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CN1655834A - 用于控制药代动力学的方法和装置 - Google Patents

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CN1655834A
CN1655834A CNA038120518A CN03812051A CN1655834A CN 1655834 A CN1655834 A CN 1655834A CN A038120518 A CNA038120518 A CN A038120518A CN 03812051 A CN03812051 A CN 03812051A CN 1655834 A CN1655834 A CN 1655834A
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CNA038120518A
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R·J·佩蒂斯
N·G·哈维
B·金斯伯格
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Becton Dickinson and Co
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Becton Dickinson and Co
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Abstract

本发明涉及向皮肤的至少两个区室给药物质、用于全身吸收和改善药代动力学(基于双相或双模型动力学特征)的方法和装置。

Description

用于控制药代动力学的方法和装置
[0001]本申请要求递交于2002年5月6日的美国临时申请No.60/377,649和递交于2002年6月20日的60/389,881的优先权，特此将其全文并入。
发明背景
1.发明领域
[0002]本发明涉及向皮肤的至少两个区室(compartment)给药物质、用于全身(systemic)吸收和改善药代动力学的方法和装置。
2.背景信息
[0003]有效和安全地给药药用物质(例如诊断制剂和药物)的重要性长久以来就已为人知。尽管对所有药用物质这都是一个重要的考虑，近来由生物技术行业兴起的获得大分子例如蛋白质的充分生物利用度，使得获取有效和可再现的吸收的这种需求更为突出(Cleland等，Curr.Opin.Biotechnol.12：212-219，2001)。传统针的使用长久以来提供了通过皮肤给药向人类及动物递送药用物质的一种方法。已进行了相当可观的努力以通过皮肤实现可再现和有效的递送，同时提高注射的容易度并减少患者与传统的针相关的恐惧和/或痛苦。此外，某些递送系统完全排除了针，并依赖于化学介质或外部驱动力例如离子电渗流或热穿孔或声穿透(sonophoresis)以突破角质层，即皮肤的最外层，并通过皮肤的表面递送物质。然而，此类递送系统不能可再现地突破皮肤屏障或将药用物质递送到皮肤表面下方给定的深度，所以临床效果可变。因此，认为角质层的机械突破(例如用针)提供了通过皮肤表面给药物质的最可再现的方法，并为给药物质的放置提供了可控和可靠性。
[0004]用于将物质递送到皮肤表面之下的方法包括皮下、肌内或静脉内给药路径，其中肌内(IM)和皮下(SC)注射是最为常用的。
[0005]在解剖学上，身体的外表是由两个主要组织层构成的，即外部的表皮和下面的真皮，它们一起组成了皮肤(有关综述参见Phsiology，Biochemistry，and Molecular Biology of the Skin，第二版，L.A.Goldsmith编辑，Oxford University Press，New York，1991)。表皮再细分为总厚度在75和150μm之间的五层(layers或strata)。表皮之下就是真皮，它含有两层：称之为乳突状真皮的最外面的部分以及称之为网状真皮的更深的一层。乳突状真皮含有最宏大的微循环血液和淋巴丛。相反，网状真皮相对是无细胞和无血管的，并由密集的胶原和弹性结缔组织构成。在表皮和真皮之下为皮下组织，也称之为下皮，它由结缔组织和脂肪组织组成。肌肉组织位于皮下组织之下。
[0006]如上文所指出的那样，皮下组织和肌肉组织常被用作为给药药用物质的部位。然而，真皮很少被靶向作为给药物质的部位。这可能至少部分地是归因于将针精确放置到皮内空间的难度。此外，尽管已知真皮，尤其是乳突状真皮具有高度的血管分布，人们迄今尚未意识到可利用这种高度的血管分布，以获得与皮下给药相比提高的给药物质的吸收特征。这是因为小的药物分子在给药到皮下组织(它远比真皮更为容易且可预知地靶向)后通常被迅速吸收。另一方面，大分子例如蛋白质和大的多肽典型地不论血管分布程度如何，通过毛细表皮的吸收不太好，从而人们不会指望通过更难以实现的皮内给药甚至是大分子，来实现较之于皮下给药显著的吸收优势。
[0007]已经提出众多的方法和装置，以增强皮肤的渗透性并提高各种药物通过皮肤的扩散，以被机体所用。
用于基于皮肤的递送的装置
