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CN1750815B - 珠光膜涂层系统及其涂布基质 - Google Patents

珠光膜涂层系统及其涂布基质 Download PDF

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CN1750815B CN2004800045863A CN200480004586A CN1750815B CN 1750815 B CN1750815 B CN 1750815B CN 2004800045863 A CN2004800045863 A CN 2004800045863A CN 200480004586 A CN200480004586 A CN 200480004586A CN 1750815 B CN1750815 B CN 1750815B
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Abstract

本发明涉及具有改进的珠光性质、用于例如压缩药片和口服可摄取基质的口服剂型的膜涂层系统。膜涂布系统可以或是直接应用到基质或是在基质已经涂布了底涂层后应用。在优选的方面，珠光膜涂层制备成含有纤维素聚合物、防粘剂、光泽增强剂和珠光颜料的干粉混合物。本发明还公开了含粉末混合物的水悬液的膜涂层组合物、应用涂层到基质的方法和涂布过的基质。

Description

珠光膜涂层系统及其涂布基质
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年2月20号提交的US临时申请序列号60/448,990的优先权，其内容在此引入作为参考。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及具有改进的珠光性质的膜涂层。该发明还涉及具有这种膜涂层的药物基质及其制备方法。
2.现有技术的描述
为提高药片和胶囊的视觉吸引力，已进行多年大量的工作。许多制药厂通过改变剂型的形状、颜色等等努力为它们新批准的产品建立品牌一致性。已有建议表明与包含相同活性成分的不引人注意的外观的产品，即白色压缩片剂相比，消费者对区别性外观的产品产生更大的品牌忠诚度。
还有建议认为给予药片等珠光外观将提供进一步区分新产品的方法，甚至与具有光亮的或高度抛光处理涂层的药片分开。现在市售的使各种产品具有珠光或珍珠质的这样一种涂层以商品名由Merck KGaA出售。珠光颜料是支持在包括云母或Al2O3、SiO2或TiO2薄片的层状基质上的二氧化钛和/或氧化铁颜料。
公开号WO 00/03609的PCT专利申请公开使用
Figure G2004800045863D00012
珠光颜料制备的涂层物品。涂层物品有糖类产品(例如，焦糖)、蛋糕装饰、口香糖、巧克力、冰淇淋、谷类、快餐产物、巧克力糖珠、明胶产品、糖果、甘草、糖衣、奶油成分、药片和胶囊。可以包含有珠光颜料的涂层材料是糖类、虫胶(水成的和乙醇的)、聚甲基丙烯酸酯和具体地包括羟基丙基甲基纤维素(HPMC)和LP(HPMC，微晶纤维素(MCC)和硬脂酸)的“纤维素型”。尽管所述出版物公开了添加常规颜料到珠光组合物中，其未以或是通过配方或是方法的修饰，优化而提及如何获得药物剂型的高光泽度。
另外，US专利号6,627,212公开在可摄取药物中使用特别效果的颜料。例子包括涂布在无机板状基质上的板状二氧化钛颜料、二氧化钛和/或氧化铁及其组合，与给予涂层和/或包埋的物品光学效果的成分的混合物，所述成分例如巴西棕榈蜡、异丙醇和明胶。然而再一次，没有提及如何获在药物剂型上获得高光泽度。
对改善药片的外观已经进行其他的尝试。例如，US专利号4,576,646公开具有缎光外观的涂层的药片。此外，普通转让的US专利号6,420,473公开丙烯酸肠溶衣组合物，尤其可以包含基于云母和/或二氧化钛的珠光颜料。然而由这些配方产生的涂层具有相对低的光泽。肠溶衣组合物高度专一性地帮助递送对肠有活性的药物，因此通常不适用于立即释放的剂型。由于一般肠溶衣体系的物理性质，所述涂层抛光通常是低光泽的。
尽管有前述努力，已经开始寻求进一步完善。例如，据发现合乎需要的是为具有珠光涂层的药片及其他基质提供高光泽抛光。本发明致力于这些和其他的需要。
发明概述
本发明一方面提供对制备用于药物、糖果和有关技术领域的膜涂层有用的干粉混合物。粉末混合物或掺合物包括纤维素聚合物、防粘剂、光泽增强剂或增强剂和珠光颜料。在本实施方案的优选方面，纤维素聚合物是羧甲基纤维素钠(NaCMC)，防粘剂是卵磷脂，以及光泽增强剂是麦芽糖糊精或右旋糖或这两个的组合。适合的麦芽糖糊精和右旋糖包括引商购和批准用于食物和药物领域的麦芽糖糊精和右旋糖。优选的珠光颜料包括二氧化钛片晶(亦称板状TiO2)或云母基的珠光颜料。
在本发明另一个方面，提供含上述一种或多种粉末混合物的悬液的珠光膜涂层组合物。悬液优选包含大约2到大约20％固体含量。更进一步方面包括用所述含珠光颜料的悬液涂布口服可摄取的食用基质的方法和任选的通过这些方法制备的底涂层及涂布基质。
作为本发明的结果，实现了对现有技术的一些优点和改进。例如，本领域技术人员现在能提供具有高珠光度和光泽感的涂层膜的可摄取产品。此外，本发明的珠光系统具有出色的氧屏障性能。从而，有可能不仅提供令人喜爱的美观的外表，还可以提供对氧不稳定的核心的功能性保护。
本发明的“口服可摄取的基质”应该理解为表示任何药用剂型，例如药片、胶囊、药锭等等或任何通过口服给药途径吸收的其他兽医产品或糖果产品。
对本发明来说，“干粉”应该理解为表示触摸时相对干燥的粉末，而不是基本上没有含水量的粉末。
