CN1650972A - 一种含银杏叶提取物的缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，具体涉及一种含银杏叶提取物的缓释微丸及其制备方法。本发明缓释微丸，由空白丸芯、速释层及控释层组成，其制备方法包括(1)将填充剂、粘合剂和润滑剂按比例混匀制成15－30目的光滑圆球空白丸芯。(2)将银杏叶提取物与高分子材料粘合剂配制成混合液，包覆于空白丸芯的外层制成速释微丸。(3)将阻滞剂、致孔剂、增塑剂或抗粘剂以包衣溶剂溶解后，喷涂于速释微丸的外层，制成缓释微丸。使其增重控制在5％－30％。本发明制备的缓释微丸能有效控制药物在一定的时间内释放，维持24小时的有效血药浓度，无突释现象发生。

Description

一种含银杏叶提取物的缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，更具体的说是涉及一种含银杏叶提取物的缓释微丸及其制备方法。

背景技术

银杏(Ginkgo biloba L.)又名公孙树，是最古老的植物之一，有裸子植物活化石之称。据本草纲目记载，银杏果具有敛肺平喘、止遗尿、白带的作用。现代药理研究表明银杏叶提取物具有抑制氧自由基产生、抗血小板凝集、提高心肌对缺氧的耐受力、改善缺血区供血等药理作用。目前国内市场上银杏叶提取物的普通制剂有：上海信谊百路达药业有限公司的银杏叶提取物片，规格1为每片含银杏叶提取物40mg，其中总黄酮醇苷9.6mg；萜类内酯2.4mg，每日3次，每次2片；规格2为每片含银杏叶提取物80mg，其中总黄酮醇苷19.2mg，萜类内酯4.8mg，每日3次，每次1片。上海信谊百路达药业有限公司的银杏叶提取物胶囊，规格为每粒胶囊含银杏叶提取物40mg，其中总黄酮醇苷9.6mg，每日3次，每次1-2粒。德国威玛舒培博士大药厂的银杏叶提取物片(金纳多)，规格为每片含银杏叶提取物40mg，其中总黄酮醇苷19.2mg，萜类内酯4.8mg，每日3次，每次1-2片等。大量的使用结果表明疗效肯定。

CN137174A专利中，公开了银杏叶缓释片及其制备方法。指出银杏叶提取物普通片和胶囊给药次数多，血药浓度波动大。但是缓释片在大生产中易受压力等操作条件的影响，使质量难以控制，而且大部分缓释片都容易产生突释现象。

发明内容

本发明的目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种新的含银杏提取物的缓释微丸，该缓释微丸能在体内24小时维持有效的血药浓度，释放均匀，方便服用。

本发明的进一步目的是提供该缓释微丸的制备方法。

本发明的目的是通过下述技术方案实现的：

一种含银杏叶提取物的缓释微丸，由空白丸芯、速释层及缓释层三部分组成，所述空白微丸、速释层及缓释层的重量比为1.5-5.5∶4-5.5∶0.5-3，最佳比为4∶5∶1。

本发明所说的银杏叶提取物的缓释微丸，以银杏叶提取物作为活性成分，配以其他药用载体组成。其中：

A、空白微丸的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素；粘合剂为蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅、滑石粉；

B、速释微丸的高分子膜衣材料是聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇；

C、缓释微丸的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂为聚乙二醇、乳糖、经丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉、增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。

用于本发明缓释微丸的活性成分银杏叶提取物与药用载体按以下配比选择制成100％的组成。

(1)空白丸芯成份

填充剂10-30％

粘合剂5-15％

润滑剂5-15％

(2)含药速释层成份

银杏叶提取物10-30％

膜衣材料10-30％

(3)缓释膜衣成份

阻滞剂5-15％

致孔剂1-5％

增塑剂1-5％

抗粘剂2-10％

上述缓释微丸通过下列方法和步骤制备：

(1)制空白微丸

将填充剂混合均匀，加入粘合剂，用造粒机或包衣锅起母并滚丸至所需的目数15-30目，边滚丸边加入润滑剂，烘干，制得光滑圆球空白微丸；

(2)制速释微丸

将空白微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在30-45℃，将银杏叶提取物与高分子膜衣材料以水或30-90％的乙醇混合配制成混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成速释微丸；

