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CN1795179A - 新的咪唑衍生物、其制备方法和其作为药物的用途 - Google Patents

新的咪唑衍生物、其制备方法和其作为药物的用途 Download PDF

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CN1795179A
CN1795179A CNA2004800146328A CN200480014632A CN1795179A CN 1795179 A CN1795179 A CN 1795179A CN A2004800146328 A CNA2004800146328 A CN A2004800146328A CN 200480014632 A CN200480014632 A CN 200480014632A CN 1795179 A CN1795179 A CN 1795179A
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alkyl
phenyl
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D·比戈
A-M·莉拜哈道尔
D·庞斯
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Abstract

本发明涉及新的通式(Ⅰ)的咪唑衍生物：所述产物具有抗肿瘤活性。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物和所述产物在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

新的咪唑衍生物、其制备方法和其作为药物的用途
本申请的主题是新的咪唑衍生物。本发明还涉及含有这些衍生物的药物组合物和它们用于制备药物的用途。
本发明的咪唑衍生物具有抗肿瘤活性，特别是抑制微管蛋白聚合的活性。
作为多种抗癌药物的靶标，微管蛋白是一种小蛋白质，它通过聚合生成非染质纺锤体的微管，所述微管使得可在有丝分裂期间发生细胞分裂。长春花生物碱抑制它的聚合，而紫杉醇和紫杉萜(docetaxel)使其过度稳定。在这两种情况下，有丝分裂均不能正常发生，这阻碍细胞增殖。
由于它们的抗肿瘤活性，本发明的化合物能够用于治疗肿瘤或癌症，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫颈、子宫内膜体(corpus endometrium)、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑的癌症、黑素瘤和中枢神经系统的癌症，以及甲状腺的癌症、白血病、霍奇金病、霍奇金病以外的淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。此外，这些化合物还可用于治疗某些病毒感染如获得性免疫缺陷综合征、丙型肝炎以及自身免疫性疾病和某些变性疾病。
因此，本发明的主题是通式(I)的化合物：
其为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合，其中：
X代表一个或多个相同或不同的选自H和卤素的取代基；
Y代表-O-或-S-；
A代表H或(C1-C6)烷基；
Z代表一个或多个相同或不同的选自以下的取代基：
·(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；
·芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-NR3R4、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、硫酸根、苷和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
·芳基-(C1-C6)烷基；
·杂芳基；
·-Z1-Z’1；
·-NRN-C(O)-Z’2；或者
·-Z2-Z’2；
Z1代表-O-、-C(O)-O-、-NRN-C(O)-或-C(O)-NRN-；
Z’1代表(C1-C10)烷基残基；芳基-(C1-C6)烷基，其中的芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；或者被一个或多个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和-NR1R2；
R1和R2独立地代表H或(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-NRN-或-NRN-；
Z’2代表芳基或杂芳基残基，该芳基和杂芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、硫酸根、苷、-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基磺酰基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基或杂环烷基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；
RA代表与式NH2-CH(RA)-C(O)-OH的氨基酸有关的残基；
RN代表氢或(C1-C6)烷基残基；
n代表0至3的整数；
或其药学上可接受的盐，
排除其中A代表氢原子且Z代表-3-CF3残基的化合物。
本发明清楚地涵盖以上所定义的式(I)化合物的所有互变异构形式。
在以上所给出的定义中，表述“卤素(卤素残基)”代表氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴残基。表述“烷基”(除非另有规定)优选代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基残基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基-丙基、己基、异己基或1，2，2-三甲基-丙基残基。术语“(C4-C10)烷基”表示具有4至10个碳原子的直链或支链烷基残基，如以上所定义的含有4至6个碳原子的残基，以及庚基、辛基、1，1，2，2-四甲基-丙基、1，1，3，3-四甲基-丁基、壬基或癸基。术语“(C1-C20)烷基”表示具有1至20个碳原子的直链或支链烷基残基，如以上所定义的含有1至10个碳原子的残基以及含有11至20个碳原子的残基，如十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基或二十烷基。
表述“烷基磺酰基”优选代表其中烷基残基如以上所定义的残基，例如甲磺酰基、乙磺酰基。类似地，表述“烷基羰基”优选代表其中烷基残基如以上所定义的残基，例如甲基羰基、乙基羰基。术语“(C1-C6)烷硫基”表示其中烷基残基如以上所定义的残基，例如甲硫基、乙硫基残基。
术语“(C1-C6)烷氧基”表示其中烷基残基如以上所定义的残基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基残基，以及直连的、仲-或叔-丁氧基、戊氧基残基。术语“烷氧基羰基”优选表示其中烷氧基残基如以上所定义的残基，例如甲氧羰基、乙氧羰基。
表述“芳基”代表由一个或多个稠合环构成的芳族残基，例如苯基、萘基或芴基残基。表述“杂芳基”表示由一个或多个稠合环构成的、其中至少一个环含有一个或多个相同或不同的选自硫、氮或氧的杂原子的芳族残基。作为杂芳基残基的实例，可以提及的有吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并噁二唑基、咔唑基、嘌呤基、三嗪基、吡唑并嘧啶基，以及噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或吡喃基残基。术语“芳烷基(芳基烷基)”优选表示其中芳基和烷基残基如以上所定义的残基，例如苄基或苯乙基。术语“芳基烷氧基”优选表示其中芳基和烷氧基残基如以上所定义的残基，例如苄氧基或苯基乙氧基。
表述“杂环烷基”表示含有2至7个碳原子和至少一个杂原子的稠合的单环或二环饱和系统。该残基可以含有多个相同或不同的杂原子。优选地，杂原子选自氧、硫或氮。作为含有至少一个氮原子的杂环烷基的实例，可以提及的有吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、异噻唑烷、噻唑烷、异噁唑烷、噁唑烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、吗啉、十氢异喹啉(或十氢喹啉)环。
表述“磷酸根”代表式-OP(O)(ORp’)(ORp”)的残基，其中Rp’和Rp”独立地表示选自以下的残基：H、直链和支链(C1-C20)烷基、芳基和芳基烷基。
表述“硫酸根”代表式-OS(O)2(OR)的残基，其中R表示选自以下的残基：H、直链或支链(C1-C20)烷基、芳基和芳基烷基。
表述“苷”代表这样的残基，如葡糖基、麦芽糖基、葡糖醛酸基残基。
在本申请中，RA代表与式NH2-CH(RA)-C(O)-OH的氨基酸有关的残基。优选地，RA代表与式NH2-CH(RAA)-C(O)-OH的天然氨基酸有关的RAA残基，它们是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸和脯氨酸。
另外，在本申请中，(CH2)n残基代表具有n个碳原子的直链或支链的烃链。
另外，根据本申请，当残基具有式-B-D-E-、其中D代表例如-C(O)-NH-时，这表示-C(O)-NH-的碳原子与B连接，氮原子与E连接。
药学上可接受的盐特别意指无机酸或有机酸的加成盐，无机酸的加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐(diphosphate)和硝酸盐，有机酸的加成盐例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐和硬脂酸盐。当它们能够使用时，由碱生成的盐也包括在本发明范围内，所述的碱例如氢氧化钠或氢氧化钾。关于其它药学上可接受的盐的实例，可以参照“碱性药物的盐选择”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
优选地，本发明涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于：
X代表一个或多个相同或不同的选自H和卤素的取代基；
Y代表-O-或-S-；
A代表H或(C1-C6)烷基；
Z代表一个或多个相同或不同的选自以下的取代基：
·(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；
·芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基和任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基；
·杂芳基；
·-Z1-Z’1；
·-NH-C(O)-Z’2；或者
·-Z2-Z’2；
Z1代表-O-、-NH-C(O)-或-C(O)-NH-；
Z’1代表(C4-C10)烷基残基；芳基-(C1-C6)烷基，其中的芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；或者被一个或多个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和-NR1R2；
R1和R2独立地代表H或(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或-C(O)-NH-；
Z’2代表芳基残基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基和任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
优选地，本发明涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于A代表H且Y代表-O-；或其药学上可接受的盐。
优选地，本发明涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于X代表H；或其药学上可接受的盐。
优选地，本发明涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于：
Z代表一个或多个取代基，所述取代基相同或不同，在间位和/或对位，且选自杂芳基和-Z2-Z’2；
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或-C(O)-NH-；
Z’2代表苯基或萘基残基之一，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基和任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
也优选地，本发明涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于Z代表：
·杂芳基；
