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CN1886365A - 新水杨酰苯胺类 - Google Patents

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CN1886365A
CN1886365A CNA2004800348870A CN200480034887A CN1886365A CN 1886365 A CN1886365 A CN 1886365A CN A2004800348870 A CNA2004800348870 A CN A2004800348870A CN 200480034887 A CN200480034887 A CN 200480034887A CN 1886365 A CN1886365 A CN 1886365A
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CN
China
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phenyl
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nitro
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CNA2004800348870A
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P·H·奥勒森
T·K·汉森
L·B·克里斯蒂安森
H·C·汉森
Original Assignee
Novo Nordisk AS
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Publication date
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Abstract

新水杨酰苯胺类为例如用于治疗肥胖的化学解偶联剂。

Description

新水杨酰苯胺类
发明领域
本发明涉及新水杨酰苯胺衍生物。这些衍生物为有效的活性解偶联剂并且由此用于治疗，例如肥胖。
发明背景
肥胖是发生许多常见疾病的众所周知的危险因素，诸如动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、血脂障碍、冠心病和骨关节炎以及各种恶性肿瘤。它还可以通过减少运动性和降低生活质量而产生大量问题。肥胖人的发病率和由此产生的这些疾病在整个工业化世界中正在逐步增加。
术语肥胖的含义是脂肪组织过量。在本文的上下文中，最好将肥胖视为传递健康风险的任何过度肥胖的程度。仅可能接近正常与肥胖个体之间的界限，而肥胖传递的健康风险可能随肥胖的增加而持续。在本发明的上下文中，高于25的体重指数(BMI＝按千克计的体重除以按米计的身高的平方)的个体被视为肥胖型。
甚至轻度的肥胖也会增加早产儿死亡和疾病的风险，诸如糖尿病、血脂障碍、高血压、动脉粥样硬化、胆囊疾病和某些类型的癌症。在工业化的西方世界中，肥胖的患病率在过去的几十年中显著增加。由于肥胖的患病率高及其健康方面的后果，所以其预防和治疗应成为在先考虑的公共卫生问题。
出对大部分患者而言切实可行的锻炼、膳食和食物限制外，目前还没有令人信服的有效和可接受的减体重的治疗方法。然而，不仅要如上所述考虑到与肥胖直接相关的大量问题，而且由于肥胖作为严重，乃至致命和常见疾病的危险因素的重要影响，所以重要的是寻找到用于预防和/或治疗肥胖的药物化合物。
当能量摄取超过了消耗时，过量的卡路里就会大量储存在脂肪组织中，并且如果这种净的正平衡延长，那么就会产生肥胖，即对体重平衡而言存在两个方面，而其中任一一个方面(摄取或消耗)均可以导致肥胖。可以通过增加能量消耗(例如通过锻炼)或减少能量摄取(例如通过饮食)来抵抗这一过程。迄今为止可利用的药物疗法仅由西布曲明(通过5-羟色胺能机制起作用，Abbott)和奥利司他(减少脂肪从肠中的吸收，Roche Pharm)组成，它们既不能有效减体重，也是不可接受的。因此，对可以用于预防和/或治疗肥胖，例如通过增加能量消耗或减少能量摄取预防和/或治疗肥胖的药物化合物存在需求。
一种增加能量消耗的方式通过增加代谢率来进行。线粒体中的氧化磷酸化、来自葡萄糖和游离脂肪酸氧化的能量用于驱动ADP磷酸化成ATP。当TCA循环中形成的NADH和FADH2被分别氧化回NAD+和FAD时，质子从线粒体基质中泵出。所得pH梯度(基质pH～8且外部pH～7)和通过线粒体内膜的电势(～-170mV，内部带负电)构成了质子电化学梯度。当一个单位的pH差的作用相当于61.5mV电势时，质子电化学梯度产生约-230mV的质子动力势，这是线粒体ATP合成的驱动力。
当ATP消耗由此增加时，细胞通过增加ATP合成和由此通过ATP合酶，即导致ATP合成的酶的质子内部流量产生反应，并且由此代谢率增加。化学解偶联剂为可以将质子通过膜输送并且当质子被输送过线粒体内膜时ATP合酶被分流的化合物。在(碱性)基质侧装载被释放，并且脱质子化的解偶联剂返回到膜间隙，其中它可以吸收另一个质子。解偶联剂循环(或ATP合成)以及所得质子的输送导致质子通过经呼吸链增加的NADH和FADH2氧化的外部泵压增加。基质中NADH的浓度随即下降。由于NADH反馈抑制了TCA循环中的三个步骤(NADH为TCA循环的主要调节剂)，所以通过TCA循环的流量会增加。因此，代谢率会增加。
通过增加代谢率起作用的化合物，诸如化学解偶联剂由此可以用于治疗肥胖，而且还可以用于治疗其它疾病，诸如动脉粥样硬化；高血压；糖尿病，尤其是2型糖尿病(NIDDM(非胰岛素依赖型糖尿病))，血脂障碍；冠心病；胆囊疾病；骨关节炎；和各种类型的癌症，诸如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌；和早产儿死亡的风险以及其它因线粒体电势下降而得到改善的情况，诸如疾病和障碍。
此外，化学解偶联剂可以减少据推定它涉及老化过程、心脏组织和神经元组织损害的活性氧簇(ROS)(De Grey等《欧洲生物化学杂志》(EurJ.Biochem) 269，1995 ff(2002))。由此还可能的情况是，可以通过用化学解偶联剂干预使受ROS影响的疾病逆转或停止。这类疾病的实例包括视网膜、肾小球和外周神经细胞中的糖尿病性微血管病。
最为公知的化学解偶联剂为2，4-二硝基苯酚(DNP)，已经证实它可增加人以及动物体内的能量消耗。在较高剂量下的副作用包括出汗增加、血管舒张、皮疹、白内障、神经炎和死亡！在用DNP治疗的前100.000个人中有两个死亡病例，且可能致死的最低剂量仅为产生所需的基础代谢率有50％增加的平均剂量的2倍，从而得到了合并有其它因素的极窄的安全窗，这一事实使得DNP从市场上被清除。此后，无人尝试研发或销售用于治疗肥胖的解偶联剂。
DNP是最为公知的化学解偶联剂；但已知许多其它化合物可以诱导解偶联。DNP衍生物，诸如4，6-二硝基-邻-甲酚(维多利亚黄)和2，4-二硝基-1-萘酚(马休黄)，以及结构相关的化合物，诸如2，6-二-叔丁基-4-(2′，2′-二氰基乙烯基)苯酚)(SF6847)(也称作2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-亚苄基)-丙二腈)、羰基氰化物间-氯苯基腙(CCCP)和羰基氰化物对三氟甲氧基-苯基腙(FCCP)(Miyoshi H等“SF6847(2，6-二-叔丁基-4-(2′，2′-二氰基乙烯基)苯酚)的类似物的protenophoric与解偶联活性的定量相关性”-《生物化学与生物物理学学报》(Biochimica etBiophysica Acta) 891，293-299(1987))为解偶联剂。
另一类活性解偶联剂为水杨酰苯胺类，其中S-13为迄今为止发现的最有效的化合物(Terada H等“用于解偶联结构相关性的线粒体定量分析中解偶联活性的水杨酰苯胺类的结构要求”-《生物化学与生物物理学学报》(Biochimica et Biophysica Acta) 936，504-512(1988))。
Texas Pharmaceuticals Inc.的WO00/06143涉及用于诱导胞内体温过高的方法，包括给予线粒体解偶联剂，诸如2，4-二硝基苯酚的步骤。
Bachynsky的US 4,673,691涉及2，4-二硝基苯酚在治疗肥胖中的应用。
文献中已经披露了各种水杨酰苯胺衍生物。作为实例，US 4,025,647中披露了下列通式的化合物：
Figure A20048003488700121
其中R1可以为氢，X为仲或叔烷基，R2为链烷醇、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基等，且Y为氢或甲基。这些化合物具有驱虫活性，尤其是对肝吸虫。
EP 322823中披露了基于下列通式的电子照相光受器：
Figure A20048003488700122
其中A为使苯环与另一个环稠合必不可少的基团。
WO 01/44172中披露了下列通式的化合物：
其中所有的X′可以均为碳，R1可以为羟基，R2-R5可以为可选取代的芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基、酯、酰胺等。这些化合物为丝氨酸蛋白酶、尿激酶、因子Xa、因子VIIa的抑制剂并且具有作为抗癌药和抗凝药的用途。R7为用于该申请中特别披露的所有化合物的脒或胍基(guadinyl)。
WO 01/96944中披露了如下通式的化合物：
其中R表示选自烷基、芳基、芳烷基等的0-4个取代基。这些化合物用作彩色光热照相胶片的成分。特别披露的化合物中没有一种在最左侧的苯基环上带有支链烷基或苯基。
WO 01/82924中披露了如下通式的化合物：
其中R1-3表示氢、烷基、卤素、烷氧基等。这些化合物为磷酸盐转运抑制剂。
发明概述
本发明者令人意外地发现通式I的水杨酰苯胺类为有效的化学解偶联剂。因此，本发明涉及通式I的化合物、其药物上可接受的盐、溶剂合物和前体药物：
其中X表示 或-C≡C-，且m为0、1或2；
R1表示支链C1-6烷基或苯基；
R2和R4独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基或C1-6烷氧基；