发明详述
本发明的第一方面包括用于制备膜涂层的粉末混合物。膜涂层优选具有珠光性质及利用本领域技术人员公知的平板涂布或喷雾技术一般以悬液形式施用到口服可摄取的基质例如压缩药片等等。本发明的粉末混合物包括纤维素聚合物、防粘剂、光泽增强剂和珠光颜料。
大多数实施方案中，包含在本发明的粉末混合物中的纤维素聚合物的量为大约25到大约70％重量。在一些优选实施方案中，其在大约35到大约60％重量之间变动，更优选在大约40大约55％重量之间变动。本领域技术人员公知的能被用于例如食物级和/或药用产品的适合的纤维素聚合物的非限制性目录包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等等及其组合。优选纤维素聚合物是NaCMC。优选NaCMC的等级是根据USP、EP、JP等标准可药用的，并在水化作用下产生基本上无色的溶液。优选地，NaCMC具有中等，更优选，低的粘度。
包含在本发明的粉末混合物中的防粘剂可以选自卵磷脂、硬脂酸、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、单酸甘油酯、甘油二酯和其混合物。优选地，防粘剂是卵磷脂、聚山梨醇酯80、硬脂酸，或其组合。更优选防粘剂是卵磷脂，例如大豆磷脂。防粘剂主要用于减少发生药片和药片之间粘住，这在利用基于本发明组合物的水悬液/分散体对药片进行膜涂布期间产生。存在的防粘剂的量取决于需要，但可以广泛地从大约4到大约12％重量变动。优选地，其在大约6到大约10％重量之间变动，更优选在大约7.5到大约10％重量之间变动。
在本发明的某些方面，粉末混合物包括(按重量计)从大约0.5到大约40％珠光颜料，优选从大约4到大约32％和更优选从大约7到大约30％.然而应当理解，用于本发明粉末混合物中的珠光颜料的量取决于使用的具体颜料的阻光度，和其量足以或有效给予被涂布的基质表面以改进的珠光外涂层.
本发明的一个关键是能够使食用物品的表面具有改进的珠光。在这点上，包括在粉末混合物中的珠光颜料的选择必须考虑颜料部分应该符合或能够符合政府批准对人消费的所有要求。在本发明的一个优选实施方案中，包含的珠光颜料基于二氧化钛片晶，亦称板状TiO2，例如可从Engelhard可获得的那些颜料和/或US专利5,611,851和US专利6,627,212中所述的那些颜料，公开的内容在此插入作为参考。这样的产品可以称为二氧化钛的片晶。适合的珠光板状TiO2颜料的非限制性目录包括绿色、蓝色、紫罗兰色、红色、金色、橙色和珍珠色。在该实施方案的替代方面，珠光颜料是云母珠光颜料，例如涂有二氧化钛、氧化铁等，其组合等含云母的那些珠光颜料。一些优选的颜料是如上述来自Merck KGaA的商品名为的珠光颜料。还参见PCT公开号WO 00/03609，其内容在此引入作为参考。适合的珠光颜料产品的非限制性目录包括
Figure G2004800045863D00052
银fine、银sheen、银光泽和sparkle银等各种不同的糖类产品如香蕉糖类或其它具有白色和金色、红色或蓝色加亮区的糖类。另外其它的珠光颜色产品包括具有不同的颜色，例如具有闪光或光泽抛光的红色、古铜色或铜色的产品。对包含在此处描述的粉末及其他配方中珠光颜料的仅有限制是它们必须能够基本上均匀地与其他组分组合，而且它们必须能够在涂布的物品上提供高珠光抛光涂层而基本上不负面影响制成品的感官品质。
优选的光泽增强剂包括麦芽糖糊精、右旋糖和其组合。麦芽糖糊精的量广泛地从大约1到大约35％重量，优选从大约5到大约25％，及更优选从大约10到大约20％。类似地，右旋糖的量可以从大约1到大约45％重量变动。优选地，其在大约10到大约35％重量之间变动，更优选在大约15大约30％重量之间变动。
此外，粉末混合物还可以包括一般在膜涂层中出现的补充或辅助成分。这样的佐剂的非限制性目录包括色料、增塑剂、助流剂、表面活性剂、悬浮助剂、甜味剂、香料等及其混合物。色料的量从大约0.001到大约30％重量，并选自食用或药用组分例如FD & C色淀、二氧化钛和染料。还可以包括辅助的成膜剂例如海藻酸钠、藻酸丙二醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。粉末可以进一步包括助流剂例如滑石、煅制二氧化硅、斑脱土、食用的氢化植物油、氢化植物油和蜡等和/或表面活性剂例如聚山梨醇酯、聚环氧乙烷或硬脂酸。
粉末混合物使用本领域技术人员公知的标准干掺和或混合技术制备。例如，组分被分别称重，添加到适合的装置中并掺和足够的时间直到获得基本上均匀的所述组分的混合物。当然，获得这样的基本均匀性的时间取决于批量大小和使用的装置。如果任意之一的粉末配方组分是液体，它们只在所有干燥组分充分地掺和以后添加，干湿组分的组合被掺和另外的一段时间以便一旦所有的液体被引入后保证均一性。
如上所述，批量大小将随需要改变。适合的掺和装置的非限制性目录包括，扩散搅拌器，例如可从Patterson-Kelly获得的错流、V-搅拌器或中心搅拌器，或对流搅拌器，例如可分别从Azo和Readco获得的Ruberg或CVM搅拌器。上述配方组分的掺合还可以通过加工组分成为颗粒形式以生产无粉尘的颗粒状涂层组合物而实现，所述加工方法包括但不限于湿成块、流化床造粒、喷雾造粒和干燥压实、碾压或压制。其他的掺合方式是对本领域技术人员显而易见的。
在本发明另一个实施方案中，提供含上述粉末混合物的珠光膜涂层组合物.这样的组合物优选是水悬液/分散体，其可以包括大约2到大约20％重量的固形物含量，优选从大约6到大约12％重量.任何不是粉末部分的任选组分或是在如下所述的悬液形成期间，或是在初始产物已经形式以后作为补充的步骤被添加到悬液中.