·-Z1-Z’1，其中
Z1代表-O-、-NRN-C(O)-或-C(O)-NRN-且Z’1代表苄基残基；
或者Z1代表-O-、-C(O)-O-、-NRN-C(O)-或-C(O)-NRN-且Z’1代表被一个或多个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基残基：
卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和-NR1R2；
R1和R2独立地代表H或(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成杂环烷基；
·-Z2-Z’2，其中
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-NRN-或-NRN-；
Z’2代表苯基残基或者被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代的苯基：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；
RA代表与式NH2-CH(RA)-C(O)-OH的氨基酸有关的残基；
RN代表氢或(C1-C6)烷基残基；或其药学上可接受的盐。
也优选地，本发明涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于Z代表一个或多个相同或不同的式-Z2-Z’2的取代基，非常优先地Z位于间位和/或对位；或其药学上可接受的盐。
本发明非常优先地涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于Z2代表-O-、-S-、-SO2-或-C(O)-，更特别是-O-；或其药学上可接受的盐。
本发明非常优先地涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于Z2也优先地代表-NRN-；或其药学上可接受的盐。
优先地，Z’2代表苯基或者被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代的苯基：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基磺酰基；
RN代表氢或(C1-C6)烷基残基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；且
RA代表与式NH2-CH(RA)-C(O)-OH的氨基酸有关的残基；
更特别地，
Z’2代表被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代的苯基：
卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；或其药学上可接受的盐。
本发明还非常优先地涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于Z’2代表被至少两个相同或不同的选自以下的残基取代的苯基：氟、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、-NH2和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；或其药学上可接受的盐。
也优先地，本发明涉及以上所定义的式(I)化合物，其特征在于：Z’2代表吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、嘌呤基、三嗪基、吡唑并嘧啶基、喹喔啉基或吲哚基残基，这些残基中的每一个任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和-NH2；或其药学上可接受的盐。
本发明的主题也是如实验部分所阐述的化合物，其特征在于它们对应于下式之一：
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑；
4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；
2-(苯氧基甲基)-4-[4-(苯硫基)苯基]-1H-咪唑；
2-(苯氧基甲基)-4-[4-(苯磺酰基)苯基]-1H-咪唑；
4-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
2-(苯氧基甲基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑三氟乙酸盐；
4-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑三氟乙酸盐；
4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(4-己基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(4-丁氧基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)吗啉；
1-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)哌啶盐酸盐；
N，N-二甲基-N-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)胺盐酸盐；
4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
2-(苯氧基甲基)-4-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-咪唑；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-氟-N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}苯甲酰胺；
4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苄腈；
4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酸乙酯；
4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯甲酸乙酯；
4-{4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐；
{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}苯基甲酮三氟乙酸盐；
N-(4-氟苯基)-4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
3-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐；
4-{4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯酚；
4-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)乙酰胺；
2-硝基-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺三氟乙酸盐；
N-甲基-N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)胺；
3-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苄腈；
4-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐；
1-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甲胺盐酸盐；
1-(3-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甲胺盐酸盐；
4-[4-(3-溴苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐；
4-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(3，5-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(4-苄基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐；
4-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
N1-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甘氨酰胺盐酸盐；
4-[4-(2，5-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(2，6-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑。
本发明的主题还有制备本发明的化合物的方法，其特征在于：使式(II)的化合物
其中X和Y具有以上所给出的含义，
与碱反应，生成成盐形式的化合物(II)，然后在惰性溶剂中与式(II-ii)的α-卤代-酮反应
Figure A20048001463200232
其中Z和A具有以上所给出的含义，然后在铵盐存在下将由此获得的酮基酯环化，生成式(I)化合物。
在溶剂如甲醇或乙醇中将通式(II)的酸用碱如Cs2CO3处理。在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，将通式(II-ii)的α-卤代酮加入回收的铯盐中。通过在质子惰性的非极性溶剂如二甲苯(异构体混合物)或甲苯中于大量过量的铵盐如乙酸铵(例如15或20当量)存在下加热回流，中间体酮基酯生成通式(I)的咪唑衍生物(所生成的水在反应期间被消除)。
通式(II-ii)α-卤代酮可以从以下的酮衍生物制备：
其中Z和A如以上所定义。
将通式(II-i)的酮衍生物转化为对应的通式(II-ii)的α-卤代酮。优选地，通过以下方法将通式(II-i)的酮衍生物转化为α-溴代酮：与溴化剂反应，如与CuBr2反应(J.Org.Chem.(1964)，29，3459)、与溴在乙醇或乙酸中反应(J.Het.Chem.(1988)，25，337；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918)、与N-溴琥珀酰亚胺(J.Amer.Chem.Soc.(1980)，102，2838)于乙酸存在下在溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷中反应、与HBr在乙醚中反应(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Am.Chem.Soc.(1999)，121，24)，或者还可使用溴化树脂(J.Macromol.Sci. Chem.(1977)，A11，(3)507-514)。
化合物(II-i)可以按照本领域技术人员已知的方法制备(Schmid，C.R.；Sluka，J.P.；Duke，K.M.Tetrahedron Lett.1999，40，675-678；Hogenkamp，D.J.；Upasani，R.；Nguyen，P.；WO 00/57877；Chem.Abstr.2000，133，28179)。
通式(I)的化合物也可以通过以下方法制备：在回流下、在极性惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，使其中X和Y具有以上所给出的含义的式(II-iii)的起始性化合物与其中Z和A如以上所定义的通式(II-ii)的α-卤代酮缩合。
因此，本发明的主题还有制备本发明的化合物的方法，其特征在于：
在回流下、在极性惰性溶剂中使其中X和Y具有以上所给出的含义的式(II-iii)的化合物
Figure A20048001463200251
与其中Z和A如以上所定义的通式(II-ii)的α-卤代酮缩合。
本发明的式(I)化合物具有有用的药理性质。因而发现本发明的式(I)化合物具有抗肿瘤活性，特别是具有抑制微管蛋白聚合的活性。
因此，本发明的化合物可以用在不同的治疗应用中。它们可以有利地用于治疗上文所定义的肿瘤或癌症，优选结肠、前列腺、胰腺的癌症和黑素瘤。下文在实验部分中，将对本发明化合物的药理性质加以阐述。
本申请的主题还有药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种以上所定义的式(I)化合物以及所述式(I)化合物与药学上可接受的无机或有机酸的加成盐和与之组合的药学上可接受的载体。
本申请的主题还有本发明的式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本申请的主题还有本发明的式(I)化合物在制备旨在用于抑制微管蛋白聚合的药物中的用途。
咪唑衍生物已在申请WO 01/44201中被描述为Y5受体拮抗剂。
