苯胺化合物III加入其中。为此，优选将苯胺化合物III溶解在溶剂中。如果合适，添加完苯胺化合物III之后，继续反应一段时间，例如10分钟～10小时、尤其是20分钟～5小时。

可以以本身公知的方式将化合物I从反应混合物中分离出来。如果在溶剂中进行该反应，通常浓缩和/或冷却反应混合物，和/或添加沉淀剂。合适的沉淀剂是至少在低于25℃的温度下化合物I仅微溶(如果有的话)于其中的溶剂。特别地包括脂族和脂环族的烃，如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、石油醚等。沉淀/结晶之后可以进行另外的纯化措施。

依据本发明的方法以通常为至少80％、经常为至少90％(基于化合物II)的高产率获得化合物I，甚至在未进行复杂的结晶或其它必须的纯化措施时粗产物的良好纯度通常也为至少90％。应理解的是，可以以本身公知的方式来进行其它纯化措施，例如结晶。令人吃惊地，依据本发明的方法使化合物I具有高的E/Z异构体比率(E∶Z＞4)，这在使用化合物I作为杀虫剂时是有益的。可以以公知的方式通过使用碘进行异构化来实现E/Z比率的进一步增加。在碘的存在下I的Z异构体向E异构体的异构化描述于2004.12.11的PCT/EP2004/012872中，其公开内容在此以参考的方式引入。

在依据本发明的方法中使用的通式II的腙化合物，可以以类似于制备缩氨基脲的现有技术方法的方式来制备，其中通过式IV的苯基苄基酮与式V的酰肼反应来制备，例如以类似于描述于J.Am.Chem.Soc.75，1953，第2259～2261页、J.Org.Chem.55，1990，第1070～1076页和Synthesis，1985第1048～1051页中的方法的方式来制备。

为此，已经发现，使苄基苯基酮IV与酰肼V的反应在酸的存在下进行是有益的。适合的酸的实例通常为硫酸，有机磺酸，尤其是芳族磺酸如p-甲苯磺酸和苯磺酸，脂族磺酸如甲磺酸和三氟甲磺酸，芳族羧酸如苯甲酸和取代的苯甲酸如4-三氟甲基苯甲酸，也可以是优选具有1～4个碳原子的脂族羧酸，例如乙酸和丙酸。优选的酸为羧酸，尤其是优选具有1～4个碳原子的脂族羧酸，且特别地为乙酸。通常，酸的用量为按每mol化合物IV计0.01～2mol，尤其为0.05～1.5mol/mol化合物IV。在磺酸情形中，优选使用催化量，也就是用量为按每mol化合物IV计小于1mol，尤其是0.01～0.5mol/mol，特别是0.05～0.2mol/mol。在羧酸情形中，也可以使用更大用量的酸，例如按每mol化合物IV计为0.1mol～2mol且特别地为0.5～1.5mol。

为了使酮IV与酰肼V反应，这些化合物的摩尔用量比IV∶V范围优选为1∶2～1.1∶1，尤其为1∶1.5～1∶1，更优选为1∶1.3～1∶1.05。

在本发明的优选实施方式中，使用其中R为C₁～C₄烷氧基且尤其为甲氧基的式V酰肼。这样的酰肼V在下文中也称为肼基甲酸酯(carbazate)V。

有益地在温度为10～100℃、尤其是20～80℃下使酮IV与酰肼V反应。反应压力对于该方法的成功实施而言不是太重要的，可以例如为500毫巴～10巴。优选在大气压下、例如在0.9～1.2巴下进行该反应。反应所需的反应时间通常为4～72小时，且尤其为8～60小时。

原则上可以以本体进行该反应。但是，优选在有机溶剂中使式V的酰肼与酮IV反应。优选的有机溶剂为C₁～C₄链烷醇，尤其是甲醇和乙醇；也可以为芳族溶剂，尤其是烷基苯，如甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯(2-丙基苯)、甲基异丙苯(异丙基甲苯)和均三甲苯；也可以是氯苯，1，2-、1，3-和1，4-二氯苯；和这些溶剂的混合物。

可以在反应期间以本身公知的方式，从反应混合物中除去在酮IV与酰肼V的反应中形成的水，例如通过与反应中所使用的溶剂形成共沸物分离。但是，反应的水也可以保留在反应混合物中。