为示例而非限制的目的，具有大约7.5％固体含量的水悬液可以通过分散30克上述掺合的粉末混合物到370.0克室温的水中而形成。水被称重到适合的容器中，即直径近似等于最终的悬液深度的容器。低剪切搅拌机，优选具有直径大约混合容器直径三分之一的搅拌叶片的剪切搅拌机，被降低到水里并打开产生从容器的边缘下至大约仅仅搅拌叶片之上的涡流以防止截留空气。30克干膜涂层组合物以没有过量干粉构成的比率被添加到涡流中。搅拌叶片的速度和深度被调节避免空气被吸入到悬液中而防止起泡。悬液在低速下搅拌，优选350rpm或更少，保持足够时间确保形成均匀的混合物。使用上述批量大小作为参考，将需要大约45分钟。然后悬液准备喷雾到药物、食品和糖果基质上。本领域技术人员还了解，在水中制备基本上均匀的固体混合物有许多方法，而且本发明的范围不取决于使用的仪器。
在另外的实施方案中，提供具有珠光膜涂层的口服可摄取的基质以及使用此处描述的悬液涂布可摄取的基质的方法。如以下实施例的描述，方法包括应用珠光膜涂层组合物(悬液)到口服可摄取的基质的表面上。膜涂布可以用作通常用于涂布这样的物品的平板涂布或喷涂方法的一部分。应用的涂布量将取决于几个因素，包括待涂布的基质，包含在悬液中的珠光颜料的量和颜色，用于施加涂层的装置等等。然而在本发明的大多数方面，基质将涂布从大约0.25到大约5.0％的理论重量增加。优选地，理论重量增加为大约0.5到大约4.0％重量，更优选为大约1.0到大约3.0％重量的所述基质。
如上所述，本发明的涂层溶液还可以包括除粉末混合物和水之外的辅助组分。例如，本领域技术人员可以在施用该膜涂层到基质上之前分散色料到珠光膜涂层组合物中。
上述涂布珠光的口服可摄取的基质还可以制成在口服可摄取的基质和珠光膜涂层之间包括底涂层膜涂层。选择的底涂层优选基于可食用的膜涂层组合物，其与口服可摄取的基质和珠光涂层相容并且与这两者结合。从而，本领域技术人员可以从多种药物或食品可接受的涂层中挑选用作本发明的底涂层。在一些实施方案中，用作底涂层的涂层溶液/悬液包含纤维素聚合物和，任选麦芽糖糊精。适合的涂层的非限制目录为Colorcon of West Point，PA制造的商品名和
Figure G2004800045863D00072
2及其他膜涂层系统。底涂层还可以没有颜料或包含足够量的颜料以使食品光泽增加或相反增强施用到食品上的珠光涂层。例如，一种提高最终产品的视觉吸引力的方法是通过在色料被施用到口服可摄取的基质前将其分散到底涂层膜涂层中。底涂层还应用到基质以给口服可摄取的基质提供大约0.5到大约5.0％的重量增加。
不考虑使用的方法或包含在膜涂层组合物的具体材料，本发明的口服可摄取的基质优选具有光泽值至少大约140光泽单位。此外，本发明的口服可摄取的珠光膜涂层基质还具有定量珠光测量(DE*94(2，1)的变化从15到25度)至少大约10。然而优选地，本发明的口服可摄取的基质兼备光泽值至少大约140光泽单位和定量珠光测量(DE*94的改变从15到25度)至少大约10。
实施例
下列实施例用来提供对本发明的进一步评价，但无论如何不意谓着对本发明有效范围的限制.所有成分表示为重量.