因此，本申请的主题还有式(I’)化合物或这些化合物的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途：
Figure A20048001463200252
其为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合，其中：
X’代表一个或多个相同或不同的选自H和卤素的取代基；
Y’代表-O-或-S-；
A’代表H或(C1-C6)烷基；
Z’代表一个或多个相同或不同的选自以下的取代基：
·(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；
·芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-NR3R4、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、硫酸根、苷和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
·芳基-(C1-C6)烷基；
·杂芳基；
·-Z1-Z’1；
·-NRN-C(O)-Z’2；或者
·-Z2-Z’2；
Z1代表-O-、-C(O)-O-、-NRN-C(O)-或-C(O)-NRN-；
Z’1代表(C1-C10)烷基残基；芳基-(C1-C6)烷基，其中的芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；或者被一个或多个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和-NR1R2；
R1和R2独立地代表H或(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-NRN-或-NRN-；
Z’2代表芳基或杂芳基残基，该芳基和杂芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、硫酸根、苷、-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基磺酰基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基或杂环烷基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；
RA代表与式NH2-CH(RA)-C(O)-OH的氨基酸有关的残基；
RN代表氢或(C1-C6)烷基残基；
n代表0至3的整数。
本申请的主题还有以上所定义的式(I’)化合物在制备旨在用于抑制微管蛋白聚合的药物中的用途。
本发明的化合物可以单独施用或者与其它具有抗肿瘤活性的药物组合施用。在具有抗肿瘤活性的药物中，可以提及的有：拓扑异构酶I抑制剂，如diflomotecan、伊立替康或拓扑替康；拓扑异构酶II抑制剂；烷化剂，如环磷酰胺、磷酰胺或苯丙氨酸氮芥；铂衍生物，如顺铂、碳铂或奥沙利铂；抗生素，如博莱霉素或丝裂霉素；抗代谢物，如5-氟尿嘧啶；和激素药物。
本发明的组合物的施用也可以与放射疗法组合进行。
药物组合物可以是固体形式，例如散剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊剂。适当的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物也可以是液体形式，例如溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆剂。适当的液体载体可以是例如水、有机溶剂如甘油或二醇类以及它们在水中的不同比例的混合物，向水中已经加入了油类或药学上可接受的脂肪。无菌液体组合物可以用于肌内、腹膜内或皮下注射，无菌组合物也可以通过静脉内途径施用。
本文中所用的所有技术与科学术语均具有本领域技术人员已知的含义。而且，所有专利(或专利申请)以及其它参考书目均引入作为参考。
为了阐述上述方法，提供了实施例，但是实施例决不应被视为对发明范围的限制。
实验部分：
实施例1：4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑1.1)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮
将在220ml无水二甲基甲酰胺中的17.7ml 4-氟苯乙酮(0.145mol)、17.84g 4-氟苯酚(0.16mol)与碳酸钾(50g，0.36mol)在回流下加热4小时。
将混合物冷却下来，然后加入200ml乙酸乙酯和200ml水。滗析后，回收有机相，用2N苏打溶液、然后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相用Na2SO4干燥，蒸发除去溶剂。然后将残余物在搅拌下于50ml异戊烷中重新处理30分钟，然后在玻璃料(frit)上过滤。得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.53(s，3H)；7.01-7.03(d，2H)；7.16-7.31(m，4H)；7.96-7.99(d，2H)
熔点：70℃
1.2)2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮
将1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮(17.7g，0.077mol)在220ml乙醇中的溶液冷却至约0℃。用注射器滴加溴(4.8ml，0.096mol)。使温度恢复至环境温度，然后搅拌2小时。蒸发溶剂、然后在异戊烷中搅拌10小时后，在玻璃料上过滤残余物，在真空室钟形罩下干燥。得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：4.85(s，2H)；7.03-7.05(d，2H)；7.18-7.32(m，4H)；8.00-8.02(d，2H)
熔点：56℃
1.3)4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
将苯氧基乙酸(0.5g，3.3mmol)与碳酸铯(0.53g，1.65mmol)在10ml无水甲醇中的混合物搅拌1小时。将该混合物蒸发至干，然后用20ml二甲基甲酰胺稀释。加入1g前面制备的2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮(3.3mmol)，然后将所得混合物搅拌2小时。利用隔膜泵蒸发除去溶剂。加入30ml乙酸乙酯，在玻璃料上过滤溴化铯。蒸发溶剂后，将残余物用50ml二甲苯稀释，然后加入乙酸铵(3.8g，0.066mol)，将用Dean Stark装置保持的混合物在回流下加热2小时，然后倒入冰水中，向其中加入50ml乙酸乙酯。滗析后，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。使所得的油状物从异丙醚和几滴乙醇中结晶，然后搅拌，然后在玻璃料上过滤，同时用异丙醚和异戊烷冲洗，然后在真空下干燥。所得固体经过二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：1-3)。蒸发溶剂后，将固体在异丙醚中洗涤，然后在玻璃料上过滤。得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：5.08(s，2H)；6.94-7.79(m，14H)；12.38-12.72(宽s，1H)
MH+实验值＝361.1；MH+理论值＝360.39
％C 73.32；％H 4.75；％N 7.77(理论)；％C 73.17；％H 4.78；％N7.63(测量)
熔点：188-190℃
实施例2：4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝343.10；MH+理论值＝342.46
熔点：150-152℃
实施例3：4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝327.20；MH+理论值＝326.40
熔点：185-187℃
实施例4：4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝377.10；MH+理论值＝376.45
熔点：108-110℃
实施例5：2-[(4-氟苯氧基)甲基]-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝379.00；MH+理论值＝378.38
熔点：193-195℃
实施例6：2-(苯氧基甲基)-4-[4-(苯硫基)苯基]-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝359.10；MH+理论值＝358.46
熔点：144-146℃
实施例7：2-(苯氧基甲基)-4-[4-(苯磺酰基)苯基]-1H-咪唑
向溶解在1ml乙酸溶液中的0.133g(0.00037mol)2-(苯氧基甲基)-4-[4-(苯硫基)苯基]-1H-咪唑中加入过氧化氢溶液(1.3ml 30％水溶液)，然后搅拌约20小时，然后蒸发至干。然后加入20ml水和30ml乙酸乙酯。萃取有机相，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将所得残余物用溶剂混合物处理，例如比例为1-1的异戊烷-乙醚。在玻璃料上过滤后，将所得固体用乙醚洗涤，然后干燥，得到淡黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：5.09(s，2H)；6.95-8.02(m，15H)；12.38-12.72(宽s，1H)
MH+实验值＝391.20；MH+理论值＝390.46
熔点：192-194℃
实施例8：4-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝375.00；MH+理论值＝374.41
熔点：182-183℃
实施例9：2-(苯氧基甲基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑三氟乙酸盐
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝343.20；MH+理论值＝342.40
熔点：112-114℃
实施例10：4-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑三氟乙酸盐
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝421.10；MH+理论值＝421.29
熔点：174-176℃
实施例11：4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝317.20；MH+理论值＝316.36
熔点：194-196℃
实施例12：4-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝373.20；MH+理论值＝373.42
熔点：132-134℃
实施例13：4-(4-己基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝335.20；MH+理论值＝334.46
熔点：151-153℃
实施例14：4-(4-丁氧基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝323.20；MH+理论值＝322.41
熔点：179-181℃
实施例15：4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝388.20；MH+理论值＝387.39
熔点：187-189℃
实施例16：4-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)吗啉16.1)1-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]乙酮
在23℃下，将氢化钠(3.18g，0.0795mol按60％分散的粉末)加入到4-(2-羟基乙基)吗啉(9.40g，0.072mol)在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中。维持搅拌30分钟，然后加入化合物4-氟苯乙酮(5g，0.0362mol)。将反应介质在23℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃，加入水。在加入乙酸乙酯、然后萃取后，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。使所得残余物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：6-1)。得到橙色油状物。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.34-2.54(m，7H)；2.66-2.71(m，2H)；3.57-3.71(m，4H)；4.16-4.19(m，2H)；6.97-7.07(d，2H)；7.84-7.92(d，2H)16.2)2-溴-1-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]乙酮盐酸盐
