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CN1728988A - 制备含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的吸入用的粉状药物 - Google Patents

制备含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的吸入用的粉状药物 Download PDF

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CN1728988A CNA2003801069216A CN200380106921A CN1728988A CN 1728988 A CN1728988 A CN 1728988A CN A2003801069216 A CNA2003801069216 A CN A2003801069216A CN 200380106921 A CN200380106921 A CN 200380106921A CN 1728988 A CN1728988 A CN 1728988A
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Abstract

本发明涉及一种制备含沙美替托品和沙美特罗辛那芬盐的吸入剂粉末组合物，其制备方法以及其用来制备药物的用途，所述的药物用来治疗呼吸疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。

Description

制备含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐 的吸入用的粉状药物
本发明涉及一种含有替托品(Tiotropium)盐和沙美特罗辛那芬盐(Salmeterolxinafoate)的供吸入用的粉末制剂，其制备方法以及其用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。
发明背景
替托品溴化物由欧洲专利申请EP418716A1中得知，具有下列的化学结构式：
Figure A20038010692100041
替托品溴化物，也包括替托品的其他盐类，是一种高效的具有高活性的抗胆碱能药，其可以用于治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。替托品是一种游离的铵阳离子。
β-拟药沙美特罗也同样是现有技术中已知的，例如用于治疗哮喘。
WO 00/69468公开了一种长效β-拟药的药物组合物，其具有长效的抗胆碱能作用，这种药物的特点是两种药物成分的协同作用。WO 00/69468公开的具体药物组合物是替托品溴化物和沙美特罗辛那芬盐的组合物。
活性物质沙美特罗和替托品是以吸入的途径应用的，可使用合适的可吸入粉剂。
上述可用于以吸入药物活性组分给药的组合物的理想制备方法是根据各种参数，该参数涉及药物活性组分本身的性质。但是，对这些参数没有限制，例如各种环境下的原料的稳定性，药物制剂生产过程中的稳定性以及药物最终组成的稳定性。制备上述药物组合物所使用的药物活性物质应尽可能的纯，并要保证在各种环境下长期储存时其具有稳定性。这就迫切要求防止使用其中除了实际存在的活性物质外，还含有活性物质的降解产物的药物组合物。这种情况下，在胶囊中存在的活性物质的含量要比实际列出的低。
制剂中药物的均匀分布也是一个关键因素，尤其是所需药物的剂量较低时。如果使用活性物质的混合物时，这尤其显得重要。另一方面，对通过吸入粉末施用的活性物质很重要，由于仅一定颗粒大小的粉末可进入肺部。进入肺部的颗粒(可吸入成分)的粒径是处在亚微米级。若要使活性物质达到所需粒径，同样需要进行研磨(即所称的微粉化)。
尽管对研磨的条件要求的很苛刻，但还是必须要防止因研磨(或微米化)过程中出现的药物活性物质的降解，因此，活性物质在研磨过程中要具有高度稳定性就成为绝对必要的条件。只有当研磨过程中活性物质的稳定性足够的高时，才可以再现性工艺方式制备始终含有确定量的活性物质的均匀药物制剂。
研磨制备理想的药物制剂时带来的另一个问题是研磨过程中在晶体的表面上引起的能量输入和负荷，有时这可能导致多态的改变、无定形的改变或晶格的改变。因为要保证药物制剂的药物质量，就必须要保证活性物质的同样晶体形态，因此，在该前提下，就要求提高结晶形活性物质的稳定性和特性。
通常，除了上述的要求外，应注意到药物固体状态的任何改变，与稳定性较差的药物相比，一个显著的优点是其可以改善其物理化学稳定性。
本发明的一个目的是提供一种含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的药物制剂，其中两种活性物质都满足上述要求。更具体地说，本发明的另一个目的是提供一种含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的药物制剂，其特征是制剂中的两种活性物质都具有尽可能高的稳定性。
活性物质替托品和沙美特罗都具有很高的活性。使用活性特别高的活性物质，每一剂量中只要有少量的活性物质，就能达到理想的疗效。在这种情况下，为了制备吸入粉末，需要用适当的助剂稀释活性物质。由于助剂的量大，可吸入粉末的特性很大程度上受到所选择的助剂的影响。选择助剂时，其粒径是特别重要的。照例助剂越细，其流动性一般越差。但是，好的流动性是在装填和分成单个制剂剂量，例如制备用于粉末吸入的胶囊(吸入囊)或病人使用多剂量吸入器前的计量单个剂量时的高精度计量的必需条件。助剂的粒径对于在用于吸入器时胶囊的排空性质特别重要。也表明，助剂的粒径大小对输送吸入用的可吸入粉末的活性物质的比例有很大的影响。可吸入或能吸入的活性物质的量是指以呼吸空气吸入时的传送深入到肺叶分支中的可吸入粉末的微粒。为此，要求的粒径在1-10μm范围内，优选6μm以下。
本发明的目的是提供一种含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的可吸入粉末，这种粉末的利量精度高(由制造商装入每个胶囊的活性物质和粉末混合物的量，以及由每个胶囊通过吸入途径排空并进入肺部的活性物质的量)各批药间的偏差小并且要施用的活性物质的吸入比例高。另外，本发明的一个目的是提供一种制备含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的可吸入粉末，这种粉末能够保证胶囊具有优异的排空特性，无论是利用吸入器，如WO 94/28958中公开的吸入器向病人用药，或者在体外通过冲击器或碰撞器来用药。
特别是替托品盐，也包括沙美特罗辛那芬盐的剂量很低，疗效高，对含有上述两种活性物质的可吸入粉末还有使用时要有高精度剂量的其他要求，由于在可吸入粉末中仅需要低浓度的活性物就达到疗效，重要的是必须保证粉末混合物具有高度的均质性和从一批胶囊到另一批胶囊中的分散性方面仅有很小偏差。粉末混合物的均质性，偏差较小的分散性对保证活性物质的吸入比例是以恒量重现性地排出并具有最低的可变性是至关重要的。
因此，本发明的另一目的是制备一种含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的可吸入粉末，其特征是具有高度的均质性和均匀的可分散性。另外，本发明也提供一种可吸入粉末，其能使活性物质的吸入比例具有尽可能低的可变性。
即使不是必需的，但也是特别重要的是，在使用装粉末的胶囊以给药用吸入粉末时，从粉末贮存器(一种从其中释放含活性物质的吸入粉末供吸入应用的容器)中排空特性起着重要的作用。如果从粉末贮存器中仅少量的粉末制剂释放导致排空特性很弱或者很差，而大量的含活性物质的吸入粉末仍然滞留在粉末贮存器(例如胶囊)中，可能会对病人的治疗带来负面的影响。因此必须增大粉末混合物中活性物质的剂量，以使可释放的活性物质的量足够高时，才能达到理想的疗效。
在此情形下，本发明的另一个目的是提供一种含替托品盐和沙美特罗辛德那芬盐的吸入粉末，其特征是具有极好的排空特性。
发明的详细描述
令人惊奇地发现，本发明的上述目的通过下面描述的含替托品盐 1和沙美特罗辛那芬盐 2的吸入粉末制剂(吸入粉末)而实现。
在本发明范围中，替托品盐 1是一种由药物活性阳离子替托品 1′形成的盐。在本专利申请中，明确地将阳离子的替托品标记为 1′。