实施例1
优选的本发明金色珠光干涂层组合物的配方如下：
组分             百分比          克
NaCMC             48.00         48.00
麦芽糖糊精        19.00         19.00
右旋糖单水合物    15.00         15.00
大豆磷脂          8.00          8.00
金色板状TiO2      10.00         10.00
                  100.00        100.00
NaCMC、麦芽糖糊精、右旋糖和大豆磷脂符合USP/EP/JP的药用要求。
配方制备：
膜涂布悬液要求的制备方法是称重全部组分到适合大小的食品加工机/混合器中掺合5分钟直到产生均匀的混合物。该配方的组分全部是干粉，但在其可以遵循的例子中，如果任一配方组分是液体，它们在开始掺合5分钟以后被添加到干燥混合物中，当全部液体被引入后总混合物被掺合另外的5分钟。
配方水化作用：
三十克掺合混合物被分散到370.0克室温的水中制备具有7.5％固体含量的涂布水悬液。水被称重到直径近似等于最终的悬液深度的容器。低剪切搅拌机被降低到水里并打开以产生从容器的边缘下至仅仅搅拌叶片之上的涡流以防止截留空气。30克干膜涂层组合物以没有过量干粉构成的比率被添加到涡流中。搅拌叶片的速度和深度被调节避免空气被吸入到悬液中而防止起泡。悬液在低速搅拌，优选350rpm或更少，持续45分钟并然后准备喷雾到例如药片或食品和糖果基质的基质上。
配方涂布：
1.0千克混合基质包含990.0克3/8″标准凸面安慰剂和10.0克1-1/8″直径安慰剂嵌片(如后节定义的生产方法和目的)用本公开的发明在装备有12″插入物和1-Spraying Systems JAU枪(1/4JAU-SS，60/100SS喷头和134 255-45-SS气帽)的O′Hara LabCoat I完全穿孔侧面废气涂布平锅喷雾涂布。平均涂布参数是：入口温度(IT)63℃、废气温度(ET)43℃、涂布床温度(BT)43℃、气流120-130cfm、气压-0.1 in.的水、流体传递比率(FDR)8g/min、雾化空气压力(AP)35psi、淘选速度(PS)18rpm。3.0％理论涂布重量增加被施用于药片，涂布的片剂具有金色抛光、光滑的、非粘性的、有光泽的和高珠光外观。实施例1的涂布片剂和实施例2-7的涂布片剂样品的光泽、珠光、光亮和色纯度的值显示于图1。
实施例2-7
下列干配方2-7的涂层悬液以实施例1描述的方法制备并以7.5％固体含量水化。
Figure G2004800045863D00101
*所有的组分量表达为重量部分，除非另有说明。
实施例2-7在装备有12″插入物的LabCoat I中使用与实施例1相同的基质和条件进行膜涂布。所有这些配方实施例的涂布药片最终外观是非常有光泽的和高珠光性的。
与现有技术的比较
为提供证据证明该公开内容的本发明配方的珠光和光泽增强比现有技术更高级和优选，对包含相同量的珠光颜料的本发明涂布片剂和六个其他制剂骨架的涂布片剂进行一系列客观和主观的评估。这些评估的值被分级和比较以确定最好的总体的光泽和珠光药片外观。这些评估和其方法详细描述如下。
客观测量
测量颜色/珠光/光亮/色纯度/光泽/总体精致度
测量颜色
高珠光涂布片剂的颜色使用X-Rite型MA68II多角分光光度计和X-Rite ColorMaster软件测量.仪器使用充气钨丝灯在大约3000°K下45°照明.在15°、25°、45°、75°、和110°使用光学纤维集电用动力旋转取样和蓝色-增强硅光电二极管从镜面提取读数.观察面积是直径12.7mm(1/2″).数据在400nm-700nm范围以10纳米增量产生.软件计算反射曲线图在每一测量角的L*、a*、b*、c*和h值.然而仪器的测量孔直径为23mm(0.91″)，其明显地大于平均药物固体剂型，所以制造、涂布和利用下列描述的安慰剂嵌片用于测量.下列描述的平坦表面涂布的嵌片置于仪器孔上，进行两次测量.在计算颜色参数前平均每个角的两个反射光谱.
用于配方评估的嵌片的制备
安慰剂掺合物用下列组成制备：48.625％微晶纤维素、48.625％预明胶化玉米淀粉、2％硬脂酸、0.5％胶体二氧化硅(Cab-O-Sil)、和0.25％硬脂酸镁。五克安慰剂掺合物被放入1-1/8″直径冲模平面并使用Carver液压机(型号C)在20,000磅力下压缩15秒。得到的嵌片为直径11/8″×厚度1/4″并为白色。
使用的另外的安慰剂
320毫克药片在Manesty B430台压片机上使用如上所述相同分掺合混合物制造。压缩的药片是标准的凸面、厚0.163″、直径0.395″、白色、有和没有凹陷的标志。这些药片被制成提供足够淘选涂布所述嵌片的装载量，其是测量的对象。
珠光计算
珠光定义为如在珍珠母中的取决于照明角度和视角显示不同的颜色的颜色。珠光计算成在与镜子的视角从15°到25°的DE*94(2，1)的颜色改变。DE*94容许色差和其相对CIELAB的优点在行业内十分有名。简要地说，DE*94色差值直接解决人的感知，即，在CIELAB色空间色差容限是椭圆的而不是球形的，而且接受域的大小改变取决于其在色空间内的位置。例如，在橙色区域，椭圆体比绿色区域狭窄，因为人更能检测橙色区域的色彩变化。出于同样的理由，高色度区域的椭圆体比低色度区域的椭圆体大。
DE*94等式具有三个待调整以优化计算的色差和人感知之间的相互关系的参数(kL、kc & KH)。因为kH参数通常设定为1，kL & kc通常用l∶c比值代替，如X-Rite软件中所做的。当符合全部的DE*94等式的参考条件时，所述表面没有纹理，l和c通常设定为1。一个这样的参考条件是CIELAB DE*色差小于5单位。因为这里讨论的药片样品的CIELAB DE*色差大于5，然而，DE*94等式的1值被设定为2，而c值为1。此处色差报告为DE*94(2，1)。
