CN1929817B - 包含特定的p物质拮抗剂的微乳制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种其中的活性剂为P物质拮抗剂、特别是5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺的可自发分散的药物组合物，其可用于治疗和预防包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病在内的呼吸系统疾病、包括肠易激惹综合征(IBS)在内的肠障碍、尿失禁和咳嗽。
Description
本发明涉及其中的活性剂为P物质拮抗剂、特别是5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺的新的药物组合物，其可用于治疗和预防包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病在内的呼吸系统疾病、包括肠易激惹综合征(IBS)在内的肠障碍、尿失禁和咳嗽。
5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂是在国际专利申请WO 98/07694中所描述的一类化合物，将该出版物的内容引入本文作为参考。
对于一般施用且特别是盖仑组合物，5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂、例如在WO 98/07694中公开的那些表现出高度特异性的困难，特别是包括药物生物利用度问题以及患者间和患者内的剂量响应差异性问题，这使得需要开发一种非常规的剂型。
根据本发明，现已令人惊奇地发现可获得含有5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂的稳定的药物组合物，其具有特别令人感兴趣的生物利用度特征和降低的个体间和个体内生物利用度参数差异性。已经发现这些新的组合物可解决或大大减少先前遇到的困难。已经证明本发明的组合物可进行有效给药，同时可提高生物利用度并降低个体患者内和个体患者间的吸收/生物利用度水平的差异性。因此，本发明可以用可耐受剂量水平的这类5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂来实现有效治疗，并且可以使各个个体的日剂量需求更接近标准化和优化。因此，减少了潜在的不希望的副作用的发生并可降低总的治疗费用。
第一方面，本发明提供了包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂的可自发分散的药物组合物。
在下文中可自发分散的药物组合物也称为“本发明的组合物”。它优选为微乳预浓缩物(preconcentrate)。
说明书中所用的术语具有以下含意：
本文所用的“活性剂”是指5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂，例如在WO 98/07694中公开的那些。
本文所用的“水溶性差”是指在20℃下在水中的溶解度低于1％，例如0.01％重量/体积，即Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，A.R.Gennaro编辑，Mack Publishing Company，US，1995，第1卷，195页中所述的“略溶至极微溶解的药物”。
在提及组合物时本文所用的“可生物利用的”是指组合物在使用环境中提供该组合物中活性剂的最大浓度，该最大浓度至少是包含等量的未分散药物的对照的最大浓度的1.5倍。
本文所用的“可自发分散的药物组合物”是指含有本文所定义的活性剂的、当用水性介质例如水稀释或在胃液中时能产生胶体结构的组合物。胶体结构可以是固体或优选地是液体微粒，包括微滴(droplet)和纳米粒。可自发分散的药物组合物优选地为微乳预浓缩物。
本文所用的“微乳预浓缩物”是指在水性介质、例如在水中自发形成微乳的组合物，例如当以1∶1至1∶300、优选1∶1至1∶70、更尤其是1∶1至1∶10稀释时或口服应用后在胃液中。
本文所用的“微乳”是指当其组分与水性介质接触时自发地或基本上自发地形成的略微不透明的、乳白的、非不透明或基本上非不透明的胶体分散物。微乳是热力学稳定的，通常含有平均直径小于约200nm(2000)的分散的微滴。一般而言，微乳包含平均直径小于约150nm(1500
)、通常小于100nm、一般大于10nm的微滴或液体纳米粒，它们在长达24小时的期间中是稳定的。
与粗乳相比，微乳由于自发形成而更容易制备、是热力学稳定的、具有透明和美观的外观、载药量增加、通过生物膜的穿透性提高、生物利用度增加、在药动学上个体间和个体内差异性更小。微乳的其它特征可在英国专利说明书GB 2,222,770、Rosof，Progress in Surface and MembraneScience，12，405 et seq.Academic Press(1975)、Friberg，Dispersion Scienceand Technology，6(3)，317 et seq.(1985)和Muller等.Pharm.Ind.，50(3)，370et seq.(1988)中找到。
贯穿本说明书和随后的权利要求书，除上下文另有要求外，词语“包含”或其词性变体应理解为包括所述的整体或步骤或者多个整体或步骤的组，但不排除任何其它的整体或步骤或者多个整体或步骤的组。
第二方面，本发明提供了一种可自发分散的药物组合物，其包含作为活性剂的5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂和包含亲脂性组分、表面活性剂并任选地包含亲水性组分的载体介质。
优选地，可自发分散的药物组合物适于口服施用。
如本文所定义，5-芳基-4(R)-芳基羰基氢基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂水溶性差。其水溶解度低于0.001％，例如为0.001至0.0001％。
活性剂优选地以游离碱的形式被使用。
第三方面，本发明提供了一种微乳预浓缩物，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂。
第四方面，本发明提供了一种微乳预浓缩物，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂和包含亲脂性组分、表面活性剂并任选地包含亲水性组分的载体介质。
当用水稀释时，微乳预浓缩物优选形成o/w(水包油型)微乳。
优选地亲脂性组分、亲水性组分和表面活性剂的相对比例处于常规三元图(three way plot graph)的“微乳”区域内。这些相图可以如例如GB2,222,770或WO 96/13273中所述以常规方式产生。
第五方面，本发明提供了一种微乳，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂。
微乳优选为o/w(水包油型)微乳。
第六方面，本发明提供了一种微乳，其包含5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂、亲脂性组分、表面活性剂、水，并任选地包含亲水性组分。
当将本发明组合物的组分与水性介质接触时，例如通过用手简单振摇短时间、例如10秒进行接触，可自发或基本上自发地形成微乳的胶体结构。本发明的组合物是热力学稳定的，例如稳定至少15分钟或长达4小时，甚至长达24小时。通常，它们含有分散的结构，即通过常规光散射技术、例如使用MALVERN ZETASIZER 3000TM粒子表征仪(particlecharacterizing machine)测量平均直径小于约200nm(2,000
)、例如小于约150nm(1,500
)、通常小于100nm(1,000)、一般大于10nm(100
)的微滴或液体纳米粒。也可以存在平均直径大于200nm的固体药物微粒。存在的微粒的比例可能与温度有关。
活性剂为神经激肽拮抗剂(NK拮抗剂)，因此能预防尤其是由P物质活化NK1受体和神经激肽A[＝NKA]活化NK2受体所引起的疾病症状。P物质拮抗作用可以例如如下证明：在体外，例如，根据H.Bittiger，CibaFoundation Symposium 91(1982)196-199，在放射受体测定中3H-P物质与牛视网膜的结合被抑制，IC50值为从约0.2nM起。
更具体而言，活性剂为5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂。这类化合物在WO 98/07694中有描述。
WO 98/07694中所述的优选的活性剂包括：