在氩气下，将1.02ml溴(0.0205mol)滴加到冷却至0℃的1-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]乙酮(4.09g，0.0164mol)在乙醇(65ml)中的溶液中。然后将反应介质在23℃下搅拌30分钟，然后在旋转蒸发器中、在真空下蒸发溶剂和痕量溴。然后将残余物在乙醚和几滴乙醇中搅拌。过滤所得固体，然后干燥。得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.34-2.54(m，3H)；2.66-2.71(m，2H)；3.57-3.71(m，4H)；4.16-4.19(m，2H)；4.84(s，2H)；6.97-7.07(d，2H)；7.84-7.92(d，2H)；10(窄s，1H)
16.3)4-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)吗啉
操作方法类似于实施例1.3中所述的操作方法，使用上述2-溴-1-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]乙酮盐酸盐作为起始产物，并且使用一当量碳酸铯。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.46-2.50(m，4H)；2.66-2.69(m，2H)；3.56-3.58(m，4H)；4.06-4.09(m，2H)；5.04(s，2H)；6.90-7.68(m，10H)；12.50(宽s，1H)
MH+实验值＝380.20；MH+理论值＝379.46
熔点：144-146℃
实施例17：1-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)哌啶盐酸盐
按照与实施例16中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝378.30；MH+理论值＝377.48
熔点：227-229℃
实施例18：N，N-二甲基-N-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)胺盐酸盐
按照与实施例16中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝338.30；MH+理论值＝337.42
熔点：206-208℃
实施例19：4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例16中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝325.20；MH+理论值＝324.38
熔点：159-161℃
实施例20：2-(苯氧基甲基)-4-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-咪唑
按照与实施例16中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝377.20；MH+理论值＝376.38
熔点：194-196℃
实施例21：4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
21.1)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]丙-1-酮
按照与实施例1.1中所述方法类似的方法合成该化合物。
21.2)2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]丙-1-酮
按照与实施例1.2中所述方法类似的方法合成该化合物。
21.3)4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
通过3N氢氧化钠溶液的作用使620mg 2-苯氧基亚氨代乙酰胺盐酸盐(0.00333mol)在二氯甲烷中脱盐。滗析和用二氯甲烷萃取水相后，将有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。将所得白色粉末溶于二甲基甲酰胺(30ml)。加入275mg 2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]丙-1-酮(0.000851mol)。将混合物在50℃下加热20小时，然后恢复至23℃，然后加入25ml水和30ml乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发器中、在真空下蒸发。使所得残余物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：2-8)。得到淡黄色泡沫状物。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.37(s，3H)；5.00(s，2H)；6.93-7.65(m，13H)；12.19(宽s，1H)
MH+实验值＝375.20；MH+理论值＝374.41
熔点：＜40℃
实施例22：4-氟-N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}苯甲酰胺
22.1)4-(4-叠氮基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1.3中所述方法类似的方法制备该化合物，使用苯氧基乙酸(2g，0.01314mol)和4-叠氮基苯甲酰甲基溴(3.15g，0.01314mol)作为起始产物。得到黄色粉末。
MH+实验值＝292.20；MH+理论值＝291.31
22.2)4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯胺
在100ml反应器中，将549mg 4-(4-叠氮基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑(0.00188mol)在2.5巴氢气压下用催化量的披钯炭(10质量％)氢化18小时。在微孔滤器上过滤、然后用乙醇冲洗并浓缩至干后，将由此得到的残余物用乙醚处理。在乙醚中搅拌后，过滤固体。干燥后，得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：3-4(宽峰，2H)；5.10(s，2H)；6.57-7.42(m，10H)；8-9(宽s，1H)。
22.3)4-氟-N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}苯甲酰胺
将140mg 4-氟苯甲酸(0.001mol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入草酰氯(0.13ml，0.0015mol)，然后加入一滴二甲基甲酰胺。搅拌30分钟后，将反应介质蒸发至干。在25ml烧瓶中，将265mg 4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯胺(0.001mol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入0.15ml三乙胺(0.0011mol)，然后加入稀释在3ml二氯甲烷中的酰氯衍生物(前面得到的)。在23℃下搅拌20小时后，将反应介质蒸发至干。加入30ml水和30ml乙酸乙酯。滗析后，用乙酸乙酯萃取水相。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂。使所得残余物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：4-6)。得到奶油色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：5.08(s，2H)；6.94-8.06(m，14H)；10.23(s，1H)；12.37(宽s，1H)
MH+实验值＝388.20；MH+理论值＝387.41
熔点：224-225℃
实施例23：4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苄腈
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝368.20；MH+理论值＝367.41
熔点：179-181℃
实施例24：4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酸乙酯
24.1)4-(溴乙酰基)苯甲酸乙酯
按照与实施例1.2中所述方法类似的方法制备该化合物，使用4-乙酰基苯甲酸乙酯(4g，0.020mol)作为起始化合物。得到奶油色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：1.33(t，3H)；4.34(q，2H)；4.98(s，2H)；8.07-8.12(m，4H)
24.2)4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酸乙酯
按照与实施例1.3中所述方法类似的方法制备该化合物，使用4-(溴乙酰基)苯甲酸乙酯(2g，0.0074mol)和2-苯氧基亚氨代乙酰胺盐酸盐(1.6g，0.0086mol)作为起始化合物。处理后，得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：1.32(t，3H)；4.31(q，2H)；5.27(s，2H)；7.00-7.36(m，5H)；7.93-8.07(m，5H)
MH+实验值＝323.20；MH+理论值＝322.36
熔点：133-135℃
实施例25：4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯甲酸乙酯
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝415.20；MH+理论值＝414.46
熔点：100-102℃
实施例26：4-{4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝389.10；MH+理论值＝388.49
熔点：122-124℃
实施例27：4-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
27.1)1-{4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙酮
按照与实施例1.1中所述方法类似的方法制备该化合物，使用4-甲硫基苯酚(10.35g，0.0725mol)和4-氟苯乙酮(10g，0.0725mol)作为起始化合物。处理后，得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.49(s，3H)；2.53(s，3H)；7.03(d，2H)；7.07(d，2H)；7.34(d，2H)；7.96(d，2H)
27.2)2-溴-1-{4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙酮
按照与实施例1.2中所述方法类似的方法制备该化合物，使用1-{4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙酮(11.9g，0.046mol)作为起始化合物。得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.50(s，3H)；4.85(s，2H)；7.05(d，2H)；7.10(d，2H)；7.35(d，2H)；8.01(d，2H)
27.3)4-{4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1.3中所述方法类似的方法制备该化合物，使用苯氧基乙酸(3.92g，0.0253mol)和2-溴-1-{4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙酮(8.53g，0.0253mol)作为起始化合物。处理后，得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.46(s，3H)；5.07(s，2H)；6.94-7.07(m，7H)；7.28-7.77(m，8H)
MH+实验值＝389.10；MH+理论值＝388.48
27.4)4-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
将207mg 4-{4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑(0.00053mol)溶于乙酸。滴加过氧化氢溶液(0.4ml 30％水溶液)，然后在23℃下搅拌20小时，然后蒸发至干。将残余物用水和乙酸乙酯吸收。滗析后，用乙酸乙酯萃取水相。将有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。使所得残余物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：2-1)。得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：3.18(s，3H)；5.09(s，2H)；6.90-7.33(m，10H)；7.65-7.91(m，4H)；12.43(窄s，1H)