对珠光颜料而言，干扰色和阻光度大多数在镜面角或光泽角发生，并随着观察角度增加而显著地降低。角度最靠近光泽角(即，15°和25°)的颜色变化最适合于定量珠光。更高的值表示更高的珠光度。
光亮计算
光亮取决于亮度随着角度的变化。它与颜色或形状没有关系，但与透明度、表面状态、晶体惯态，和折光系数有关。因为没有正式的定量珠光颜料的光亮的定义存在，使用感知的金属光亮的数学定义。光亮，S，计算如下：S＝3*(LI-L3)/L2，其中L1是镜面角为15°测量的CIELAB L*值，以及L2和L3是对应的分别在45°和110°的非反射角测量的L*值。更高的值表示更高的光亮。
色纯度
也叫做色度，c*，纯色是在光谱中以同一角度穿过棱柱的光线呈现的颜色。不存在于光谱中的颜色通过掺合纯色而获得。纯色具有高c*值；不纯的颜色具有低c*值。相对于本专利公开中比较的、评价的和测试的显示低纯度的配方而言，这些配方中不溶性组分的存在可以散射光线导致颜色混合。值越高，(100为最高)，样品的纯色越明显。
测量光泽
光泽使用Tricor系统的801A型光泽/表面分析系统测量。光泽值，按“光泽单位”(g.u.)计量，通过涂布片剂的光反射而获得，不考虑样品的形状、纹理或颜色。所述单元基于以下原理操作：在布儒斯特角(测量材料的折射率需要的测量角)镜面反射在垂直方向为100％偏振而漫反射在垂直方向是50％偏振和在平行方向50％偏振。六十片药片面朝上被放置在所述单元的触摸表面上以使照明源和分析照相机满足必要条件57°角。通过在照相机的前面放置偏振滤波器后记录数字图象而获得正交分量。第二数字图象通过旋转偏振滤波器90°以除去镜面分量而获得。然后进行像素减法以在每个点的镜面反射的量达到大于零光泽的阈值。使用超过阈值的最亮的50％像素的平均值计算光泽值，并记录该值。值越大光泽越大。
分级
七个膜涂层片剂的各客观测量即光泽、珠光、光亮和色纯度在各类别中按从最高到最低值分级。这个分级用来确定膜涂层的“总体精致”。“总体精致”系数是四个膜涂层外观指标光泽、珠光、光亮和色纯度定量测量平均等级派生的术语。精致因素值接近于1.0表明涂布的片剂具有最好的总体外观。
主观量度：
视觉感觉调查
大约160-180片药片处于开放碟中用于在日光和紫外线照明下在光室(MacBeth，SpectraLight)中观察。在该双盲研究中，待评估的涂有该配方药片被安排使同样颜色的全部样品处于容易比较的行上。十三位研究参与者被要求选择各色群中珠光、光泽和光亮组合最高的药片样品。记录选择给定的样品的响应者的百分比。
配方评估：
实施例1-7的计算值显示于下表。跟现有技术的六个配方比较，本发明公开的配方的总体精致系数在所有测试的配方中具有最高的级别。这些配方的光泽、珠光、光亮，和色纯度的计算列于表1：
表1
对比实施例
为比较上表的本发明公开的配方和本领域公知的其他膜涂布体系的药片外观数据，准备下面的对比实施例，膜涂布并进行评价。珠光、光泽、光亮和色纯度的评价显示于对比配方表之后的表中。
对比实施例A1-A4：US 4,543,370的系统
实施例A1-A4是基于
Figure G2004800045863D00143
的系统，该系统可从Colorcon，WestPoint，PA购得，在装备有12″插入物的O′Hara LabCoat I中使用与实施例1相同基质和条件水化并涂布膜。尽管这些配方所有的例子的最终涂布的药片外观是有光泽的和珠光的，但与本发明比较起来不具有相同量的精致度。
*除非另有说明，所有量表示为重量部分。
对比实施例B1-B4：US 4,931,286的NaCMC/PEG系统
实施例B1-B4基于NaCMC/PEG，在装备有12″插入物的O′HaraLabCoat I中使用与实施例1相同基质和条件水化并涂布膜。尽管这些配方所有例子的最终涂布的药片外观是有光泽的和有一定珠光的，但与本发明组合物比较起来不具有相同量的精致度。
Figure G2004800045863D00161
*除非另有说明，所有量表示为重量部分。
对比实施例C1-C4：US 6,495,163的
Figure G2004800045863D00162
AMB系统
实施例C1-C4基于
Figure G2004800045863D00163
AMB系统，在装备有12″插入物的O′Hara LabCoat I中使用与实施例1相同基质和条件水化并涂布膜，但有以下例外：固体15％，废气和床温度45℃，FDR 6g/min，AP 40psi。这些配方所有例子的最终涂布的药片外观与本发明比较起来只具有很少的光泽和珠光。
Figure G2004800045863D00171
*除非另有说明，所有量表示为重量部分。
对比实施例D1-D4：US 6,448,323的
Figure G2004800045863D00172
II系统
实施例D1-D4是基于II系统，也是Colorcon的产品，在装备有12″插入物的O′Hara LabCoat I中使用与实施例1相同基质和条件水化并涂布膜，但有以下例外：固体15％，废气和床温度45℃，FDR 6g/min，AP 40psi。这些配方所有例子的最终涂布的药片外观与本发明比较具有中等的光泽和珠光。
*除非另有说明，所有量表示为重量部分。
对比实施例E1-E4：US 6,420,473的丙烯-
Figure G2004800045863D00182
系统
实施例E1-E4是基于丙烯-系统，也可从Colorcon购得，在装备有12″插入物的O′Hara LabCoat I中使用与实施例1相同基质和条件水化并涂布膜，但有以下例外：固体20％，进气温度370℃，废气温度33℃，床温度30℃，AP30psi。另外，水化的溶液在涂布前通过60目的筛。这些配方所有例子的最终涂布的药片外观与本发明比较具有最低的光泽和珠光。
