CN1528754A - β-羟基-α-氨基酸及其衍生物及制备模板的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备杂环类化合物的方法，特别是由含有氮氧原子的六员环化合物构成的用于合成β－羟基－α－氨基酸及其衍生物的两种手性模板－三环亚胺内脂和反式三环亚胺内脂；以及用这两种手性模板合成β－羟基－α－氨基酸的衍生物；继而再用这种衍生物制备β－羟基－α－氨基酸的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备杂环类化合物的方法，特别是由含有氮氧原子的六员环化合物构成的用于合成β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的两种手性模板-三环亚胺内脂和反式三环亚胺内脂；以及用三环亚胺内脂和反式三环亚胺内脂这两种手性模板合成β-羟基-α-氨基酸的衍生物；继而再用这种衍生物制备β-羟基-α-氨基酸的方法。本发明合成β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的手性模板制备方法，是将樟脑转变为樟脑二酮，再将樟脑二酮还原，酯化，最后关环得到两种三环亚胺内酯手性模板。
背景技术
氨基酸做为肽和蛋白质的结构单元，具有多种生物活性，而且在生命的起源与进化过程中发挥着重要的作用。天然与非天然氨基酸作为构成与生命活动密切相关的多肽及蛋白质的单元，在生物、生物化学、药物以及天然产物研究中扮演着非常重要角色，这主要是因为其构型决定了所生成肽的构型。特别是近几年来，多肽药物的兴起，氨基酸的不对称合成引起了越来越多有机合成工作者的浓厚兴趣，其合成与研究自从二十世纪八十年代后期兴起，一直方兴未艾。
关于氨基酸的合成已有许多报道，经典合成方法有斯瑞克法，盖布瑞尔法，赫尔-乌尔哈-泽林斯基-α-溴化法，丙二酸酯法等。氨基酸最新的手性合成是以手性模板作为诱导因子的立体控制合成方法，如：a)Ferraris，D.Young，BCox，CDudding，T.Drury，W.J.Ryzhkov，L.Taaggi，A.E.Lectka，T.J.Am.Chem.Soc.2002，124.67；b)Heyes，J.A.Niculescu，D.D.Cooper，R.G.Springer，C.J.J.Med.Chem.2002，45，99；c)Xiong，C.-Y.Wang，W.Cai，C-Z.Hruby，V.j.J.Org.Chem.2002，67，1399；d)Warmuth，R.munsch，T.E.Stalker，R.A.Li，Beatty，A.Teraheddron2001，57，6383；e)Ding，K.Ma，D.-W，Teraheddron 2001，57，6361；f)hang，J.-F.Tian，S.-K.Tang，Li Deng，Li J.Am.Chem.Soc.2001，123，12696；g)Chinchilla，R.Falvello，L.R.Galindo，N.Najera，C.J.Org.Chem.2000，65，3034；h)Najera，C.Abellan，T.Sansano，J.M.Eur.J.Org.Chem.2000.15，2809。
但在已知的采用手性模板方法进行α-氨基酸的不对称合成报道中，合成的手性模板几乎都是从手性丙氨酸出发，这样就不可避免的得到α，α’-双取代-α-氨基酸，而且α-位带有甲基。由于α-单取代-α-氨基酸的羧基α位存在活泼质子，已有文献报道的模板反应在水解中大多会消旋，从而难以得到高光学活性的单取代α-氨基酸，只能合成α，α’--双取代-α-氨基酸，而且由于所得到的手性模板的单一性，使得由其控制合成的天然和非天然的α-氨基酸的构型单一，不能根据需要，选择性的合成其它构型的α-氨基酸。