根据本发明，可吸入粉末含有替托品 1′和沙美特罗辛那芬盐 2，其特征是具有的熔点为约124℃，与生理可接受的助剂混合。
上述熔点是通过DSC(差示扫描量热计)并利用Mettler DSC 820测得的，测定中利用了Mettler STAR软件程序包。加热速率为10K/分钟时记录的数据。
本发明的可吸入粉末中所使用的沙美特罗辛那芬盐 2在X射线粉末图中优选具有的特征值为d＝21.5A；8.41；5.14；4.35；4.01和3.63。本发明的试验部分将详细说明测定该特征X射线粉末图示数据的方法。图1示出了优选使用沙美特罗辛那芬盐时的本发明X射线粉末图。
特别优选地是，本发明可吸入粉末所使用的沙美特罗辛那芬盐 2具有的压实体积≥0.134g/cm3，优选≥0.14g/cm3，特别优选≥0.145g/cm3。
压实总体积是根据欧洲药典4(2002)的测试方法“沉降后的表观密度”/“沉降产品的密度”测定的，相似于“敲打的(tapped)密度”，按g/ml计，或者根据ASTM标准称为“Carr填充堆积密度”(D6393-99，由Carr指数表示的用于堆积固体特性的标准测试方法)，按g/cm3计。压实总体积是一种表示固态的磨细物料在指定条件下压实后的体积。
在制备粉末吸入剂时，用上述参数表征的沙美特罗辛那芬盐不仅用于微粉化过程中的起始原料，而且也使用了具有的上述物理特性的这种物质的微粉化制剂。特别是微粉化后制备的产品以及微粉化过程中使用的沙美特罗辛那芬盐都具有上述的参数的特征。
根据本发明的可吸入粉末中，上述沙美特罗辛那芬盐 2的含量优选为0.002-15％。根据本发明，吸入粉末优选含0.01-10％的沙美特罗辛那芬盐 2。吸入粉末特别优选含0.05-5％，更优选含0.1-3％，特别优选含0.125-2％，更特别优选含0.25-2％的沙美特罗辛那芬盐 2。
根据本发明的可吸入粉末还优选含0.001-5％的替托品 1′，根据本发明优选的可吸入粉末含0.01-3％的替托品 1′。吸入粉末特别优选含0.02-2.5％，更优选0.03-2.5％，更特别优选0.04-2％的替托品 1′。
替托品 1′是一种游离的铵阳离子。如果本发明中使用标记 1时，就代表与相应的抗衡离子结合使用的替托品。抗衡离子(阴离子)优选使用氯化物、溴化物、碘化物、甲基磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在这些阴离子中，优选使用溴化物。为此，本发明优选涉及一种含0.0012-6％，优选0.012-3.6％替托品溴化物 1的可吸入粉末。根据本发明，特别优选的是一种含约0.024-3％，优选0.036-3％，更优选约0.048-2.4％替托品溴化物 1的可吸入粉末。
本发明的可吸入粉末优选含有的替托品溴化物在结晶时包括有溶剂分子。在制备本发明含替托品的可吸入粉末时，优选使用替托品溴化物的水合物。特别优选使用WO 02/30928中公开的结晶形替托品溴化物一水合物。这种结晶形替托品溴化物一水合物的特点是在借助DSC进行热分析时出现的最大吸热值为230±5℃，其加热速率为10K/分钟。另外在IR光谱中在波长为3570、3410、3105、1730、1260、1035和720cm-1时具有特征带。此外，这种结晶形替托品溴化物一水合物例如采用单晶X射线结构分析测定时，有一个简单的单斜晶胞，晶胞尺寸如下；a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.96。
本发明优选涉及一种含0.00125-6.25％，优选0.0125-3.75％结晶形替托品溴化物一水合物的吸入粉末。本发明特别优选涉及一种含约0.025-3.125％，优选约0.0375-3.125％，特别优选约0.05-2.5％替托品溴化物一水合物的吸入粉末。
本发明中所用的百分比除非另有具体说明是重量百分比。
应用本发明同时含 1和 2的药物时，每一单剂量中所含的替托品 1′和沙美特罗辛那芬盐 2的总剂量一般为5-5000μg，优选10-2000μg，特别优选15-1000μg，此外还优选20-500μg，特别优选25-250μg，更优选30-125μg，更特别优选40-70μg。
下面的实施例不是对本发明范围的限制，本发明由 1和 2的药物组合物其含有替托品 1′和沙美特罗辛那芬盐 2的量为：每一剂量例如含4.5μg  1′和25μg  2，4.5μg  1′和30μg  2，4.5μg  1′和35μg  2，4.5μg  1′和40μg  2，4.5μg  1′和43.5μg  2，4.5μg  1′和50μg  2，4.5μg  1′和60μg  2，4.5μg  1′和70μg  2，4.5μg  1′和80μg  2，4.5μg  1′和90μg  2，4.5μg  1′和100μg  2，4.5μg  1′和110μg  2，10μg  1′和25μg  2，10μg  1′和30μg  2，10μg  1′和35μg  2，10μg  1′和40μg  2，10μg  1′和50μg  2，10μg  1′和60μg  2，10μg  1′和70μg  2，10μg  1′和80μg  2，10μg  1′和90μg  2，10μg  1′和100μg  2，10μg  1′和110μg  2，18μg  1′和25μg  2，18μg  1′和30μg  2，18μg  1′和35μg  2，18μg  1′和40μg  2，18μg  1′和50μg  2，18μg  1′和60μg2，18μg  1′和70μg  2，18μg  1′和80μg  2，18μg  1′和90μg  2，18μg  1′和100μg  2，18μg  1′和110μg  2，36μg  1′和25μg  2，36μg  1′和30μg  2，36μg  1′和35μg  2，36μg  1′和40μg  2，36μg  1′和50μg  2，36μg  1′和60μg  2，36μg  1′和70μg  2，36μg1′和80μg  2，36μg  1′和90μg  2，36μg  1′和100μg  2，36μg  1′和110μg。
如果本发明优选使用由 1和 2活性物质组成的组合物，其中使用溴化物作为盐 1，则与上述实施例列举的每一剂量所用活性物质 1′和 2的用量相当时，每一剂量所用的 1和 2的量如下：5.4μg  1和25μg  2，5.4μg  1和30μg  2，5.4μg  1和35μg  2，5.4μg  1和40μg  2，5.4μg  1和50μg  2，5.4μg  1和60μg  2，5.4μg  1和70μg  2，5.4μg  1和80μg  2，5.4μg  1和90μg  2，5.4μg  1和100μg  2，5.4μg  1和110μg  2，12μg  1和25μg  2，12μg  1和30μg  2，12μg 1和35μg  2，12μg  1和40μg  2，12μg  1和50μg  2，12μg  1和60μg  2，12μg  1和70μg  2，12μg1和80μg  2，12μg  1和90μg  2，12μg  1和100μg  2，12μg  1和110μg  2，21.7μg1和25μg  2，21.7μg  1和30μg  2，21.7μg  1和35μg  2，21.7μg  1和40μg  2，21.7μg1和50μg  2，21.7μg  1和60μg  2，21.7μg  1和70μg  2，21.7μg  1和80μg  2，21.7μg1和90μg  2，21.7μg  1和100μg  2，21.7μg  1和110μg  2，43.3μg  1和25μg  2，43.3μg  1和30μg  2，43.3μg  1和35μg  2，43.3μg  1和40μg  2，43.3μg  1和50μg2，43.3μg  1和60μg  2，43.3μg  1和70μg  2，43.3μg  1和80μg  2，43.3μg  1和90μg  2，43.3μg  1和100μg  2，43.3μg  1和110μg  2。