MH+实验值＝421.10；MH+理论值＝420.49
熔点：143-145℃
实施例28：4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐
28.1)2-溴-1-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮
按照与实施例1.2中所述方法类似的方法制备该化合物，使用4-乙酰基-4’-硝基二苯基醚(15g，0.0566mol)作为起始化合物。得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：4.93(s，2H)；7.27-7.31(m，4H)；8.10(d，2H)；8.30(d，2H)
28.2)4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1.3中所述方法类似的方法制备该化合物，使用苯氧基乙酸(8.14g，0.053mol)和2-溴-1-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮(18g，0.053mol)作为起始化合物。处理后，得到米黄色粉末。
MH+实验值＝388.20；MH+理论值＝387.39
28.3)4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐
在1L的反应器中，将3.92g 4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑(0.0101mol)在1.5巴氢气压下、用在乙醇(50ml)中的催化量的披钯炭(10质量％)氢化7小时，然后在微孔滤器上过滤，然后用乙醇冲洗。浓缩至干后，将残余物用乙醚研磨，在乙醚中搅拌混合物，然后过滤固体。使所得产物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：5-5至7-3)。得到米黄色粉末。
MH+实验值＝358.20；MH+理论值＝357.41
将所得固体混悬在100ml乙醇中。向冷却至0℃的该混合物中加入稀释在乙醚中的盐酸(8.4ml 1N乙醚溶液)。搅拌1小时后，将反应介质蒸发至干，然后用乙醚吸收，过滤。干燥后，得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：3.7-4(窄s)；5.45(s，2H)；7.01-7.40(m，11H)；7.93(d，2H)，8.14(s，1H)；11-13(宽峰，2H)
熔点：＞300℃
实施例29：{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}苯基甲酮三氟乙酸盐
29.1)1-(4-苯甲酰基苯基)乙酮
将4-乙酰基苯甲酸(6g，0.0365mol)、代硼酸(boronic acid)(5.34g，0.044mol)、乙酸钯(245mg，0.001mol)、三环己基膦(716mg，0.0025mol)与新戊酸酐(11.2ml，0.054mol)在水-四氢呋喃溶剂：1.6ml-130ml中的混合物在60℃、氩气下加热20小时。浓缩至干后，使所得残余物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：9-1至8-2)。得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.65(s，3H)；7.56-8.11(m，9H)
29.2)1-(4-苯甲酰基苯基)-2-溴乙酮
按照与实施例1.2中所述方法类似的方法制备该化合物，使用1-(4-苯甲酰基苯基)乙酮(880mg，0.0039mol)作为起始化合物。得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：5.08(s，2H)；7.56-8.16(m，9H)
29.3){4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}苯基甲酮三氟乙酸盐
按照与实施例21.3中所述方法类似的方法制备该化合物，使用化合物2-苯氧基亚氨代乙酰胺(400mg，0.00266mol)和1-(4-苯甲酰基苯基)-2-溴乙酮(685mg，0.00226mol)作为起始化合物。处理并使所得残余物通过RP18二氧化硅柱(洗脱剂：乙腈-三氟乙酸0.1N：5-5)后，得到米黄色粉末。
NMR1H(δppm，DMSO)：3-5(非常宽的峰)；5.25(s，2H)；6.98-8.05(m，15H)
MH+实验值＝355.20；MH+理论值＝354.41
熔点：＜50℃
实施例30：N-(4-氟苯基)-4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
30.1)4-乙酰基-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
将4-乙酰基苯甲酸(4g，0.0243mol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.13g，0.02673mol)、三乙胺(3.7ml，0.02673mol)、1-羟基苯并三唑(3.62g，0.02673mol)与4-氟苯胺(2.81ml，0.02916mol)在60ml四氢呋喃中的混合物在23℃下搅拌48小时。将反应介质在玻璃料上过滤，蒸发至干。将残余物用溶剂混合物：乙酸乙酯-水：50-50吸收。将沉淀在玻璃料上过滤，用异丙醚、然后用异戊烷洗涤。干燥后，得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.72(s，3H)；7.17-7.22(m，2H)；7.77-7.81(m，2H)；8.05-8.09(m，4H)；10.46(s，1H)
30.2)4-(溴乙酰基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
将4-乙酰基-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(1.5g，0.00583mol)溶于100ml甲醇。加入三溴化吡啶鎓树脂(4g树脂比2mmol Br3/克，0.0081mol)，然后在40℃下加热4小时。在玻璃料上过滤反应介质，用甲醇冲洗，蒸发至干。得到淡黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：4.99(s，2H)；7.18-7.23(m，2H)；7.78-7.81(m，2H)；8.06-8.14(m，4H)；10.47(s，1H)
30.3)N-(4-氟苯基)-4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照与实施例21.3中所述方法类似的方法制备该化合物，使用2-苯氧基亚氨代乙酰胺(225mg，0.0015mol)和4-(溴乙酰基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(426mg，0.00128mol)作为起始化合物。处理并使所得残余物通过RP18二氧化硅柱(洗脱剂：乙腈-三氟乙酸0.1N：5-5)后，得到黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：3-4(宽峰)；5.28(s，2H)；7.01-7.37(m，7H)；7.78-8.02(m，7H)；10.30(s，1H)
MH+实验值＝388.10；MH+理论值＝387.41
熔点：198-200℃
实施例31：4-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
31.1)1-硝基-3-苯氧基苯
按照与实施例1.1中所述方法类似的方法制备该化合物，使用1-氟-3-硝基苯(15.4g，0.106mol)和苯酚(10g，0.106mol)作为起始化合物。处理后，得到橙色油状物。
NMR 1H(δppm，DMSO)：7.13-7.99(m，9H)
31.2)1-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]乙酮
将化合物1-硝基-3-苯氧基苯(10.17g，0.0473mol)溶于二硫化碳(70ml)。在环境温度下分批加入氯化铝(10.06g，0.076mol)。将反应介质冷却至0℃，然后滴加乙酰氯(2.4ml，0.038mol)。使反应介质恢复至23℃，然后维持搅拌5小时，然后再次冷却至0℃，然后小心加入乙酸乙酯、碎冰和3N盐酸。滗析后，用乙酸乙酯萃取介质。将有机相用水、饱和碳酸钠溶液、然后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后用硫酸钠干燥，然后蒸发。使所得残余物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：1-4)。用乙醚洗涤后，得到黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.57(s，3H)；7.20(d，2H)；7.50-8.04(m，6H)
31.3)2-溴-1-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]乙酮
按照与实施例1.2中所述方法类似的方法制备该化合物，使用1-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]乙酮(5.4g，0.021mol)作为起始化合物。得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：4.92(s，2H)；7.21-7.23(m，2H)；7.64-8.08(m，6H)
31.4)4-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1.3中所述方法类似的方法制备该化合物，使用苯氧基乙酸(1.16g，0.0075mol)和化合物2-溴-1-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]乙酮(2.46g，0.0075mol)作为起始化合物。处理后，得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：5.08(s，2H)；6.94-7.87(m，14H)；12.45(窄s，1H)
MH+实验值＝388.20；MH+理论值＝387.39
熔点：140-142℃
实施例32：3-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐
在250ml的反应器中，将4-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑(0.28g，0.00072mol)在1.5巴氢气压下、用在乙醇(70ml)中的催化量的披钯炭(10质量％)氢化1小时。
将反应介质在微孔滤器上过滤，然后用乙醇冲洗。浓缩至干后，将残余物用乙醚研磨，然后在乙醚与异戊烷的混合物(1∶9)中搅拌，最后过滤固体。干燥后，得到黄色粉末，将其用RP18二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：0.1N乙腈-三氟乙酸：1-2)。
NMR 1H(δppm，DMSO)：3-4(窄s)；5.30(s，2H)；6.21-6.26(m，2H)；6.39(d，1H)；7.01-7.09(m，6H)；7.33-7.37(m，2H)；7.76-7.78(m，2H)；7.92(s，1H)
MH+实验值＝358.20；MH+理论值＝357.41
将前一阶段所得固体(0.07g，0.00020mol)在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液的混合物中搅拌30分钟，然后滗析，然后将有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。将残余物用乙醇(7ml)吸收，然后在0℃下加入1N盐酸的乙醚溶液(0.43ml，0.00044mol)。搅拌30分钟后，将反应介质蒸发至干，然后用乙醚吸收并过滤。干燥后，得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：3-4(窄s)；5.44(s，2H)；6.67(窄s，2H)；6.80(窄s，1H)；7.02-7.38(m，8H)；7.89-7.91(m，2H)；8.14(s，1H)
MH+实验值＝358.20；MH+理论值＝357.41
熔点：＞300℃
实施例33：4-{4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝449.20；MH+理论值＝448.52