对于该反应，可以以任意的方式将酮IV和酰肼V一起接触。通常，首先将酮IV和酰肼V加入到反应容器中，如果合适与所期望的溶剂一起进料，并且随后可以设定到所期望的反应条件。但是，也可以将大部分或者全部的酮IV和酰肼V(如果合适在溶剂中)在反应条件下引入到反应容器中，或者首先加入组份IV或V中的一种并在反应期间添加大部分的其它组份。

可以以本身公知的方式将化合物II从反应混合物中分离出来。如果在溶剂中进行该反应，通常浓缩和/或冷却反应混合物，和/或添加沉淀剂。合适的沉淀剂是至少在低于25℃的温度下化合物II仅有限程度地(如果有的话)溶于其中的溶剂。特别地包括脂族和脂环族的烃，如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、石油醚、甲醇、乙醇、烷基苯等。沉淀/结晶之后可以进行另外的纯化措施。当该反应优选地在醇、特别是甲醇或乙醇或者烷基苯中进行时，通常不必要添加沉淀剂。

本文中所描述的酮IV与酰肼V的反应以通常为至少80％且经常为至少95％(基于化合物II)的高产率获得化合物II，在未进行复杂的结晶或其它必须的纯化措施时获得了经常为至少90％且尤其是至少95％的非常高的纯度。因此可以无需从反应混合物中分离化合物II。

因此，本发明的优选实施方式涉及一种方法，其中在第一步中，通过使酮IV与酰肼V反应来制备式II的腙衍生物，并且随后在未分离的情形下将化合物II与苯胺化合物III反应。为此，有益的是，将一部分或全部用于制备腙II的溶剂除去并用另一溶剂代替。但是，腙II与苯胺III的反应特别地在用于制备腙II的溶剂中进行。

现有技术已公开了用于制备腙II的酮IV及其制备方法，例如WO00/18714、JP4168826和WO03/091203。

下列实施例仅仅用于阐述本发明，并不用于以限定方式来理解。

所记录的纯度和异构体比率通过高压液相色谱(HPLC)的方式以特定峰的面积比率来测定。

在NMR光谱方面，s为单谱线，d为双重线，t为三重线。MS表示质谱，IR表示IR光谱。

实施例1：制备式II的腙化合物，其中R为甲氧基、R¹为3-CF₃且R²为4-CN。

变形A：

将18.8g(0.21mol)肼基甲酸甲酯(HN-NH-C(O)-OCH₃)和57.8g(0.20mol)3-三氟甲基苯基4-氰基苄基酮(化合物IV，其中R¹＝3-CF₃且R²＝4-CN)在20℃下溶解于700ml甲醇中。然后加入2ml浓硫酸，使混合物在20℃下搅拌2天，并且分离掉沉淀的固体。用100ml甲醇进行洗涤，并在50℃/10毫巴在干燥箱中进行干燥。这样，获得纯度(HPLC)为99.6％的62.6g(对应于理论产率的86.7％)腙II{R¹＝3-CF₃，R²＝4-CN}。

熔点：171℃

MS(EI)：m/e＝361(M⁺离子)

IR：2245cm^-1(CN)；1704cm^-1(C＝O)

¹H NMR(DMSO)：δ/ppm＝3.8(s，3H)；4.5(s，2H)；7.4(d，2H)；7.64(t，1H)；7.7(d，1H)；7.8(d，2H)；8.0(d，1H)；8.15(s，1H)；10.95(s，1H)

¹³C NMR(DMSO)：δ/ppm＝31.77(t)；52.19(q)；109.30(s)；118.64(s)；122.51(d)；124.01(s；C/F耦合常数：272.3Hz)；125.30(d)；129.16(d，2C)；129.24(s)；129.61(d)；130.25(d)；132.51(d，2C)；138.07(s)；142.11(s)；146.45(s)；154.58(s)

变形B：

在2.0g乙酸的存在下，使7.3g(0.025mol)3-三氟甲基苯基4-氰基苄基酮和2.4g(0.025mol)肼基甲酸甲酯(97％)在50℃下于50g二甲苯中反应24小时。冷却到20℃之后，除去沉淀的固体，用10g二甲苯进行洗涤，并在50℃/10毫巴在干燥箱中进行干燥。这样，获得纯度(HPLC)为99.9％的8.0g(对应于理论产率的88.1％)腙II{R¹＝3-CF₃，R²＝4-CN}。实施例2：制备化合物I，其中R¹为3-CF₃，R²为4-CN且R³为4-OCF₃。