[0008]最近以微电子机械系统(MEMS)为基础的制造技术的进展允许研发小针样的装置，克服了该组织屏障，并提供了表皮和上部真皮组织直接的机械进入。通过限制针入深度在外部10μm到2mm实现最小限度侵入的安全递送，从而避开见于皮肤内深层的神经末端和血管。以微套管(micro-cannula)和微针(microneedle)为基础的方法学和装置在递交于2000年6月29日的美国申请系列号No.606,909中有描述。使用如递交于1999年10月14日的美国系列号No.417,671中所述的装置和方法，标准钢套管也可用于皮内递送。这些方法和装置包括通过具有有限针入深度(典型地从10μm到2mm的范围内)的狭轨(narrowgauge)(30G或更细)“微套管”递送物质，所述针入深度是由套管的总长或者暴露的除限深套筒器件(hub feature)之外的套管总长定义的。
[0009]用于破坏角质层的装置包括具有针入并基本刺穿角质层的长度的微研磨器和微型针或刀片。其它装置包括具有针入角质层而不基本刺穿角质层的长度的微研磨器和微型针或刀片。微针包括具有等同于或者比大约30标准针头更小的直径的结构，当此类结构实质上是圆柱形时，典型地大约30-50标准针头。术语微针所涵盖的非圆柱形结构因而将具有相当的直径，并且包括锥形、矩形、八角形、楔形及其它合适的几何形状。这些装置的实例公开在授予Godshall等的美国专利No.5,879,326、授予Lee等的美国专利No.5,250,023和WO 97/48440中。
药代动力学
[00010]比较研究证明递送到皮肤特定区室和那些区室内特定深度的药物的药代动力学(PK)特征可显著变化。例如，某些种类药物的药代动力学可通过皮内递送得以改善(例如参见递交于2000年6月29日的美国申请No.606,909和递交于2001年6月29日的美国申请No.893,746(公开于2002年7月18日，公开号no.20020095134))。迄今为止，通过皮内递送改变PK的焦点都集中在相对于标准皮下投药提高的功效发作和增强的生物利用度上。
发明概述
[00011]本发明涉及通过结合递送到皮肤内两个或多个区室或深度的优势控制给药物质的药代动力学的方法和装置。特别地，本发明提供了将物质递送到浅SC(皮下)和ID(皮内)区室的方法，以实现部分与通过ID递送实现的类似、而另一部分与通过SC递送实现的类似的混合型pK特征。这提供了化合物快速和高峰的发作水平，以及化合物更低的延长的循环水平。
[00012]该目的可通过例如
(a)过载深ID空间的流体；
(b)沉积在ID/SC交接处；和
(c)靶向皮肤不同位置(即浅ID空间和浅SC空间)的单个或多个微针实现。
[00013]从而，本发明提供了将治疗物质递送到组织中的方法，包括在皮肤内或皮肤下将物质递送到至少两个皮内空间中，以进入两个或多个区室或深度，所述区室或深度为所述物质提供不同的药代动力学，这增强了物质就产生的复合药代动力学而言的效力。进入两个或多个区室可通过独立递送到两个或多个深度或区室，或者通过使用靶向两个区室界面处的组织或过载一个区室从而递送的物质通过例如扩散进入第二区室的递送方法实现。
[00014]ID区室是指由直接起始于表皮下并延伸至网状真皮基部的真皮层组成的组织空间。平均起来，该组织深度在最外层的皮肤表面以下约0.05-0.15mm到约1.7-2.5mm。本领域技术人员将会认可，基于与年龄、种族、身体部位、某些疾病状态及其它因素相关的个体生物差异，在真皮区室的绝对厚度和深度方面存在一些变动。
[00015]SC区室是指直接在网状真皮之下并延伸至下面的肌肉的组织空间。平均起来，该组织空间起始于最外面的皮肤表面以下约1.7-2.5mm的深度处，并具有随包括体重指数、瘦胖程度、身体部位、年龄、种族、某些疾病状态及其它因素在内的生理因素高度可变的更低的深度。
[00016]本发明进一步提供了将物质递送到包括两个或多个区室的一个部位或多个部位的方法。
[00017]本发明也提供了将物质递送到各自包括一个或多个区室的多个部位的方法。
[00018]本发明利用具有逻辑组件(logic component)的算法，包括生理学模型、基于原理的模型或者运动平均法，治疗药代动力学模型，监测信号处理算法，预测的对照模型或其组合进一步提供了物质的可控递送。
[00019]本发明提供了联合浅SC和ID递送以实现改善的PK效果的方法。这些效果单独使用一种或另一种递送区室是不可实现的。经由合适的装置构造和/或用药方法的单个或多个部位沉积可获得独特而有益的成效。使用针联合物质可控的浅SC和ID递送的功效的用途以前未见报道。
[00020]能够构造可用于这些方法的装置以实现SC(或IM)和ID两种递送。
[00021]基础的技术原理在于微针递送的PK效果是沉积深度和给药流体模式特异性的，从而沉积可通过装置设计和改造在机械上进行控制，或者通过技术例如流体过载ID空间控制。
[00022]另外，本发明包括具有小于5mm长度的用于SC注射的针(微型或其它形式)。浅SC递送到大约3mm的深度处与利用传统技术的深SC产生几乎相同的PK。单独利用浅SC递送产生更为可控的特征未曾使用过。事实上，以前小于5mm的深度曾被认为不在SC空间内。
[00023]通过装置设计或技术的混合递送产生双相或混合动力学特征。装置长度的微小差异(1mm对2mm对3mm)产生PK效果的显著差异。通常认为将针头定位在ID空间之内的针长度可获得SC样特征。浅SC递送在PK效果方面比标准SC递送更为一致和均衡。
[00024]对于通过注射给药的物质，其中靶组织深度的限度受到针或套管出口插入的深度、出口暴露的高度(垂直拔出)、给药体积以及给药速率的约束。合适的参数可由本领域技术人员无需过度的实验而确定。
[00025]可依照本发明递送的物质的实例包括药学或生物学活性物质，包括诊断剂、药物以及提供治疗或健康益处的其它物质，例如营养药。可用于本发明的潜在的诊断物质包括大分子物质例如胰岛素、ACTH(如促肾上腺皮质激素注射)、促黄体激素释放激素(如促性腺激素释放因子盐酸盐)、生长激素释放激素(如舍莫瑞林醋酸盐)、缩胆囊素(辛卡利特(sincalide))、甲状旁腺激素及其片段(如特拉帕肽醋酸盐(Teriparatide Acetate))、甲状腺释放激素及其类似物(如普罗瑞林)、分泌素等。