如果本发明优选由活性物质 1和 2的组合物组成，其中使用结晶形替托品溴化物一水合物作为盐 1，那么与上述实施例每一剂量所用的活性物质 1和 2的量相当时，每一剂量所用的替托品溴化物一水合物 1和 2的量如下：5.6μg  1和25μg  2，5.6μg  1和30μg  2，5.6μg  1和35μg  2，5.6μg  1和40μg  2，5.6μg  1和50μg  2，5.6μg  1和60μg  2，5.6μg  1和70μg  2，5.6μg  1和80μg  2，5.6μg  1和90μg  2，5.6μg  1和100μg  2，5.6μg 1和110μg  2，12.5μg  1和25μg2，12.5μg  1和30μg  2，12.5μg  1和35μg  2，12.5μg  1和40μg  2，12.5μg  1和50μg  2，12.5μg  1和60μg  2，12.5μg  1和70μg  2，12.5μg  1和80μg  2，12.5μg1和90μg  2，12.5μg  1和100μg  2，12.5μg  1和110μg  2，22.5μg  1和25μg  2，22.5μg  1和30μg  2，22.5μg  1和35μg  2，22.5μg  1和40μg  2，22.5μg  1和50μg2，22.5μg  1和60μg  2，22.5μg  1和70μg  2，22.5μg  1和80μg  2，22.5μg  1和90μg  2，22.5μg  1和100μg  2，22.5μg  1和110μg  2，45μg  1和25μg  2，45μg  1和30μg  2，45μg  1和35μg  2，45μg  1和40μg  2，45μg  1和50μg  2，45μg  1和60μg  2，45μg  1和70μg  2，45μg  1和80μg  2，45μg. 1和90μg  2，45μg  1和100μg  2，45μg  1和110μg  2。
可用于制备本发明药物的可吸入用粉末中所用的生理可接受的助剂例如可以包括：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)。多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)或盐(例如氯化钠、碳酸钙)。优选使用单糖或二糖，其中特别优选使用乳糖或葡萄糖，也包括其水合物。本发明中特别优选的助剂是乳糖，最优选地是乳糖-水合物。
特别优选使用平均粒径为10-50μm的助剂。本文所用的平均粒径是指采用激光衍射仪根据干燥分散法测定的50％数值的体积分布。在特别优选的吸入粉末中，助剂的平均粒径为12-35μm，优选为13-30μm。
此外，特别优选的是，使用的这种助剂中有10％细颗粒成分的粒径为0.5-6μm。本文所用的10％细颗粒成分是采用用激光衍射仪测定的10％数值的体积分布。换句话说，本发明的目的，10％细颗粒成分是指占10％颗粒数量以下(按体积分布)的粒径。这种吸入粉末特别优选的是10％细颗粒成分的粒径为约1-4μm，优选约1.5-3μm。
根据本发明，这种吸入粉末中助剂的比表面积为0.2-1.5m2/g，优选为0.3-1.0m2/g。
根据本发明，粉末制剂优选使用具有高结晶度的助剂。结晶度可以由助剂溶解时释放出的热函(溶解热函)来评价。在本发明中，优选使用乳糖一水合物作为助剂，优选使用溶解热函≥45J/g，优选≥50J/g，特别优选≥52J/g的乳糖。
本发明的可吸入粉末与本发明的目的相一致，具有的特点是单次剂量精度在意义上具有很高的均质性。其单次剂量精度＜8％，优选＜6％，特别优选＜4％。
上述助剂如使用助剂的混合物，同样也是可行的，它是一种由平均粒径为17-50μm，优选20-40μm，特别优选25-35μm的粗颗粒助剂与平均粒径为1-8μm，优选2-7μm，特别优选3-6μm的细颗粒助剂组成的混合物。这里，平均粒径是指由按照干燥分散法采用激光衍射测定的体积分布的50％数值。
如果使用上述的助剂混合物，那么粗颗粒助剂组分中的10％细颗粒的粒径为2-5μm，优选3-4μm，细颗粒助剂组分的粒径为约0.5-1.5μm。
吸入粉末中所含的细颗粒助剂的量占总制剂量的2-10％，优选3-7％，特别优选4-6％。在本发明中，说到助剂混合物，始终是指通过混合预先明确确定的各组分得到的混合物。同样，例如由粗颗粒助剂和细颗粒助剂组成的助剂混合物仅仅是指通过混合粗颗粒助剂组分和细颗粒助剂组分而得到的混合物。粗颗粒助剂组分和细颗粒助剂组分可以由上述提到的作为助剂使用的化学组成相同或化学组成不同的物质组成，而可吸入粉末中的粗颗粒助剂组分和细颗粒助剂组分优选是由同样化学组成的化合物组成，例如，如果使用乳糖一水合物作为助剂，根据上述要求具体添加的一些平均粒径较小助剂成分优选是乳糖-水合物。
制备本发明的药物时，首先需要提供一种沙美特罗辛那芬盐 2，其形式要满足上述对 2的规定。
根据本发明，优选按下列方法进行。将现有技术公开的沙美特罗的游离碱与1-羟基-2-萘甲酸溶解在由醇和醚组成的溶剂混合物中。每摩尔所用的沙美特罗中使用至少1摩尔1-羟基-2-萘甲酸，优选1-1.1摩尔1-羟基-2-萘甲酸，特别优选1摩尔1-羟基-2-萘甲酸。本发明中使用的醇是低级醇，优选乙醇、正-丙醇或异丙醇，特别优选乙醇。本发明中使用的醚优选是二乙醚、甲基乙醚、四氢呋喃、二噁烷或叔-丁基甲醚，其中叔丁基甲醚根据本发明是特别优选的。根据本发明，醇与醚的比例(体积比)优选为约1∶2-2∶1，特别优选为约1∶1.5-1.5∶1。醇与醚的比例特别优选地是1∶1。当然，所用溶剂的总量是根据添加物的量来决定的。每摩尔的沙美特罗碱，优选使用约5-20升，更优选约7-15升的溶剂。特别优选每摩尔的沙美特罗，优选使用约9-12升的溶剂，而所述溶剂中的两种组分醇和醚是以上述的体积比存在的。
添加完所有的上述组分后，将得到的悬浮液加热到≥40℃的温度，优选≥50℃的温度，特别优选约55-56℃的温度，并且进行搅拌。继续加热，直到形成透明的溶液。接着过滤溶液，如有必要，用少量的(每摩尔沙美特罗约1-1.5升)上述溶剂冲洗过滤器，接着，将得到的滤液冷却到约30-40℃，优选约35-38℃，并在该温度下进行搅拌，直到析出沙美特罗辛那芬盐晶体。必要情况下，在此时添加沙美特罗辛那芬盐晶种将有助于结晶。有晶体析出后，搅拌悬浮液，使其进一步冷却至约-10℃-10℃的温度，优选约0℃-5℃的温度。约20-60分钟后，晶体完全析出，获得的产品用适当类型的过滤器进行分离，必要时再用醇和/或醚冲洗过滤器。按此方法获得的沙美特罗辛那芬盐与上述本发明可吸入粉末表征的规格是一致的。
本发明的另一方面涉及一种可吸入粉末，该粉末除了含替托品 1′之外还含有按上述方法制备的沙美特罗辛那芬盐 2。
称重原料后，按照现有技术公开的方法制备由助剂和活性物质组成的可吸入粉末。例如参阅WO 02/30390中公开的方法。根据本发明，吸入粉末例如可按照下列方法制备，在下面描述的制备方法中，所用的组分是按重量份计的，这描述于上述可吸入粉末的组成中。
首先，将助剂和替托品盐 1加入适当的混合容器中。所用活性物质 1的平均粒径为0.5-10μm，优选1-6μm，特别优选2-5μm。优选先将原料 1和助剂过筛或筛式粒化器，其筛目直径为0.1-2mm，优选0.3-1mm，特别优选0.3-0.6mm。优选先在混合容器中加入助剂，然后再加入活性物质。在混合过程中，优选将两种组分分批加入。特别优选的方法是交替地、一层层地筛分两种组分。对助剂和活性物质 1的混合过程在加入两种组分时已进行。当然，优选在一层层筛分两种组分后进行混合。
使用的助剂是由粗颗粒助剂和细颗粒助剂组成的混合助剂，粗颗粒助剂的平均粒径为17-50μm，优选20-35μm，细颗粒助剂的平均粒径为1-8μm，优选2-7μm，特别优选3-6μm，先通过交替地、一层层地筛分这两种助剂组分，接着进行混合而制备助剂混合物。
在制得含活性物质 1的上述粉末混合物后，按类似的方式和方法添加沙美特罗辛那芬盐 2。 2的平均粒径为0.5-10μm，优选1-6μm，特别优选2-5μm。优选使 2和含组分 1的粉末混合物过筛或筛式粒化器，其筛目直径为0.1-2mm，优选0.3-1mm，特别优选0.3-0.6mm。先向混合器中加入含组分 1的粉末混合物，接着加入 2，优选在混合过程中，分批添加两种组分，特别优选地是交替地、一层层地添加这两种组分。在已经添加了两种组分时，就可以使含组分 1的粉末混合物与活性物质 2进行混合。当然也可以在一层层地筛分两种组分后再进行混合。