Figure G2004800045863D00191
*除非另有说明，所有量表示为重量部分。
**Eudragit L-100/55NF，EP是从Rohm购得的甲基丙烯酸共聚物.
对比实施例F1-F4：US 4,576,646的HPMC/MCC系统
实施例F1-F4是基于HPMC/MCC系统，在装备有12″插入物的O′Hara LabCoat I中使用与实施例1相同基质和条件水化并涂布膜，但有以下例外：固体12％，FDR 7g/min。这些配方所有例子的最终涂布的药片外观与本发明比较只具有轻微的光泽和珠光。
*除非另有说明，所有量表示为重量部分。
对比数据表格
下面比较7种配方收集的数据。表格的第一栏含有本发明配方的值。
从比较数据表可以看出，实施例1，2，4，和5，其对应于本发明的配方，在四个单独的着色研究中具有最高的总体精致系数，并具有优选的视觉反应的最高百分比。
实施例8
本发明优选的蓝色珠光干法涂布组合物的配方如下：
组分            百分比        克
NaCMC           49.30        49.30
麦芽糖糊精      19.60        19.60
右旋糖单水合物  16.60        16.60
大豆磷脂        7.50         7.50
蓝色板状TiO2    7.00         7.00
                100.00       100.00
如实施例1的描述制备7.5％固体含量的该配方并水化。1.0千克醋氨酚囊片预先用理论的3％重量增加的着红色的膜涂层进行膜涂布，所述着红色的膜涂层采用2涂层组合物，[配方97W15316]，由Colorcon，West Point，PA根据US专利号6,274,162生产。在2应用之后这些底涂层的锭，其记录195光泽单位，被进一步的喷涂实施例1描述的本发明组合物。附加的理论涂布量增加(wgT)3.0％被用于药片，涂布的片剂外观上具有紫色抛光的光滑的、非粘性的、高光泽的(236光泽单位)和高珠光的。红色底涂层和蓝色珠光顶涂层的组合产生高珠光紫色药片。
实施例9
如实施例1描述，制备1.250千克实施例8的配方并水化到15.42千克水中产生7.5％固体含量的溶液，喷涂到125千克椭圆形安慰剂上。该椭圆形药片预先底涂布有2.75％实际重量增加(WgA)的着紫色的膜涂层，所述膜涂层由Colorcon根据US专利4,543,370从
Figure G2004800045863D00233
涂层组合物制得。珠光膜涂布发生在Freund Hi-Coater HCF-130，装备有4个Freund枪(012/025喷嘴/帽)，和PU-GPA计量泵的半-穿孔涂布平锅.枪之间的距离为5.5″，气流为1000-1200cfm，IT为75℃，ET为45℃，BT为43℃，FDR约150-170g/min，PS为6rpm.施用0.78％wgA的蓝色珠光涂层，最终涂布的片剂是均匀的和高珠光性的和有光泽的，(187光泽单位)，具有蓝紫色外观.
实施例10
本发明优选的红色珠光干涂布组合物的配方如下：
组分                 百分比    克
NaCMC                46.40     460.40
麦芽糖糊精           14.90     140.90
右旋糖单水合物       15.20     150.20
红色板状TiO2         12.50     70.00
大豆磷脂             7.50      70.50
香草醛               3.50      30.50
                     100.00    1000.00
如实施例1描述，制备510.0克上述本发明配方被水化到6290.0克水中产生7.5％固体含量的溶液，并喷涂到17.0kg 3/8″标准凸面安慰剂上，所述安慰剂预先用3.0％WgT着粉红色的膜涂层底涂层，所述膜涂层由Colorcon根据US专利5,630,871在具有24″插入物的O′Hara LabCoat II完全穿孔涂布平锅中采用II涂布组合物生产。平锅装备有2-Spraying1/4VAU喷涂枪(1282125-60-SS气帽w/3.25mm直径，60100-SS流体帽w/1.52mm直径)和4个混合挡板。涂布条件为IT 80℃，ET 45℃，BT 43℃，FDR 48g/min，AP1.4bar，模式空气压力2.1bar，PS 12rpm。药片涂布到3.0％wgT，样品药片以下列重量％间隔取出：0.25％，0.5％，0.75％，1.0％，1.5％，2.0％，和2.5％。由于不同量的干燥组分被施用到获得的样品，所有的药片样品显示不同程度的红-粉色珠光和光泽和不同强度的香草香味。本实施例表明根据本发明组合物施用到底涂层药片的重量百分比，药片呈现多样性是可能的。
实施例11
接着实施例10所述，本发明优选的绿色珠光干法涂布组合物的配方如下：
组分        百分比        克
NaCMC             48.00     48.00
麦芽糖糊精        19.00     19.00
右旋糖单水合物    15.00     15.00
大豆磷脂          8.00      8.00
绿色板状TiO2      10.00     10.00
                  100.00    100.00
如实施例1描述，制备90.0克上述本发明配方并水化到1110克水中产生7.5％固体含量的溶液。3.0千克混合载量的不同形状(三角形、椭圆形、六角形、钻石形、泪珠形和圆形，200mg到335mg总片剂重量)的安慰剂基质，预先用3.25％真实重量增加(wgA)着蓝色的膜涂层进行底涂层，所述膜涂层由Colorcon根据US专利6,348,090采用
Figure G2004800045863D00251