[00026]可用于本发明的治疗物质包括α-1抗胰蛋白酶、抗血管发生因子、反义物、环丁甲二羟吗喃、降钙素及类似物、西利酶(Ceredase)、COX-II抑制剂、皮肤用药、双氢麦角胺、多巴胺激动剂和拮抗剂、脑啡肽及其它阿片样肽、表皮生长因子、促红细胞生成素及类似物、促卵泡激素、G-CSF、高血糖素、GM-CSF、格雷西隆(granisetron)、生长激素及类似物(包括生长激素释放激素)、生长激素拮抗剂、水蛭素和水蛭素类似物如水蛭肽、IgE抑制剂、胰岛素、胰岛素营养因子及类似物、胰岛素样生长因子、干扰素、白介素、促黄体激素、促黄体激素释放激素及类似物、肝素、低分子量肝素以及其它天然、修饰或合成的糖胺聚糖、M-CSF、灭吐灵(metoclopramide)、咪达唑仑、单克隆抗体、PEG化抗体、PEG化蛋白或用亲水或疏水聚合物或附加官能团修饰的任何蛋白、融合蛋白、单链抗体片段或单链抗体片段与粘附蛋白、高分子或其附加官能团的任意组合、麻醉止痛剂、尼古丁、非甾醇类抗炎剂、寡糖、奥丹西隆(ondansetron)、甲状旁腺激素及类似物、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、重组可溶性受体、东莨菪碱、5-羟色胺激动剂和拮抗剂、西地那非、特布他林、溶血栓剂、组织纤溶酶原激活剂、TNF及TNF-拮抗剂、有或无载体/佐剂的疫苗，包括与烟瘾、关节炎、霍乱、可卡因瘾、白喉、破伤风、HIB、莱姆病、脑膜炎球菌、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、呼吸道合胞体病毒、蜱传日本脑炎、肺炎球菌、链球菌、伤寒、流感、肝炎(包括甲肝、乙肝、丙肝和戊肝)、中耳炎、狂犬病、脊髓灰质炎、HIV、副流感病毒、轮状病毒、EB病毒(Epstein Barr Virus)、CMV、衣原体、非模式种嗜血杆菌属、moraxella catarrhalis、人类乳头状瘤病毒、包括BCG在内的结核病、淋病、哮喘、动脉硬化症、疟疾、大肠杆菌(E.coil)、阿尔茨海默氏病、幽门螺菌(H.Pylori)、沙门氏菌、糖尿病、癌症、单纯疱疹病毒、人类乳头瘤等有关的预防性和治疗性抗原(包括但不限于亚基蛋白、肽以及多糖、多糖缀合物、类毒素、基因为基础的疫苗、活的减毒的重配的失活全细胞、病毒和细菌载体)。其它物质包括所有主要的治疗剂例如用于普通感冒的制剂、解瘾剂、抗过敏剂、抗催吐药、治肥胖药、抗骨质疏松剂、抗感染药、止痛剂、麻醉剂、减肥剂、治风湿药、抗哮喘制剂、抗痉挛药、抗镇静剂、抗糖尿病制剂、抗组胺剂、抗炎制剂、抗偏头痛制剂、抗运动疾病制剂、抗呕吐药、抗肿瘤药、抗震颤性麻痹药物、止痒剂、安定药、退热剂、抗胆碱能药、苯并二氮拮抗剂、血管舒张药，一般包括冠状动脉、周围神经以及脑、骨刺激制剂、中枢神经系统刺激物、激素、催眠药、免疫抑制剂、肌肉弛缓剂、抗副交感神经药、副交感神经模拟物、前列腺素、蛋白、肽、多肽及其它大分子、精神刺激物、镇静剂、以及性机能障碍和安定剂。
[00027]物质可通过快速注射(bolus)、计量快速注射(meteredbolus)或输注递送，其中优选快速注射和计量快速注射。
附图的简短说明
[00028]图1A和1B显示了随着将胰岛素递送到皮肤两个不同的ID深度和一个SC深度后时间的平均葡萄糖浓度。对于SC注射，利用29号标准针头、12.7mm的标准胰岛素注射器和针头连同膜片钳(Pinchup)技术。
[00029]图2显示了在葡萄糖钳夹(clamp)并伴有ID和SC给药胰岛素的条件下的平均葡萄糖输注速率。
[00030]图3显示了在利用1.5mm装置向糖尿病猪给药不同胰岛素浓度后平均血液胰岛素水平的对数图。
[00031]图4显示了在利用2.0mm装置向糖尿病猪给药不同胰岛素浓度后平均血液胰岛素水平的对数图。
[00032]图5显示了在利用3.0mm装置向糖尿病猪给药不同胰岛素浓度后平均血液胰岛素水平的对数图。
[00033]图6显示了随着SC递送以及1mm和3mm深度的ID递送后时间的血液α-干扰素浓度，以及两个深度的平均值。
[00034]图7A-D显示了注射装置示例性构造的示意图。给药流体的路径以箭头表示。图7A显示了构造有侧口和端口的单个针，从而侧口使得注射靶向ID空间，而端口使得注射靶向SC空间。图7B显示了双针构造，从而一个针置于ID空间，而一个针置于SC空间。图7C显示了置于ID和SC空间边界处的单个针，从而注射的物质靶向两空间。图7D显示了置于ID空间的单个针，从而过载的流体将靶向ID和SC两个空间。
发明的详细描述
[00035]以前利用微型装置皮内递送的研究证明皮内递送许多药物，尤其是蛋白、大的多肽或其它大分子量药物，产生更快的始于给药部位的吸收发作(onset)、更为迅速的全身分布，(以及)在某些情况下提高的生物利用度，但是在内部生物学清除机制或速率方面没有变化。若干研究证明改变微针深度从而改变其组织沉积空间，可改变那些药物实体的PK。这种观察结果已由许多物质例如重组蛋白激素，重组人类胰岛素的猪和人类临床动物试验重复。
[00036]浅ID组织空间的沉积产生就全身吸收和利用度而言更快的药物发作动力学，以及就有些药物而言提高的利用度。ID递送受限于ID组织空间是由高度的结构胶原/弹性蛋白基质构成的，非常紧凑，可膨胀性最低(与SC相比)的事实，因而在所能给药的总体积量、此流体所能给药的速率、以及给药该体积所需压力方面具有局限性。