(3)制缓释微丸

将速释微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在25-40℃，将阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或30-90％的乙醇配制成混合液喷涂于速释层的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5-30％重量百分比。

由于银杏叶提取物难溶于水，因此本发明采用以下方法溶解药物。

先将活性成分用少量的乙醇溶解，其中的乙醇浓度可以是30％、40％、45％、60％，最佳为70％或80％，使药物溶解于乙醇后，再添加高分子膜衣材料制成混合液，采用流化床或包衣锅，包覆于含有微晶纤维素、乳搪、淀粉或蔗糖的丸芯上(15-30目)制成速释微丸。所述的缓释层是在含活性成分的速释微丸外再包覆一种能使活性成分缓慢释放的由高分子聚合物组成的膜层。一种以水分散体为主要的包覆层，利用丙烯酸树脂NE30D(Rhom-Pharma的商品名，即丙烯酸乙醋和甲基丙烯酸甲酷的共聚物)、滑石粉、水形成均匀的混合液：或使用丙烯酸树脂RS30D水分散体(Rhom-Pharma的商品名，即甲基丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯)以不同的比例与柠檬酸甘油酯、滑石粉、水形成混合液；或用乙基纤维素粉末加入滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯、30-90％的乙醇形成混合液，其中的乙醇浓度可以是30％、40％、45％、60％，最佳为70％或80％：或用乙基纤维素水分散体加入滑石粉、水形成混合液。将上述不同的水分散体在25-40℃喷涂于速释微丸的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。

本发明制备的银杏叶提取物缓释微丸所采用的缓释材料为疏水性的高分子材料，在水中不溶，但能溶胀，在包衣膜中形成孔道。并且在缓释层中加入的致孔剂多为高渗透物质或溶于水的物质，被水溶胀或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通过孔道进入速释层，缓释膜内外形成了压力差，使包衣内侧的药物通过孔道释放出来。选择不同的缓释材料、调节混合缓释材料的不同比例以及控制缓释膜的厚度可以调节缓释微丸的释放速率。本发明的缓释微丸与普通片、缓释片比较具有如下的特点：

(1)缓释微丸均匀散布在胃肠道中，对于药效高的药物不会出现局部的血药浓度过高而刺激胃肠道的情况。本缓释微丸避免了缓释片存在的突释现象的发生，增加了安全性、提高了治疗效果。

(2)根据空白丸芯不同的表面积调整载药量的大小，以达到所需的药物释放速率；也可以通过调整聚合物的混合比例及用量达到所需的释放速率；或者可以用不同释放速率的含药微丸混合一起，以达到所需的释放度。

(3)由于圆球形微丸的流动性较好，在包覆药物与聚合物的过程中，可以获得较高的产率及重现性，易于产业化。

附图说明

图1为银杏叶提取物缓释微丸释放曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1、空白微丸的制备

A、处方

1		2
				乳糖淀粉蔗糖滑石粉硬脂酸镁	100g30g40g20g10g	微晶纤维素淀粉羟丙甲纤维素二氧化硅硬脂酸镁	80g60g20g20g20g

B、制备工艺

将处方量的乳糖或微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入蔗糖或羟丙甲纤维素配制的粘合剂，用造粒机或包衣锅起母并滚圆至所需目数15-30目，边滚圆边加入润滑剂和助流剂，烘干，筛出最佳的20-30目。

实施例2、速释微丸的制备

A、处方

1		2
				空白微丸银杏叶提取物羟丙甲纤维素70％的乙醇	100g80g75g1.5L	空白微丸银杏叶提取物聚乙烯吡洛烷酮80％的乙醇	100g80g128g1.5L

