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CN1842331A - 含有氨磺必利的新颖固体药物组合物 - Google Patents

含有氨磺必利的新颖固体药物组合物 Download PDF

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CN1842331A CNA2004800245268A CN200480024526A CN1842331A CN 1842331 A CN1842331 A CN 1842331A CN A2004800245268 A CNA2004800245268 A CN A2004800245268A CN 200480024526 A CN200480024526 A CN 200480024526A CN 1842331 A CN1842331 A CN 1842331A
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Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及口服给予活性成分氨磺必利的新颖固体药物组合物，其特征在于该组合物含有至少一种包衣的氨磺必利颗粒和至少一种适合口内分散给予该组合物的药学上可接受的赋形剂。该新颖组合物更具体地可以从口内分散的氨磺必利药片形式提供。

Description

含有氨磺必利的新颖固体药物组合物
本发明涉及一种含有氨磺必利(amisulpride)的口服可分散形式的新颖固态药物组合物。
氨磺必利，或4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷-基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，其同分异构体及相关的衍生物在Thominet等的美国专利4401882已发表部分有具体叙述。
氨磺必利是一种非典型的抗精神病药剂，用于精神病的治疗，具体用于类偏执狂进行性精神分裂症，急性妄谵型精神病的治疗，也可用于治疗精神分裂症的缺陷状态，残余的精神病演变以及伴有迟钝的抑制状态。氨磺必利也可用于治疗突出性原发消极症状以及精神抑郁症。
氨磺必利已知为通常以每片剂量为100，200或400毫克的片剂形式口服使用(Vidal，edition 2003，Solianmonograph，第1736和1738页)。
然而，在急性精神病发作期间，氨磺必利的口服每日剂量经常提高，可达到1200毫克/天。
因此，使用氨磺必利治疗的患者每日必须咽下数片药片。
然而，一部分此类患者，由于他们特殊的病理状态，对正确遵照医嘱定时服用大量药片会遇到困难，或甚至表现出明显的沉默寡言。
因此迫切需要开发氨磺必利的新的口服剂型。
首先设想是开发含更高剂量氨磺必利的片剂，例如其剂量大于600毫克。但是，发现这种药片太大病人不易吞咽。研究表明药片所含氨磺必利含量范围为100，200或400毫克最为合适。
其后设想延长和/或加强氨磺必利的胃肠吸收以在减少每日服用的氨磺必利药片量的同时保持，甚至加强此活性物质成分的治疗效果。具体在WO 00/51563中提及，该专利描述了一种含有由苯甲酰胺(具体是氨磺必利)和吸收促进剂(具体是P-糖蛋白抑制剂)的组合物，此组合的目的是提高苯甲酰胺的肠道吸收，即，提高通过肠道屏障的苯甲酰胺组分的量(第1页，21-23行)，从而可减少为达到有效给药剂量而需服用的剂量和减少每日服药片数(第2页，23-26行)。
但是，在不考虑服用药片数时，发现氨磺必利活性物质成分的主要问题在于要能够保证病人正确服用药片。
对于待治疗的具体疾病，尤其是对于需要外来帮助的干预才能保证高质量地服药(即，有效吞咽氨磺必利片剂)的最沉默寡言的病人，遵照医嘱的问题事实上极其关键。
其原因在于发现沉默寡言的病人具有假装服下氨磺必利药片的倾向，具体说是他们只吞咽和药片一起给予的水，而将药片藏于口腔内，之后将药片吐弃。
目前的现状是(最具体而言是在医院条件下)可给予每个需要外来帮助的病人的时间有限，这就使得更易假装已服药，因而构成了对病人康复的现实问题。