[00037]SC空间(层)主要位于一侧的真皮空间与另一侧的肌肉或其它筋膜平面之间。不幸的是，该空间毛细管灌注(血管或淋巴)几乎不如真皮好，因而吸收更慢且在有些情况下生物利用度更低。并且SC层根据身体分布(如手臂、腹部、臀部)就个人而言具有极端的可变性，而且根据生理学形态(瘦弱、正常、肥胖)在个体之间也具有极端的可变性。当前的递送实践例如注射、射流注射和输注到SC层，即使是在单一个体的单个投药部位，也产生治疗化合物例如蛋白、肽及其它分子高度可变的沉积。这导致这些化合物高度可变的吸收，因此可能不利地改变药物的功效。将药物直接沉积到浅SC空间，即小于5mm的深度、或者更优选地小于3mm的深度，或者甚至更优选地在2和3mm之间的深度，则允许容易地进行SC投药，并且相对于使用标准更长的针和上述的标准实践，可实现药代动力学更高的一致性。
[00038]标准SC投药也曾被经常认为受限于一上限，在此界限内认为发生ID沉积。对于化合物例如胰岛素，该上限曾被公开的专利及其它出版物限定为5mm的深度。这也反映在当前的产品中(如最小长度为5mm的胰岛素注射器以及杆针，参见美国专利6,200,296 B1，Dibiasi等)。新数据提示在动物模型中更浅的仅3mm的沉积不仅产生与标准技术相当的SC特征，而且产生更佳的药物动力学的可再现性。
[00039]真皮和表皮的厚度随着个体到个体、以及个体身体的不同部位而变。例如，曾报道表皮厚度从约40到约90μm变化，而真皮厚度范围从刚好在表皮下面到身体有些区域不到1mm到身体其它区域刚好2到约4mm的深度，取决于特定的研究报告(Hwang等，Ann PlasticSurg 46：327-331，2001；Southwood，Plast.Reconstr.Surg 15：423-429，1955；Rushmer等Scieace 154：343-348，1966)。当确定特定部位的递送深度时，这种变化必需考虑在内。当前有些优选的药物给药视点(sight)包括但不限于大腿、腹部、臀部、胸部，以及上臂的多个方位，包括二头肌、三头肌、三角肌和前臂。
[00040]在上文提及的现有技术中常规使用的部位中，ID注射约1.7mm到2.5mm的深度，可将药物沉积在皮肤的ID和SC层。药物被沉积在低层ID和最浅的SC区。或者，可制备具有将物质沉积在ID空间之内的长度(名义上小于1.7mm)的针，以用注射的流体过载靶向的组织空间。当此发生时，沉积的原料或药物溶液在低层ID和SC空间之内分配。该效果对于较长的ID针最容易发生，因为低层ID组织床是由比上层真皮更为弹性的组织构成的，而注射的流体沿最小阻力的路径而行。
[00041]与单独的SC或ID沉积相比，这种混合的沉积产生独特的药代动力学参数。来自ID空间的吸收依然更为迅速地发生，导致更快的全身利用度(Tmax)发作，但未见以前在极浅真皮递送中看到的显著的浓度峰值(Cmax)(见美国申请系列号No.606,909，递交于2000年6月29日)。由于离能够进行吸收的静脉和淋巴毛细管极近，并减少通过灌注欠佳的SC组织床灌注的需要，与深层SC给药相比，药物吸收更为迅速且可再现。可开发这种药代动力学效果的混合，以对期望的药代动力学特征进一步予以调整。这些“双相”特征可用于例如胰岛素及重组蛋白激素。
[00042]在最近在志愿者大腿ID递送常规U-100人类胰岛素的人类临床试验中，用标准尺寸的针和技术取得了超过标准腹部SC注射的药理学效益。胰岛素用30g 1.5mm的针、34g 1.0mm或标准SC(29Ga，12.7mm)的针递送，利用标准技术测量血糖(blood glucose)和胰岛素水平，并利用葡萄糖膜片钳(clamp)技术使血糖维持在恒定的水平。血糖的药效反应下降，正如维持糖稳态所需的葡萄糖输注速率所反映的那样，它对于ID注射比SC注射发生得更为迅速。这与以前获得的猪临床前结果有良好的一致性。人类的血液胰岛素水平不表现为比SC显著更高的突出的峰值浓度(Cmax)，不过，可检测的血液胰岛素水平的发作(Tmax)得以增强。同样地，ID系统的平均特征都趋向于表现出早期和晚期吸收双相反应。这指示着药物在不同组织层(ID和浅SC)间的分配，以及各自的PK吸收参数的组合。这也更能反映天然的胰岛素分泌(它既表现出急性的高水平分泌，又表现出更长的低水平分泌以包括两个峰值)和延长的糖代谢。
[00043]双相动力学预期可适用于广范围的药物。这些药物包括其期望特征要求速效作用以及继而更低但更长的药物循环水平的那些药物。另外，细胞产生的就此而言的任何物质递送特征能够重复。优选的药物包括但不限于：
[00044]胰岛素。快速和高峰的发作水平以包括由简单糖或其它非复合碳水化合物消化和吸收获得的高葡萄糖水平，并迅速使血糖回复至“正常”水平。继发的低胰岛素水平包括复合糖代谢，但降低由于更低的胰岛素循环水平造成的低血糖症风险。这种组合的PK效果目前在机械上唯有使用昂贵且复杂的胰岛素泵，或者通过混合不同胰岛素类型的制剂例如70/30混合物才能实现。
[00045]激素，例如生长激素，是由机体以脉动方式天然分泌的。当通过IV给药模拟该脉动特征时，可能导致最小程度甚至无积极效果。对于治疗应用，低循环水平的SC递送可能对生理学应答是最佳的。激素的双模型或双相动力学效果能够实现因当前制剂、投药方案和递送技术的药代动力学局限所致而迄今未能获得的最佳结果。