R5、R6和R7独立地表示氢、硝基、氰基、卤素、-OR8、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、-C(O)OR8、-COR8、-C(O)NR8R8、-SH、-S(O)2OR8、-S(O)2N(R8)2、-S(O)nR9、芳基、杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基可以可选地被一个或多个C1-6烷基、氧代或苯基取代，其中所述的苯基被一个或多个卤素或C1-6烷基取代；n为0、1、2且R8各自独立地表示氢或C1-6烷基，且R9表示C1-6烷基；
R3表示C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6链烯基、芳基C1-6炔基、杂芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6链烯基、杂芳基C1-6炔基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基；其中R3可以可选地被至多4个取代基R10、R11、R12和R13取代，其中R10、R11、R12和R13独立地表示C1-6烷基、C1-6烷基芳基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、硝基、-(CH2)rOR14、-SH、-S(O)pR15、-S(O)pN(R14)(R15)、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-C(O)R14、-C(O)N(R14)(R15)、-(CH2)rN(R14)C(O)R15-、-B(OR14)(OR15)、-(CH2)rN(R14)(R15)或苯基，其中所述的苯基可选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氰基、硝基、-OR16-、-S(O)sR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-C(O)R16、-C(O)N(R16)(R17)、-N(R16)(R17)、-(CH2)sN(R16)C(O)R17、-B(OR16)(OR17)-、-(CH2)tOR16或-(CH2)tN(R16)(R17)组成的组；
R14各自独立地表示氢、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基或可选地被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和氰基组成的组的取代基取代的苯基；
R15表示C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基或可选地被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和氰基组成的组的取代基取代的苯基；
或其中R14和R15在与氮原子连接时与所述的氮原子一起形成C3-8环烷基或杂芳基环，所述环烷基或杂芳基环可选地被一个或多个C1-6烷基取代基取代；
R16和R17各自独立地表示氢、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基或C3-8环烷基；或R16和R17在与氮原子连接时与所述的氮原子一起形成环烷基或杂芳基环，所述环烷基或杂芳基环可选地被一个或多个烷基取代基取代；
p和s彼此独立为0、1或2的整数；
r和t彼此独立为0、1、2或3的整数；
q为0、1、2；
条件是该化合物不为N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-叔丁基-6-甲基水杨酰苯胺、3，5-二-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-羟基-苯甲酰胺或3-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-羟基-5-甲基-苯甲酰胺。
本发明还涉及通式I的化合物在疗法中的应用并且特别涉及包括所述化合物的药物组合物。
本发明在另一个方面中涉及治疗方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的通式I的化合物。
本发明在另一个方面中涉及通式I的化合物在制备药物中的应用。
定义
在本发明的上下文中，术语″烷基″用以表示含有1-12个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，也表示为C1-12-烷基。典型的烷基为含有1-8个或1-6个碳原子的烷基，也分别表示为C1-8-烷基和C1-6-烷基。典型的C1-6-烷基包括，但不限于：例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、正-戊基、正-己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基(新戊基)、1，2，2-三甲基丙基等，而典型的C1-8-烷基包括相同的基团以及含有7或8个碳原子的烷基，诸如庚基、辛基、2，2-二甲基己基等。本文所用的术语″C1-6-烷基″还包括仲C3-6-烷基和叔-C4-6-烷基。本文所用的术语″C1-8-烷基″还包括仲C3-8-烷基和叔C4-8-烷基。本文所用的术语″C1-12-烷基″还包括仲C3-12-烷基和叔C4-12-烷基。
在本发明的上下文中，术语″链烯基″用以表示含有2-6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链一价烃基，例如C3-5-链烯基。典型的C3-5-链烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1，3丁二烯-1-基等。本文所用的术语″共轭链烯基″单独或以组合方式指带有连串双键的链烯基，诸如，例如1，3丁二烯-1-基。
在本发明的上下文中，术语″炔基″用以表示含有2-6个碳原子和至少一个碳-碳三键以及可选的一个或多个碳-碳双键的直链或支链一价烃基。实例包括乙炔基、丙炔基和3，4-戊二烯-1-炔基。
术语″卤素″用以表示周期表中的第七主族元素，即氟、氯、溴和碘。
在本发明的上下文中，术语″芳基″用以表示可以可选地与另-个环稠合的碳环芳族环基团，所述的另一个环可以为芳族的或非芳族的。典型的芳基包括、苯基、联苯基、茚基、芴、萘基(1-萘基、2-萘基)、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢萘基等。
本文所用的术语″杂芳基″单独或以组合方式指例如含有5-7个环原子的芳族环基团或例如含有7-18个环原子的稠合芳族环系，其中至少-个环为芳族的，它含有一个或多个选自氮、氧或硫杂原子的的杂原子，其中N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物为可能的杂芳族化合物取代形式。实例包括呋喃基、噻吩基、苯硫基(thiophenyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、二唑基、异唑基、噻二唑基、三唑基、噻三唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异-茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡唑基(1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基)、唑基(2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基)、异噻唑基(异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，吡嗪基，哒嗪基(3-哒嗪基，4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基)、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-2-基、2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-4-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-6-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-7-基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并唑基(2-苯并唑基、3-苯并唑基、4-苯并唑基、5-苯并唑基、6-苯并唑基、7-苯并唑基)、苯并噻唑基(2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]吖庚因基(5H-二苯并[b，f]吖庚因-1-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-2-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-3-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-4-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因基(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-2-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-4-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯)和四唑基(5-四唑基、N-四唑基)。
本文所用的术语″稠合环系″单独或以组合方式指与另一个碳环基或杂环基稠合的碳环基或杂环基，两个环具有两个共同原子。典型的稠合环系包括，但不限于萘、喹啉、异喹啉、吲哚和异吲哚。
在本发明的上下文中，术语″环烷基″用以表示具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环状饱和一价烃基。
在本发明的上下文中，术语″烷氧基″用以表示通式-OR’的基团，其中R’表示如上所述的烷基。
术语″卤代烷氧基″用以表示如上所述的被一个或多个卤素，诸如氟、氯、溴或碘取代的烷氧基。