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-(N′-甲基-N′-苯甲酰基-氨基)-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-(N′-甲基-N′-苯甲酰基)-氨基-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氟苄基)-丁-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-2-甲基-丁-2-烯酸[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-乙基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-3-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-3-甲基-丁-2-烯酸[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3-氟-4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氟苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二溴苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4，5-三氟苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氟苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-[N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-N′-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-4-[N’-甲基-N'-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，和
(4S)-4-[N’-甲基-N'-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺。
尤其优选的活性剂是(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，即式I的化合物
在下文中该化合物被称为化合物A。
游离形式或药学上可接受的盐形式的优选的和尤其优选的活性剂可以如国际专利申请WO 98/07694中所述进行制备。如其中所提及的那样，它们可以是其水合物形式和/或可以包含其它溶剂，例如用于对固体化合物进行结晶的溶剂。
根据本发明，活性剂可以以不超过本发明组合物的约20％重量、例如从约0.05％重量起的量存在。活性剂优选以组合物的0.5至15％重量、更优选以组合物的1.5至5％重量的量存在。
所述活性剂水溶性差，因此其被载体介质中所携带。
在本发明组合物的一些实施方案中，载体介质包含亲脂性组分和表面活性剂。在另外的实施方案中，载体介质包含亲脂性组分、亲水性组分和表面活性剂。
亲脂性组分包含一种或多种亲脂性物质。亲水性组分包含一种或多种亲水性物质。载体介质可含有一种或多种表面活性剂。
本发明的组合物可以包含各种添加剂，包括抗氧剂、抗菌剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂和其它组分如Fiedler，H.P.″Lexikonder Hilf sstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete″，Cantor编辑，D-7960 Aulendorf，第4修订和增补版(1996)中所述的那些。这些添加剂可方便地溶解于载体介质中。
本发明的组合物包含亲脂性组分或相。活性剂可被包含在该载体介质的组分中。
亲脂性组分(当存在时)优选地特征在于小于10、例如不超过8的低HLB值。适宜的亲脂性组分包括：
1)甘油单C6-C14脂肪酸酯
这些是通过用植物油酯化甘油、然后进行分子蒸馏获得的。适合在本发明的组合物中使用的单甘油酯包括对称的(即β-单甘油酯)以及不对称的单甘油酯(α-单甘油酯)。它们还包括均质的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一的脂肪酸组成)以及混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同的脂肪酸组成)。脂肪酸成分可包括链长为例如C8-C14的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别适宜的是辛酸或月桂酸的单甘油酯，它们是可商购获得的，例如可以分别以商标名Imwitor308或Imwitor
312从例如sasol商购获得。例如，Imwitor308包含至少80％单甘油酯，并且具有以下的另外的表征数据：游离甘油最大为6％，酸值最大为3，皂化值为245-265，碘值最大为1，水含量最大为1％。通常其包含1％游离甘油、90％单甘油酯、7％甘油二酯，1％甘油三酯(H.Fiedler，同上，第1卷，第798页)。另外的实例是Abitec Corporation的Capmul MCM C8。
2)C6-C18脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物
这些包括对称的(即β-单甘油酯和α，α1-甘油二酯)和不对称的单甘油酯和甘油二酯(即α-单甘油酯和α，β-甘油二酯)以及它们的乙酰化衍生物。它们还包括均质的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一的脂肪酸组成)以及混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同的脂肪酸组成)和它们与乳酸或柠檬酸的任意衍生物。脂肪酸成分可包括链长为例如C8-C10的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别适宜的是混合的辛酸和癸酸的单甘油酯和甘油二酯，它们是可商购获得的，例如可以以商标名Imwitor742或Imwitor 928从例如sasol商购获得。例如，Imwitor
742包含至少45％单甘油酯，并且具有以下的另外的表征数据：游离甘油最大为2％，酸值最大为2，皂化值为250-280，碘值最大为1，水最大为2％(H.Fiedler，同上，第1卷，第798页)。其它适宜的混合物包含在甘油中的辛酸/癸酸的单甘油酯/甘油二酯，它们是已知的并且是可商购获得的，例如可以以商标名Capmul
MCM从例如Abitec Corporation商购获得。CapmulMCM具有以下的另外的表征数据：酸值最大为2.5，α-单甘油酯(为油酸酯)最小为80％，游离甘油最大为2.5％，碘值最大为1，链长分布：己酸(C6)最大为3％，辛酸(C8)最小为75％，癸酸(C10)最小为10％，月桂酸(C12)最大为1.5％，水份(KarlFisher法测得)最大为0.5％(生产商信息)。用乳酸或柠檬酸另外进行衍生化的单甘油酯/甘油二酯的实例有由sasol以商标名Imwitor 375、377或380销售的那些。此外，脂肪酸成分可包括链长为例如C16-C18的饱和的和不饱和的脂肪酸。适宜的实例有Tegin
O(油酸甘油酯)，其具有以下的另外的表征数据：单甘油酯含量为55-65％，过氧化值最大为10，水含量最大为1％，酸值最大为2，碘值为70-76，皂化值为158-175，游离甘油最大为2％(生产商信息)。
3)甘油二-C6-C18-脂肪酸酯
这些包括对称的(即α，α1-甘油二酯)和不对称的甘油二酯(即α，β-甘油二酯)以及它们的乙酰化衍生物。它们还包括均质的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一的脂肪酸组成)和混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同的脂肪酸组成)以及它们的任意乙酰化衍生物。脂肪酸成分可包括链长为例如C6-C18、例如C6-C16、例如C8-C10、例如C8的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别适宜的是辛酸甘油二酯，其是可商购获得的，例如可以以商标名SunfatGDC-S例如从Taiyo Kagaku Co.，Ltd商购获得。Sunfat
GDC-S具有约0.3的酸值为、约78.8％的甘油二酯含量和约8.9的单酯含量。
4)中链脂肪酸的甘油三酯
这些包括具有6至12个、例如8至10个碳原子的饱和脂肪酸的甘油三酯。适宜的中链脂肪酸的甘油三酯是已知的并且可以以商标名Aeomed
、Myritol
、Captex
、Neobee
M5F、Miglyol
810、Miglyol812、Miglyol818、Mazol、Sefsol
860、Sefsol