NS涂布组合物[配方79G10865]生产，被装到O′Hara LabCoatII完全穿孔涂布平锅中，平锅装备有15″插入物和1SS 1/4 VAU枪(1282125-60-SS气帽w/3.25mm直径，60100-SS流体帽w/1.52mm直径)和4个混合挡板。涂布条件与实施例10相同，除了FDR14g/min，PS 16rpm。药片涂布有3.0％wgT，样品药片以下列重量％间隔取出：0.5％，和1.0％。所有的药片样品显示不同程度的凫蓝到蓝绿珠光和光泽。
实施例12
本发明优选的紫罗兰色珠光干涂布组合物的配方如下：
组分                 百分比    克
NaCMC                49.30    49.30
麦芽糖糊精           19.60    19.60
右旋糖单水合物       16.60    16.60
大豆磷脂             7.50     7.50
紫罗兰色板状TiO2     7.00     7.00
                     100.00   100.00
如实施例1的描述，制备该配方并在7.5％固体含量水化。1.0千克布洛芬片剂预先用理论3％重量增加的玫瑰色膜涂层进行膜涂布，所述膜涂层根据US专利5,743,947从
Figure G2004800045863D00261
II涂层组合物[配方33G24219]由Colorcon，West Point PA制备。这些底涂层片剂进一步用总干涂层施加量10.0g实施例1描述的本发明配方喷涂到1.0％wgT，涂布的片剂是具有紫罗兰红色抛光的外观光滑的、非粘性的、高度光泽的(200光泽单位)和高珠光的。
实施例13
本发明优选的金色珠光干涂布组合物的配方如下：
组分            百分比        克
NaCMC           49.30        49.30
麦芽糖糊精      26.10        26.10
右旋糖单水合物  16.60        16.60
大豆磷脂        7.50         7.50
金色板状TiO2    0.50         0.50
                100.00       100.00
6克(6.0g)上述配方分散于74.0克去离子水中得到的7.5％固体含量的分散体在Aeromatic流化床涂布机上以1.1流体喷头喷涂。300克预先用石灰绿II底涂层进行底涂布的3/8″安慰剂用作基质，而本发明的珠光涂层涂布到2.0％wgT。涂布参数为进口温度60℃，出40℃，雾化空气1.5bar，流体递送率6g/min。得到的片剂是光滑和有光泽的(191光泽单位)，具有弱的金色闪光。
实施例14
本发明优选的金色珠光干涂布组合物的配方如下：
组分            百分比        克
NaCMC            45.00        45.00
麦芽糖糊精       21.00        21.00
右旋糖单水合物    14.00     14.00
大豆磷脂          10.00     10.00
二氧化钛          6.00      9.50
D & C黄10染料     0.13      0.13
金色板状TiO2      4.00      0.50
                  100.00    100.00
9克上述配方分散到111.0克去离子水中，得到的7.5％固体分散体在1.1流体喷头的Aeromatic流化床涂布机上被喷涂。300克3/8″未涂布的安慰剂片剂用作基质，而本发明的珠光涂层被涂布到3.0％wgT.涂布参数为进口温度60℃，出口40℃，雾化空气1.5bar，流体递送率6g/min.得到的片剂是淡黄色，光滑和有光泽的(179光泽单位)，具有弱的金色闪光.
实施例15
本发明优选的银色珠光干涂布组合物的配方如下：
组分            百分比        克
NaCMC            49.30      49.30
麦芽糖糊精       19.60      19.60
右旋糖单水合物   16.60      16.60
大豆磷脂         7.50       7.50
蓝色板状TiO2     3.71       3.71
绿色板状TiO2     1.89       1.89
金色板状TiO2     1.40       1.40
                 100.00     100.00
如实施例1的描述，制备该配方并在7.5％固体含量水化。1.0千克9mm深的凸面安慰剂药片，其预先用理论3.0％重量增加的着灰色膜涂层进行膜涂布，所述膜涂层从
Figure G2004800045863D00271
II涂布组合物制备，被装到配备有12″插入物，4个混合挡板，和1 SS 1/4 VAU枪(134255-45-SS气帽和60100-SS流体帽)的O′Hara LabCoat I涂布平锅中。如实施例1的描述，药片被进一步用总干涂层施加量15.0克如实施例1描述的本发明配方喷涂到1.5％wgT。涂布条件为进口温度55℃，床温度44℃，FDR 9g/min，雾化空气30psi，淘选速度18rpm，涂布后的药片是光滑的，非粘性的，高光泽的(194光泽单位)和高珠光的，具有银色抛光外观。
实施例16-23
下面的表显示使用不同颜色底涂层，和/或添加其他颜料和本发明的珠光涂层产生的各种不同颜色组合的小样。另外，如实施例10和11中说明但未显示在该表中，施用的珠光涂层的量(％重量增加)将扩展潜在的颜色组合的调色板。制备这些例子的所有配方，并水化，如前述实施例的描述根据涂布平锅的大小涂布。所有的涂层施用到3/8″标准凸面安慰剂核心上，以及所有涂布的药片都是高珠光和高光泽的。
Figure G2004800045863D00291
*除非另有说明，所有组分量表示为配方％。
实施例24
产生实施例20的紫色片剂(上表)的替代方法如下：