在本发明的上下文中，术语″烷氨基″用以表示通式-NH-R’或-N(R’)2的基团，其中R’各自表示如上所述的烷基。
术语″硝基″应指基团-NO2。
术语″氰基″应指基团-CN。
在本发明的上下文中，术语″卤代烷基″用以表示如上所述的被一个或多个如上所述的卤素取代的烷基。实例包括：三卤代甲基，诸如三氟甲基和三氯甲基；和2，2，2-三氯-1-乙基。
在本发明的上下文中，术语″羟基烷基″用以表示如上所述的被一个或多个羟基取代的烷基。实例包括羟甲基、1-羟基-1-乙基和2-羟基-1-乙基。
本文所用的术语″溶剂合物″为溶质(特别是(in casu)本发明的化合物)和溶剂形成的确定化学计量的复合物。作为实例，溶剂可以为水、乙醇或乙酸。
本文所用的术语″前体药物″包括生物可水解的酰胺类和生物可水解的酯类，并且还包括：a)在这类前体药物中的生物可水解的官能基包括在本发明化合物中的化合物；和b)可以在指定官能基上被生物氧化或还原成本发明的药物物质的化合物。这些官能基的实例包括1，4-二氢吡啶、N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶、1，4-环己二烯、叔丁基等。
在本发明的上下文中，术语″药物上可接受的盐″用以表示对患者无害的盐。这类盐包括药物上可接受的酸加成的盐、药物上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成的盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的有代表性的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的有代表性的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药物上可接受的无机酸或有机酸加成的盐的其它实例包括《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)1977，66，2中所述的药物上可接受的盐，将该文献引入本文作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁的盐等。铵和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。
如本文所用的化合物的″治疗有效量″指的是足以治愈、减轻或部分阻止指定疾病的临床表现及其并发症的用量。将足以达到该目的的用量定义为″治疗有效量″。用于各目的的有效量取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状态。应理解可以使用常规实验，通过构建数值矩阵并且测试该矩阵中不同的点来确定合适的剂量，这些均属于受过训练的普通临床医师或兽医人员的能力范围。
本文所用的术语″治疗(treatment)″和″治疗(treating)″指的是控制和护理患者以便抗击疾患，诸如疾病或障碍。该术语用以包括对患者所患指定疾病的完全治疗，诸如给予活性化合物以减轻症状或并发症，延缓疾病、障碍或疾患发展，减轻或缓解症状和并发症和/或治愈或消除疾病、障碍或疾患，并且预防疾患，其中应将预防理解为控制和护理患者以便抗击疾患，诸如疾病或障碍，并且包括给予活性化合物以便预防症状或并发症发作。所治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人，还可以包括动物，诸如狗、猫、母牛、绵羊和猪。
本发明的描述
在一个实施方案中，m为0。在另一个实施方案中，m为1，且在再一个实施方案中，m为2。
在一个实施方案中，R1表示苯基、新戊基、叔丁基、异丙基或1，1-二甲基丙基，且特别是叔丁基。
在一个实施方案中，R2和R4独立地表示氢或甲基。
在一个实施方案中，R3表示C1-6链烯基或C1-6炔基，两者均可选地被取代。R3的具体实例包括苯乙烯基。
在一个实施方案中，R3表示可选取代的芳基。R3的具体实例包括苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基或下列结构的基团：
其中R选自氢、甲基、CF3、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、硝基、氰基和苯基组成的组，其中所述的苯基可以可选地被Cl、Br、F、CF3或甲氧基取代。R3的具体实例包括苯基和4-氰基苯基。
在另一个实施方案中，R3表示可选取代的杂芳基。特别地，R3可以选自：
Figure A20048003488700212
其中R选自氢、甲基、CF3、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、硝基、氰基和苯基组成的组，其中所述的苯基可以可选地被Cl、Br、F、CF3或甲氧基取代。特别提及噻吩-2-基、5-氰基-噻吩-2-基和苯并[b]噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，R5、R6和R7一个或多个选自硝基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基。特别地，R5、R6和R7可以一起构成下列取代型式：2-氯-4-硝基；2-三氟甲氧基-4-硝基；4-(1-咪唑基)；2-三氟甲基-4-(1-咪唑基)；和2-甲基-4-(1-咪唑基)。特别提及2-氯-4-硝基和2-三氟甲氧基-4-硝基。
在一个实施方案中，通式I的化合物选自下列化合物组成的组：
5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-联苯-3-羧酸(2-氯-4-硝基-苯基)-酰胺；
E)3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羟基-5-苯乙烯基-苯甲酰胺；
5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-联苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-4′-氰基-4-羟基-2-甲基-联苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-5-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-羟基-苯甲酰胺；和
5-苯并[b]噻吩-2-基-3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羟基-苯甲酰胺。
通式I的化合物可以包括手性碳原子或碳-碳双键，因而可以具有立体异构体形式，例如对映体、非对映体和几何异构体。本发明涉及所有这类单纯形式的异构体或其混合物。可以通过在合成后纯化异构体混合物或使用本身为纯异构体的中间体或通过两种方法的组合制备纯的异构体形式。异构体形式的纯化为本领域众所周知，例如由Jaques在《对映体、外消旋物和拆分》(Enantiomers，Racemates andResolution)，Wiley，1981中描述。
本发明的化合物用于治疗得益于线粒体呼吸增加的疾病或状态。
本发明的化合物特别适合于治疗肥胖或预防体重增加和治疗肥胖涉及病因的疾病或障碍。在一个实施方案中，本发明由此提供了治疗下列疾病的方法：代谢综合征；抗胰岛素性；血脂障碍；高血压；肥胖；2型糖尿病；1型糖尿病；糖尿病晚期并发症，包括心血管疾病、心血管障碍、脂质代谢紊乱、神经变性疾病和精神障碍；眼内压失调，包括青光眼；动脉粥样硬化；高血压；冠心病；胆囊疾病；骨关节炎；和癌症。
更具体的说，治疗疾病包括：代谢综合征；2型糖尿病(尤其是在肥胖型患者中)；作为肥胖后果的糖尿病；抗胰岛素性；高血糖；膳食高血糖；血胰岛素过多；葡萄糖耐量降低(IGT)；空腹血糖降低(IFG)；肝葡萄糖生成增加；1型糖尿病；LADA；儿科糖尿病；血脂障碍(尤其是肥胖型患者)；糖尿病性血脂障碍；高脂血症；高甘油三酸酯血症；高脂蛋白血症；微量蛋白尿/大量蛋白尿(macroalbuminuria)；肾病；视网膜病；神经病变；糖尿病性溃疡；心血管疾病；动脉硬化；冠心病；心脏肥厚；心肌缺血；心脏功能不全；充血性心力衰竭；中风；心肌梗死；心律失常；血流减小；勃起机能障碍(男性或女性)；肌病；肌肉组织减少；肌肉萎缩；肌肉分解代谢；骨质疏松；直线性生长减少；神经变性疾病和精神障碍；阿尔茨海默病；神经元死亡；认知功能受损；抑郁症；焦虑；进食障碍疾患；食欲调节；偏头痛；癫痫；化学物质成瘾；眼内压紊乱；细菌感染；分枝杆菌感染。在本发明的上下文中，癌症用以包括如下形式的癌症：诸如血癌，诸如白血病、急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金病；或实体瘤，诸如纤维肉瘤；小或非小细胞肺癌；胃癌；肠癌或结肠直肠癌；前列腺癌；子宫内膜癌；卵巢癌或乳腺癌；脑癌；头颈癌；泌尿道癌，诸如肾癌或膀胱癌；恶性黑素瘤；肝癌；子宫癌和胰腺癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性解偶联剂在维持体重减轻中的应用。
本发明的化合物在治疗肥胖中的应用极有可能减轻或消除已知来自用DNP和其它具有较窄安全窗的活性解偶联剂治疗肥胖产生的副作用，诸如皮肤刺激、青光眼等。
解偶联剂还可以减少胰岛素从β-细胞中释放并且由此可以用于提供β-细胞休眠。诱导β-细胞休眠可以用于结合β-细胞迁移并且还描述了诱导β-细胞休眠可以用于预防糖尿病。
调节食欲并且减少摄食的减肥药在体重减轻方面通常存在缺乏长期功效的问题，因为作为对治疗反应的身体降低了代谢率。与之相反，本发明的化合物增加了代谢并且由此认为它们特别适合于维持体重减轻。
还认为本发明的化合物特别适合于治疗活性氧簇涉及病因且活性氧簇的量减少有益的疾病或障碍。在一个实施方案中，本发明由此提供了预防老化和心脏、内皮细胞和神经元组织受损、视网膜、肾小球和外周神经细胞中的糖尿病性微血管病的方法，该方法包括对由此需要的患者给予治疗有效量的本发明的一种或多种化合物。
所述的受试者可以为患有得益于线粒体呼吸增加的疾病的任意哺乳动物。这类哺乳动物可以包括：例如马；母牛；绵羊；猪；小鼠；大鼠；狗；猫；灵长类，诸如黑猩猩、大猩猩、猕猴，且最优选人。
众所周知用于抗昆虫和寄生虫的许多化合物，即杀虫剂和杀寄生虫药可以为化学解偶联剂。由此认为本发明的解偶联剂可以用作杀虫剂和杀寄生虫药。