另一个与活性成分氨磺必利相关的问题是它的味道非常苦。
为了对这种苦味的强度进行定量，一个6人评判小组发现：
一片含1毫克口中可释放的氨磺必利的药片的苦味即可检测到。而含8毫克口中可释放的氨磺必利的药片的苦味则不可接受。
感兴趣的氨磺必利给药口服剂量为100-400毫克，在任何吞咽时该剂量可避免在口内时没有不可接受的苦味感觉而假装的服药，这种措施才能使遵照医嘱获得真正改善，特别是对最沉默寡言的病人。
然而遵照医嘱的问题还要考虑到那些经过几个月正确治疗后医生已经使其病情稳定的轻度沉默寡言病人。
关于这点已为医生接受的原因是：已用氨磺必利治疗的病人，特别是精神分裂症病人，该药物的外观或服用方式的简单改变会导致这些病人病情不稳定的危险。
最后，也为医生接受的是：除了药物的外观改变以外，药物组合物活性成分如氨磺必利的任何改变应该优选地使其能够保留病人目前所用片剂的有利的药物动力学性能以防止病情不稳定。现在，已发现活性成分氨磺必利当口服时，其生物利用度有限(约48％)，这归因于此活性成分的部分胃肠道吸收。因此，释放模式的变化可能导致输送到大脑的药量不充足。
现在令人惊喜和出乎意料地发现了一种新颖的氨磺必利口服固体药物组合物，这使得解决此活性成分具体问题成为可能。
具体来说，这种新颖的组合物对提到的所有病人的治疗都构成了真正的改进，其可使最沉默寡言的病人遵照医嘱得到显著改进，同时使轻度沉默寡言病人仍可服用。
因此，本发明涉及一种新颖的用于活性成分氨磺必利口服给药的固体药物组合物，它的特征是其含有至少一种包衣的氨磺必利颗粒和至少一种适合该组合物口内分散(orodispersible)给药的药学上可接受赋形剂的药物组合物。
根据本发明，术语“口内分散给药”指使用能在口中快速崩解(优选少于30秒钟)的固体药物组合物(尤其是药片)来进行的口服给药，该口服给药不需要咀嚼或提供水以吞咽崩解的药物组合物，且要求该药物组合物放入口中后宜在少于90秒钟内即可吞下。因此，根据本发明，术语“口内分散给药”具体是指，固体药物组合物在颊部崩解然后被病人吞咽的口服给药，这与“标准”的口服给药，即病人吞咽时不崩解，然后在胃里才崩解的固体药物组合物(具体是标准药片)口服给药相反。因此，此领域技术人员理解：标准的胶囊或小药囊的外包层不能被视作适合这种口内分散给药的药学上可接受的赋形剂。
根据本发明，术语“氨磺必利”指(R，S)-氨磺必利，即，它的外消旋混合物(例如Finorga公司生产的产品)，此外消旋混合物由Sanofi-Synthelabo公司以药物形式销售，其商品名为Solian，或氨磺必利的左旋的或右旋异构体，氨磺必利衍生物或其左旋或右旋异构体之一的衍生物，此衍生物选自其与药学上可接受的酸的加成盐，氨磺必利或其左旋或右旋异构体之一的氧化物或季铵盐，或上述成分的混合物。
根据本发明，术语“氨磺必利颗粒”指含有氨磺必利的颗粒，此颗粒可能是标准(perfect)或非标准的球形，或此领域技术人员所知的其它任何颗粒形式，如通过造粒加工(湿法造粒，用可熔粘合剂造粒，粉末和/或液体粘固(mounting)造粒，旋转造粒和挤压-球形化造粒)，流化床加工，喷雾加工，流动造粒加工或通过氨磺必利结晶加工。因此，此领域技术人员理解这种氨磺必利颗粒可以是只含有氨磺必利，具体是当通过结晶工艺制备所得时，或也可能包括至少一种源自进行形成氨磺必利颗粒过程中的试剂，当此氨磺必利颗粒是通过上述的造粒工艺获得时，该试剂具体为球形化赋形剂(spheronization excipient)。
当然，本发明的固体药物组合物可包含一种以上包衣的氨磺必利颗粒，其以与适合于该药物组合物口内分散给药的所述至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物的形式存在。
该包衣的氨磺必利颗粒宜由表面包衣了选自脂质包衣和聚合物包衣的上述的氨磺必利颗粒组成。
可用于包衣氨磺必利颗粒的脂质和聚合物包衣加工工艺是此领域技术人员所熟知的。
脂质包衣，亦称“热-熔包衣”，是通过在颗粒上喷淋热-熔化的包衣材料，例如油或蜡对颗粒进行热包衣的方法。它宜在流化空气床机器，具体是Glatt公司出售的GPCG1型，中进行。