在本发明的另一实施方案中，本发明的吸入粉末也可以按照下列方法制备，即与上述方法类似，首先制备由助剂和 2组成的混合物，然后按上述方法相应地加入组分 1。
在本发明的另一实施方案中，本发明的可吸入粉末还可以按照下列方法制备，即首先加入一部分助剂，接着加入 1的第一部分或 2的第一部分，然后筛分另一部分助剂，接着加入第二活性物质组分 1或 2的第一部分。然后可以按照助剂、 1和 2的顺序重复加入，直到所需量的所有组分添加完毕。特别优选地，也可以交替地、一层层地筛分3种组分。在已经添加了3种组分时，就可以进行混合。当然，优选在一层层筛分完3种组分后才进行混合。
只要上述方法使用的活性物质 1和 2不是按照其化学方法以结晶的形式获得的，并且其具有上述的粒径，那么就可以通过研磨方法，磨细到满足上述参数要求的粒径(所谓的微粉化)。相应的微粒化方法是现有技术中已知的。
如果使用本发明特别优选的结晶形替托品溴化物一水合物作为活性物质 1，这种物质已经被WO 02/30928公开，则试验证明，按下列步骤特别适于微粉化这种晶形活性物质改型1。实施该方法，可使用常规的研磨。微粉化过程优选在排湿环境中进行，特别优选在相应的惰性气体例如氮气中进行。更优选地，采用空气射流束磨机进行微粉化过程，在其中通过颗粒彼此间的相互碰撞以及颗粒对磨机壁的冲击来破碎研磨料。根据本发明，研磨气体优选使用氮。研磨料是借助研磨气体在特定的压力(研磨压力)下进行输送。在本发明中，研磨压力一般为约2-8巴，优选约3-7巴，特别优选约3.5-6.5巴。借助在特定压力(供料压力)下的供料气体将研磨料供入空气射流束磨机中。在本发明中，供料压力为约2-8巴，优选约3-7巴，特别优选约3.5-6巴。供料气体同样优选惰性气体，特别优选氮。研磨料(结晶形替托品溴化物一水合物 1)的供料速度可以为约5-35g/分钟，优选约10-30g/分钟。
对本发明的主题没有限制，例如选择下列装置可用作空气射流束磨机的可能实施方式：2-英寸微粉器，配有0.8mm钻孔的磨盘，Sturtevant股份有限公司，348 Circuit Steet，Hanover，MA 02239，USA。采用这种装置进行研磨时，优选选用下列研磨参数：研磨压力：约4.5-6.5巴；供料压力：约4.5-6.5巴；研磨料的供料速度：约17-21g/分钟。
然后，将由这方法制备的研磨料按照下列的具体条件进行处理。在微粉化温度为15-40℃，优选20-35℃，特别优选25-30℃时，微粉化物接触的水蒸气的相对湿度至少为40％。优选的湿度值为50-95％r.F.，特别优选60-90％r.F.，更优选70-80％r.F.。相对湿度(r.F.)是指在指定温度下水蒸气的分压和水的蒸气压的商。优选将由上述研磨方法制备的微粉化物料在上述的室内环境下，至少放置6小时。但，优选将微粉化物料在所述的室内环境下放置约12-48小时，优选约18-36小时，特别优选约20-28小时。
根据上述方法制备的本发明微粉化替托品溴化物1具有的平均粒径为1.0-3.5μm，优选1.1-3.3μm，特别优选1.2-3.0μm，并Q(5.8)大于60％，优选大于70％，特别优选大于80％。参数Q(5.8)特征值表示，基于颗粒的体积分布的小于5.8μm的颗粒量。本发明的颗粒尺寸是根据激光衍射法(Fraunhofer衍射法)测定。更详细的数据可在本发明的实验描述中找到。
对本发明来说，优选的按上述方法制备的替托品微粉化物料的比表面积为2-5m2/g，优选2，5-4.5m2/g，特别优选3.0-4.0m2/g。
本发明优选涉及一种吸入粉末，其特征是含有上述的替托品溴化物一水合物的微粉物作为组分 1。
根据本发明，优选选用下述方法对沙美特罗辛那芬盐 2进行微粉化，方法可使用常规的研磨。微粒化过程优选在排湿环境中进行，特别优选在相应的惰性气体例如氮气中进行。更优选地，采用空气射流束磨机进行微粉化过程，其中研磨料的粉碎是通过颗粒彼此间的相互碰撞以及颗粒对磨机壁的冲击来进行。根据本发明，研磨气体优选使用氮。在对研磨料进行研磨时，通过研磨气体在特定的压力(研磨压力)下进行输送。在本发明中，研磨压力一般为约2-12巴，优选约5-10巴，特别优选约5-8.5巴。研磨料是通过供料气体在特定压力(供料压力)下输送到空气射流束磨机中。在本发明中，供料压力保证为约2-12巴，优选约5.5-10.5巴，特别优选约5.5-9巴。所用的供料气体同样优选为惰性气体，特别优选氮。研磨料(结晶形沙美特罗辛那芬盐)的供料速度可以为约5-100g/分钟，优选约10-60g/分钟。
本发明特别优选涉及一种含沙美特罗辛那芬盐微粒2的吸入粉末，该微粒2根据上述微粉化方法制备。
另外，本发明涉及本发明可吸入粉末的用途，其用于制备一种治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD和/或哮喘的药物。
根据本发明的可吸入粉末，例如可以通过使用吸入器来进行，该吸入器通过在计量室(例如根据US4570630A)或通过其他的装置(例如根据DE3625685A)由储库内计量每个单剂。根据本发明吸入粉末优选装填到胶囊中(以制成所谓的吸入囊)，而将胶囊使用于如WO 94/28958公开的吸入器中。
特别优选，利用图2所示的吸入器使用装有本发明可吸入粉末的胶囊。
这种吸入器的特点是有一个开有两个窗口2的壳体1，有一个盖板3，盖板3上有通入空气的入口，并配置有通过筛室4固定的筛5，有一个与盖板3连接的吸入室6，在吸入室上有一个配有两个磨尖的销7并且相对于压缩弹簧8可移动的按扭9，一个可通过轴10可锁定地与壳1、盖板3和罩11连接的接口12，以及一个用于调节气体阻力的空气孔13。
本发明还涉及按本发明方法制备的药物用来治疗呼吸疾病，特别是治疗COPD和/或哮喘的用途，其特征是采用了上面描述的并示于图2中的吸入器。
通过含粉末的胶囊来给药本发明的吸入粉末时，优选选用的胶囊是由选自合成塑料，特别是选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和聚乙烯对苯二甲酸酯的材料所构成。特别优选使用聚乙烯、聚碳酸酯或聚乙烯对苯二甲酸酯作为合成的塑料材料。使用聚乙烯作为本发明特别优选的胶囊材料时，则优选使用密度为900-1000kg/m3，优选940-980kg/m3，特别优选960-970kg/m3的聚乙烯(高致密聚乙烯)。
本发明的合成塑料可以使用现有技术公开的多种方法制备。在本发明中，优选采用注模技术加工塑料。特别优选应用不使用脱模剂的注模技术。对这种方法有具体的规定，并且具有很好的再现性。
本发明的其他方面涉及装有本发明吸入粉末的上述胶囊，这些胶囊可以装有约1-20mg，优选约3-15mg，特别优选约4-12mg的吸入粉末。根据本发明，优选的制剂是装有4-6mg的吸入粉末。在本发明中，同样重要的是吸入胶囊，这种胶囊装有8-12mg，优选9-11mg的本发明制剂。
本发明还涉及一种吸入药盒，由一种或多种上述的装有本发明吸入粉末的胶囊并与示于图2的吸入器相组合。
本发明还涉及上述装有本发明可吸入粉末的胶囊的用途，用来制备治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD和/或哮喘的药物。
按照现有技术公开的方法，向空胶囊中装填本发明的吸入粉末，而制备装有本发明吸入粉末的装填胶囊。
下面的实施例旨在详细地说明本发明，而不是对本发明实施方案的限制。
原料
1)助剂：
Ia：
在下面的实施例1-24中，使用的助剂是乳糖一水合物，例如得自BorculoDomo Ingredients，Borculo/NL公司的产品，商品名为Lactochem Extra FinePowder。这种乳糖的质量应满足本发明对粒径和比表面积的规定。所述的乳糖具有上面描述的对本发明乳糖的优选的溶解热函值。在下面的实施例中，对所用乳糖的具有如下的规定：
a)：平均粒径：179μm；10％的细颗粒粒径：2.3μm；比表面积：0.61m2/g；或
b)：平均粒径：18.5μm；10％的细颗粒粒径：2，2μm；比表面积：0.83m2/g；或
c)：平均粒径：21.6μm；10％的细颗粒粒径：2.5μm；比表面积：0.59m2/g；或
d)：平均粒径：16.0μm；10％的细颗粒粒径：2.0μm；比表面积：0.79m2/g
Ib：