在本发明的方法中，可以将本发明的化合物单独或与其它治疗活性化合物组合同时或依次并且以任何适当的比例给药。这类其它活性化合物可以选自抗糖尿病药、抗高血脂药、减肥药、抗高血压药和用于治疗因糖尿病导致或与糖尿病相关的并发症的活性剂。
合适的抗糖尿病药包括胰岛素；GLP-1(胰高血糖素类肽-1)衍生物，诸如WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中披露的那些，将该文献的内容引入本文作为参考；和口服具有活性的降血糖药。
合适的口服具有活性的降血糖药优选包括：咪唑啉类；磺酰脲类；双胍类；氯茴苯酸类；唑烷二酮类；噻唑烷二酮类；胰岛素致敏物；α-葡萄糖苷酶抑制剂；对胰腺β-细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性剂，例如钾通道开放剂，诸如WO 97/26265、WO 99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中披露的那些，将这些文献引入本文作为参考；钾通道开放剂，诸如ormitiglinide；钾通道阻滞剂诸如那格列奈或BTS-67582；胰高血糖素拮抗剂，诸如WO 99/01423和WO00/39088(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中披露的那些，将这些文献全部引入本文作为参考；GLP-1激动剂，诸如WO00/42026(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中披露的那些，将这些文献引入本文作为参考；DPP-IV(二肽酶-IV)抑制剂；PTPase(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂；葡萄糖激酶激活物，诸如Hoffmann La Roche的WO 02/08209中所述的那些；刺激葡萄糖异生和/或糖原分解中涉及的肝酶抑制剂；葡萄糖摄取调节剂；GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂；改变脂质代谢的化合物，诸如抗高血脂药和抗脂血药(antilipidemic agent)；减少食物摄取的化合物和PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)和RXR(类视色素X受体)激动剂，诸如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在所述方法的一个实施方案中，可以将本发明的化合物与胰岛素或胰岛素类似物联合给药。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与磺酰脲联合给药，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特(glicazide)或格列本脲。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与双胍，例如二甲双胍联合给药。
在本发明的一个实施方案中，可以将本发明的化合物与氯茴苯酸，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈联合给药。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与噻唑烷二酮胰岛素致敏物联合给药，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或WO97/41097(例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292中披露的化合物，将这些文献引入本文作为参考。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与胰岛素致敏物联合给药，例如：诸如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189中披露的化合物，将这些文献引入本文作为参考。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合给药，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与糖原磷酸化酶抑制剂联合给药，例如WO 97/09040中披露的化合物。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与葡萄糖激酶激活物联合给药。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与对胰腺β-细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性剂联合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特(glicazide)、BTS-67582或瑞格列奈。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与那格列奈联合给药。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与抗高血脂药或抗脂血药(antilipidemic agent)联合给药，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与上述化合物中的一种以上联合给药，例如与下列组合联合给药：二甲双胍和磺酰脲，诸如格列本脲；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；阿卡波糖和二甲双胍；磺酰脲、二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲；胰岛素和二甲双胍；胰岛素、二甲双胍和磺酰脲；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀等。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与一种或多种减肥药或食欲调节剂联合给药。
这类活性剂可以选自下列物质组成的组：CART(可卡因苯丙胺调节的转录物)激动剂；NPY(神经肽Y)拮抗剂；MC3(黑皮质素3)激动剂；MC4(黑皮质素4)激动剂；阿立新拮抗剂；TNF(肿瘤坏死因子)激动剂；CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂；CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂；尿皮质醇激动剂；β3肾上腺素能激动剂，诸如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140；MSH(促黑激素)激动剂；MCH(黑素细胞-浓缩激素(melanocyte-concentrating hormone))拮抗剂；CCK(缩胆囊素)激动剂；5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀、赛乐特或西酞普兰)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如西布曲明)；5HT(5-羟色胺)激动剂；蛙皮素激动剂；促生长激素神经肽拮抗剂；生长激素、生长因子，诸如催乳素或胎盘催乳素；生长激素释放化合物；TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂；UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂；瘦蛋白(leptin)激动剂；DA(多巴胺)激动剂(溴隐亭、doprexin)；脂酶/淀粉酶抑制剂；PPAR调节剂；RXR调节剂；TRβ激动剂；肾上腺素能CNS刺激剂；AGRP(agouti关联蛋白)抑制剂；H3组胺拮抗剂，诸如WO 00/42023、WO00/63208和WO00/64884中披露的那些，将这些文献引入本文作为参考；exendin-4；GLP-1激动剂和睫状节神经细胞营养因子。其它减肥药为丁氨苯丙酮(抗抑郁药)、托吡酯(抗惊厥药)、依考匹泮(多巴胺D1/D5拮抗剂)、依考匹泮(阿片样物质拮抗剂)和肽YY3-36(Batterham等《自然》(Nature)418，650-654(2002))。
在一个实施方案中，所述的减肥药为来普汀。
在一个实施方案中，所述的减肥药为脂酶抑制剂，例如奥利司他。
在一个实施方案中，所述的减肥药为肾上腺素能CNS刺激剂，例如右旋苯丙胺、苯丙胺、芬特明、马吲哚、苯甲曲秦、安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与一种或多种抗高血压药联合给药。抗高血压药的实例为β-阻滞剂，诸如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，诸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米；和α-阻滞剂，诸如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。
应理解将本发明化合物与膳食和/或锻炼、一种或多种上述化合物和可选的一种或多种其它活性物质的任意合适的组合视为在本发明的范围内。
本发明还提供了药物组合物，包括至少一种本发明的化合物，优选治疗有效量的适合于本发明任意方法的至少一种本发明化合物作为活性组分与一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂。固体药物组合物还可以包括如上文所述的任意其它活性化合物。
药物组合物优选为单位剂型形式，包括约0.05mg-约1000mg，优选约0.1mg-约500mg，并且尤其优选约0.5mg-约200mg适合于上述任意方法的化合物。
药物组合物
可以将本发明的化合物单独或与药物上可接受的载体或赋形剂组合在单一或多剂量中给药。可以用药物上可接受的载体或稀释剂以及任意其它公知的佐剂和赋形剂，按照常规技术配制本发明的药物组合物，所述的常规技术诸如披露在Remington的《制药科学与实践》(TheScience and Practice of Pharmacy)，20th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，2000中。