[00046]止痛剂(如用于偏头痛、癌症或术后疼痛的)例如COX抑制剂、吗啡、阿片样肽、其它麻醉镇痛剂、triptans等。止痛剂典型地需要通过浅ID递送可获得的速效，但更低的延长的药物循环水平以防止疼痛复发。目前，为获得高峰值水平，典型地需要更大的药物数量以获得峰值水平，这随后导致延长的高循环水平。这种高循环的药物水平的延长通常造成毒副作用，例如COX药物的GI效应，或者麻醉镇痛剂的识别或官能能力的丧失。通过混合动力学特征，可获得高峰值水平，以发生止痛，同时可维持最小限度的循环水平以防止疼痛复发，但将副作用降至最低程度。对于具有高毒性水平的药物例如化疗制剂可预期相似的效果。
[00047]勃起机能障碍制剂。期望速效，但可能也期望功效延长的持续时间。这可通过双相或双模型动力学特征实现。
[00048]高分子量或疏水药物化合物(如单克隆抗体或麻醉药例如芬酞尼)：对传统SC给药而言，高分子量药物制剂仅仅被缓慢吸收，因为吸收典型地是分子量的反函数。对疏水制剂而言，分配到组织层中并与之结合会延迟吸收。组合的动力学特征通过使得药物较早容易利用而加速药效发作，并提供了持续药效的贮库。
[00049]抗凝因子(如肝素)。期望高的早期峰值水平以溶解早已发生的血块或血栓，但由于副作用长期来讲不期望高水平。这可通过双相或双模型动力学特征实现。
操作变化和备选方案
[00050]药物实体。多种实体和类别的药剂可用于本发明。尤其优选的是前面部分提到的药剂。其它合适的制剂可由本领域技术人员利用常规实验确定。
[00051]许多不同的方法可用来确保双模型或双相动力学。所有的方法有赖于药物在具有不同吸收特点的两个不同组织区域(ID和浅SC)之间的分配。所需的精确的递送的深度可能在投药部位或患者群之间有变化，但利用诸如穿孔活组织切片检查的技术或者非侵入性方法例如荧光镜检能够通过实验容易地确定。
[00052]利用“较长”的ID装置对较深的ID空间进行液体过载是最容易实施的技术。不过，可能具有与之相关的较高程度的可变性。沉积模式也可以随该方法变化，并且可随所使用的实际技术而变。如文中所用，术语“沉积模式”是指将物质沉积在一个或多个部位，其中每个部位位于一个或多个组织区室之内。这对于不太需要密切控制或者具有广泛治疗窗口的药物(如止痛、激素)是有价值的。该方法明显依赖于流体体积和或递送速率，因此优化在很大程度上将凭经验确定。通过使流体体积和速率维持在特定的范围内，可变性可以最小化。使用具有真皮/SC连接特异性长度的单个微针直接沉积。该方法在开始似乎是比上述方法更可控的，并且很可能在机械上更可靠，因为它利用了装置特异性控制。然而，由于沉积发生在两个不同吸收区域的连接处，可能存在某些生物学变数，有些注射更多地得益于ID动力学，而其它的则更多地得益于SC动力学。基于现有数据，该方法预期对无需高的早期Cmax值的化合物是最佳的。可能也存在调整益处，因为它与标准SC注射存在类似之处，这可能足够相似以至于可断言“生物等价性”而许可调整。实例包括某些激素和肝素。
[00053]另一种方法涉及靶向显然不同的组织区室的多个微针。该方法的实例是使用由1mm微针和3mm微针组成的组合的2针阵列。该系统将产生更高的沉积准确性，因为每个微针清楚地靶向单个的组织区室。该方法可提供最可控的药代动力学特征，因为物质沉积在ID和SC区室是最为可能的。
[00054]另一方法涉及具有多个腔或出口的单个微针：可用于该方法的合适装置的实例将包括在1和3mm处具有出口或者具有相似设计概念的双腔系统的喷水针(sprinkler needle)。每个微针将具有其自身独特的流体力学、生物力学或沉积性质。此类性质将会由本领域技术人员无需过度实验而容易地确定。
装置构造：
[00055]合适的递送系统将是能够提供沉积模式、并进而提供PK控制机制或装置，从而可优化治疗物质的动力学的装置。此类控制机制或装置将最适宜地包括反馈控制。优化预期通过实验确定。可能的递送系统包括导管、杆、膜片泵、弹道注射装置、离子电渗或电化学装置等，与控制装置整合在一起。使用多个彼此独立使用的装置以保障沉积模式落在本发明的范围之内。因而，作为举例，可使用一个装置将物质递送到一个区室，相继地或者同时地，用相同或不同构造的另一个装置递送到另一个区室中。如果期望，通过本发明的方法，由一个或多个装置，相继地或者同时地，递送赠送(complimentary)或者协同的治疗物质也是切实可行的。
[00056]如果贮液器或流径组合起来，则沉积会因流体动力学复杂起来。要考虑的一个重要因素是较长的针更易进入弹性组织，对液体给药具有较低的反压，从而较长的针成为给药药物的最小阻力的路径。因而，带有多个针或具备多个出口的针的装置必需如此构造，从而流体以期望的比例向各位置递送。
[00057]合适的装置的实例包括具有独立贮液器和流径的独立装置，以靶向不同的深度；合并双贮液器的单个装置，所述贮液器分别为不同深度的独立流径送料；具有不同针长度的单个贮液器；具有一个歧管(manifold)和两个合并了阀门或反压装置的针的装置，以平衡压力和/或流体流；具有一个歧管和两个具有不同长度和直径的针的装置，以平衡递送；具有带两个或多个孔的一个锥形针或套管的装置，其中孔径和锥度加以调整以平衡递送；具有带浅水平多样性端口的套管的装置，所述浅水平端口比更低水平的端口具有更大的总出口区域；具有带浅水平端口和通往更低水平端口的曲径的套管的装置；带有单个可伸/可缩针的装置，能够将流体先后沉积在两个不同的深度；将流体递送到两个空间(如ID和SC)界面的装置。
沉积体积的可变性：
[00058]递送到各部位的药量可通过此类装置合适的流体配管控制。所得的动力学特征将类似于来自各部位特异性区室的加成特征。
递送持续时间的效果：
[00059]模式沉积由递送部位的递送速率决定，并与快速注射(bolus)/计量快速注射递送最为相关(如文中所用，“计量快速注射递送”是指在特定速率下在15分钟或更少的时间框架内进行的递送)。在这些情况下，来自递送部位的摄取在实际的递送周期内具有有限的时间发生。作为对照，在延长的输注中，在向递送部位的给药仍在进行中时，药物开始由该部位吸收。