在下面的实施例25-36中，使用的粗颗粒助剂是乳糖一水合物(200M)。这种产品例如可得自DMV国际公司，5460Veghe1/NL的产品，其产品名为Pharmatose 200M。乳糖的平均粒径为约30-35μm，所用乳糖200M的装料如为：平均粒径为31μm其具有的10％的细颗粒粒径为3.2μm；或平均粒径为34μm其具有10％的细颗粒粒径为3.5μm。
在下面的实施例25-36中，使用平均粒径为3-4μm的乳糖-水合物作为细颗粒助剂。这种产品是用市场销售的乳糖一水合物，例如上述的乳糖200M通过常规的方法(微粉化)而制备的，所用的微粉化乳糖的装料例如平均粒径为3.7μm具有10％的细颗粒粒径为1.1μm或平均粒径为3.2μm具有10％的细颗粒粒径为1.0μm。
II)本发明沙美特罗辛那芬盐的制备：
将20g沙美特罗-碱和9.1g 1-羟基-2-萘甲酸悬浮在260ml无水乙醇和260ml叔丁基甲醚中，使悬浮液在55-56℃下加热并搅拌，直到形成透明的溶液。过滤溶液，用30ml无水乙醇和30ml叔丁基甲醚冲洗过滤器。将滤液冷却到38℃，并接种少量沙美特罗辛那芬盐晶体。在34-37℃下搅拌溶液1小时，这时开始结晶。冷却悬浮液至1-3℃，在该温度下搅拌约30分钟，用吸滤器吸滤沉淀物，并用20ml乙醇和120ml叔丁基甲醚进行洗涤。在45℃的氮气流中干燥该固体，产率：26g(89.5％)
获得的结晶形沙美特罗辛那芬盐具有的压实总体积为0.27g/cm3。
III)沙美特罗辛那芬盐的微粉化：
用Jetpharma公司的MC JETMILL 50型空气射流束磨机；Via Sotto Bisio42a/c，6828-Balema，Schweiz微粉化按上述方法制备的沙美特罗辛那芬盐。使用氮气作为研磨气体时，选用下列研磨参数：
研磨压力：7.5巴，供料压力：8.0巴；
供料速度(结晶形沙美特罗辛那芬盐)或流速：40g/分钟。
所获得的微粉化沙美特罗辛那芬盐具有的压实体积为0.19g/cm3。
IV)结晶形替托品溴化物一水合物的微粉化：
用Sturtevant股份有限公司，348 Circuit Street，Hanover，MA 02239，USA的2-英寸微粉器型空气射流束磨机，其研磨盘：0.8mm孔，按照WO02/30928进行微粉化获得的结晶形替托品溴化物一水合物。使用氮气作为研磨气体时，设定调节研磨参数如下：
研磨压力：5.5巴，供料压力：5.5巴；
供料速度(结晶形一水合物)或流速：19g/分钟。
接着将获得的研磨料，以层约1cm铺在金属板栏架上，并在如下的环境条件下放置24-24.5小时：
温度：25-30℃；相对湿度：70-80％。
测量方法：
I)沙美特罗辛那芬盐的X射线结构分析：
测量仪表和设定：
在本发明中，采用BRUKER D8 ADVANCED-衍射仪进行X射线粉末图，衍射仪配有就地敏感(ortsempfindlichen)的检测器(＝OED)，并且用Cu阴极作为X射线源(CuKα-射线，λ＝1.5418A，40kV，40mA)。
图1示出了用本发明沙美特罗辛那芬盐所得的X射线粉末图。下表1列出了在分光光度分析中获得的数据：
         表1：X射线反射强度(标准)
  2θ[°]   d[]   I/I0[％]
  4.10   21.5   100
  8.27   10.7   4
  10.51   8.41   12
  10.86   8.14   6
  11.71   7.55   3
  12.68   6.98   5
  12.98   6.82   5
  13.54   6.54   4
  13.81   6.41   5
  14.19   6.23   3
  14.69   6.03   2
  15.59   5.68   3
  17.23   5.14   18
  17.73   5.00   3
  18.69   4.74   9
  19.47   4.56   4
  20.40   4.35   11
  21.24   4.18   4
  22.14   4.01   16
  23.24   3.82   3
  23.77   3.74   4
  24.50   3.63   22
  25.93   3.43   4
  26.23   3.40   3
  27.34   3.26   3
  28.26   3.16   3
  28.70   3.11   3
  29.80   3.00   3
  31.21   2.86   4
  33.08   2.71   3
  35.76   2.51   3
上表中，“2θ[°]”值代表以度计的衍射角，“d[]”代表测定的以计的晶面距离。
II)测定微粉化替托品一水合物的粒径：
测量仪表和设定：
仪器的按照制造商的使用说明书进行操作。
测量仪表：          激光-衍射-分光计(HELOS)，SympaTec(采用
                    Fraunhofer衍射测定粒径)
分散设备：          装有抽气漏斗的干燥分散器RODOS，SympaTec
试样量：            200mg±150mg
产品输送：          振动流槽VIBRI SympaTec公司
振动流槽的频率：    加到100％
供应试样的时间：    15-25秒(在200mg时)
焦距：              100mm(测量范围：0.9-175μm)
测量时间/等待时间： 约15秒(在200mg时)
循环周期：          20毫秒
开始/停止：         在28通道时为1％
分散气体：          压缩空气
压力：              3巴
真空：              最大
评价方法：          HRLD
样品制备/产品给料：
在卡片上称重约200mg的测试物质。用另一卡片碾碎所有大的团聚体。然后将粉末细致地撒在振动流槽的前半部分(离前部边缘约1cm处开始)。开始测量后，改变振动流槽的频率，以致尽可能使试样连续给料，但是，产品的量不要太大，以达到足够的分散。
III)测定乳糖的粒径：
测量仪表和设定：
仪器的按照制造商的使用说明书进行操作。
测量仪表：         激光-衍射-分光计(HELOS)，SympaTec(采用
                   Fraunhofer衍射测定粒径)
分散设备：         装有抽气漏斗的干燥分散器RODOS，SympaTec
试样量：                200mg±100mg
产品输送：              振动流槽型VIBRI，SympaTec公司
振动流槽的频率：        升到100％
焦距：                  200mm(测量范围：1.8-350μm)
测量时间/等待时间：     约10秒(在200mg时)
循环周期：              10毫秒
开始/停止：             在28通道时为1％
分散气体：              压缩空气
压力：                  3巴
真空：                  最大
评价方法：              HRLD
样品制备/产品给料：
在卡片上称重约200mg的测试物质。用另一卡片碾碎所有大的团聚体。然后将粉末转入振动流槽中。将振动流槽和漏斗之间的间隙设定在1.2-1.4mm。开始测量后，振动流槽的振幅尽可能连续增加，使其至测量结束时达到100％。
IV)微粉化的替托品溴化物一水合物的比表面积的测定(1点BET法)
原理
通过将粉末置于不同压力的氮/氦气氛中，而测定其比表面积。冷却试样，使氦分子冷凝在颗粒表面上。通过改变氮/氦混合气的热传导性，测定冷凝的氮量，通过氮的所需面积，计算试样的表面积。通过这些数值和试样的重量计算比表面积。
测量仪表和设定
测量仪表：             Monosorb，Quantachrome公司
加热仪器：             Monosorb，Quantachrome公司
测量和干燥气体：       氮(5.0)/氦(4.6)70/30，Messer Griesheim公司
被吸附物：             含30％氦的氮
冷却剂：               液态氮
测量光电管：           配有毛细管，W.Pabisch GmbH&Co.KG公司
校对注射器：           1000μl，Precision Sampling公司