具体来说，可以配制用于通过任意合适的途经给药的药物组合物，诸如口服、直肠、鼻部、肺部、局部(包括口含和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途经，优选口服途经。可以理解优选的途经取决于所治疗的受试者的一般病情和年龄、所治疗病情的性质和选择的活性组分。
用于口服给药的药物组合物包括：固体剂型，诸如硬胶囊或软胶囊、片剂、药片、糖锭剂、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒。如果合适，可以用包衣层，诸如肠溶衣配制它们，或可以按照本领域众所周知的方法将它们配制成可控释活性组分，诸如缓释或延长释放。
用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳剂、水或油混悬液、糖浆剂和酏剂。
用于非肠道给药的药物组合物包括无菌水和非水溶液可注射溶液、分散液、混悬液或乳剂以及在使用前在无菌可注射溶液或分散液中再溶解的无菌粉末。本发明范围内还关注可注射的长效制剂。
其它合适的给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。
典型的口服剂量在约0.001-约100mg/kg体重/天，优选约0.01-约50mg/kg体重/天，且更优选约0.05-约10mg/kg体重/天的范围，以一个或多个剂量，诸如1-3个剂量给药。确切的剂量取决于给药频率和方式、所治疗受试者的性别、年龄、体重和一般情况、所治疗病情的性质和严重程度和所治疗疾病的任意夹杂症和本领域技术人员显而易见的其它因素。
可以通过本领域技术人员公知的方法将所述制剂便利地制成单位剂型。用于每天给药一次或多次，诸如1-3次/天的口服给药的典型单位剂型含有0.05-约1000mg，优选约0.1-约500mg，且更优选约0.5mg-约200mg。
就非肠道途经，诸如静脉内、鞘内、肌内和类似给药途经而言，剂量一般为口服给药的约一半剂量。
本发明的化合物一般作为游离物质或作为其药物上可接受的盐使用。实例为具有游离碱应用的化合物的酸加成的盐和具有游离酸应用的化合物的碱加成的盐。术语″药物上可接受的盐″指的是用于本发明的化合物的无毒性盐，一般通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应或通过使酸与合适的有机碱或无机碱反应制备这些盐。当用于本发明的化合物含有游离碱时，按照常规方式，通过用化学当量的药物上可接受的酸处理所述化合物的溶液或混悬液制备这类盐。当用于本发明的化合物含有游离酸时，按照常规方式，通过用化学当量的药物上可接受的碱处理所述化合物的溶液或混悬液制备这类盐。带有羟基的化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子的组合，诸如钠或铵离子。非药物上可接受的其它盐可以用于制备本发明的化合物并且它们形成本发明的另一个方面。
就非肠道给药而言，可以使用本发明的化合物在无菌水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，应将这类水溶液适当缓冲，并且液体稀释剂首先使得与足量的盐水或葡萄糖等渗。水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。本领域技术人员易于通过标准技术获得所用的无菌含水介质。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚类。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂类、脂肪酸类、脂肪酸胺类、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域中公知的任意缓释物质，诸如单独或混合有蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。然后易于以适合于所披露的给药途径的各种剂型给予通过将用于本发明的化合物与药物上可接受的载体合并形成的药物组合物。可以通过制药领域公知的方法便利地将制剂制成单位剂型。
可以将适合于口服给药的本发明制剂制成分散单位，诸如胶囊或片剂，它们各自含有预定量的活性组分并且可以包括合适的赋形剂。此外，可获得的口服制剂可以为粉剂或颗粒、含水或无水液体中的溶液或混悬液或水包油型或油包水型液体乳剂形式。
可以按照任意公知方法制备目的在于口服应用的组合物并且这类组合物可以含有一种或多种选自增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂，以便得到具有良好外观和适口的药物制剂。片剂可以含有活性组分，与无毒性的适合于制备片剂的药物上可接受赋形剂混合。这些赋形剂可以为：例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以为不包衣的或可以通过公知技术对它们包衣以便延缓崩解和在胃肠道中吸收，且由此提供在较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过下列文献中所述的技术给它们包衣以便形成用于控释的渗透治疗片剂：美国专利US 4,356,108；US4,166,452；和US4,265,874，将这些文献引入本文作为参考。
还可以将用于口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性组分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或还可以将用于口服应用的制剂制成软胶囊，其中将活性组分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
含水混悬液可以含有用于本发明的化合物与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以为：天然存在的磷脂，诸如卵磷脂；或烯化氧与脂肪酸类的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或环氧乙烷与长链脂族醇类的缩合产物，例如十七氧乙烯基鲸蜡醇(heptadecaethyl-eneoxycetanol)；或环氧乙烷与来源于脂肪酸类和己糖醇的偏酯类的缩合产物；诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或环氧乙烷与来源于脂肪酸类和己糖醇酸酐类的偏酯类的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。含水混悬剂还可以含有一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性组分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油，诸如液体石蜡中来配制油混悬液。油混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鯨蜡醇。可以加入增甜剂，诸如如上所述的那些增甜剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸给这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性化合物与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。含水的分散剂或湿润剂和悬浮剂以如上所述的那些为典型。也可以存在其它赋形剂，例如增甜剂、矫味剂和着色剂。
包括用于本发明的化合物的药物组合物还可以为水包油型乳剂形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。含水的乳化剂可以为：天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶；天然存在的磷脂类，例如大豆、卵磷脂和来源于脂肪酸类和己糖醇的酯类或偏酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有增甜剂和矫味剂。
可以用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以含有润滑剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。药物组合物可以为无菌可注射水或油混悬液形式。可以按照公知方法，使用上述合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这种混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受载体和溶剂中有林格液和等渗氯化钠溶液。此外，可以便利地将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用应用合成单酸甘油酯类或二脂酰甘油酯类的任意温和的固定油。此外，诸如油酸这类脂肪酸应用于制备可注射制剂。
所述的组合物还可以为用于直肠给予本发明化合物的栓剂形式。可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物，其中所述的合适的无刺激性赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，并且由此在直肠中熔化而释放药物。例如，这类物质包括可可脂和聚乙二醇类。
就局部应用而言，关注含有本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、混悬液的溶液等。就本申请的目的而言，局部应用剂型应包括口腔剂和漱口剂。
还可以以脂质体递药系统的形式给予本发明的化合物，诸如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种磷脂类形成，诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱类。
此外，本发明的某些化合物可以与水或常用有机溶剂形成溶剂合物。这类溶剂合物也包括在本发明范围内。