870商购获得的那些；最优选Miglyol812。Miglyol
812是包含辛酸-癸酸甘油三酯、分子量为约520道尔顿的分馏椰子油。脂肪酸组成＝C6最大约3％，C8约50至65％，C10约30至45％，C12最大5％；酸值约0.1；皂化值约330至345；碘值最大为1。Miglyol812可由Condea获得。NeobeeM5F是从分馏的辛酸-癸酸甘油三酯，可从椰子油中获得；酸值最大为0.2；皂化值为约335至360；碘值最大为0.5，水含量最大为0.15％，D.20 0,930-0,960，nD 20 1,448-1,451(生产商信息)。Neobee
M 5F可由Stepan Europe获得。其它实例有还含有与琥珀酸的酯的Miglyol 829。
5)甘油单-C16-C18-脂肪酸酯
这些是通过用植物油酯化甘油、然后进行分子蒸馏获得的。适合在本发明的组合物中使用的单甘油酯包括对称的(即β-单甘油酯)以及不对称的单甘油酯(α-单甘油酯)。它们还包括均质的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一的脂肪酸组成)以及混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同的脂肪酸组成)。脂肪酸成分可包括链长为例如C16-C18的饱和的和不饱和的脂肪酸。适宜的实例包括Estman的GMOrphic、Danisco Ingredients的Rylo MG20蒸馏的单甘油酯或Henkel的Monomuls 90-O18。例如，GMOrphic
-80(油酸单甘油酯)具有以下的另外的表征数据：单甘油酯含量最小为94％，C18:1含量最小为75％，过氧化值最大为2.5，C18:2+C18:3最大为15％，C16:0+C18:0+C20:0最大为10％，水最大为2％，酸值最大为3，碘值为65-75，皂化值为155-165，游离甘油最大为1％，羟基数为300-330(生产商信息)。
6)混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯
这些包括混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯，它们可以以商标名Maisine
从Gattefossé商购获得。它们是玉米油和甘油的酯转移产物。该类产物主要由亚油酸和油酸的单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯以及少量的棕榈酸和硬脂酸的单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯组成(玉米油本身由约56％重量的亚油酸、30％的油酸、约10％的棕榈酸和约3％的硬脂酸成分组成)。物理特性是：游离甘油最大为10％，单甘油酯约40％，甘油二酯约40％，甘油三酯约10％，游离油酸含量约1％。进一步的物理特性是：酸值最大为2，碘值为85-105，皂化值为150-175，无机酸含量＝0。Maisine
的脂肪酸含量通常为：棕榈酸约11％，硬脂酸约2.5％，油酸约29％，亚油酸约56％，其它约1.5％(H.Fiedler，同上，第2卷，第958页；生产商信息)。
混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯优选地包含C8至C10或C12-20脂肪酸的单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，尤其是混合的C16-18脂肪酸的单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯。混合的单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分可包含饱和的和不饱和的脂肪酸残基。然而它们优选地主要由不饱和脂肪酸残基组成；特别是C18的不饱和脂肪酸残基。适宜地，混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯包含至少60％重量、优选至少75％重量、更优选至少85％重量的C18不饱和脂肪酸(例如亚麻酸、亚油酸和油酸)的单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯。适宜地，混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯包含小于20％重量、例如约15％或10％重量或更少的饱和脂肪酸(例如棕榈酸和硬脂酸)的单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯。混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯优选地主要由单甘油酯和甘油二酯组成；例如，以亲脂相或亲脂性组分的总重量为基础，单甘油酯和甘油二酯占至少50％、更优选至少70％。更优选地，单甘油酯和甘油二酯占亲脂性组分的至少75％重量、例如约80％或85％重量。以亲脂性组分的总重量为基础，单甘油酯优选占混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的约25至约50％。更优选地，存在约30至约40％(例如35至40％)单甘油酯。以亲脂性组分的总重量为基础，甘油二酯优选占混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的约30至约60％。更优选地，存在约40至约55％(例如48至50％)甘油二酯。以亲脂性组分的总重量为基础，甘油三酯适宜占混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的至少5％但小于约25％。更优选地，存在约7.5至约15％(例如约9至12％)甘油三酯。混合的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯可以通过将单独的单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯以适宜的相对比例进行混合来制备。然而方便地它们包含植物油与甘油的酯转移产物，所述的植物油例如杏仁油、花生油、橄榄油、桃子油(peach oil)、棕榈油或优选地玉米油、葵花油或红花油，最优选玉米油。该类酯转移产物一般如GB2257359或WO 94/09211中所述获得。当制备软明胶胶囊时，优选地首先除去一些甘油以得到“基本上不合甘油的批次”。精制的玉米油和甘油的酯转移产物特别提供了适宜的混合的单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯，其在下文中称为“精制油”，可根据英国专利说明书GB 2,257,359或国际公开专利WO 94/09211制备。
7)乙酰化单甘油酯(C18)
这些包括Myvacet 9-45。
8)丙二醇单脂肪酸酯
脂肪酸成分可包括链长为例如C8-C12的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别适宜的是辛酸和月桂酸的丙二醇单酯，它们实可商购获得的，例如可以以商标名Sefsol
218、Capryol90或Lauroglycol
90例如从NikkoChemicals Co.，Ltd或Gattefossé商购获得或者以商标名Capmul PG-8从Abitec Corporation商购获得。例如，Lauroglycol
90具有以下的另外的表征数据：酸值最大为8，皂化值200-220，碘值最大为5，游离丙二醇含量最大5％，单酯含量最小90％；Sefsol218具有以下的另外的表征数据：酸值最大为5，羟基值220-280(H.Fiedler，同上，第2卷，第906页，生产商信息)。
9)丙二醇单-和二-脂肪酸酯
这些包括Laroglycol FCC和Capryol PGMC。
10)丙二醇二酯
丙二醇二脂肪酸酯例如丙二醇二辛酸酯(其可以以商标名Miglyol
840从例如sasol商购获得；H.Fiedler，同上，第2卷，第1008页)或AbitecCorporation的Captex 200。
11)丙二醇单乙酸酯和丙二醇二乙酸酯
12)酯转移的乙氧基化植物油
这些包括酯转移的乙氧基化植物油，例如通过在适当催化剂的存在下使各种天然植物油(例如，玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄榄油、豆油、葵花油、红花油和棕榈油，或它们的混合物)与平均分子量为200至800的聚乙二醇反应得到的那些。这些方法在美国专利说明书US 3,288,824中有描述。特别优选酯转移的乙氧基化玉米油。