熔点：134-136℃
实施例34：4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯酚
34.1)4-{4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1.3中所述方法类似的方法合成该化合物，使用苯氧基乙酸(1.82g，0.012mol)和1-{4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯基}-2-溴乙酮(4.76g，0.012mol)作为起始产物。处理后，得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：5.07(s，4H)；6.89-7.75(m，19H)；12.38(s，1H)
MH+实验值＝449.20；MH+理论值＝448.5
34.2)4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯酚
在100ml的反应器中，将在10ml乙醇中的138mg 4-{4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑(0.0003mol)与催化量的披钯炭(10质量％)在4巴氢气压下氢化24小时。将反应介质在微孔滤器上过滤，然后用乙醇冲洗，蒸发至干。将残余物用乙醚研磨，在乙醚中搅拌混合物，过滤固体。使所得产物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：2-8至5-5)。用乙醚洗涤后，得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：5.06(s，2H)；6.76-7.70(m，14H)；9.34(s，1H)；12.41(窄s，1H)
MH+实验值＝359.20；MH+理论值＝358.39
熔点：211-213℃
实施例35：4-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝361.20；MH+理论值＝360.39
熔点：177-179℃
实施例36：N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)乙酰胺
在0℃下，将4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(600mg，0.00168mol)(按照与实施例28中所述方法类似的方法制备)混悬在乙醇(30ml)中。加入三乙胺(0.235ml，0.00168mol)和甲基碘(0.136ml，0.0022mol)。将混合物搅拌20小时，然后蒸发至干。使所得残余物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：4-6至5-5)。用乙醚和异戊烷洗涤后，得到米黄色粉末。
NMR1H(δppm，DMSO)：2.66(s，3H)；5.06(s，2H)；5.54(窄s，1H)；6.54-7.70(m，14H)；12.32(窄s，1H)
MH+实验值＝372.30；MH+理论值＝371.44
熔点：176-177℃
实施例37：2-硝基-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺三氟乙酸盐
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝403.20；MH+理论值＝402.41
熔点：178-180℃
实施例38：N-甲基-N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)胺
在23℃下，将4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(238mg，0.0066mol)(按照与实施例28中所述方法类似的方法制备)混悬在二氯甲烷(5ml)中。加入三乙胺(0.1ml，0.0079mol)和乙酸酐(0.062ml，0.0066mol)。然后将混合物搅拌20小时，然后蒸发至干。将所得油状物用乙酸乙酯和水吸收。滗析并用乙酸乙酯萃取后，将有机相用水、然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。使所得残余物吸附在二氧化硅上，然后经过Biotage型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：7-3至9-1)。用二异丙醚和异戊烷洗涤后，得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.03(s，3H)；5.08(s，2H)；6.94-7.74(m，14H)；9.92(s，1H)；12.32(窄s，1H)
MH+实验值＝400.30；MH+理论值＝399.44
熔点：125-126℃
实施例39：3-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苄腈
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝368.30；MH+理论值＝367.41
熔点：161-163℃
实施例40：4-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例31中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝388.20；MH+理论值＝387.39
熔点：128-129℃
实施例41：2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐
按照与实施例31中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝358.30；MH+理论值＝357.41
熔点：88-89℃
实施例42：1-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甲胺盐酸盐
在100ml的反应器中，于浓盐酸(0.1ml)和催化量的披钯炭(10质量％)存在下，将在乙醇(10ml)中的120mg 4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苄腈(0.00033mol)(按照与实施例1中所述方法类似的方法获得)在1.5巴氢气压下氢化2天。将反应介质在微孔滤器上过滤，然后用乙醇冲洗，蒸发至干，将残余物用溶剂混合物如比例为1-1的乙醚与乙醇研磨。干燥后，得到绿色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：4.00(m，2H)；5.36(s，2H)；7.00-8.32(m，17H)
MH+实验值＝372.30；MH+理论值＝371.44
熔点：＞300℃
实施例43：1-(3-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甲胺盐酸盐
按照与实施例42中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝272.30；MH+理论值＝271.44
熔点：200-202℃
实施例44：4-[4-(3-溴苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝421.10；MH+理论值＝421.29
熔点：133-135℃
实施例45：2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐45.1)4-氨基-3-氟苯酚
在1L的反应器中，将在乙醇(250ml)中的10g 4-硝基-3-氟苯酚(0.0637mol)与催化量的披钯炭(10质量％)在1.5巴氢气压下氢化2小时。然后将反应介质在微孔滤器上过滤，然后用乙醇冲洗，然后蒸发至干，将残余物用乙醚研磨，将反应介质在二异丙醚与异戊烷(1∶4)的混合物中搅拌。过滤固体并干燥后，得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：4.35(s，2H)；6.32-6.61(m，3H)；8.75(s，1H)
45.2)1-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)苯基]乙酮
按照与实施例1.1中所述方法类似的方法制备该化合物，使用4-氨基-3-氟苯酚(7.68g，0.06mol)和4-氟苯乙酮(8.34g，0.06mol)作为起始化合物。处理后，得到白色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：2.51(s，3H)；5.10(s，2H)；6.69-6.96(m，5H)；7.92(d，2H)
45.3)1-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)苯基]-2-溴乙酮盐酸盐
按照与实施例1.2中所述方法类似的方法制备该化合物，使用1-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)苯基]乙酮(4g，0.0163mol)作为起始化合物。得到粉红色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：4.84(s，2H)；5-6(宽峰)；6.99-7.13(m，5H)；7.93-8.02(m，2H)
45.4)2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐
按照与实施例1.3中所述方法类似的方法制备该化合物，使用苯氧基乙酸(1.6g，0.0106mol)、1-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)苯基]-2-溴乙酮盐酸盐(4.2g，0.0106mol)和碳酸铯(3.44g，0.0106mol)作为起始化合物。处理后，得到米黄色粉末。
MH+实验值＝376.20；MH+理论值＝375.4
将所得固体(0.06g，0.00016mol)混悬在7ml乙醇中。向冷却至0℃的该混合物中倒入0.35ml 1N盐酸的乙醚溶液(0.00032mol)。在该温度下搅拌1小时后，将反应介质蒸发至干，然后用乙醚吸收，过滤。干燥后，得到粉红色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：3-5(宽峰)；5.44(s，2H)；6.77-6.80(m，1H)；6.97-7.12(m，7H)；7.34-7.38(m，2H)；7.86(d，2H)；8.11(s，1H)
熔点：＞300℃
实施例46：4-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝377.20；MH+理论值＝376.84
熔点：146-148℃
实施例47：4-[4-(3，5-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝379.10；MH+理论值＝378.38
熔点：160-161℃
实施例48：4-(4-苄基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例31中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝341.20；MH+理论值＝340.42
熔点：147-148℃
实施例49：4-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝357.20；MH+理论值＝356.42
熔点：160-162℃
实施例50：4-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝377.10；MH+理论值＝376.84
熔点：158-160℃
实施例51：4-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝361.10；MH+理论值＝360.39
熔点：154-156℃
实施例52：4-[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝379.10；MH+理论值＝378.38
熔点：188-190℃
实施例53：N1-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甘氨酰胺盐酸盐