聚合物包衣(采用水性或有机载体通过已知方式进行)，是通过在颗粒其上喷淋水性或有机溶液或聚合物的分散液以及其它已知添加剂(例如增塑剂，具体是立体酸(steric acid)，柠檬酸三乙酯和/或癸二酸二丁酯，和/或无粘性试剂如滑石粉，氧化硅衍生物如Syloid(硅胶)，或硬脂酸镁)对颗粒包衣的方法。包衣步骤后接着是熟化步骤，以蒸发掉残余溶剂并完成包衣膜的形成。这种聚合物包衣加工可以在流化空气床机器中进行。
当氨磺必利颗粒含有脂质包衣时，此脂质包衣宜选自以下的脂质材料：
-由含6～32个碳原子的链组成的脂肪酸的甘油单-，双-和三酸酯，优选饱和酸酯，如单硬脂酸甘油酯，二硬脂酸甘油酯，氢化棉籽油，氢化棕榈油，氢化大豆油，氢化蓖麻油和，更广泛说，氢化植物油。所知名为三(12-羟基硬脂酸)甘油酯(RN CAS 8001-78-3)的氢化蓖麻油为特别优选，例如以Cutina商品名销售的产品；
-聚甘油基单酯和二酯，如单硬脂酸二甘油酯，单硬脂酸三甘油酯，六甘油基二棕榈酸酯和十甘油基二硬脂酸酯；
-聚乙二醇单酯和二酯，特别是它们与单-，二-，三甘油酯的混合物，如各自名为“Gelucire 50/13”和“Gelucire 50/02”的由Gattefosse公司销售的产品。“Gelucire 50/13”和“Gelucire 50/02”的混合物更是具体使用的；
-丙二醇酯，如单硬脂酸丙二醇酯；
-由含6～32个碳原子的链组成的脂肪酸蔗糖酯，例如单硬脂酸蔗糖酯和单棕榈酸蔗糖酯；
-由含6～32个碳原子的链组成的脂肪酸和脂肪醇，例如硬脂酸，鲸蜡醇和硬脂醇；
-植物蜡，动物蜡，石油蜡和合成蜡，例如加州希蒙得木蜡，巴西蜡棕蜡，可可脂，蜂蜡，羊毛脂或石蜡；
以及上述成分的混合物。
当氨磺必利颗粒包含聚合物包衣时，此包衣宜选自以下聚合物：纤维素基聚合物，丙烯酸聚合物，乙烯基聚合物和羧基乙烯基聚合物以及其混合物。
当聚合物包衣含有纤维素基聚合物时，该聚合物宜选自乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素以及其混合物。具体采用乙基纤维素的水性分散体，例如FMC BioPolymer公司以Aquacoat商品名销售的产品。
聚合物包衣所含丙烯酸聚合物宜选自：丙烯酸聚合物，甲基丙烯酸聚合物，氨甲基丙烯酸酯共聚物(ammoniomethacrylate，具体是EudragitRL和RS产品)，聚丙烯酸酯，(具体是EudragitNE)，聚甲基丙烯酸酯，(具体是EudragitE)及其混合物。
本发明药物组合物中包衣的氨磺必利颗粒亦宜获自含有至少一步对氨磺必利颗粒进行微囊包封(microencapsulation)步骤的工艺。微囊包封可以通过此领域技术人员熟知的工艺，具体是通过凝聚(相分离)法获得。
毋庸多言，本发明的药物组合物可包含选自通过上述的微囊包封，脂质包衣，和/或聚合物包衣得到的不同包衣的氨磺必利颗粒的混合物。
本发明固体药物组合物中存在的包衣氨磺必利颗粒尺寸优选在约21-1000微米之间，具体是约31-800微米之间，更具体在约91-550微米之间。
包衣的氨磺必利颗粒中，包衣所占包衣的氨磺必利颗粒总重量比例优选在约1-50重量％之间，更优选在约7-35重量％之间。
包衣的氨磺必利颗粒中氨磺必利所占包衣的氨磺必利颗粒总重量的比例优选在约40-99重量％之间。
包衣和氨磺必利各自的比例具体将由该领域技术人员考虑制备包衣的氨磺必利颗粒加工的条件来决定，如下面的实施例所述。
如在制备氨磺必利颗粒加工后进行的过筛测定的那样，本发明固体组合物中的包衣的氨磺必利颗粒优选由约20-700微米间，具体约30-600微米之间，更具体约90-500微米间的氨磺必利颗粒构成。
本发明使用的氨磺必利颗粒，如上文所定义，可按照该领域技术人员已知的方法制备，具体是通过造粒和结晶方法制备。
因此，造粒具体指湿法造粒，用可熔粘合剂造粒，用粉末和/或液体粘固的造粒，旋转造粒和压制-球形化造粒。这些造粒的主要途径以下列原理为基础：喷射粉末或液体使其凝聚或粘固。
对于制备本发明的氨磺必利颗粒的固体药物组合物，优选采用湿法造粒工艺或挤压-球形化造粒工艺。
按照本发明的一个优选实施方式，氨磺必利颗粒是通过造粒得到的含有氨磺必利的球形体。
此氨磺必利球形体优选还包含至少一种选自以下的球形化赋形剂：粘合剂，稀释剂，表面活性剂，和其混合物。