酯转移的乙氧基化植物油是已知的并且可以以商标名Labrafil商购获得(H.Fiedler，同上，第2卷，第880页)。实例有LabrafilM 2125 CS(由玉米油获得，酸值小于约2，皂化值155至175，HLB值3至4，碘值90至110)和Labrafil
M 1944 CS(由核油获得，酸值约2，皂化值145至175，碘值60至90)。也可以使用LabrafilM 2130 CS(其为C12-18甘油酯与聚乙二醇的酯转移的产物，熔点约35至40℃，酸值小于约2，皂化值185至200，碘值小于约3)。优选的酯转移的乙氧基化植物油是Labrafil
M 2125CS，其可以例如从Gattefossé，Saint-Priest Cedex，France获得。
13)失水山梨醇脂肪酸酯
此类酯包括例如失水山梨醇单C12-18脂肪酸酯或失水山梨醇三C12-18脂肪酸酯，其可以以商标名Span从例如uniqema商购获得。这类产品中尤其优选的是例如Span
20(失水山梨醇单月桂酸酯)或Span
80(失水山梨醇单油酸酯)(Fiedler，同上，2，第1430页；Handbook of PharmaceuticalExcipients，同上，第473页)。
14)脂肪酸和伯醇的酯化化合物
这些包括具有8至20个碳原子的脂肪酸与具有2至3个碳原子的伯醇的酯化化合物，例如，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯等，特别优选的是亚油酸与乙醇的酯化化合物，还有肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
15)甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋精
这是通过用乙酸酯化甘油获得的。甘油三乙酸酯是可商购获得的，例如，Unichema International的Priacetin
1580或Eastman的EastmanTMTriacetin，或从Courtaulds Chemicals Ltd.获得。甘油三乙酸酯具有以下的另外的表征数据：分子量218,03，D.20，31,159-1,163，nD20 1,430-1,434，水含量最大为0.2％，粘度(25°)17.4mPa s，酸值最大为0.1，皂化值约766-774，三醋精含量最小为97％(H.Fiedler，同上，第2卷，第1580页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，同上，第534页，生产商信息)。
16)柠檬酸乙酰基三乙酯
这是通过分别将柠檬酸与乙醇进行酯化、然后用乙酸酐进行乙酰化获得的。柠檬酸乙酰基三乙酯是可商购获得的，例如可以以商标名Citroflex
A-2从例如Morflex Inc商购获得。
17)柠檬酸三丁酯或柠檬酸乙酰基三丁酯
18)聚甘油脂肪酸酯
这些具有例如2至10个、例如6个甘油单元。脂肪酸成分可包括链长为例如C8-C18的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别适宜的是例如Gattefossé的Plurol Oleique CC497，其具有133-155的皂化值和196-244的皂化值。其它适宜的聚甘油脂肪酸酯包括双甘油单油酸酯(diglycerol monooleate)(DGMO)和Hexaglyn-5-O，它们是已知的并且是可从例如Nikko ChemicalsCo.，Ltd.商购获得的。
19)PEG-脂肪醇醚
这包括Brij 30TM聚氧乙烯(4)十二烷基醚。
20)脂肪醇和脂肪酸
脂肪酸可以通过将各种动物和植物脂肪或油例如橄榄油水解、然后分离液体酸来获得。脂肪酸/醇成分可以包括链长为例如C6-C20的饱和的和单-或二-不饱和的脂肪酸/脂肪醇。特别适宜的是例如油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。油醇可以以商标名HD-Eutanol
V从例如Henkel KGaA商购获得。油醇具有以下的另外的表征数据：酸值最大为0.1，羟基值约210，碘值约95，皂化值最大为1，D.20约0,849，nD 20 1,462，分子量268，粘度(20°)约35mPas(生产商信息)。油酸具有以下的另外的表征数据：分子量282,47，D.20 0,895，nD 20 1,45823，酸值195-202，碘值85-95，粘度(25°)26mPa s(H.Fiedler，同上，第2卷，第1112页；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第2版，编辑A.Wade和P.J.Weller(1994)，Joint publication of American Pharmaceutical Assoc.，Washington，USA和The Pharmaceutical Press，London，England，第325页)。
21)生育酚和其衍生物(例如乙酸酯)
这些包括Coviox T-70、Copherol 1250、Copherol F-1300、Covitol 1360和Covitol 1100。
22)药学上可接受的油
或者，亲脂性组分包含例如药学上可接受的油，优选地含有不饱和的组分例如植物油。
23)亚烷基多元醇醚或酯
这些包括C3-5亚烷基三元醇、特别是甘油的醚或酯。适宜的C3-5亚烷基三元醇醚或酯包括混合的醚或酯，即，包含其它醚或酯成分的组分，例如C3-5亚烷基三元醇酯与其它单-、二-或多元醇的酯转移产物。特别适宜的亚烷基多元醇醚或酯是混合的C3-5亚烷基三元醇/聚(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括可通过甘油酯例如甘油三酯与聚(C2-4亚烷基)二醇例如聚乙二醇和任选地甘油的酯转移获得的产物。
此类酯转移产物一般是通过将甘油酯例如甘油三酯在聚(C-2-4亚烷基)二醇例如聚乙二醇和任选地甘油存在下进行醇解(即，实现从甘油酯向聚(亚烷基)二醇/甘油组分的酯转移，即，经由聚(亚烷基)二醇解/甘油醇解)获得的。一般而言，此类反应是通过使所示组分(甘油酯、聚(亚烷基)二醇和任选地甘油)在升高的温度下、在惰性气氛下、在持续搅拌下反应而实现的。
优选的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然油和氢化油，特别是植物油。适宜的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、豆油和麦胚芽油，特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然油或氢化油。优选的聚(亚烷基)二醇材料是聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4,000、例如约1,000至约2,000的聚乙二醇。
适合的亚烷基多元醇醚或酯包括C3-5亚烷基三元醇酯例如不同相对量的单酯、二酯和三酯与聚(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯以及少量游离C3-5亚烷基三元醇和游离聚(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上文所述，优选的亚烷基三元醇部分是甘油基；优选的聚(亚烷基)二醇部分包括聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4,000的聚乙二醇；优选的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯残基，特别是饱和的C10-22脂肪酸酯残基。
特别适合的亚烷基多元醇醚或酯包括天然或氢化植物油与聚乙二醇以及任选地甘油的酯转移产物；或者包含以下成分或由以下成分组成的组合物：甘油单-、二-和三-C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇单-和二-C10-22脂肪酸酯(任选地还有例如少量的游离甘油和游离聚乙二醇)。
关于上述定义的优选的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分如上文所述。
上文所述的用于本发明的特别适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括可以以商标名Gelucire
从例如Gattefossé商购获得的那些，特别是以下产品：
a)Gelucire
33/01，其m.p.＝约33-37℃，皂化值约230-255；
b)Gelucire39/01，m.p.＝约37.5-41.5℃，皂化值＝约225-245；
c)Gelucire
43/01，m.p.＝约42-46℃，皂化值＝约220-240；
上述(a)至(c)的产品均具有最大为3的酸值。本发明的组合物可以包括此类醚或酯的混合物。
24)烃