实施例1
用于来自人类临床试验的皮内胰岛素递送特征的药代动力学拟合和生理学模型
[00060]为了研究在皮肤不同深度皮内给药的人类胰岛素的药代动力学和药效，用两个微针递送系统在人类志愿者中开展实验。15个健康男性志愿者(年龄28.3±5.4岁，BMI 24.2±2.6kg/m2(平均值±SD))通过1.0和1.5mm长度的2个不同微针接受10U人类胰岛素，并通过标准SC给药接受10U。ID微针注射利用30Ga、1.5mm微针作为快速注射在大约10秒的持续时间内向上大腿给予；ID微针输注利用34Ga、1mm微针以100微升/分的速率、2分钟的总持续时间输注到上大腿给予；SC给药是在腹部利用标准29Ga、12.7mm胰岛素注射器。糖稳态利用自动化设备在血糖正常葡萄糖膜片钳(clamp)条件下被维持在持续的预设水平(靶标血糖水平5.0mmol/L，持续静脉内胰岛素输注0.15mU/kg/分，以抑制内源本底胰岛素分泌，投药后膜片钳(clamp)持续时间360分)。在标准化的时间点采取血样，以确认BG值、胰岛素和C-肽定量。
[00061]人类临床试验的结果表现出了与临床前动物试验中看到的功效的良好的相关性。全身性可用胰岛素的发作提高，并且血糖功效的发作也更为迅速。图1显示了通过微针构造接受ID胰岛素和SC常规胰岛素患者的平均血液胰岛素值(n＝55)。数值进行基线背景调整。ID胰岛素的Tmax比相对的SC对照条件显著更短。
在葡萄糖膜片钳条件下，必需随着胰岛素代谢的发生输注附加的IV葡萄糖。图2表明对于ID给药，明显比SC更早地需要提高的葡萄糖输注速率。图2代表所有递送条件的平均葡萄糖输注速率，以及所有输注速率的最佳拟合多项式曲线(粗线)。尽管ID和SC所需葡萄糖给药速率(Teffmax)的最大效应相似，通过ID路径在大约一半的时间实现该最大效应(见表1)。事实上，在给药30分内发生显著的葡萄糖下降(Teff50％)。再次地，这些反应数据与PK摄取数据具有良好的一致性。
[00062]如表1所示，微针递送胰岛素与SC相比表现出更快的作用发作，如通过更低的tINS-max和AUCINS-0-60数值所指示的那样。
表1
    SC     1mm     p*     1.5mm     p*
 PK
 tmax(分)     132.0     42.5     ＜0.0001     67.0     ＜0.05
 ％AUCtot@1h     13.2     28.2     ＜0.0001     22.3     ＜0.0001
 Cmax(μU/mL)     17.2     24.4     ＜0.05     22.0     ＜0.05
 F(％ vs SC)     100     97     -     114     -
 PD
 t50％ eff-max(分)     56     31     ＜0.0001     32     ＜0.0001
 teff-max(分)     209     109     0.0003     157     N.S.
 GIRmax(mg/kg/分)     7.86     7.40     N.S.     7.34     N.S.
*Bonferroni/Dunn试验
与其它胰岛素递送方法例如离子电渗透递送、吸入及口服投药形成对照，微针给药的胰岛素的相对生物利用度(F)与SC非常相似。并且，当与SC注射比较时，微针药效测量显示更为迅速的作用发作(t50％eff-max)和(teff-max)，但相当的最大代谢效应(GIRmax)。在任何注射部位都没有不良反应。皮内微针胰岛素注射是迅速且彻底递送胰岛素的安全和有效的方法。微针递送提供的代谢效应的快速发作为膳食胰岛素给药提供了极大的潜力。
[00063]将一人类患者胰岛素动力学的计算生理学区室模型应用于获自于人类临床试验的一小组数据(n＝5个受试者)，以证明发生双相动力学的潜力以及最大化其治疗用途的可能的方法。皮下数据利用单个生理学输入区室被很好地模型化。然而，皮内数据的模型拟合只能利用来自至少2个生理学组织区室的输入实现。这反映了微型装置皮内递送的双相(或多相)方面，其产生药理学有益的结果，并允许以前未见于其它药物递送系统的控制和预测功能。
[00064]与以前ID递送胰岛素的动物数据形成对照，所述皮内(ID)递送路径在人类中展示出独特的“双相”行为。当与皮下(SC)输入比较时，ID递送产生更快的发作，而且表现出预料之外的延长的生理学清除或衰减，提示牵涉多个胰岛素摄取路径。利用以生理学为基础的糖尿病患者胰岛素摄取和分布模型(Parker，R.S.等，2000.RobustH-infinit，Glucose Control in Diabetes Using a PhysiologicalModel.AIChE J.46(12)，2537-2549；Sorensen，J.T.，1985.APhysiologic Model of Glucose Metabolism in Man and its Use toDesign and Assess Improved Insulin Therapies for Diabetes.PhDThesis，M.I.T)拟合平均实验数据(n＝5个受试者)，并测定哪个参数最好地代表了测量的胰岛素吸收。