在氨磺必利造粒所优选的粘合剂中，可提及具体有用于湿法造粒的聚维酮(或聚乙烯基吡咯烷酮，PVP)，例如聚维酮K30，用于挤出-球形化造粒的纤维聚合物，例如Aqualon公司以Klucel JF商品名销售的羟丙基纤维素，树胶，丙烯酸聚合物，聚乙二醇(PEG)，明胶和脂质材料。用于挤压-球形化造粒的具体的优选的稀释剂中，可提及的有微结晶纤维素，例如FMC BioPolymer公司以Avicel PH101商品名销售的产品。该领域的技术人员所知的用于造粒的(具体应用于挤压-球形化造粒)表面活性剂中，可提及的有十二烷基硫酸钠。
根据本发明的另一个优选实施例，氨磺必利颗粒可通过包含至少一步氨磺必利结晶步骤，例如球形结晶的工艺而获得。
考虑到此前的正文，该领域技术人员理解上述包衣的氨磺必利颗粒的包衣，优点是可遮盖氨磺必利的味道，具体指其苦味。换句话说，根据本发明，所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒由具有用以遮盖氨磺必利味道的包衣覆盖其表面的氨磺必利颗粒构成。
优选这种包衣对氨磺必利的即刻释放(immediate release)没有显著作用，即，与已为病人所用的即刻释放氨磺必利的药物组合物相比，本发明的药物组合物中活性成分(氨磺必利)的体内释放动力学基本上没有改变。换句话说，组成本发明优选的氨磺必利颗粒的至少一种包衣氨磺必利颗粒表面的包衣能遮盖氨磺必利的味道，而基本上不改变氨磺必利的释放。
因此，优选本发明的组合物是一种即刻释放氨磺必利的组合物。
根据本发明，术语“即刻释放氨磺必利的组合物”指根据欧洲药典4.4节(European Pharmacopea Section4.4)所述的体外溶解试验，在37℃，运用桨状搅拌器溶解装置(搅拌速度100rpm)，在0.1M盐酸水溶液中，30分钟内，可使得至少80％重量的氨磺必利溶解的组合物。
适用于本发明口内分散给药的固体组合物的药学上可接受的赋形剂(在下文中也称为“口内分散给药的赋形剂”)宜选自崩解剂，唾液分泌剂，具有粘合性质的稀释剂及其混合物。
在崩解剂中具体提及的是交联聚维酮(或交联的聚乙烯基吡咯烷酮)，交联羧甲基纤维素(或交联的羧甲基纤维素钠)，淀粉及其衍生物，如预胶化的改性淀粉和羧基甲基淀粉，低取代(sparingly substituted)的羟丙基纤维素衍生物，和藻酸及其盐，以及它们的混合物。
唾液分泌剂中可具体提及的有柠檬酸和柠檬酸盐，如颗粒状无水柠檬酸。
具有粘合性质的稀释剂中具体指多元醇，更具体指甘露醇，山梨醇，乳糖醇，木糖醇，赤藓醇和衍生物，麦芽糖醇，及它们的混合物，尤其指用于共雾化的木糖醇/山梨醇。
相对于该药物组合物总重量，适合口内分散给药的药物组合物中的药学上可接受的赋形剂所占比例的范围优选为约2-90重量％之间，更优选在3-85重量％之间。
更具体地说，组成本发明适合口内分散给药的药物组合物中的药学上可接受的赋形剂的崩解剂，唾液分泌剂，具有粘合性质的稀释剂，其各自所占本发明固体药物组合物总重量的比例宜为：
-约2-50重量％(优选约2-20重量％)的崩解剂
-约1-15重量％(优选约1-5重量％)的唾液分泌剂；和/或
-约1-90重量％的具有粘合性质的稀释剂。
本发明的固体药物组合物在包含所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒以及适用于口内分散给予该药物组合物的所述至少一种药学上可接受的赋形剂的同时，还宜包含至少一种适合遮盖口味的药学上可接受的赋形剂(在下文中也称为“口味遮盖赋形剂”)，例如本领域技术人员所知的赋形剂。
适合遮盖口味的药学上可接受的赋形剂宜选自天然调味剂，合成调味剂，合成增甜剂(sweetener)及其混合物。优选采用粉末或颗粒形式的合成增甜剂，具体是阿斯巴甜。
适合遮盖口味的药学上可接受的赋形剂优选的比例占该固体药物组合物总重量的约0.1-6重量％，更具体约1-5重量％。
最后，本发明的固体药物组合物还宜含有至少一种药学上可接受的赋形剂，例如本领域技术人员所知的用于固体药物形式(如药片或锭剂)的压缩，保存和/或给药的赋形剂(在下文中也称为“用于固体形式的赋形剂”，exipient for a solid form)。
此用于固体形式的赋形剂具体选自稀释剂，润滑剂，流动剂，润湿剂，染色剂，pH调节剂和粘合剂及它们的混合物。