这些包括例如角鲨烯，其可以从例如Nikko Chemicals Co.，Ltd.获得。
25)乙二醇酯
这些包括Monthyle(乙二醇单硬脂酸酯)，其可以例如从Gattefossé获得。
26)季戊四醇(pentaerythriol)脂肪酸酯和聚烷撑二醇醚
这些包括例如季戊四醇二油酸酯、季戊四醇二硬脂酸酯、季戊四醇单月桂酸酯、季戊四醇聚乙二醇醚和季戊四醇单硬脂酸以及季戊四醇脂肪酸酯(Fiedler，同上，2，第1158-1160页，将其引入本文作为参考)。
这些中的一些例如(1-3，5-6，8-9，12-13，19)显示出表面活性剂样性质，也可以被称作助表面活性剂。
亲脂性组分(当存在时)优选地占本发明组合物的5至85％重量，例如10至85％重量；优选15至60％重量，更优选约20至约40％重量。
对于那些其中载体介质除了亲脂性组分和表面活性剂之外还包含亲水性组分的实施方案，亲脂性组分、亲水性组分和表面活性剂的相对比例处于常规三元图的“微乳”区域内。
本发明的组合物可以包含亲水性组分或相。
适宜的亲水性化合物包括：
1)聚乙二醇甘油C6-C10脂肪酸酯
脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。其任选地包括链长为例如C8-C10的饱和的和不饱和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如5至10个[CH2-CH2-O]单元，例如7个该单元。特别适宜的脂肪酸酯是聚乙二醇(7)甘油单椰子油酸酯(monococoate)，其是可商购获得的，例如可以以商标名Cetiol
HE例如从Henkel KGaA商购获得。CetiolHE的D.(20°)为1,05，酸值小于5，皂化值约95，羟基值约180，碘值小于5(H.Fiedler，同上，第1卷，第337页)或Lipestrol E-810。
2)N-烷基吡咯烷酮
特别适合的是例如N-甲基-2-吡咯烷酮，例如其可以以商标名PharmasolveTM从例如International Specialty Products(ISP)商购获得。N-甲基吡咯烷酮具有以下的另外的表征数据：分子量99，1，D.25 1,027-1,028，纯度(以GC的面积％表示)(包括甲基异构体)最少为99.85％(H.Fiedler，同上，第2卷，第1004页，生产商信息)。
3)苯甲醇
这是可以从例如Merck商购获得的或者可以通过将苄基氯与碳酸钾或碳酸钠一起进行蒸馏获得。苯甲醇具有以下的另外的表征数据：分子量108,14，D.1,043-1,049，nD 1,538-1,541(H.Fiedler，同上，第1卷，第238页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，同上，第35页)。
4)柠檬酸三乙酯
这是通过将柠檬酸和乙醇进行酯化获得的。柠檬酸三乙酯可以例如以商标名Citroflex
2商购获得或者可以以名称TEC-PG/N从例如MorflexInc.商购获得药用级的柠檬酸三乙酯。特别适宜的是如下的柠檬酸三乙酯：分子量276，3，比重1,135-1,139，折射率1,439-1,441，粘度(25°)35,2mPa s，含量(无水)99,0-100,5％，水最大为0,25％(Fiedler，H.P.，同上，第1卷，第371页；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，同上，第540页)。
其它适宜的亲水性化合物包括乙二醇单乙基醚(transcutol)(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)(又名四氢糠醇聚乙二醇醚)、1，2-丙二醇、二甲基异山梨醇(Arlasolve)、聚乙二醇、三甘醇(triethylenglycol)、乙酸乙酯和乳酸乙酯。
亲水性组分可以占本发明组合物的5至60％重量，例如10至50％重量；优选10至40％重量，更优选约10至约30％重量。
亲水性组分可以包含两种或多种亲水性组分的混合物。
本发明的组合物可含有低级烷醇例如乙醇作为亲水性辅助组分(co-component)。虽然在组合物中使用乙醇不是必须的，但是已经发现当将组合物制备成软明胶包封形式时使用乙醇特别有利。这是因为可以改善其贮存特性，特别是减少包封操作之后活性剂沉淀的风险。因此，通过使用乙醇或一些其它这类辅助组分作为另外的组合物的成分可以延长贮藏期稳定性。乙醇可以占组合物的0至60％重量；优选5至约30％重量，更优选约5至20％重量。
本发明的组合物优选地含有一种或多种表面活性剂以减少界面张力，从而提供热力学稳定性。表面活性剂可以是含有其制备中所涉及的副产物或未反应的起始产物的复合混合物，例如通过聚氧乙烯化作用制备的表面活性剂可以含有另一种副产物如聚乙二醇。这种或各种表面活性剂优选地具有8至17、尤其是10至17的亲水-亲油平衡(HLB)值。HLB值优选地是平均HLB值。
适宜的表面活性剂包括：
1)天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物
天然或氢化蓖麻油可以与环氧乙烷以约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，任选地从产物中除去聚乙二醇组分。各种此类表面活性剂是可商购获得的。特别适宜的表面活性剂包括聚乙二醇-氢化蓖麻油，其可以以下商标名获得：Cremophor
；Cremophor
RH 40，其皂化值约50至60，酸值小于1，水含量(Fischer)小于约2％，nD 60约1.453-1.457，HLB约14-16；Cremophor
RH 60，其皂化值约40-50，酸值小于1，碘值小于约1，水含量(Fischer)约4.5-5.5％，nD 60约1.453-1.457，HLB约15至17。
此类产品中尤其优选的是Cremophor
RH40。此类产品中其它有用的产品可以以下商标名获得：Nikkol
(例如Nikkol
HCO-40和HCO-60)，Mapeg
(例如Mapeg
CO-40h)，Incrocas
(例如Incrocas40)，Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯例如Tagat
RH40)和Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，其皂化值约55至65，酸值最大为2，碘值25至35，水含量最大为8％，HLB约13，可从Seppic获得)。这些表面活性剂在Fiedler(同上)中有进一步描述。
此类表面活性剂中的其它适宜的表面活性剂包括聚乙二醇蓖麻油如可以以商标名CremophorEL获得的、分子量(通过蒸汽渗透压测定法测定)约1630、皂化值约65至70、酸值约2、碘值约28至32、nD 25约1.471的聚乙二醇蓖麻油。
2)聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯
这些包括已知的且可以以商标名Tween
(Fiedler，同上，第1615ff页)从Uniqema商购获得的类型的单-和三-月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯，包括以下产品：
Tween
20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯]，
Tween
21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯]，
Tween
40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯]，
Tween
60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯]，
Tween
65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]，
Tween
80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]，
Tween
81[聚氧乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯]，和
Tween85[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯]。
此类产品中尤其优选的是Tween
20和Tween
80。
3)聚氧乙烯脂肪酸酯
这些包括已知的且可以以商标名Myrj
从Uniqema商购获得的类型的聚氧乙烯硬脂酸酯(Fiedler，同上，2，第1042页)。此类产品中尤其优选的是Myrj52，其D25约1.1，熔点约40至44℃，HLB值约16.9，酸值约0至1，皂化值约25至35。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆
这些包括已知的且可以以商标名Pluronic
和Emkalyx商购获得的类型(Fiedler，同上，2，第1203页)。此类产品中尤其优选的是BASF的PluronicF68(泊洛沙姆188)，其熔点约52℃，分子量约6800至8975。此类产品中还优选的是Uniqema的Synperonic
PE L44(泊洛沙姆124)。
5)饱和的C10至C22的聚氧乙烯单酯
这些包括C18的被取代的例如羟基脂肪酸；例如12羟基硬脂酸PEG酯，例如约例如600-900、例如660道尔顿MW的PEG的酯，例如BASF，Ludwigshafen，Germany的Solutol
HS。根据BASF的技术活页，MEF151E(1986)包含约70％重量的聚乙氧基化12-羟基硬脂酸酯和约30％重量的未酯化的聚乙二醇组分。Solutol HS 15氢化值(hydrogenation value)为90至110，皂化值为53至63，酸值最大为1，最大水含量为0.5％重量。
6)聚氧乙烯烷基醚
这些包括C12至C18醇的聚乙二醇醚，例如聚乙二醇2-，10-或20-鲸蜡醇醚或聚乙二醇23-月桂醇醚，或聚乙二醇20-油醇醚，或聚乙二醇2-，10-，20-或100-硬脂醇醚，它们是已知的并且可以例如以商标Brij从Uniqema商购获得。此类产品中尤其优选的是例如Brij
35(聚乙二醇23月桂醇醚)或Brij
98(聚乙二醇20油醇醚)(Fiedler，同上，1，第259页；Handbook ofPharmaceutical Excipients，同上，第367页)。类似地，适宜的产品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如已知的并且可以以商标Nikkol PBC
34从例如Nikko Chemicals Co.，Ltd.商购获得的聚氧乙烯-20-聚氧丙基烯-4-鲸蜡醇醚(Fiedler，同上，第2卷，第1239页)。聚氧丙烯脂肪酸醚例如AccononE也是适合的。
7)烷基硫酸钠和烷基磺酸钠，烷基芳基磺酸钠
这些包括月桂基硫酸钠，其又称为十二烷基硫酸钠，是可商购获得的，例如可以以商标名Texapon K12从Henkel KGaA商购获得。
8)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)
这些包括聚合数(polymerization number)约1000的那些，例如可以从Eastman Fine Chemicals Kingsport，Texas，USA获得的那些。
9)脂肪酸聚甘油酯
这些包括具有例如10至20个、如10个甘油单元的那些。脂肪酸成分可以包括链长为例如C8-C18的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别适宜的是例如十聚甘油单月桂酸酯或十聚甘油单肉豆蔻酸酯，它们是已知的并且可以分别以商标Decaglyn
1-L或Decaglyn
1-M或Decaglyn 1-O从例如NikkoChemicals Co.，Ltd商购获得(Fiedler，同上，第2卷，第1228页)。
10)亚烷基多元醇醚或酯
这些包括C3-5亚烷基三元醇、特别是甘油的醚或酯。适宜的C3-5亚烷基三元醇醚或酯包括混合的醚或酯，即，包含其它醚或酯成分的组分，例如C3-5亚烷基三元醇酯与其它单-、二-或多-元醇的酯转移产物。特别适宜的亚烷基多元醇醚或酯是混合的C3-5亚烷基三元醇/聚(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括可通过甘油酯例如甘油三酯与聚-(C2-4亚烷基)二醇例如聚乙二醇和任选地甘油的酯转移获得的产物。
此类酯转移产物一般是通过将甘油酯例如甘油三酯在聚(C-2-4亚烷基)二醇例如聚乙二醇和任选地甘油存在下进行醇解(即，实现从甘油酯向聚(亚烷基)二醇/甘油组分的酯转移，即，经由聚(亚烷基)二醇解/甘油醇解)获得的。一般而言，此类反应是通过使所示组分(甘油酯、聚(亚烷基)二醇和任选地甘油)在升高的温度下、在惰性气氛下、在持续搅拌下反应而实现的。
优选的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然油和氢化油，特别是植物油。适宜的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、豆油和麦胚芽油，特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然油或氢化油。
优选的聚(亚烷基)二醇材料是聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4,000、例如约1,000至约2,000的聚乙二醇。
适合的亚烷基多元醇醚或酯包括C3-5亚烷基三元醇酯例如不同相对量的单酯、二酯和三酯与聚(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯以及少量游离C3-5亚烷基三元醇和游离聚(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上文所述，优选的亚烷基三元醇部分是甘油基；优选的聚(亚烷基)二醇部分包括聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4,000的聚乙二醇；优选的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯残基，特别是饱和的C10-22脂肪酸酯残基。
特别适合的亚烷基多元醇醚或酯包括天然或氢化植物油与聚乙二醇以及任选地甘油的酯转移产物；或者包含以下成分或由以下成分组成的组合物：甘油单-、二-和三-C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇单-和二-C10-22脂肪酸酯(任选地还有例如少量的游离甘油和游离聚乙二醇)。
关于上述定义的优选的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分如上文所述。
上文所述的用于本发明的特别适宜的亚烷基多元醇醚或酯包括可以以商标名Gelucire
从例如Gattefossé商购获得的那些，特别是以下产品：
a)Gelucire
44/14，m.p.＝约42.5-47.5℃，皂化值＝约79-93；
b)Gelucire50/13，m.p.＝约46-51℃，皂化值＝约67-81；
以上的产品(a)至(c)均具有最大为2的酸值。
一般优选碘值最大为2的亚烷基多元醇醚或酯。本发明的组合物可以包含此类醚或酯的混合物。
Gelucire产品是具有两亲特性的惰性半固体蜡状材料。它们通过其熔点和HLB值进行鉴别。大部分Gelucire类是可通过天然氢化植物油与聚乙二醇的聚乙二醇解(polyglycolysis)获得的饱和聚乙二醇化的甘油酯。它们由单-、二-和三-甘油酯和聚乙二醇的单-和二-脂肪酸酯的混合物组成。特别适宜的是标称熔点为44℃且HLB为14的Gelucire
44/14。它是通过使氢化棕榈仁油和/或氢化棕榈油与聚乙二醇1500反应获得的。其由约20％的单-、二-和三-甘油酯、72％的聚二醇1500的单-和二-脂肪酸酯和8％的游离聚乙二醇1500组成。Gelucire44/14的脂肪酸分布如下：4-10 C8，3-9 C10，40-50 C12，14-24 C14，4-14 C16，5-15 C18。Gelucire44/14具有以下的另外的表征数据：酸值最大为2，碘值最大为2，皂化值79-93，羟基值36-56，过氧化值最大为6，碱杂质最大为80，水含量最大为0.50，游离甘油含量最大为3，单甘油酯含量3.0-8.0。(H.Fiedler，同上，第1卷，第676页；生产商信息)。
11)聚乙二醇甘油脂肪酸酯
脂肪酸酯可以包括单-和/或二-和/或三-脂肪酸酯。脂肪酸成分可以包括链长为例如C12-C18的饱和的和不饱和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如10至40个[CH2-CH2-O]单元，例如15或30个该单元。特别适宜的是聚乙二醇(15)甘油单硬脂酸酯，其是可商购获得的，例如可以以商标名TGMS
-15例如从Nikko Chemicals Co.，Ltd.商购获得。其它适宜的甘油脂肪酸酯包括聚乙二醇(30)甘油单油酸酯(其是可商购获得的，例如可以以商标名Tagat
O例如从Goldschmidt商购获得(H.Fiedler，同上，第2卷，第1502-1503页))和Tagat O2(聚乙二醇(20)甘油单油酸酯，以及Tagat L(聚乙二醇(30)甘油单月桂酸酯)和Tagat L2(聚乙二醇(20)甘油单月桂酸酯)，它们均可例如从Goldschmidt获得(H.Fiedler，同上，第2卷，第1502-1503页)。另外的适宜的聚乙二醇甘油脂肪酸酯有Tagat-TO。