分析天平：             R 160P，Satorius公司
比表面积的计算：
通过仪器以[m2]表示的测量值，并在天平上(干基质量)称量以[cm2/g]表示的i.d.R.：
A spez = MW * 10000 m tr Aspez＝比表面积[cm2/g]
MW＝测量值[m2]
mtr＝干基质量[g]
10000＝转换因子[cm2/m2]
V)乳糖溶解热的测定(溶解热函)Ec：
用Thermometric公司的溶解量热计2225精密溶液量热计测定溶解热函。根据溶解过程产生的温度变化和根据基线计算的体系相关的温度变化来计算溶解热。在安瓿破裂前后，用一种集成热电阻对精确已知的功率进行电校对。在固定时间内对体系输送的已知的热功率，并测定温度的跳跃。
测量仪表和设定
溶解量热计：              2225精密溶液量热计，Therometric公司
反应室：                  100ml
热电阻：                  30,0kΩ(25℃)
搅拌速度：                500U/分钟
恒温器：                  2277热活性监测器TAM，恒温器
                          Thermometric公司
温度：                    25℃±0.0001(24小时以上)
测量安瓿：                压碎安瓿1ml，Thermometric公司
密封：                    硅塞和蜂蜡，Thermometric公司
重量：                    40-50mg
溶剂：                    水，化学纯
溶剂体积：                100ml
浴温：                    25℃
溶解温度：                高
开始温度：                -40mK(±10mK)温度偏移
接口：                    2280-002TAM附件接50Hz，Thermometric公司
软件：                    对于WINDOWS，SolCal V1.1
评价：               用菜单点的CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT
                     进行自动评价.(基线动力学；安瓿破裂后的校对)。
电子校对：
在进行测量时要进行电子校对，校对在安瓿破裂前进行一次，破裂后进行一次。为了作出评价，在安瓿破裂后进行校对。
加热量：                 2.5J
加热功率：               500mW
加热时间：               10秒
基线时间：               5分钟(加热前后)
本发明粉末制剂的制备：
I)装置
例如可以使用下列机器和设备以制备吸入粉末：
混合容器或粉末混合器：Turbulamischer 2L，2C型；Hersteller WillyA.Bachofen AG CH-4500Basel
手持筛：0.135mm的筛目尺寸
可以用人工或机器将含替托品的吸入粉末装填到空的吸入胶囊中，可以采用下列的设备进行。
胶囊装填机器：
MG2，G100型，厂商：MG2 S.r.l，I-40065 Pian di Macina di Pianoro(BO)，意大利
实施例1：
粉末混合：
将295.43g助剂，0.61g微粉化替托品溴化物一水合物和3.96g微粉化沙美特罗辛那芬盐进行混合，制备粉末混合物。制成的300g吸入粉末中含有的活性物质量为0.2％ 1′和1.32％ 2。
在合适的混合器中，用筛目尺寸为0.315mm的手持筛过筛约40-45g助剂。接着交替地分层过筛约90-110mg的替托品溴化物一水合物 1和约40-45g的助剂。添加约7层或6层助剂和活性物质1。
接着对过完筛的组分进行混合(混合速率：900转/分)。最后的混合物，再过筛2次手持筛，接着再进行混合(混合：900转)。
然后，在合适的容器中，将约40-45g按上述方法制备的含活性物质 1的粉末混合物以筛目尺寸为0.315mm的手持筛过筛。接着以交替分层分批过筛约650-670mg的沙美特罗辛那芬盐 2和约40-45g含活性物质 1的粉末混合物。分别添加约7层或6层含活性物质 1的粉末混合物和活性物质 2。过筛后对组分进行混合(混合：900转)。最后的混合物，再过筛2次手持筛，再进行混合(混合：900转)。
按照实施例1描述的方法或者与实施例1类似的方法制备吸入粉末，然后将这种吸入粉末装填到适当的塑料胶囊中，制得如下的吸入用胶囊：
实施例2：
替托品溴化物一水合物：           0.0113mg
沙美特罗辛那芬盐：               0.0726mg
乳糖一水合物：                   5.4161mg
聚乙烯胶囊：                     100.0mg
总计：                          105.5mg
实施例3：
替托品溴化物一水合物：           0.0113mg
沙美特罗辛那芬盐：               0.1450mg
乳糖一水合物：                   5.3437mg
聚乙烯胶囊：                     100.0mg
总计：                          105.5mg
实施例4：
替托品溴化物一水合物：           0.0225mg
沙美特罗辛那芬盐：               0.1450mg
乳糖一水合物：                   5.3325mg
聚乙烯胶囊：                     100.0mg
总计：                          105.5mg
实施例5：
替托品溴化物一水合物：           0.0225mg
沙美特罗辛那芬盐：               0.2180mg
乳糖一水合物：                   10.7595mg
聚乙烯胶囊：                     100.0mg
总计：                          111.0mg
实施例6：
替托品溴化物一水合物：            0.0056mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.0726mg
乳糖一水合物：                    5.4218mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           105.5mg
实施例7：
替托品溴化物一水合物：            0.0056mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.1090mg
乳糖一水合物：                    5.3854mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           105.5mg
实施例8：
替托品溴化物一水合物：            0.0125mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.0363mg
乳糖一水合物：                    9.9512mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           110.0mg
实施例9：
替托品溴化物一水合物：            0.0125mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.0435mg
乳糖一水合物：                    9.9440mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           110.0mg
实施例10：