因此，在另一个实施方案中提供了药物组合物，包括用于本发明的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物和一种或多种药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
如果固体载体用于口服给药，那么可以将制剂压片，以粉末形式装入硬胶囊，或它可以为药片或锭剂形式。固体载体的量可以广泛改变，但通常在约25mg-约1g。如果使用液体载体，那么制剂可以为糖浆剂、乳剂、软胶囊或无菌可注射液体的形式，诸如水或非水液体混悬液或溶液。
可以通过常规压片技术制备的典型片剂可以含有：
芯：
活性化合物(作为游离化合物或其盐)  5.0mg
乳糖Ph.Eur.                       67.8mg
微晶纤维素(Avicel)                31.4mg
AmberliteIRP88*                1.0mg
硬脂酸镁Ph.Eur.                   适量
包衣层：
羟丙基甲基纤维素                  约9mg
Mywacett 9-40T**                 约0.9mg
*聚克立林钾NF，片剂崩解剂，Rohm和Haas。
**用作薄膜包衣层的增塑剂的酰化单酸甘油酯。
如果需要，包括本发明的化合物的药物组合物可以包括用于本发明的化合物与其它活性物质，诸如上述那些活性物质的组合。
本发明还提供了用于制备用于本发明的化合物的方法。易于按照下列一般操作步骤(其中除非另有说明，所有的变量如上述所定义)，使用易于得到的原料、试剂和常规的合成操作步骤制备这些化合物。在这些反应中，还能够利用本身为本领域技术人员公知，但未更具体地描述的变化形式。
实施例
HPLC-MS(方法A)
使用下列仪器：
·Hewlett Packard系列1100 G1312A Bin泵
·Hewlett Packard系列1100柱室
·Hewlett Packard系列1100 G1315A DAD二极管阵列检测器
·Hewlett Packard系列1100 MSD
·Sedere 75蒸发光散射检测器
通过HP Chemstation软件控制仪器。
将HPLC泵与两个含有下列成分的洗脱液储蓄器连接：
A：0.01％TFA/水
B：0.01％TFA/乙腈
在40℃下通过将适量体积的样品(优选1μl)注射到色谱柱进行分析，用乙腈梯度洗脱色谱柱。
下表中给出了使用的HPLC条件、检测器设置和质谱仪设置。
柱：Waters Xterra MS C-18×3mm id 5μm
梯度：5％-100％乙腈，线性，在7.5分钟过程中，1.5ml/分钟
检测：210nm(从DAD(二极管阵列检测器)中的模拟输出)
ELS(从ELS中的模拟输出)
MS电离模式API-ES
Scan 100-1000amu步长0.1amu
在DAD后，分开流量，使得约1ml/分钟达到ELS，0.5ml/分钟达到MS。
一般过程(A)
向溴-取代的水杨酰苯胺I(1当量)在二烷中的溶液中加入合适的取代的芳基硼酸。加入适量的钯催化剂与适量的碱，并且将该反应混合物在回流状态下加热5-20小时。蒸发该反应混合物。向残余物中加入水并且用有机溶剂，如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷提取水相。用硫酸钠干燥有机相并且蒸发。
步骤A：水后处理，随后结晶
步骤B：水后处理，随后柱色谱
一般过程(B)
向溴-取代的水杨酰苯胺I(1当量)在乙腈中的溶液中加入合适的取代的芳基锡化合物。加入适量的钯催化剂与适量的碱，并且将该反应混合物在回流状态下加热5-20小时。蒸发该反应混合物。向残余物中加入水并且用有机溶剂，如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷提取水相。用硫酸钠干燥有机相并且蒸发。
步骤A：水后处理，随后结晶
步骤B：水后处理，随后柱色谱
一般过程(C)
Figure A20048003488700352
向溴代合物A(1当量)在有机溶剂(如二烷或四氢呋喃)中的溶液中加入Pd2(dba)3(0.01当量)和Pd(P(t-bu)3)2(0.02当量)。向该溶液中加入适量的乙烯基化合物B(1当量)，随后加入二环-己基甲基胺(1.1当量)。将该反应混合物在室温下搅拌1-3天。通过水后处理，随后进行柱色谱分离化合物。
一般过程(D)
Figure A20048003488700361
在甲苯中回流后用二-烷基-二氯-硅烷保护取代的水杨酸I而形成通式III的化合物。使该溴代衍生物III与通式IV的硼酸在钯催化的交叉偶联反应条件下反应，得到通式V的化合物。用碱水溶液或氟化四丁基铵(TBAF)将通式V的化合物水解成游离水杨酸。使该游离酸与苯胺Vi在标准条件下反应而得到通式VII的化合物。
一般过程(E)
在甲苯中回流后用二-烷基-二氯-硅烷保护取代的水杨酸I而形成通式III的化合物。使该溴代衍生物III与通式IV的合适烯烃或炔烃化合物在钯催化的交叉偶联反应条件下反应，得到通式V的化合物。用碱水溶液或氟化四丁基铵(TBAF)将通式V的化合物水解成游离水杨酸。使该游离酸与苯胺VI在标准条件下反应而得到通式VII的化合物。
实施例1(一般过程(A))
5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-联苯-3-羧酸(2-氯-4-硝基-苯基)酰胺
步骤B：在氮气氛中向3-溴-5-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-6-羟基-2-甲基-苯甲酰胺(0.18g，0.4mmole)在二烷(5ml)中的溶液中加入苯基硼酸(50.0mg，0.4mmole)、四(三苯膦)钯(0)(10mg，0.009mmole)和碳酸钠(1.41ml，2M水溶液)。将该反应混合物在100℃下加热6小时。蒸发该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并且用柠檬酸溶液(10％)洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相并且蒸发。通过柱色谱法纯化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)：δppm 1.42(s，9H)7.31(s，1H)2.45(s，3H)7.25-7.35(m，4H)7.40-7.50(m，2H)8.25(dd，1H)8.32(d，1H)8.50(s，1H)8.90(d，1H)9.60(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝439，441(M+1)；Rt＝5.99。
实施例2(一般过程(B))
(E)3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羟基-5-苯乙烯基-苯甲酰胺
步骤B：在氮气氛中向3-溴-5-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-6-羟基(0.2g，0.5mmole)在乙腈(5ml)中的溶液中加入苯乙烯基锡(0.25g，0.63mmole)和氯化双(三苯膦)钯(II)(Acros organics，35.0mg，0.05mmol)。用微波处理该混合物(Emry’s Optimizer EXP，来自Personal Chemistry的单模仪，130℃，300sek)。蒸发该反应体系，溶于水和二氯甲烷且然后用三氟乙酸酸化。蒸发有机层并且通过柱色谱法纯化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)：δppm 1.49(s，9H)6.99(d，1H)7.08(d，1H)7.47(s，1H)7.50-7.55(m，5H)，7.60(s，1H)7.64-7.68(m，1H)7.73(s，1H)8.67(d，J＝8.59Hz，1H)8.77(s，1H)12.21(s，1H)HPLC-MS(方法A)：m/z＝409(M+1)；Rt＝5.65。
实施例3(一般过程(A))
5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-联苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20048003488700382
步骤B：在氮气氛中向3-溴-5-叔丁基-N-(2-三氟甲氧基-4-氰基-苯基)-6-羟基-2-甲基-苯甲酰胺(0.141g，0.3mmole)在二烷(5ml)中的溶液中加入苯基-硼酸(37.0mg，0.3mmole)、四(三苯膦)钯(O)(7mg，0.006mmole)和碳酸钠(1.05ml，2M水溶液)。将该反应混合物在100℃下加热48小时。蒸发该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并且用柠檬酸溶液(10％)洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相并且蒸发。通过柱色谱法纯化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)：δppm 1.43(s，9H)2.39(s，3H)7.27-7.41(m，5H)7.45(dd，1H)，7.48(s，1H)7.61(s，1H)7.68(d，J＝8.59Hz，1H)8.21(s，1H)8.87(d，-J＝8.59Hz，1H)9.77(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝469(M+1)；Rt＝5.65。
实施例4(一般过程(A))
5-叔丁基-4′-氰基-4-羟基-2-甲基-联苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20048003488700391