更具体说，在优选的稀释剂中，可提及微晶纤维素，例如以AvicelPH105商品名销售的产品，乳糖，例如以Ludipress商品名销售的产品和/或甘氨酸例如Glycine BN 500。Ludipress是用于直接压缩的赋形剂，它是乳糖(93％)，PVP(3.5％)和交联PVP(3.5％)的混合物。在优选的润滑剂中可提及的是硬脂酸镁。最后，在优选的流动剂中可提及的是胶态二氧化硅，如Degussa公司以Aerosil商品名销售的产品。在优选的粘合剂中可提及的是聚乙二醇，聚维酮(或聚乙烯基吡咯烷酮，PVP)，纤维素基聚合物例如羟丙甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC)，乙基纤维素，丙烯酸聚合物例如以Eudragit商品名销售的产品，植物油，树胶和明胶。
如上所定义的，本发明药物组合物中含有的氨磺必利选自(R，S)-氨磺必利，氨磺必利的左旋和右旋异构体，氨磺必利衍生物或，氨磺必利左旋和右旋异构体之一的衍生物，这些衍生物选自药学上可接受的酸的加成盐，氨磺必利或其左旋和右旋异构体之一的氧化物和季铵盐，及它们的混合物。
本发明药学组合物中所含的氨磺必利优选(R，S)-氨磺必利。
本发明药学组合物中所含的氨磺必利的比例占药物组合物总重量的约5-80重量％。
本发明的固体药物组合物，宜包含占其总重量：
-约10-40重量％的(R，S)-氨磺必利；其以至少一种包衣的氨磺必利颗粒的形式存在；
-约3-85重量％的用于口内分散给药的赋形剂；
-约1-5重量％的用于口味遮盖的赋形剂；
-约1-86重量％的用于固体形式的赋形剂。
优选的，本发明的固体药物组合物为药片的形式。
因此，根据本发明的一个优选实施方式，用于口服给予活性成分氨磺必利的本发明的固体药物组合物的特征，在于它含有如上所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒，至少一种适合该组合物口内分散给药的药学上可接受的赋形剂，和至少一种用于固体形式的赋形剂，并且特征在于它是药片形式。
本发明的固体组合物宜为口内分散的药片形式，包含的氨磺必利剂量为50-800毫克，具体为100-400毫克。更具体的，该口内分散药片所含氨磺必利剂量为100毫克，200毫克或400毫克。
此口内分散的氨磺必利药片可通过直接压缩制备，例如在SVIACPR12旋转机器上，优选使用16毫米冲头，压力小于600daN。
因此本组合物更特别的优点是标准固体形式的保存外观，尤其是药片，如果某些病人需要，可通过少量的水来服用。
以下实施例目的在于说明本发明而不能解释为以任何形式对本发明的范围作限制。
实施例1：用湿法造粒制备氨磺必利球形体
以氨磺必利球形体形式存在的氨磺必利颗粒采用以下成分通过湿法造粒制备(表1)：
表1
  成分   重量百分比(％)
  氨磺必利1   90
  聚维酮K302   10
  异丙醇   qs造粒
1 Finorga公司生产的(R，S)-氨磺必利
2 BASF销售的Kollidon
以下列方式在Zanchetta Roto P50造粒机-干燥机混合装置(MGS)中进行该加工。氨磺必利先与聚维酮K30(粘合剂)混合。所得混合物按照以下步骤连续进行加工：用异丙醇湿化，造粒，成球形体并干燥除去溶剂。
将如此得到的氨磺必利球形体在筛子中进行分级，所得尺寸在125-500微米之间。
发现尺寸在125-500微米之间的这种氨磺必利球形体的产率大于75％(产率通过测定已分级的球形体的质量占氨磺必利和赋形剂初始总质量的比例计算)。
实施例2：用挤出-球形化造粒工序制备的氨磺必利球形体
以氨磺必利球形体形式存在的氨磺必利颗粒采用以下成分通过挤出-球形化造粒制备(表2)：
表2
  成分   重量百分比(％)
  氨磺必利1   70
  羟丙基纤维素2   1
  微晶纤维素3   28.5
  十二烷基硫酸钠   0.5
  纯化水   qs造粒
1 Finorga公司生产的(R，S)-氨磺必利
2 Hercules销售的Klucel JF
3 FMC Biopolymer销售的Avicel PH101