12)甾醇和其衍生物
这些包括胆固醇和其衍生物，特别是植物甾醇，例如包含以下物质的产品：谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇，和它们的环氧乙烷加成物，例如大豆甾醇和其衍生物，例如聚乙二醇甾醇，例如聚乙二醇植物甾醇或聚乙二醇大豆甾醇。这些聚乙二醇可以具有例如10至40个[CH2-CH2-O]单元，例如25或30个该单元。特别适宜的是聚乙二醇(30)植物甾醇，其是可商购获得的，例如可以以商标名Nikkol BPS
-30例如从Nikko Chemicals Co.，Ltd.商购获得。其它适宜的有聚乙二醇(25)大豆甾醇，其是可商购获得的，例如可以以商标名Generol122 E 25例如从Henkel商购获得(H.Fiedler，同上，第1卷，第680页)。
13)酯转移的聚氧乙基化的辛酸-癸酸甘油酯
这些包括可以以商标名Labrasol
从例如Gattefossé商购获得的那些。Labrasol
的酸值最大为1，皂化值90-110，碘值最大为1(H.Fiedler，同上，第2卷，第880页)。
14)糖脂肪酸酯
这些包括C12-C18脂肪酸的糖酯，例如蔗糖单月桂酸酯，例如RyotoL-1695，其可从例如Mitsubishi-Kasei Food Corp.，Tokyo，Japan商购获得。
15)PEG甾醇醚
这些包括具有例如5至35个[CH2-CH2-O]单元、例如20至30个该单元的那些，例如SolulanC24，其可从例如Amerchol商购获得。
16)琥珀酸二辛酯磺酸钠
其可以以商标Aerosol OT从例如American Cyanamid Co.商购获得(Fiedler，同上，1，第118页)，或琥珀酸二[2-乙基己基]酯(Fiedler，同上，第1卷，第487页)。
17)磷脂
这些特别是包括卵磷脂(Fiedler，同上，第2卷，第910，1184页)。适宜的卵磷脂特别是包括大豆卵磷脂。
18)脂肪酸盐，脂肪酸硫酸盐和磺酸盐
这些包括例如C6-C18脂肪酸、-脂肪酸硫酸盐和磺酸盐，它们是已知的，并且可从令人Fluka商购获得。
19)酰化氨基酸盐
这些包括C6-C18的酰化氨基酸的盐，例如月桂酰肌氨酸钠，其可从例如Fluka商购获得。
20)中链或长链烷基例如C6-C18烷基的铵盐
这些包括C6-C18的酰化氨基酸，例如十六烷基三甲基溴化铵，其可从例如E.Merck AG商购获得。
这些表面活性剂可以占本发明组合物的5至90％重量；优选15至85％重量，更优选20至60％重量，甚至更优选约35％至约55％重量。
本发明组合物的某些实施方案包含添加剂，例如抗氧剂、抗菌剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂和其它组分，如Fiedlerm，H.P.，(同上)中所描述的那些。
优选的抗氧剂包括棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和生育酚。尤其优选的是抗氧剂α-生育酚(维生素E)。
这些添加剂或成分可以占组合物总重量的约0.05至5％重量。以组合物的总重量为基础，抗氧剂、抗菌剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常占不超过约0.05至1％重量。以组合物的总重量为基础，甜味剂或矫味剂通常占不超过约2.5或5％重量。
上述添加剂还可以包括固化液体微乳预浓缩物(MEPC)的组分。这些包括固体聚乙二醇(PEG)和GelueireTM产品，优选例如象GelueireTM 44/14或GelueireTM 50/13等作为另外的表面活性剂发挥作用的那些物质。
第七方面，本发明提供了制备含有作为活性剂的5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂的可自发分散的药物组合物的方法，该方法包括使活性剂与包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂和任选地(3)亲水性组分的载体介质形成均匀的(intimate)混合物。
载体介质可以在将活性剂与载体介质形成均匀混合物之前单独制备。或者，将载体介质的两种或两种以上的组分与活性剂混合在一起。
可自发分散的药物组合物优选地是本文所定义的微乳预浓缩物。
当用水性介质例如水稀释值1∶1至1∶300、例如1∶1至1∶70、尤其是1∶10至1∶70、更尤其是例如1∶10的稀释液时或口服应用后在患者的胃液中时，可自发分散的药物组合物优选地自发或基本上自发地形成o/w(水包油型)乳剂，例如微乳。
第八方面，本发明提供了制备含有作为活性剂的5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂的微乳的方法，该方法包括：
(i)使活性剂与包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂和任选地(3)亲水性组分的载体形成均匀的混合物，以形成可自发分散的药物组合物；和
(ii)用水性介质稀释可自发分散的药物组合物，以形成微乳。
如上所述，活性剂可以以不超过本发明组合物的约20％重量的量存在，例如从约0.05％重量起。活性剂优选地以组合物的0.5至15％重量、更优选地以组合物的1.5至5％重量的量存在。
亲脂性组分优选地占本发明组合物的5至85％重量，例如10至85％重量；优选15至60％重量，更优选约20至约40％重量。
亲水性组分(当存在时)可以占本发明组合物的5至60％重量，例如10至50％重量；优选10至40％重量，更优选约10至约30％重量。它可以包含两种或两种以上亲水性组分的混合物。主要的亲水性组分与亲水性辅助组分的比例通常为约0.5∶1至约2∶1。
表面活性剂可以占本发明组合物的5至90％重量；优选15至85％重量，更优选20至60％重量，甚至更优选约35％至约55％重量。
活性剂、亲脂性组分、表面活性剂和亲水性组分(当存在时)的相对比例优选地处于常规三元图的“微乳”区域内。因此，该组合物具有高度的稳定性，在加到水性介质中后能够提供微乳，例如平均粒径＜200nm的微乳。
当本发明的组合物是微乳预浓缩物时，可将其与水或水性溶剂介质混合以获得乳剂，例如微乳。乳剂或微乳可以肠内、例如口服施用，例如以可饮用溶液的形式肠内施用。
当本发明的组合物是微乳预浓缩物时，优选用一个单元剂量的微乳预浓缩物填充可口服施用的胶囊壳。所述胶囊壳可以是软或硬胶囊壳，例如由明胶制成的软或硬胶囊壳。每个单元剂量适宜地含有0.1至100mg的活性剂，例如0.1mg、10mg、15mg、25mg或50mg、优选10至100mg的活性剂，更优选10至50mg的活性剂；例如15、20、25或50mg、更优选5至20mg、最优选5或10mg的活性剂。此类单元剂量形式适于每天施用1至5次，这取决于特定的治疗目的、治疗阶段等。然而，如果需要，该组合物可以是饮用溶液的形式，并且可以包含水或任何其它水性系统，例如果汁、牛奶等，以提供适于饮用的胶体系统，例如当以约1∶10至约1∶100稀释时。
如常规稳定性试验所示的那样，本发明的组合物、例如以下实施例中的那些组合物可显示出良好的稳定性，例如具有长达一年、两年或三年、甚至更长的贮藏期稳定性。本发明的一组组合物是高度稳定的，当加到水中后能够提供平均粒径＜200nm(2,000
)、例如＜150nm(1,500
)、例如＜100nm(1,000)的水性微乳。
当口服施用时，本发明的组合物表现出特别有利的性质；例如在常规生物利用度试验中获得的一致性和高水平的生物利用度。
药动学参数例如药物的吸收和所测量的例如血药浓度也变得令人惊讶地更可预测，并且可以消除或减少在施用中与不稳定吸收相关的问题。另外，这些药物组合物对胃肠道中存在的生物表面活性剂或表面活性物质(tenside)例如胆汁盐也是有效的。也就是说，本发明的药物组合物在包含此类天然表面活性物质的水性系统中可完全分散，因此能够原位提供稳定的乳剂或微乳系统和/或微粒系统。口服施用后药物组合物的功能在任何特定的时间或对于任何给定的个体而言均基本不受胆汁盐相对存在或不存在影响和/或不被其损害。本发明的组合物还可减少患者间和患者内剂量响应的差异性。
在产生治疗有效的活性剂血药浓度的剂量下，本发明的组合物对例如活性剂的已知适应症的功效可以在常规临床试验中观察到。可在常规动物试验和临床试验中观察到本发明组合物的任何增加的生物利用度。
本发明的组合物中的活性剂剂量与含有该活性剂的已知组合物中所用的剂量处于相同的级别或不超过其一半。本发明的组合物在约0.1mg至约40mg/天、优选约0.1至约20mg/天、例如对于呼吸系统疾病状态而言最优选约0.1至约1mg/天的活性剂浓度下表现出活性。
本发明的组合物可用于治疗呼吸系统疾病，例如哮喘和慢性支气管炎。对于这些适应症，适合的剂量当然将根据例如所使用的本发明的特定组合物、接受主体、施用方式以及所治疗病症的性质和严重性而变化。