53.1){2-氧代-2-[(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将叔丁氧羰基N-甘氨酸(417mg，0.00238mol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1g，0.00524mol)、三乙胺(0.73ml，0.00524mol)、1-羟基苯并三唑(354mg，0.00262mol)与{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺(850mg，0.00238mol，按照实施例28制备)在15ml二甲基甲酰胺与3ml二氯甲烷中的混合物在23℃下搅拌24小时。将反应介质蒸发至干，然后将所得油状物用乙酸乙酯和水吸收。滗析并用乙酸乙酯萃取后，将有机相用水、然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。使所得残余物吸附在二氧化硅上，然后经过Merck型二氧化硅柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇：98-2至95-5)。用二异丙醚和异戊烷洗涤后，得到橙色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：1.38(s，9H)；3.69-3.71(m，2H)；5.07(s，2H)；6.94-7.45(m，15H)；9.92(s，1H)；12.3-12.4(窄s，1H)
MH+实验值＝515.30；MH+理论值＝514.56
53.2)N1-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甘氨酰胺盐酸盐
将在6ml乙酸乙酯中的化合物{2-氧代-2-[(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(331mg，0.00064mol)在23℃下搅拌2小时，然后蒸发至干。用乙醚和异戊烷洗涤后，过滤，干燥，得到米黄色粉末。
NMR 1H(δppm，DMSO)：3.3-3.7(窄s，3H)；3.74-3.80(m，2H)；5.43(s，2H)；7.01-8.26(m，16H)；10.84(s，1H)
MH+实验值＝415.20；MH+理论值＝414.46
熔点：＞250℃
实施例54：4-[4-(2，5-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝379.20；MH+理论值＝378.38
熔点：128-130℃
实施例55：4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝379.20；MH+理论值＝378.38
熔点：131-133℃
实施例56：4-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝379.00；MH+理论值＝378.38
熔点：127-129℃
实施例57：4-[4-(2，6-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例1中所述方法类似的方法合成该化合物。
MH+实验值＝379.00；MH+理论值＝378.38
熔点：143-145℃
按照与实施例1至57中所述方法类似的方法，也可以制备以下化合物：
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}吡啶-4-胺；
4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}吡啶；
4-({4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}硫基)吡啶；
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N-苯基胺；
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}嘧啶-2-胺；
2-(苯氧基甲基)-4-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-1H-咪唑；
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-1H-吲哚-4-胺；
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-1H-吲哚-6-胺；
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}吡嗪-2-胺；
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-4H-1，2，4-三唑-4-胺；
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}呋喃-2-胺；
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}呋喃-3-胺；
N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}-N-噻吩-2-基胺；
或其药学上可接受的盐。
药理学研究
利用以下实验方法测定本发明化合物的亲和性。
在37℃下、在含有5％CO2的气氛(Format Scientifique培育器)中、在含有4.5g/l葡萄糖的DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基)中孵育不同的细胞系，向培养基中加入10％热灭活的小牛血清、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺(Gibco)。
使用WST(四唑鎓盐，Boehringer Mannheim，Meylan，法国)通过比色试验测量细胞增殖的抑制作用。将细胞在95μl培养基中以以下比率接种在96孔微量板(TPP)中：HT29s为2000个细胞/孔，DU145s为1300个细胞/孔，MIA-Pa-Ca-2s为1200个细胞/孔。接种后24小时，加入5μl不同浓度的药物(将产物溶于10-2M DMA，然后稀释在培养基中)。最终浓度为25μM至0.5μM。孵育72小时后，加入10μl WST/孔，2小时后在450nM下进行吸光度测定(Vietor，Perkin Elmer)。
每个实验进行两次，是八个孔的吸光度测量结果。就每种产物而言，基于S形曲线的线性部分通过线性回归计算(线性偏差，直线性偏差和实验间差异，TSAR计算程序)测定IC50，相当于产物引起细胞生长50％抑制的浓度。
大多数化合物所得的IC50值从1μM至10nM不等。

Claims (23)

1.通式(I)的化合物：
Figure A2004800146320002C1
其为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合，其中：
X代表一个或多个相同或不同的选自H和卤素的取代基；
Y代表-O-或-S-；
A代表H或(C1-C6)烷基；
Z代表一个或多个相同或不同的选自以下的取代基：
·(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；
·芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-NR3R4、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、硫酸根、苷和
-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
·芳基-(C1-C6)烷基；
·杂芳基；
·-Z1-Z’1；
·-NRN-C(O)-Z’2；或者
·-Z2-Z’2；
Z1代表-O-、-C(O)-O-、-NRN-C(O)-或-C(O)-NRN-；Z’1代表(C1-C10)烷基残基；芳基-(C1-C6)烷基，其中的芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；或者被一个或多个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和-NR1R2；
R1和R2独立地代表H或(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-NRN-或-NRN-；
Z’2代表芳基或杂芳基残基，该芳基和杂芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、硫酸根、苷、-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基磺酰基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基或杂环烷基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；
RA代表与式NH2-CH(RA)-C(O)-OH的氨基酸有关的残基；
RN代表氢或(C1-C6)烷基残基；
n代表0至3的整数；
或其药学上可接受的盐，
排除其中A代表氢原子且Z代表-3-CF3残基的化合物。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于：
X代表一个或多个相同或不同的选自H和卤素的取代基；
Y代表-O-或-S-；
A代表H或(C1-C6)烷基；
Z代表一个或多个相同或不同的选自以下的取代基：
·(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；
·芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基和任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基；
·杂芳基；
·-Z1-Z’1；
·-NH-C(O)-Z’2；或者
·-Z2-Z’2；
Z1代表-O-、-NH-C(O)-或-C(O)-NH-；
Z’1代表(C4-C10)烷基残基；芳基-(C1-C6)烷基，其中的芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；或者被一个或多个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和-NR1R2；
R1和R2独立地代表H或(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或-C(O)-NH-；
Z’2代表芳基残基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基和任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1至2之一的化合物，其特征在于A代表H且Y代表-O-；或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3之一的化合物，其特征在于X代表H；或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，其特征在于：
Z代表一个或多个取代基，所述取代基相同或不同，在间位和/或对位，且选自杂芳基和-Z2-Z’2；
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或-C(O)-NH-；
Z’2代表苯基或萘基残基之一，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基和任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1、3或4之一的化合物，其特征在于Z代表
.杂芳基；
.-Z1-Z’1，其中
Z1代表-O-、-NRN-C(O)-或-C(O)-NRN-且Z’1代表苄基残基；
或者Z1代表-O-、-C(O)-O-、-NRN-C(O)-或-C(O)-NRN-且Z’1代表被一个或多个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基残基：卤素、
(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和-NR1R2；
R1和R2独立地代表H或(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成杂环烷基；
.-Z2-Z’2，其中
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-NRN-或-NRN-；
Z’2代表苯基残基或者被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代的苯基：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的
(C1-C6)烷氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、
-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；
RA代表与式NH2-CH(RA)-C(O)-OH的氨基酸有关的残基；
RN代表氢或(C1-C6)烷基残基；
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1、3或4之一的化合物，其特征在于Z代表一个或多个相同或不同的式-Z2-Z’2的取代基；或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7的化合物，其特征在于Z位于间位和/或对位；