变形A：

在具有蒸馏塔的反应容器中，使7.2g(0.02mol)实施例1的腙与3.9g(0.022mol)4-三氟甲氧基苯胺在100g二甲苯中混合，并且将混合物加热到回流。在7h内，以高回流比蒸馏出甲醇和二甲苯的80g混合物。缓慢地将反应混合物冷却到60℃，并且在此温度下加入5g环己烷。随后将混合物进一步冷却到10℃。除去沉淀的固体，用10g环己烷进行洗涤，并在80℃/10毫巴在干燥箱中进行干燥。这样，获得了纯度为98.1％(81.2％E异构体和16.9％Z异构体)的异构体混合物形式的9.4g(对应于理论产率的92.2％)目标化合物。

变形B：

在具有蒸馏塔的反应容器中，使21.6g(0.06mol)实施例1的腙与11.7g(0.066mol)4-三氟甲氧基苯胺在300g二甲苯中混合，并且将混合物加热到回流。在7h内，以高回流比蒸馏出甲醇和二甲苯的12g混合物。为了结晶该产物，进一步蒸馏出234g二甲苯。缓慢地将混合物冷却到60℃，并且在此温度下加入75g环己烷。随后将混合物进一步冷却到10℃。除去沉淀的固体，用30g环己烷进行洗涤，并在100℃/10毫巴在干燥箱中进行干燥。这样，获得了纯度为91.5％(77.4％E异构体和14.1％Z异构体)的异构体混合物形式的28.0g(对应于理论产率的84.6％)目标化合物。

Claims

1.一种制备式I的苯基缩氨基脲化合物的方法，

其中，R¹和R²分别独立地为氢、卤素、CN、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄卤代烷基或C₁～C₄卤代烷氧基，且R³为C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄卤代烷基或C₁～C₄卤代烷氧基，

该方法包括使通式II的腙化合物与通式III的苯胺化合物反应，

其中通式II中的R为C₁～C₄烷氧基、氨基、C₁～C₄烷基氨基或二(C₁～C⁴烷基)氨基，且R¹、R²分别如上所定义；通式III中的R³如上所定义。

2.依据权利要求1的方法，其中R为C₁～C₄烷氧基。

3.依据权利要求2的方法，其中R为甲氧基。

4.依据权利要求1的方法，其中R为氨基、甲氨基、乙氨基或二甲氨基。

5.依据权利要求1-4中任一项的方法，其中苯胺化合物III和通式II的腙化合物的摩尔用量比II∶III为1∶1.5～1.5∶1。

6.依据权利要求1的方法，其中式II的腙化合物通过使式IV的苄基苯基酮与式V的酰肼反应来获得，

其中式IV中的R¹、R²分别如权利要求1中所定义；式V中的R如权利要求1中所定义。

7.依据权利要求6的方法，其中式V中的R为C₁～C₄烷氧基。

8.依据权利要求7的方法，其中苄基苯基酮IV与酰肼V的反应在酸的存在下进行。

9.依据权利要求6或7的方法，其中在不分离的情形下使通式II的腙化合物与苯胺化合物III反应。

10.依据权利要求1的方法，其中式I和II中的R¹为间-三氟甲基，式I和II中的R²为对-CN，且式I和III中的R³为对-三氟甲氧基。

11.依据权利要求6的方法，其中式I、II和IV中的R¹为间-三氟甲基，式I、II和IV中的R²为对-CN，且式I和III中的R³为对-三氟甲氧基。

12.通式II的腙化合物

其中，R¹为氢、卤素、CN、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄卤代烷基或C₁～C₄卤代烷氧基，R²为CN，且R为C₁～C₄烷氧基、氨基、C₁～C₄烷基氨基或二(C₁～C₄烷基)氨基。

13.依据权利要求12的通式II的腙化合物，其中R为C₁～C₄烷氧基。

14.依据权利要求13的通式II的腙化合物，其中R为甲氧基。

15.依据权利要求12～14中任一项的通式II的腙化合物，其中R¹为间-三氟甲基，且R²为对-CN。