以下列方式进行此加工。氨磺必利与微晶纤维素，纯化水，羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠在Diosna造粒混合器中混合。所得混合物按下列步骤进行造粒：通过Fuji Paudal TDG110挤出机挤出，在Fuji Paudal Q400球形化机中成球和烘干除去水分。将如此得到的氨磺必利球形体在筛子中进行分级，所得尺寸在125-500微米之间。
尺寸在125-500微米之间的氨磺必利球形体的产率大于95％。
实施例3：用氢化蓖麻油包衣氨磺必利球形体
用氢化蓖麻油(Sidobre Sinnova销售的Cutina HR)包衣的球形包衣氨磺必利颗粒是用1500克以实施例1的方法制备的氨磺必利球形体制备的。包衣球形体总重量中包衣重量的理论值为16.7％。
在具有Glatt GPCG1型顶端喷雾结构(configuration)的Glatt流化空气床机器中，操作条件如下：
-总时间：40分钟；
-空气流速：105Nm3/h；
-空气雾化温度：124℃；
-喷雾压力：2bar。
操作产率大于95％。通过包衣前和包衣后氨磺必利球形体切片的照片可观察到包衣均匀且很薄(约20微米厚)。
口味测试可观察到该包衣遮盖了氨磺必利的苦味。
实施例4：用Gelucire包衣氨磺必利球形体
用聚乙二醇的单酯，双酯和单，二和三甘油酯(Gattefosse销售的Gelucire50/02)的混合物包衣的球形氨磺必利颗粒是用1000克以实施例1的方法制备的氨磺必利球形体制备的。包衣球形总重量中包衣重量的理论值为16.67％。
在具有Glatt GPCG1型顶端喷雾结构的Glatt流化空气床机器中，操作条件如下：
-总时间：40分钟；
-空气流速：105Nm3/h；
-空气喷化温度：65℃；
-喷雾压力：2bar。
操作产率大于95％。
口味测试可观察到该包衣遮盖了氨磺必利的苦味。
实施例5：用乙基纤维素包衣氨磺必利球形体
用含有23.40％固体，即16.54％乙基纤维素的溶液包衣的球形包衣氨磺必利颗粒是用700克以实施例1的方法制备的氨磺必利球形体起始来制备的。所用的水分散剂形式的乙基纤维素包含如下成分：
-羟丙基纤维素(HPMC)，
-Aquacoat(FMC BioPolymer销售)，和
-Syloid
在Glatt GPCG1型Würster结构的Glatt流化空气床机器中将此水分散剂喷雾到氨磺必利球形体上。
包衣膜具有以下组分(表3)：
表3
  成分   固体的重量百分比(％)
  Aquacoat包含乙基纤维素   78.5270.67
  HMPC   15.73
  Syloid   5.75
  总共   100％
通过口味测试可观察到用占包衣氨磺必利球形体重量的22.14％的该包衣(包含15.64％的乙基纤维素)可遮盖氨磺必利的苦味。
实施例6：用丙烯酸聚合物包衣氨磺必利球形体
用含有23％固体，即15.75％ Rhm&Hass销售的Eudragit E的溶液包衣的球形氨磺必利颗粒是用1000克以实施例1的方法制备的氨磺必利球形体制备的。
所用的聚合物Eudragit E，形式为包含硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯的水分散剂。
-在具有Glatt GPCG1型Würster结构的Glatt流化空气床机器中将此
 水分散剂喷雾到氨磺必利球形体上。
包衣膜具有以下组分(表4)：
表4
  成分   包衣固体的重量百分比(％)
  Eudragit E   68.5
  十二烷基硫酸钠   4.5
  硬脂酸镁   17
  癸二酸二丁酯   10
  总共   100％
通过口味测试可观察到用占包衣氨磺必利球形体重量的14.5重量％的该包衣(包含10.25％的Eudragit E聚合物)可遮盖氨磺必利的苦味。
实施例7：口内分散的氨磺必利药片
在此实施例中，包衣的氨磺必利颗粒为实施例5制备的包衣氨磺必利球形体。
口内分散的氨磺必利药片通过将所有组分一起混合后，在Sviac PR12旋转机上用16毫米冲头，小于600daN的压力进行直接压制，因此这些药片含有如下组分(表5)：
表5
  组分   质量(毫克)
  包衣的氨磺必利球形体(实施例5)   460
  甘氨酸1   322