B、制备工艺

将处方中所述的银杏叶提取物、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡洛烷酮分别加入到70％或80％乙醇中，超声15分钟使成均匀的溶液。在流化床或包衣锅中，保持微丸的温度为30℃的条件，将该溶液均匀喷涂于实施例1所得的空白微丸外层制得速释微丸。

实施例3、缓释微丸的制备

A、处方

1		2
				含药微丸丙烯酸树脂RS30D柠檬酸三乙酯滑石粉	100g70g14g17.5g	含药微丸乙基纤维素水分散体PEG4000	100g50g1g

B、制备工艺

将实施例2所得的速释微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在28℃。在丙烯酸树脂RS30D加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，喷涂于速释微丸的外层制成缓释微丸。

将实施例2所得的速释微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在38℃。在乙基纤维素水分散体中加入PEG4000搅拌均匀，喷涂于速释微丸的外层制成缓释微丸。

测定缓释微丸释放度

释放度测定条件：

仪器：ZRS-4药物溶出仪

溶媒：pH6.8磷酸缓冲液900mL

方法：转篮法

转速：100转/分

分别于1、2、4、6、9、12、18、24小时取样测定

测定方法采用紫外—可见光分光光度法：

检测波长为267nm。

测定结果显示，选择不同的缓释材料、采用不同的条件包衣，所制得的微丸在24小时内均能起到缓释作用，释放度结果均匀，其结果符合2000年版药典关于缓释制剂的指导原则。

表1是测定结果。

表1：

时间(小时)	处方1(％)	处方2(％)
			1	4.52	11.09
2	19.84	21.80
			3	35.49	33.50
6	65.20	53.13
			9	78.30	63.18
12	83.58	72.11
			18	88.34	82.02
24	92.05	92.70

Claims (7)

1、一种含银杏叶提取物的缓释微丸，其特征是由空白微丸、速释层及缓释层组成，所述空白微丸、速释层及缓释层的重量比为1.5-5.5∶4-5.5∶0.5-3。

2、按权利要求1所述的含银杏叶提取物的缓释微丸，其特征是所述的空白微丸、速释层及缓释层的重量比为为4∶5∶1。

3、权利要求1或2的缓释微丸的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)制空白微丸

将填充剂混合均匀，加入粘合剂，用造粒机或包衣锅起母并滚丸至所需的目数15-30目，边滚丸边加入润滑剂，烘干，制得光滑圆球空白微丸；

(2)制速释微丸

将上述空白微丸置于流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在30-45℃，将银杏叶提取物与高分子膜衣材料以水或30-90％的乙醇混合配制成混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成速释微丸；

(3)制缓释微丸

将上述速释微丸置于流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在25-40℃，将阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或30-90％的乙醇配制成混合液喷涂于速释层的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5-30％重量百分比。

4、按权利要求3的缓释微丸的制备方法，其特征是其中活性成分银杏叶提取物与药用载体按以下配比选择制成100％的组成，

(1)空白丸芯成份

填充剂10-30％

粘合剂5-15％

润滑剂5-15％

(2)含药速释层成份

银杏叶提取物10-30％

膜衣材料10-30％

(3)缓释膜衣成份

阻滞剂5-15％

致孔剂1-5％

增塑剂1-5％

抗粘剂2-10％

5、根据权利要求3的制备方法，其特征在于所述的空白丸芯的填充剂选自乳糖、淀粉或微晶纤维素；粘合剂为蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅或滑石粉；

所述的速释层的高分子膜衣材料选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或聚乙二醇；

所述的缓释层的阻滞剂选自丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂选自聚乙二醇、乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。

6、根据权利要5的制备方法，其特征在于所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂选自优特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100或NE30D中的任意一种或两种的混合物。

7、根据权利要求5的制备方法，其特征在于所述的缓释层阻滞剂乙基纤维素是乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。

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