[00065]该模型允许将胰岛素输入到任何生理学区室中，并且挑选接近皮肤和皮下组织的外周组织。选择快速注射胰岛素递送的1分钟输入持续时间以简化计算。这种输入也有效地代表了用于人类临床试验的ID递送方法，其或者是在大约10秒之内的快速注射，或者是在2分钟持续时间内的等同剂量。模型对外周组织输入的基础反应显示机体迅速对该快速注射输入作出应答，在5分钟之内表现出完全的摄取和分布，以及70分钟之内的完全胰岛素清除。该结果也与以前在糖尿病动物模型中获得的ID递送数据有很好的一致性。
[00066]为模仿SC输入，需要涉及延迟输入机体的递送路径，因为药物可检测的发作比外周模型所单独允许的要晚得多。这种模仿输入是认可的常规人类胰岛素摄取路径的有效代表。添加的组分代表解离为生物可利用的单体和二聚体形式的胰岛素的不可吸收的六聚体形式的胰岛素的转化。该模型反应接近地匹配于实验数据。转化速率是一级(first order)的。解离传统地被认为是SC组织区室生物利用度的限速步骤。
[00067]当同样的皮下递送模型应用于ID数据(1.5mm递送数据)时，不能匹配数据行为。皮下模型系统不能捕获在ID递送中观察到的短的发作时间和迅速的生物利用度。同样地，外周输入模型单独不能捕获ID递送中看到的延长的衰减。
[00068]为了拟合观察到的ID数据，需要两套递送输入。第一递送输入代表外周真皮区室的快速摄取，并表现出较快的速率常数。以前动物模型中的ID递送数据(见美国申请系列号美国申请No.893,746，递交于2001年6月29日)证明了快速发作以及该区室六聚体胰岛素摄取的平衡步骤的缺乏。第二递送输入代表所给药的因为投药技术和装置设计而进入SC组织区室的胰岛素“较慢的”摄取。混合区室或“双相”模型与获取的ID特征很好地拟合。重要的是要注意双相动力学是由于给药到两个区室，而每个区室表现出不同的摄取动力学引起的。
[00069]拟合模型的改进也是可能的。通过利用其它药代动力学拟合法能够实现快及慢吸收速率常数的较好的接近。同样地，区室之间的分布百分比可在实验上通过与吸收模型的最佳拟合确定，或者在根据装置设计和给药技术投药之前从头开始设计。并且代表具有稍微不同的摄取的不同真皮层的另外的区室可进一步改进模型系统与实验数据的拟合。不过，就目前的数据而言，这些另外的区室系统未能在统计学上证明优于上述模型。
[00070]当前的拟合模型仅仅旨在证明人类ID胰岛素递送预料之外的动力学效果可根据药理学和生理学可接受的模型加以解释。整体而言，显然单一递送路径不足以解释ID数据的快速起始发作和延长的衰减，反之，单一路径足以模仿SC数据。这种人类ID递送双相药代动力学预料之外的观察结果以前曾在动物系统中观察到，但通常是在较深的给药深度下(大约2mm)。双相(或双模型)动力学可被有效拟合并在生理学上模仿的事实暗示可将剂量给药调整至其它投药手段不可获得的独特的药代动力学终末点。这些PK终末点可被有效地预测并设计，以产生有效的药理学效果，并且这些终末点可利用独特的装置构造和投药技术在人类中有效地实现。此类治疗提供了治疗剂可靠的控制递送，以增强其功效，并在多种条件下优化其药量。
实施例2
临床前糖尿病猪的研究：在多种深度(1.5、2.0和3.0mm)、体积和浓度下给药胰岛素
[00071]通过快速注射单个微针给药向糖尿病猪给药不同浓度的10单位胰岛素(U40-U400)，并在系列时间点上采取血样进行胰岛素和血糖水平定量。微针是限深的31Ga单针注射器为基础的系统，并且给药是通过人工控制的快速注射在数(大约5-15)秒内进行的。微针递送深度包括1.5mm、2.0mm和3mm。数据是n＝5或6的平均值。不同胰岛素浓度10IU给药的体积为U40＝250uL、U50＝200uL、U100＝100uL、U200＝50uL、U400＝25uL。体积递送精确度通过使用有刻度的玻璃微量注射器以及任何未递送的胰岛素的重量定量确保。
结果：
[00072]浅深度处的浓度/体积效应(1.5mm)：所有浓度的1.5mm给药数据显示在图3的对数图中。该对数图清楚地显示了当通过短的微针给药到浅ID空间时所有浓度胰岛素的快速摄取。多数AUC(曲线下面积)见于小于45分钟的时间点。所有条件的平均Tmax值在15-30分钟的范围之内。观察了平均最大浓度的差异(Cmax)，低浓度(U40和U50)具有下降的Cmax，而最高浓度U400显著下降的Cmax。这与在较高体积下局部ID空间“过载”并呈现向浅SC的溢出的假说一致。在极高浓度下，效果的快速发作被制剂效应掩盖。高度浓缩的胰岛素溶液例如U400经历自身复合，这限制了摄取和分布。这种效应以前也在U500胰岛素中看到(数据未显示)。
我们得出结论，对于浅ID空间(＜1.7mm)的单针给药，大约100uL或更小的体积主要地允许ID动力学。大于100uL的体积开始表现出增大的双相特点的效力。
[00073]中间或界面深度处的浓度/体积效应(2.0mm)：所有测试浓度的2.0mm给药数据表示为图4的对数图。与上述数据相反，该平均值图表显示了较低胰岛素浓度U50的快速摄取。不过，这个平均值图表对于五个个体中的两人来说是有偏差的，其在1 5-20分钟的时期内表现出高峰数值。平均Tmax一般相对于更浅的递送而增加，并且在40-120分钟之间。再次地，U100递送的平均Tmax对于具有高晚期吸收的两个个体是有偏差的。总体2mm递送倾向于表现出降低的峰值、稍长的发作时间、以及早期阶段较小的AUC。在该给药深度，低浓度/更高体积是表现于类似于浅ID给药的高峰的唯一条件。相信这种效应是归因于渗透效应，其中界面沉积向上侵入较浅的ID空间。
[00074]我们得出结论，在此递送深度，针长和递送体积都是PK效果的重要控制因素。根据该数据组，较高的体积通过淹没ID和SC组织区室之间的界面空间最大化更为快速发作的效力，从而表现处增大的双相PK结果的效力。中等或每个微针100-250uL更大的体积很可能产生最可再现的PK效果。