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求7至8之一的化合物，其特征在于Z2代表-O-、-S-、-SO2-或-C(O)-；或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的化合物，其特征在于Z2代表-O-；或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求7至8之一的化合物，其特征在于Z2代表-NRN-；
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求7至11之一的化合物，其特征在于：
Z’2代表苯基或者被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代的苯基：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基磺酰基；
RN代表氢或(C1-C6)烷基残基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；且
RA代表与式NH2-CH(RA)-C(O)-OH的氨基酸有关的残基；
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求7至12之一的化合物，其特征在于：
Z’2代表被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代的苯基：卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13的化合物，其特征在于：Z’2代表被至少两个相同或不同的选自以下的残基取代的苯基：氟、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、-NH2和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求7至11之一的化合物，其特征在于：Z’2代表吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、嘌呤基、三嗪基、吡唑并嘧啶基、喹喔啉基或吲哚基残基，这些残基中的每一个任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C6)烷基和-NH2；或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1的化合物，其特征在于其对应于下式之一：
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑；
4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2-[(苯硫基)甲基]-1H-咪唑；
2-[(4-氟苯氧基)甲基]-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；
2-(苯氧基甲基)-4-[4-(苯硫基)苯基]-1H-咪唑；
2-(苯氧基甲基)-4-[4-(苯磺酰基)苯基]-1H-咪唑；
4-{4-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
2-(苯氧基甲基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑三氟乙酸盐；
4-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑三氟乙酸盐；
4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(4-己基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(4-丁氧基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)吗啉；
1-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)哌啶盐酸盐；
N，N-二甲基-N-(2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}乙基)胺盐酸盐；
4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
2-(苯氧基甲基)-4-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-咪唑；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-氟-N-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}苯甲酰胺；
4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苄腈；
4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酸乙酯；
4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯甲酸乙酯；
4-{4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-{4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐；
{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}苯基甲酮三氟乙酸盐；
N-(4-氟苯基)-4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[4-(3-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
3-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐；
4-{4-[4-(苄氧基)苯氧基]苯基}-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯酚；
4-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)乙酰胺；
2-硝基-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺三氟乙酸盐；
N-甲基-N-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)胺；
3-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苄腈；
4-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
2-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐；
1-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甲胺盐酸盐；
1-(3-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甲胺盐酸盐；
4-[4-(3-溴苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
2-氟-4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯胺盐酸盐；
4-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(3，5-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-(4-苄基苯基)-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐；
4-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
N1-(4-{4-[2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯氧基}苯基)甘氨酰胺盐酸盐；
4-[4-(2，5-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑；
4-[4-(2，6-二氟苯氧基)苯基]-2-(苯氧基甲基)-1H-咪唑。
17.制备以上权利要求之一的式(I)化合物的方法，其特征在于：使式(II)的化合物
Figure A2004800146320009C1
其中X和Y具有以上所给出的含义，
与碱反应，生成成盐形式的化合物(II)，然后在惰性溶剂中与式(II-ii)的α-卤代-酮反应
其中Z和A具有以上所给出的含义，
然后在铵盐存在下将由此获得的酮基酯环化，生成式(I)化合物。
18.制备以上权利要求之一的式(I)化合物的方法，其特征在于：在回流下、在极性惰性溶剂中，使式(II-iii)的化合物
Figure A2004800146320010C1
其中X和Y具有以上权利要求之一中所给出的含义，
与通式(II-ii)的α-卤代酮缩合，
Figure A2004800146320010C2
其中Z和A如以上权利要求之一中所定义。
19.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求1至16之一的化合物以及与之组合的药学上可接受的载体。
20.权利要求1至16之一的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
21.权利要求1至16之一的化合物在制备旨在用于抑制微管蛋白聚合的药物中的用途。
22.式(I’)化合物或这些化合物的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途：
其为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合，其中：
X’代表一个或多个相同或不同的选自H和卤素的取代基；
Y’代表-O-或-S-；
A’代表H或(C1-C6)烷基；
Z’代表一个或多个相同或不同的选自以下的取代基：
·(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；
·芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-NR3R4、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、硫酸根、苷和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
·芳基-(C1-C6)烷基；
·杂芳基；
·-Z1-Z’1；
·-NRN-C(O)-Z’2；或者
·-Z2-Z’2；
Z1代表-O-、-C(O)-O-、-NRN-C(O)-或-C(O)-NRN-；
Z’1代表(C1-C10)烷基残基；芳基-(C1-C6)烷基，其中的芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代；或者被一个或多个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和-NR1R2；
R1和R2独立地代表H或(C1-C6)烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；
Z2代表-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-NRN-或-NRN-；
Z’2代表芳基或杂芳基残基，该芳基和杂芳基残基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的残基取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素残基取代的(C1-C6)烷氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、磷酸根、硫酸根、苷、-(CH2)n-NR3R4和-NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6；
R3和R4独立地代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基磺酰基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基或杂环烷基；
R5和R6独立地代表H或(C1-C6)烷基；
RA代表与式NH2-CH(RA)-C(O)-OH的氨基酸有关的残基；
RN代表氢或(C1-C6)烷基残基；
n代表0至3的整数。
23.权利要求21中所定义的式(I’)化合物在制备旨在用于抑制微管蛋白聚合的药物中的用途。
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