替托品溴化物一水合物：            0.0125mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.0508mg
乳糖一水合物：                    9.9367mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           110.0mg
实施例11：
替托品溴化物一水合物：        0.0225mg
沙美特罗辛那芬盐：            0.0435mg
乳糖一水合物：                9.9340mg
聚乙烯胶囊：                  100.0mg
总计：                       110.0mg
实施例12：
替托品溴化物一水合物：        0.0063mg
沙美特罗辛那芬盐：            0.0435mg
乳糖一水合物：                9.9502mg
聚乙烯胶囊：                  100.0mg
总计：                       110.0mg
实施例13：
粉末混合：
使用295.43g助剂，0.61g微粉化的替托品溴化物一水合物和3.96g微粉化的沙美特罗辛那芬盐，制备粉末混合物。制成的300g吸入粉末中含有的活性物质量为0.2％ 1′和1.32％ 2。
在合适的混合器中，用筛目尺寸为0.315mm的手持筛过筛约20-23g助剂。接着交替分层地分批过筛约90-110mg的替托品溴化物一水合物 1，约40-45g的助剂和约650-670mg的沙美特罗辛那芬盐 2。重复该步骤6次，最后添加约20-23g批量的助剂。过完筛后，将组分(1和2各6层以及13层助剂)进行混合(混合：900转)。最后的混合物，再过2次手持筛，接着再进行混合(混合：900转)。
按照实施例13描述的方法或者与实施例13类似的方法制备吸入粉末，然后将这种吸入粉末装填到适当的塑料胶囊中，制得如下的吸入用胶囊：
实施例14：
替托品溴化物一水合物：     0.0113mg
沙美特罗辛那芬盐：         0.0726mg
乳糖一水合物：             5.4161mg
聚乙烯胶囊：               100.0mg
总计：                    105.5mg
实施例15：
替托品溴化物一水合物：       0.0113mg
沙美特罗辛那芬盐：           0.1450mg
乳糖一水合物：               5.3437mg
聚乙烯胶囊：                  100.0mg
总计：                      105.5mg
实施例16：
替托品溴化物一水合物：       0.0225mg
沙美特罗辛那芬盐：           0.1450mg
乳糖一水合物：               5.3325mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                      105.5mg
实施例17：
替托品溴化物一水合物：       0.0225mg
沙美特罗辛那芬盐：           0.2180mg
乳糖一水合物：               10.7595mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                      111.0mg
实施例18：
替托品溴化物一水合物：       0.0056mg
沙美特罗辛那芬盐：           0.0726mg
乳糖一水合物：               5.4218mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                      105.5mg
实施例19：
替托品溴化物一水合物：       0.0056mg
沙美特罗辛那芬盐：           0.1090mg
乳糖一水合物：               5.3854mg
聚乙烯胶囊：                 100.0mg
总计：                      105.5mg
实施例20：
替托品溴化物一水合物：       0.0125mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.0363mg
乳糖一水合物：                    9.9512mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           110.0mg
实施例21：
替托品溴化物一水合物：            0.0125mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.0435mg
乳糖一水合物：                    9.9440mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           110.0mg
实施例22：
替托品溴化物一水合物：            0.0125mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.0508mg
乳糖一水合物：                    9.9367mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           110.0mg
实施例23：
替托品溴化物一水合物：            0.0225mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.0435mg
乳糖一水合物：                    9.9340mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           110.0mg
实施例24：
替托品溴化物一水合物：            0.0063mg
沙美特罗辛那芬盐：                0.0435mg
乳糖一水合物：                    9.9502mg
聚乙烯胶囊：                      100.0mg
总计：                           110.0mg
实施例25：
粉末混合：
使用295.43g助剂，0.61g微粉化的替托品溴化物一水合物和3.96g微粉化的沙美特罗辛那芬盐进行混合，制备粉末混合物。制成的300g可吸入粉末中含有的活性物质量为0.2％ 1′和1.32％ 2。
所用助剂是280.43g的在Ib点下提及的乳糖一水合物和15g在Ib点下提及的微粉化乳糖一水合物的混合物，其平均粒径为约3-4μm。制成的药物制剂中，平均粒径较小的助剂量占5％。
在合适的混合器中，用筛目尺寸为0.315mm的手持筛过筛约29-33g的粗颗粒助剂。接着分层过筛约1.5-2g的细颗粒助剂，重复该步骤8次，最后添加29-33g批量的粗颗粒助剂。过完筛后将组分(9层平均粒径较大的助剂和8层平均粒径较小的助剂)进行混合(混合：900转)。
用按这种方法制备的助剂混合物制备按实施例13的方法进行的制备最终混合物。接着对过完筛的组分(1和2各6层以及13层助剂)进行混合(混合：900转)。最后混合物，再过2次手持筛，接着再进行混合(混合：900转)。
按照实施例25描述的方法或者与实施例25类似的方法制备可吸入粉末，然后将这种吸入粉末装填到适当的塑料胶囊中，以制得如下的吸入用胶囊，在下面的实施例中，乳糖一水合物(3-4μm)是指微粉化的乳糖，而乳糖一水合物则是指粗颗粒乳糖：
实施例26：
替托品溴化物一水合物：              0.0113mg
沙美特罗辛那芬盐：                  0.0726mg
乳糖一水合物(3-4μm)：              0.2750mg
乳糖一水合物：                      5.1411mg