步骤B：向在氮气环境中的3-溴-5-叔丁基-N-(2-三氟甲氧基-4-氰基-苯基)-6-羟基-2-甲基-苯甲酰胺(0.141g，0.3mmole)的二烷(5ml)溶液中加入4-氰基-苯基硼酸(44.0mg，0.3mmole)、四(三苯膦)钯(0)(7mg，0.006mmole)和碳酸钠(1.05ml，2M水溶液)。将该反应混合物在100℃下加热6小时。蒸发该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并且用柠檬酸溶液(10％)洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相并且蒸发。通过柱色谱法纯化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)：δppm 1.43(s，9H)2.37(s，3H)7.24(s，1H)7.41(d，J＝8.08Hz，2H)7.62(s，1H)7.66-7.72(m，1H)7.74(d，J＝8.08Hz，2H)8.16(s，1H)8.85(d，J＝8.59Hz，1H)9.75(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝494(M+1)；Rt＝5.27。
实施例5(一般过程(A))
3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-5-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-羟基-苯甲酰胺
Figure A20048003488700401
步骤B：向在氮气环境中的3-溴-5-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-6-羟基-苯甲酰胺(0.141g，0.34mmole)的二甲氧基乙烷(15ml)溶液中加入4-氰基-苯基硼酸(44.0mg，0.3mmole)、四(三苯膦)钯(0)(63mg，0.055mmole)和碳酸氢钠(5.5ml，饱和水溶液)。将该反应混合物在80℃下加热23小时。蒸发该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并且用柠檬酸溶液(10％)洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相并且蒸发。通过柱色谱法纯化粗品化合物。
1H(400MHz，氯仿-D)：δppm 1.50(s，9H)7.20(d，J＝4.04Hz，1H)7.61(m，2H)7.67(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)7.70(d，J＝2.02Hz，1H)7.78(s，1H)8.65(d，J＝8.59Hz，1H)8.74(s，1H)12.35(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝436，438(M+1)；Rt＝5.65。
实施例6(一般过程(A))
5-苯并[b]噻吩-2-基-3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羟基-苯甲酰胺。
Figure A20048003488700411
步骤B：由3-溴-5-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-6-羟基-苯甲酰胺和苯并噻吩-2-硼酸制备标题化合物。
HPLC-MS(方法A)：m/z＝462(M+1)；Rt＝6.05。
可以通过上述方法制备下列化合物。
药理学方法
试验(I)：人上皮细胞系(FSK-4细胞)中的葡萄糖利用
试验描述：
本试验通过使用D-(6-3H(N))-葡萄糖间接测定呼吸链的活性。3H-质子首先在TCA cyclus中释放并且被输送至呼吸链，其中将它掺入水。此后通过蒸发从D-(6-3H(N))-葡萄糖分离水。最终使用Topcounter测定水中的放射性。
方法：
FSK-4细胞获自ATCC(Maryland，USA)，将其在37℃和5％CO2下于生长培养基(具有下列添加物的McCoy培养基：100个单位/ml青霉素和链霉素和10％FCS(胎牛血清))中培养。如果没有另外提及的话，所有培养基均获自Gibco(Life Technologies，Maryland，USA)。
在第0天，使用胰蛋白酶-EDTA收集细胞并且使用离心在试验培养基(具有下列添加物的MEM培养基：1x非必需氨基酸(M7145、2mM谷氨酰胺、100个单位/ml青霉素和链霉素、0.0075％碳酸氢钠、1mM丙酮酸钠和2％马血清)中洗涤。将细胞平板固定入单一StripPlates孔(Corning B.V.Life Sciences，The Netherlands)，将它们放入24-孔平板(Corning B.V.Life Sciences，The Netherlands)，其中浓度为1.5×104个细胞/100μl试验培养基/孔。然后将细胞在37℃和5％CO2下保温过夜。
第2天，将测试的化合物用DMSO(Sigma，Missouri，USA)稀释至不同浓度，至100倍的终浓度。然后将它们在含有10μCi/ml D-(6-3H(N))-葡萄糖(PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，USA)的试验培养基中稀释至最终浓度。从细胞中除去培养基并且一式两份加入200μl化合物稀释液。然后将细胞在37℃和5％CO2下再保温24小时。最终通过添加50μl 10％TCA(三氯乙酸盐)裂解细胞。然后将300μl无菌水加入到环绕Strip-Plate孔的24-孔中。用上部-密封-带(Packard，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，USA)密封平板并且在50℃下的加热橱中将平板保温以便通过蒸发平衡进入24-孔平板水中的呼吸链中形成的放射性水。平板保温8小时，其中关闭加热橱。在样品达到室温时，除去上部密封。将1ml闪烁液(PackardMicroscient，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，USA)加入到所有的样品中并且使用Topcounter(Packard，PerkinElmer LifeSciences Inc.，Boston，USA)测定放射性。通过蒸发进入300μl无菌水的含有D-(6-3H(N))-葡萄糖的稀释培养基200μl测定非特异性活性并且通过对含有10μCi/ml D-(6-3H(N))-葡萄糖的5μl试验培养基进行计数测定总放射性。
计算
使用希尔方程在GraphPad Prism 3.0(GraphPad software，Inc.)中计算半数最大浓度(EC50)和最大功效(Emax)。测定直线斜率，使用下列浓度：5x、3x、2x、1.5x、1.25x、1x、0.85x、0.7x、0.5x、0.3x、0.2x和0x EC50。使用米-门(Michaelis-Menten)方程式从葡萄糖利用增加百分比计算直线斜率。
试验(II)：使用分离的线粒体的化学解偶联剂对线粒体呼吸的作用
本试验用于研究在葡萄糖利用试验中观察到的测试化合物导致的葡萄糖利用增加是否因线粒体呼吸增加所致。通过测定分离的大鼠肝线粒体中的耗氧量进行这一研究。
克拉克氧电极用于测定耗氧量。将分离的线粒体加入到含有毒鱼藤素(clomplex 1抑制剂)和寡霉素(ATP-合酶抑制剂)的试验培养基(D-甘露糖醇220mM、氯化镁5mM、HEPES 2mM和磷酸钾5mM，pH＝7.4)并且测定耗氧率，此时加入稳定的营养物(例如琥珀酸盐)并测定耗氧率的增加。当耗氧率稳定时，加入测试化合物并测定耗氧量。如果测试化合物刺激耗氧率，那么将其视为化学解偶联剂。
试验(III)：增加体内能量消耗的化学解偶联剂的鉴定
通过间接测热法测定化学解偶联剂对能量消耗(耗氧量)的作用。简单的说，将动物放入密闭室。空气持续进出室。记录进出所述密闭室的空气中氧(O2)和二氧化碳(CO2)的气体浓度(入口和出口空气)并且计算耗O2量和CO2产生量。基于消耗O2量和产生的CO2量计算能量消耗。在指定剂量下增加整体能量消耗而没有明显的有害作用的化合物为增加能量消耗的化学解偶联剂。

Claims (28)

1.通式I的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂合物和前体药物：
Figure A2004800348870002C1
其中X表示
Figure A2004800348870002C2
或
Figure A2004800348870002C3
且m为0、1或2；
R1表示支链C1-6烷基或苯基；
R2和R4独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基或C1-6烷氧基；
R5、R6和R7独立地表示氢、硝基、氰基、卤素、-OR8、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、-C(O)OR8、-COR8、-C(O)NR8R8、-SH、-S(O)2OR8、-S(O)2N(R8)2、-S(O)nR9、芳基、杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基可以可选地被一个或多个C1-6烷基、氧代或苯基取代，其中所述的苯基被一个或多个卤素或C1-6烷基取代；n为0、1、2且R8各自独立地表示氢或C1-6烷基，且R9表示C1-6烷基；
R3表示C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6链烯基、芳基C1-6炔基、杂芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6链烯基、杂芳基C1-6炔基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基；其中R3可以可选地被至多4个取代基R10、R11、R12和R13取代，其中R10、R11、R12和R13独立地表示C1-6烷基、C1-6烷基芳基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、硝基、-(CH2)rOR14、-SH、-S(O)pR15、-S(O)pN(R14)(R15)、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-C(O)R14、-C(O)N(R14)(R15)、-(CH2)rN(R14)C(O)R15-、-B(OR14)(OR15)、-(CH2)rN(R14)(R15)或苯基，其中所述的苯基可选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氰基、硝基、-OR16-、-S(O)SR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-C(O)R16、-C(O)N(R16)(R17)、-N(R16)(R17)、-(CH2)SN(R16)C(O)R17、-B(OR16)(OR17)-、-(CH2)tOR16或-(CH2)tN(R16)(R17)组成的组；