  乳糖/PVP/交联PVP2   276
  交联聚维酮3   23
  阿斯巴甜   11.5
  柠檬酸   34.5
  硬脂酸镁   5.75
  胶态二氧化硅   5.75
  调味剂   11.5
  总共   1150毫克
1 Glycine BN 500
2 Ludipress
3 Kollidon CL

Claims (30)

1.一种可口服给予活性成分氨磺必利的固体药物组合物，其特征在于，它包含至少一种包衣的氨磺必利颗粒和至少一种适用于该组合物口内分散给药的药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒由表面用选自脂质包衣和聚合物包衣的包衣所包覆的氨磺必利颗粒组成。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的包衣为包含脂质材料的脂质包衣，该脂质材料选自：甘油单-，双-和三脂肪酸酯，聚甘油基单酯和二酯，聚乙二醇单酯和二酯，丙二醇酯，蔗糖的脂肪酸酯，脂肪酸和脂肪醇，植物蜡，动物蜡，石油蜡和合成蜡，以及上述组分的混合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的脂质材料选自：氢化蓖麻油，甘油单-，双-和三脂肪酸酯与聚乙二醇单酯和二酯的混合物，以及上述组分的混合物。
5.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述包衣为含有选自下组的聚合物的聚合物包衣：纤维素基聚合物，丙烯酸聚合物，乙烯基聚合物和羧乙烯基聚合物，以及上述组分的混合物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包衣包含选自下组的纤维素基聚合物：乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，以及上述组分的混合物。
7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包衣包含选自下组的丙烯酸聚合物：丙烯酸聚合物，甲基丙烯酸聚合物，氨甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，以及上述组分的混合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒可通过包括至少一步氨磺必利颗粒的微囊包封步骤的工艺获得。
9.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒的尺寸在约21-1000微米之间。
10.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒由表面有包衣的氨磺必利颗粒组成，相对于包衣的氨磺必利颗粒的总重量，该包衣所占比例为约1-50重量％。
11.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒中所包含的氨磺必利相对于包衣的氨磺必利颗粒总重量，所占的比例为约40-99重量％。
12.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒由表面有包衣的氨磺必利颗粒组成，所述氨磺必利颗粒的尺寸为约20-700微米。
13.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒由表面有包衣的氨磺必利颗粒组成，此氨磺必利颗粒为氨磺必利球形体，且还包含至少一种选自粘合剂，稀释剂和表面活性剂，以及上述组分的混合物的球形化赋形剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种球形化赋形剂选自：聚维酮，羟丙基纤维素，微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，以及上述组分的混合物。
15.根据权利要求1至12中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒由表面有包衣的氨磺必利颗粒组成，此氨磺必利颗粒可通过包括至少一步氨磺必利结晶步骤的工艺获得。