[00075]较深微针深度处的浓度/体积效应(3.0mm)：所有测试浓度的3.0mm给药数据显示在图5的对数图中。在此深度，PK特征受体积和浓度的影响最小。平均特征在测试的所有三个浓度下是等同的。平均发作仍然迅速，Tmax值在20-55分钟之间。由于预期该深度完全落入皮下组织和皮下空间之内，由单个注射获得双相动力学的效力有限。要注意摄取峰值比标准SC通常所见的更为迅速。
[00076]我们得出结论，在此递送深度，针长超过了体积和浓度效应。递送一致性应当仍然大于SC，这是因为减少的给药技术依赖性和增大的药物递送的精确性和可再现性。发作的微弱优势可能仅仅是由于该depot离真皮更近。该注射方法可利用双针途径(在不同的针入深度)可组合，以获得双相特点。
实施例3
在两不同ID处同时给药的α-干扰素递送的比较
[00077]设计本研究以证明基于递送装置的特定机械设计实现双相动力学。与上述有赖于同时填充空间相关的多个生理学区室的实施例形成对照，本研究是研究由独立填充两个生理学区室所得的PK。通过1或3mm长的单个34Ga微针在50μL/分的可控速率下向猪给药干扰素α(3百万IU，0.2mL；浓度15百万IU/mL)。也通过30Ga、1/2英寸针的标准SC注射、通过人工快速注射(2-15秒持续时间)给药该剂量。另外，通过1和3个微针的34Ga微针以50μL/分同时递送0.1mL(总剂量的一半)。在这种情况下，总剂量保持恒定(0.2mL)，但在物理上紧密靠近的两个微针投药部位(分隔大约1英寸)间均分。
随时间的平均血清特征(n＝3-6)示于图6。
[00078]1mm数据显示了ID给药预期的PK效果，包括极快的发作、高Cmax、下降的Tmax、短全身半衰期。SC和3mm特征是相似的，表现出全身可用性较慢的发作，下降的Cmax，以及相对于1mm递送更为延长的循环半衰期。在本例中，3mm数据的平均浓度和曲线下面积(AUC)比预期的更低。相反，两部位的同时递送，以及两微针系统间均等分隔剂量，都表现出ID递送特有的突出的峰值发作和较早的吸收期，以及SC递送特有的晚期吸收和较长的循环半衰期。意料之外的，由两部位组合给药得到的总AUC似乎比在单个位点单独给药更大。对此一种可能的解释可能是分开剂量可能允许利用不同生理学部位截然不同的摄取和分布机制。相反，单部位给药的摄取机制可通过给药的药物剂量过载。该结果可能暗示着可控双相动力学特征另外的有益效果。
[00079]这些结果表明蛋白质例如α干扰素的PK可利用根据本发明的方法实施的给药手段有利地进行控制，以产生诸如特异性双相特征和提高的生物利用度的效益。
并入作为参考
[00080]就理解或使本发明公开完整所必需的意义上而言，特此将文中提及的所有出版物、专利和专利申请并入作为其中的参考，就如同就每一篇都单独这样并入的意义而言一样。

Claims (27)

1.向受试者递送治疗物质的方法，包括在皮肤内或皮肤下将物质递送到至少两个皮内空间中，以进入至少两个区室，所述区室为所述物质提供不同的药代动力学，与递送到单个区室相比，这增强了物质就产生的复合药代动力学而言的效力。
2.权利要求1的方法，其中物质被递送到多个部位，且每个部位包括至少两个区室。
3.权利要求1的方法，其中物质的递送是通过针或套管。
4.权利要求3的方法，其中单个针或套管被插入到皮内空间。
5.权利要求3的方法，其中多个针或针阵列被插入到内皮空间。
6.权利要求5的方法，其中多个针具有不同的长度。
7.权利要求3的方法，其中针或套管约300μm到约5mm长。
8.权利要求7的方法，其中针或套管约500μm到约1mm长。
9.权利要求3的方法，其中当针或套管插入皮内空间时，在约250μm到约2mm的深度处置有出口。
10.权利要求9的方法，其中当针或套管插入时，出口置于约750μm到约1.5mm的深度处。
11.权利要求10的方法，其中出口具有约0到约1mm的暴露的高度。
12.权利要求11的方法，其中出口具有约0到约300μm的暴露的高度。
13.权利要求1的方法，其中物质是通过从由微针、导管针和注射针组成的组中选择的针递送的。
14.权利要求1的方法，进一步包括控制向皮内空间递送的物质的递送速率或体积。
15.权利要求1的方法，其中所述递送依照具有逻辑组件的算法进行控制，所述组件包括生理学模型、基于原理的模型或者运动平均法，治疗药代动力学模型，监测信号处理算法，预测的对照模型或其组合。
16.权利要求1的方法，其中多个区室为皮内和皮下组织区室。
17.权利要求1的方法，其中通过靶向ID区室的至少一个针和靶向SC区室的至少另一个针而进入两个或多个区室。
18.权利要求1的方法，其中通过基本上同时靶向ID区室和SC区室的至少一个针而进入两个或多个区室。
19.权利要求18的方法，其中的一个针或多个针通过过载ID区室而靶向SC区室。
20.权利要求1的方法，其中通过顺次靶向ID区室和SC区室的至少一个针而进入两个或多个区室。
21.权利要求1的方法，其中通过靶向ID和SC区室界面的至少一个针而递送到多个区室。
22.权利要求1的方法，其中一部分所述治疗物质更为迅速地被皮内组织空间吸收，而其余部分则不太迅速地被皮下组织空间吸收。
23.权利要求1的方法，其中增强的效力是指Tmax的下降。
24.权利要求1的方法，其中增强的效力是指Cmax的升高。
25.权利要求1的方法，其中增强的效力是指Tlag的下降。
26.权利要求1的方法，其中增强的效力是指增强的吸收率。
27.权利要求1的方法，其中增强的效力是指提高的生物利用度。
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