1.0千克3/8″安慰剂药片，预先用黑色配方II涂布到3.0％wg，被装到装到配备有12″插入物，4个混合挡板，和1SS 1/4 VAU枪(134255-45-SS气帽和60100-SS流体帽)的O′Hara LabCoat I涂布平锅中。如实施例15的描述，药片被进一步用总干涂层施用量5.0克实施例10的7.5％固体分散体的珠光红色配方喷涂。紧随其后，现在为红色珠光药片被进一步用总干涂层施用量7.5克实施例8的7.5％固体分散体的珠光蓝色配方涂布到0.75％wgT，以产生高光泽(179光泽单位)的珠光紫色药片。
实施例25氧气透过性测试：
各种膜涂层系统接受氧气透过测试以评价它们阻止氧气穿入到核心的能力。使用OX-TRAN 2/20(Mocon Inc.Minneapolis，Minnesota)系统和库伦传感器检测氧气穿过游离薄膜的穿透率。在该系统中，游离薄膜被夹紧到扩散池中，其随后用无氧载体气体除去残留的氧。然后向扩散池的外室引入纯氧气。穿过膜扩散到扩散池内室的氧气分子被传送到库伦传感器用于检测。对各膜重复两次检测，数据报道为两次检测的平均值和标准差。这些膜在室温和60％相对湿度下检测。膜厚度从100-200μm。结果显示于下表。
数据显示本发明公开的珠光系统具有优异的氧气屏障性质并且不只提供令人愉悦的外观，还用于提供对氧不稳的功能性保护。
Figure G2004800045863D00311

Claims (42)

1.干粉混合物，用于制备具有高珠光度和光泽感的膜涂布组合物，包含从25到70％重量的纤维素聚合物、从4到12％重量的防粘剂、含有从1到45％重量的右旋糖的光泽增强剂和从0.5到40％重量珠光颜料。
2.权利要求1的干粉混合物，其中所述光泽增强剂还含有麦芽糖糊精。
3.权利要求1的干粉混合物，其中所述纤维素聚合物的量从35到60％重量。
4.权利要求3的干粉混合物，其中所述纤维素聚合物的量从40到55％重量。
5.权利要求1的干粉混合物，其中所述纤维素聚合物选自羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
6.权利要求5的干粉混合物，其中所述纤维素聚合物是羧甲基纤维素钠。
7.权利要求2的干粉混合物，其中所述麦芽糖糊精的量从1到35％重量。
8.权利要求7的干粉混合物，其中所述麦芽糖糊精的量从5到25％重量。
9.权利要求8的干粉混合物，其中所述麦芽糖糊精的量从10到20％重量。
10.权利要求1的干粉混合物，其中所述防粘剂是卵磷脂或硬脂酸。
11.权利要求1的干粉混合物，其中所述防粘剂的量从6到10％重量。
12.权利要求11的干粉混合物，其中所述防粘剂的量从7.5到10％重量。
13.权利要求1的干粉混合物，其中所述右旋糖的量从10到35％重量。
14.权利要求13的干粉混合物，其中所述右旋糖的量从15到30％重量。
15.权利要求1的干粉混合物，其中所述珠光颜料的量从4到32％重量。
16.权利要求15的干粉混合物，其中所述珠光颜料的量从7到30％重量。
17.权利要求1的干粉混合物，其中所述珠光颜料是云母珠光颜料。
18.权利要求17的干粉混合物，其中所述珠光颜料选自用二氧化钛、氧化铁或其组合涂布的云母。
19.权利要求18的干粉混合物，其中所述云母用二氧化钛小片涂布。
20.权利要求1的干粉混合物，进一步包括选自下列的成员：色料、增塑剂、助流剂、表面活性剂、助悬剂、甜味剂、香料及其混合物。
21.权利要求20的干粉混合物，其中所述色料的量从0.01到30％重量。
22.权利要求20的干粉混合物，其中所述色料选自FD&C色淀、D&C色淀，二氧化钛，氧化铁和染料。
23.珠光膜涂布组合物，用于膜涂布药物基质，包括权利要求1-22任一项的干粉混合物的水悬液。
24.权利要求23的珠光膜涂布组合物，其中所述悬液具有从2到20％的固体。
25.权利要求24的珠光膜涂布组合物，其中所述悬液具有从6到12％的固体。
26.具有珠光膜涂层的口服可摄取的基质，包含其表面施用了权利要求23-25任一项的珠光膜涂层组合物的口服可摄取的基质。
27.权利要求26的口服可摄取的基质，其中所述珠光膜涂层被施用到所述药物基质以对所述口服可摄取的基质提供从0.25到5.0％的理论重量增加。
28.权利要求27的口服可摄取的基质，其中所述理论重量增加从0.5到4.0％。
29.权利要求28的口服可摄取的基质，其中所述理论重量增加从1.0到3.0％。
30.权利要求26的口服可摄取的基质，进一步在所述口服可摄取的基质和所述珠光膜涂层之间含有底涂层膜涂层.
31.权利要求30的口服可摄取的基质，其中所述底涂层包括与口服可摄取的基质和珠光涂层皆相容并结合的可食用膜涂层组合物。
32.权利要求31的口服可摄取的基质，其中所述底涂层被施用到所述药物基质以对所述口服可摄取的基质提供0.5到5.0％的重量增加。
33.权利要求31的口服可摄取的基质，其中所述底涂层包括含纤维素聚合物的可食用膜涂层组合物。
34.权利要求33的口服可摄取的基质，其中所述底涂层进一步包含麦芽糖糊精。
35.权利要求26的口服可摄取的基质，其中所述珠光膜涂层的光泽值至少140光泽单位。
36.权利要求26的口服可摄取的基质，其中所述珠光膜涂层的定量珠光量度DE*94(2，1)从15到25度的改变至少为10。
37.权利要求26的口服可摄取的基质，其中所述珠光膜涂层的光泽值至少约140光泽单位和定量珠光量度DE*94(2，1)从15到25度的改变至少为10。
38.用珠光膜涂布口服可摄取的基质的方法，包括施用权利要求23-25任一项的珠光膜涂层组合物到口服可摄取的基质上。
39.权利要求38的方法，进一步包括在施用所述珠光膜涂层悬液到所述口服可摄取的基质前，将色料分散到珠光膜涂层悬液中。
40.用珠光膜涂布口服可摄取的基质的方法，包括施用膜涂布底涂层到口服可摄取的基质至0.5到5.0％的理论重量增加，以及其后施用权利要求23-25任一项的珠光膜涂层组合物到得到的底涂层口服可摄取的基质上。
41.权利要求40的方法，进一步包括在珠光涂布悬液施用到底涂层口服可摄取的基质前，将色料分散到珠光涂布悬液中。
42.通过权利要求38-41任一项的方法制备的涂布基质。
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