16.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种适合该组合物口内分散给药的药学上可接受的赋形剂选自：崩解剂，唾液分泌剂和具有粘合性质的稀释剂，以及上述组分的混合物。
17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种适合该组合物口内分散给药的药学上可接受的赋形剂选自：交联聚维酮，交联羧甲基纤维素，淀粉及其衍生物，低取代的羟丙基纤维素衍生物，藻酸及其盐，柠檬酸及其盐，多元醇，以及上述组分的混合物。
18.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种适合该组合物口内分散给药的药学上可接受的赋形剂，相对于该组合物总重量所占的比例为约2-90重量％。
19.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在包含所述的至少一种包衣的氨磺必利颗粒和所述的至少一种适合该组合物口内分散给药的药学上可接受的赋形剂的同时，还包含至少一种适合遮盖口味的药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种适合遮盖口味的药学上可接受的赋形剂选自：天然调味剂，合成调味剂，合成增甜剂，以及上述组分的混合物。
21.根据权利要求19或20所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种适合遮盖口味的药学上可接受的赋形剂，相对于该组合物总重量所占的比例为约0.1-6重量％。
22.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的适合用于固体形式的赋形剂：稀释剂，润滑剂，流动剂，润湿剂，染色剂，pH调节剂和粘合剂，以及上述组分的混合物。
23.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种适合用于固体形式的赋形剂选自：微晶纤维素，乳糖，甘氨酸，硬脂酸镁，胶态二氧化硅，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素基聚合物，丙烯酸聚合物，植物油，树胶和明胶，以及上述组分的混合物。
24.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，氨磺必利选自：(R，S)-氨磺必利，氨磺必利的左旋和右旋异构体，氨磺必利衍生物或氨磺必利的左旋和右旋异构体之一的衍生物，这些衍生物选自：氨磺必利或其左旋和右旋异构体之一与药学上可接受的酸形成的加成盐，氨磺必利或其左旋和右旋异构体之一的氧化物和季铵盐，以及上述组分的混合物。
25.根据上述权利要求中的任何一项所述的组合物，其特征在于，氨磺必利是(R，S)-氨磺必利。
26.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，氨磺必利相对于该组合物总重量所占的比例为约5-80重量％。
27.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，该组合物含有相对于其总重的：
-约10-40重量％的(R，S)-氨磺必利，其形式为至少一种包衣的氨磺必利颗粒；
-约3-85重量％的用于口内分散给药的赋形剂；
-约1-5重量％的用于遮盖口味的赋形剂；
-约1-86重量％的用于固体形式的赋形剂。
28.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，该组合物的形式为口内分散的药片。
29.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，该组合物的形式为口内分散的药片，该药片含有剂量为50-800毫克的氨磺必利。
30.根据上述权利要求中任何一项所述的组合物，其特征在于，该组合物可即刻释放氨磺必利。
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