聚乙烯胶囊：                        100.0mg
总计：                             105.5mg
实施例27：
替托品溴化物一水合物：              0.0113mg
沙美特罗辛那芬盐：                  0.1450mg
乳糖一水合物(3-4μm)：              0.2750mg
乳糖一水合物：                      5.0687mg
聚乙烯胶囊：                        100.0mg
总计：                             105.5mg
实施例28：
替托品溴化物一水合物：                0.0225mg
沙美特罗辛那芬盐：                    0.1450mg
乳糖一水合物(3-4μm)：                0.2750mg
乳糖一水合物：                        5.0575mg
聚乙烯胶囊：                          100.0mg
总计：                               105.5mg
实施例29：
替托品溴化物一水合物：                0.0225mg
沙美特罗辛那芬盐：                    0.2180mg
乳糖一水合物(3-4μm)：                0.5500mg
乳糖一水合物：                        10.2095mg
聚乙烯胶囊：                          100.0mg
总计：                               111.0mg
实施例30：
替托品溴化物一水合物：                0.0056mg
沙美特罗辛那芬盐：                    0.0726mg
乳糖一水合物(3-4μm)：                0.2750mg
乳糖一水合物：                        5.1468mg
聚乙烯胶囊：                          100.0mg
总计：                               105.5mg
实施例31：
替托品溴化物一水合物：                0.0056mg
沙美特罗辛那芬盐：                    0.1090mg
乳糖一水合物(3-4μm)：                0.2750mg
乳糖一水合物：                        5.1104mg
聚乙烯胶囊：                          100.0mg
总计：                               105.5mg
实施例32：
替托品溴化物一水合物：                0.0125mg
沙美特罗辛那芬盐：                    0.0363mg
乳糖一水合物(3-4μm)：                0.5000mg
乳糖一水合物：                        9.4512mg
聚乙烯胶囊：                          100.0mg
总计：                               110.0mg
实施例33：
替托品溴化物一水合物：                0.0125mg
沙美特罗辛那芬盐：                    0.0435mg
乳糖一水合物(3-4μm)：                0.5000mg
乳糖一水合物：                        9.4440mg
聚乙烯胶囊：                          100.0mg
总计：                               110.0mg
实施例34：
替托品溴化物一水合物：                0.0125mg
沙美特罗辛那芬盐：                    0.0508mg
乳糖一水合物(3-4μm)：                0.5000mg
乳糖一水合物：                        9.4367mg
聚乙烯胶囊：                          100.0mg
总计：                               110.0mg
实施例35：
替托品溴化物一水合物：                0.0225mg
沙美特罗辛那芬盐：                    0.0435mg
乳糖一水合物(3-4μm)：                0.5000mg
乳糖一水合物：                        9.4340mg
聚乙烯胶囊：                          100.0mg
总计：                               110.0mg
实施例36：
替托品溴化物一水合物：                0.0063mg
沙美特罗辛那芬盐：                    0.0435mg
乳糖一水合物(3-4m)：                  0.5000mg
乳糖一水合物：                        9.4502mg
聚乙烯胶囊：                          100.0mg
总计：                               110.0mg

Claims (16)

1.含替托品 1′和沙美特罗辛那芬盐 2的可吸入粉末，其特征在于：熔点约为124℃，粉末混合物中混有生理可接受的助剂。
2.根据权利要求1的可吸入粉末，其特征在于：替托品 1′是以与选自氯化物、溴化物、碘化物、甲基磺酸盐和对-甲苯磺酸盐的抗衡离子相组合而存在。
3.根据权利要求1或2的可吸入粉末，其中使用的沙美特罗辛那芬盐 2在X射线粉末图中具有的特征值为：d＝21.5；8.41；5.14；4.35；4.01和3.63。
4.根据权利要求1、2或3的可吸入粉末，其中所使用的沙美特罗辛那芬盐2具有的压实体积≥0.134g/cm3，优选≥0.14g/cm3。
5.根据权利要求1-4之一项的可吸入粉末，其特征在于：沙美特罗辛那芬盐 2的含量为0.002-15％。
6.根据权利要求1-5之一项的可吸入粉末，其特征在于：替托品 1′的含量为0.001-5％。
7.根据权利要求1-6之一项的可吸入粉末，其特征在于：剂量中替托品1′和沙美特罗辛那芬盐 2的总含量为5-5000μg。
8.根据权利要求1-7之一项的可吸入粉末，其特征在于：生理可接受的助剂是选自单糖、二糖、寡糖和多糖，多元醇或盐。
9.根据权利要求1-8之一项的可吸入粉末，其特征在于：生理可接受的助剂是选自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖，必要时其水合物。
10.根据权利要求1-9之一项的可吸入粉末的用途，其用来制备治疗呼吸道疾病用的药物。
11.一种胶囊，它含权利要求1-10之一项的可吸入粉末。
12.根据权利要求11的胶囊，其特征在于：它含有1-20mg，优选约3-15mg的可吸入粉末。
13.根据权利要求12的胶囊，其特征在于：它含有4-6mg的可吸入粉末。
14.根据权利要求12的胶囊，其特征在于：它含有8-12mg的可吸入粉末。
15.吸入药盒，其由权利要求11-14之一项的胶囊和吸入器构成，吸入器是可用于以从装有粉末的胶囊中的可吸入粉末给药。
16.根据权利要求15的吸入药盒，其特征在于：吸入器的特征是有一个壳体1，壳体1上有两个窗口2，有一个盖板3，盖板3上有通入空气的开孔，并配有通过筛室4固定的筛5，一个与盖板3连接的吸入室6，在其上有一个配有两个磨尖的销7和相对压缩弹簧8可移动的按扭9，一个可通过轴10连结到壳1、盖板3和罩11的接口12，以及一个用于调节流体阻力的空气流量孔13。
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