R14各自独立地表示氢、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基或可选地被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和氰基组成的组的取代基取代的苯基；
R15表示C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基或可选地被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和氰基组成的组的取代基取代的苯基；
或其中R14和R15在与氮原子连接时与所述的氮原子一起形成C3-8环烷基或杂芳基环，所述环烷基或杂芳基环可选地被一个或多个C1-6烷基取代基取代；
R16和R17各自独立地表示氢、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基或C3-8环烷基；或R16和R17在与氮原子连接时与所述的氮原子一起形成环烷基或杂芳基环，所述环烷基或杂芳基环可选地被一个或多个烷基取代基取代；
p和s彼此独立为0、1或2的整数；
r和t彼此独立为0、1、2或3的整数；
q为0、1、2；
条件是该化合物不为N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-叔丁基-6-甲基水杨酰苯胺、3，5-二-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-羟基-苯甲酰胺或3-叔丁基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-羟基-5-甲基-苯甲酰胺。
2.权利要求1的化合物，其中m为0。
3.权利要求1的化合物，其中m为1。
4.权利要求1的化合物，其中m为2。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R1表示苯基、新戊基、叔丁基、异丙基或1，1-二甲基丙基。
6.权利要求5的化合物，其中R1表示叔丁基。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2和R4独立地表示氢或甲基。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R3表示C1-6链烯基或C1-6炔基，两者均可选地被取代。
9.权利要求8的化合物，其中R3表示苯乙烯基.
10.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R3表示可选取代的芳基。
11.权利要求10的化合物，其中R3选自苯基、4-氰基苯基、4-氯苯基，4-硝基苯基，4-三氟甲基苯基或具有下列结构的基团：
Figure A2004800348870004C1
Figure A2004800348870005C1
其中R选自下列基团组成的组：氢、甲基、CF3、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、硝基、氰基和苯基，其中所述的苯基可以可选地被Cl、Br、F、CF3或甲氧基取代。
12.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R3表示可选取代的杂芳基。
13.权利要求12的化合物，其中R3选自：
其中R选自下列基团组成的组：氢、甲基、CF3、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、硝基、氰基和苯基，其中所述的苯基可以可选地被Cl、Br、F、CF3或甲氧基取代。
14.权利要求13的化合物，其中R3选自噻吩-2-基、5-氰基噻吩-2-基和苯并[b]噻吩-2-基。
15.权利要求1-14中任意一项的化合物，其中R5、R6和R7中的一个或多个选自硝基、卤素、卤代烷基、可选取代的烷基或可选取代的杂芳基。
16.权利要求15的化合物，其中R5、R6和R7一起构成取代型式2-氯-4-硝基或2-三氟甲氧基-4-硝基。
17.权利要求1的选自下列化合物组成的组的化合物：
5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-联苯-3-羧酸(2-氯-4-硝基-苯基)-酰胺；
E)3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羟基-5-苯乙烯基-苯甲酰胺；
5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-联苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
5-叔丁基-4′-氰基-4-羟基-2-甲基-联苯-3-羧酸(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-5-(5-氰基-噻吩-2-基)-2-羟基-苯甲酰胺；和
5-苯并[b]噻吩-2-基-3-叔丁基-N-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-羟基-苯甲酰胺。
18.权利要求1-17中任意一项的化合物，用于治疗。
19.药物组合物，包括一种或多种权利要求1-17中任意一项的化合物。
20.治疗得益于增加线粒体呼吸的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者给予有效量的权利要求1-17中任意一项的化合物，可选地与其它治疗活性化合物联用。
21.治疗肥胖、动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、血脂障碍、冠心病、骨关节炎、胆囊疾病、子宫内膜、乳腺、前列腺或结肠癌或预防体重增加或维持体重减轻或治疗视网膜、肾小球或外周神经细胞编程性细胞死亡中的糖尿病性微血管病的方法，该方法包括对有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-17中任意一项的化合物，可选地与其它治疗活性化合物联用，其中可以将所述的其它化合物同时或依次给药。
22.权利要求21所述的方法，其中所述的疾病选自动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、血脂障碍，且其中所述的患者为肥胖型患者。
23.权利要求21所述的方法，用于预防体重增加或维持体重减轻。
24.权利要求21所述的方法，其中所述的疾病为肥胖。
25.权利要求1-17中任意一项的化合物在制备用于治疗得益于增加线粒体呼吸的疾病的药物中的应用。
26.权利要求1-17中任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗肥胖、动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、血脂障碍、冠心病、骨关节炎、胆囊疾病、子宫内膜、乳腺、前列腺或结肠癌或预防体重增加或维持体重减轻或治疗视网膜、肾小球或外周神经细胞编程性细胞死亡中的糖尿病性微血管病。
27.一种增加受试者线粒体呼吸的方法，该方法包括对所述的受试者给予有效量的权利要求1-17中任意一项的化合物，可选地与一种或多种其它治疗活性化合物联用，其中可以将所述的其它化合物依次或同时给药。
28.一种减少受试者活性氧物质量的方法，该方法包括对所述的受试者给予有效量的权利要求1-17中任意项的化合物，可选地与一种或多种其它治疗活性化合物联用，其中可以将所述的其它化合物依次或同时给药。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106146336A (zh) * 2015-03-24 2016-11-23 重庆大学 一种具有抗乳腺癌活性的化合物及其应用
CN107434770A (zh) * 2016-05-26 2017-12-05 中国医学科学院药物研究所 对硝基苯胺类化合物及其制法和药物组合物与用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007536348A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ スルホンアミド誘導体
EP2049137A4 (en) * 2006-08-08 2013-05-01 Univ California SALICYLANILIDES AS AMPLIFIERS OF THE ORAL RELEASE OF THERAPEUTIC PEPTIDES

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1493375A (en) * 1974-09-20 1977-11-30 Ici Ltd Salicylanilide derivatives
US4673691A (en) * 1984-11-05 1987-06-16 Nicholas Bachynsky Human weight loss inducing method

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106146336A (zh) * 2015-03-24 2016-11-23 重庆大学 一种具有抗乳腺癌活性的化合物及其应用
CN107434770A (zh) * 2016-05-26 2017-12-05 中国医学科学院药物研究所 对硝基苯胺类化合物及其制法和药物组合物与用途
CN107434770B (zh) * 2016-05-26 2021-04-13 中国医学科学院药物研究所 对硝基苯胺类化合物及其制法和药物组合物与用途

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