对于哮喘和慢性支气管炎，活性剂的通常剂量为0.1至1mg/天。
因此，第九方面，本发明提供了治疗患有可用5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂治疗的障碍的个体的方法，其包括给需要此类治疗的个体施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
通过以下实施例对本发明进行举例说明。
实施例
在以下实施例中，药学活性剂是化合物A，即(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺。
实施例1
填充胶囊(或口服溶液)
该配方含有：
化合物A 20mg
Cremophor RH 40 215mg
C8/C10单-/二-甘油酯 130mg
柠檬酸三乙酯 85mg
乙醇 50mg
实施例2
填充胶囊(或口服溶液)
该配方含有：
化合物A 10mg
Cremophor RH 40 219mg
玉米油甘油酯 174mg
丙二醇 27mg
乙醇 75mg
生育酚 0.5mg
实施例3
口服溶液
该配方含有：
化合物A 10mg/ml
Cremophor RH 40 439mg
玉米油甘油酯 343mg
丙二醇 88mg
乙醇 99mg
生育酚 1.0mg
所有三个实施例中的组合物均通过以下方法制备：将载体组分混合，在搅拌下将活性成分溶解于其中。实施例1和2的配方的混合物填充至硬明胶胶囊中，使用Quali-SealTM密封技术进行密封。
相似地，如下制备其它实施例：
赋形剂 mg/1g
Cremophor RH40 423
玉米油甘油酯 253.8
PEG400 169.2
乙醇 94
化合物A 60
Cremophor RH40 423
玉米油甘油酯 253.8
柠檬酸三乙酯 169.2
乙醇 94
化合物A 60
Cremophor RH40 418.5
C8/C10单-/二-甘油酯 251.1
PEG400 167.4
乙醇 93
化合物A 70
Cremophor RH40 400.5
C8/C10单-/二-甘油酯 240.3
丙二醇 160.2
乙醇 89
化合物A 110
Cremophor RH40 480
C8/C10单-/二-甘油酯 288
柠檬酸三乙酯 192
化合物A 40
PEG-20甘油油酸酯 380
C8/C10单-/二-甘油酯 285
柠檬酸三乙酯 190
乙醇 95
化合物A 50
Cremophor RH40 432
丙二醇单辛酸酯 345.6
Span 80 86.4
柠檬酸三乙酯 96
化合物A 40
Cremophor RH40 405
C8/C10单-/二-甘油酯 180
丙二醇单辛酸酯 180
乙醇 135
化合物A 100
Cremophor RH40 405
C8/C10单-/二-甘油酯 180
丙二醇单辛酸酯 90
柠檬酸三乙酯 90
乙醇 135
化合物A 100
Cremophor EL 480
Capryol 90 288
柠檬酸三乙酯 192
化合物A 40
以上任何组合物澄清至少4小时，没有观察到相分离或沉淀。
2.生物利用度
实施例1的在犬研究中的生物利用度分析表明，与以微乳(制剂B)形式给予时相比，以使用微粉化DS的常规胶囊制剂形式(制剂A)给予20mg化合物A的单个口服剂量导致显著更低的化合物A血浆水平(～50％)。关于数据的阐释，请参见下表和附图。
形式A：在胶囊中的粉末，形式B：微乳
| 形式 | tmax[h]中值 | Cmax[ng/mL] | Cmax/剂量[(ng/mL)/(mg/kg)] | AUC(0-48h)[(ng/mL)·h] | AUC(0-48h)/剂量[(ng/mL)·h/(mg/kg)] | frel(％) |
| AB | 1.51 | 721±5452109±1136 | 385±2851151±666 | 2622±15846779±4066 | 1397±8113683±2335 | 46±27100±0 |
3.实施方案：
一般而言，对于我们的微乳，最优选的实施方案是软明胶胶囊。这是由于很多微乳赋形剂例如丙二醇与硬明胶胶囊不相容，使得它们易碎。软明胶胶囊含有大量的软化剂，因此相容性较好。
Claims (15)
1.一种可自发分散的药物组合物，其包含
-5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂，和
-包含亲脂性组分和表面活性剂的载体介质，所述亲脂性组分选自C6-C18脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物或精制的甘油-酯转移玉米油，所述表面活性剂选自天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。
2.权利要求1所述的可自发分散的药物组合物，其中载体介质进一步包含亲水性组分。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂是(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺。
4.一种药物组合物，其包含作为活性剂的(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺以及包含亲脂性组分、表面活性剂并任选地包含亲水性组分的载体介质，所述组合物为适于口服施用的形式，所述亲脂性组分选自C6-C18脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物或精制的甘油-酯转移玉米油，所述表面活性剂选自天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。
5.权利要求1或4所述的组合物，其中亲脂性组分包含C8-C10脂肪酸单甘油酯和甘油二酯。
6.权利要求2或4所述的组合物，其中亲水性组分包含丙二醇。
7.权利要求1或4所述的组合物，其中表面活性剂包含聚乙二醇-氢化蓖麻油。
8.一种可自发分散的药物组合物，其包含0.05至20％重量的(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，5至85％重量的亲脂性组分，5至90％重量的表面活性剂，并任选地包含5至60％重量的丙二醇，所有重量均以总组合物为基础，其中所述亲脂性组分选自C6-C18脂肪酸的单甘油酯 和甘油二酯的混合物或精制的甘油-酯转移玉米油，所述表面活性剂选自天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。
9.权利要求1所述的组合物，其为微乳预浓缩物的形式。
10.权利要求1所述的组合物，其为微乳的形式。
11.权利要求1所述的组合物，其为单元剂量形式。
12.权利要求11所述的组合物，其为软或硬明胶包封形式。
13.5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎在内的呼吸系统疾病、包括肠易激惹综合征(IBS)在内的肠障碍、尿失禁和咳嗽，并且其中所述药物是权利要求1或8中所述的组合物。
14.制备含有5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂作为活性剂的可自发分散的药物组合物的方法，该方法包括使活性剂与包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂并任选地包含(3)亲水性组分的载体介质形成均匀的混合物，其中所述亲脂性组分选自C6-C18脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物或精制的甘油-酯转移玉米油，所述表面活性剂选自天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。
15.制备含有5-芳基-4(R)-芳基羰基氨基-戊-2-烯酸酰胺P物质拮抗剂作为活性剂的微乳的方法，该方法包括：
(i)使活性剂与包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂并任选地包含(3)亲水性组分的载体形成均匀的混合物，以形成可自发分散的药物组合物，其中所述亲脂性组分选自C6-C18脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯的混合物或精制的甘油-酯转移玉米油，所述表面活性剂选自天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物；和
(ii)用水性介质稀释可自发分散的药物组合物，以形成微乳。
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