发明人曾借助天然樟脑的手性及分子的刚性，以其作为手性辅助基，与CBZ-甘氨酸成环形成三环亚胺内酯，以不同的两种方法成功合成两种互补的手性模板化合物三环亚胺内酯iminolactone和反式三环亚胺内酯anti-iminolactone。在低温下，以LDA为碱和在HMPA存在下将它们进行烷基化，其产物主要为endo产物，且产物的立体选择性好(ee％＞98)。这为其后的水解产物氨基酸的α-位氨基的构型的建立奠定了基础。如：三环亚胺内酯iminolactone的烷基化产物水解将肯定得到R-构型的α-氨基酸，反式三环亚胺内酯anti-iminolactone的烷基化产物水解将肯定得到S-构型的α-氨基酸。这对互补的手性模板的合成使我们合成所需构型的α-氨基酸成为可能。这些工作已陆续发表在J.Org.Chem.2002，67(7)，2309；J.Org.Chem.2003，68(3)，658。但发明人前述的工作中是先将樟脑氧化成樟脑二酮，然后将樟脑二酮采用不同的方法选择性保护，还原，分别得到2-羟基樟脑酮和3-羟基樟脑酮，再将它们与CBZ-甘氨酸酯化缩合，最后氢气还原，关环，分别得到三环亚胺内酯iminolactone和反式三环亚胺内酯anti-iminolactone。其整个的反应步骤过长，而且控制较为困难。另一方面，两种互补的手性模板必须通过不同的操作得到。同时从前面所提到的文献中还可知，其模板只是与卤代烷进行反应。
发明内容
本发明公开一种可以用更为简单的方法同时制取用于合成β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的两种手性模板，即三环亚胺内脂和反式三环亚胺内脂，同时提供用三环亚胺内脂和反式三环亚胺内脂这两种手性模板与醛反应，生成β-羟基-α-氨基酸的衍生物的方法，以及用β-羟基-α-氨基酸衍生物得到β-羟基-α-氨基酸的方法。
本发明的合成β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的手性模板制备方法是：首先将樟脑与二氧化硒在醋酸酐中回流，将樟脑氧化成樟脑二酮，再将樟脑二酮溶于的乙醚和甲醇混和液中，在冰浴条件下加入硼氢化钠，搅拌反应后蒸干溶剂，加入少量冷水用乙醚萃取，有机相用饱合食盐水洗涤，干燥，蒸干溶剂，柱层析得2-羟基樟脑和3-羟基樟脑，之后将2-羟基樟脑酮和3-羟基樟脑酮与氯甲酸苄酯保护的甘氨酸混合，将溶液浓缩，柱层析得到甘氨酸酯，将甘氨酸酯溶于干燥的无水乙醇，加入钯碳，然后把反应器皿抽空通入氢气，在氢气气氛和室温条件下反应，撤掉氢气，继续在室温下反应，过滤除去钯碳，蒸干溶剂，用柱层析分别得到三环亚胺内酯和反式三环亚胺内酯两个手性模板。
本发明中还可将2-羟基樟脑酮和3-羟基樟脑酮与氯甲酸苄酯保护的甘氨酸混合后，加入4-二甲氨基吡啶后，体系在0℃搅拌条件下加入二环己基碳二亚胺(DCC)的四氢呋喃溶液，继续反应一段时间，再在室温下反应，过滤除去二环己基尿素，将溶液浓缩，柱层析得到甘氨酸酯，将甘氨酸酯溶于干燥的无水乙醇，加入钯碳，然后把反应器皿抽空通入氢气，在氢气气氛和室温条件下反应，撤掉氢气，继续在室温下反应，过滤除去钯碳，蒸干溶剂，用柱层析分别得到三环亚胺内酯和反式三环亚胺内酯两个手性模板。加入二环己基碳二亚胺(DCC)的四氢呋喃溶液进行反应，可以促进反应进行，并可以得到更高的反应产物收率。
在本发明中用前面所得到手性模板制备β-羟基-α-氨基酸衍生物的方法是将三环亚胺内酯或反式三环亚胺内酯分别与醛反应，得到相应的羟醛加成产物——β-羟基-α-氨基酸衍生物。
本发明中用所述的手性模板制备β-羟基-α-氨基酸衍生物的一种实施方法是在-30℃下，将二异丙胺加入到已用氩气保护且干燥的容器中，加入无水四氢呋喃，再加入正丁基锂，经搅拌后再将溶解在无水四氢呋喃中的三环亚胺内脂，或者反式三环亚胺内脂缓慢加入反应体系中进行反应，将温度逐渐降至-78℃，加入无水氯化锂的四氢呋喃饱和溶液，再将溶有醛的四氢呋喃溶液，缓慢的加入到反应体系，体系在-78℃下继续反应，用盐酸淬灭，让其温度自然升至室温，用饱和氯化锂水溶液洗涤，将有机层进行干燥，浓缩，得β-羟基-α-氨基酸衍生物粗品。再通过柱层析可将β-羟基-α-氨基酸衍生物粗品纯化，得到β-羟基-α-氨基酸衍生物的纯品。
本发明合成β-羟基-α-氨基酸的方法是将用述方法所得的β-羟基-α-氨基酸衍生物进行水解，得到β-羟基-α-氨基酸。
本发明所需的起始原料天然樟脑廉价易得。与现有技术相比其合成流程较短，相对操作简单，生产成本低，经济实用，而且可以同时得到两种互补的手性模板。本发明与醛反应选择性好，产率高，可以得到任意所需构型的特定氨基酸。
附图说明
附图1为本发明制备三环亚胺内脂和反式三环亚胺内酯的手性模板的的反应流程图。
附图2为本发明制备β-羟基-α-氨基酸衍生物的反应流程图。
附图3为本发明制备β-羟基-α-氨基酸的反应流程图。
具体实施方式
以下结合附图给出本发明的最佳实施例
1.樟脑二酮(1)的合成：
将樟脑(100mmol)溶于醋酸酐(30～40mL)中，溶解完全后加入二氧化硒(2.0～2.5eqv.)。反应体系在170℃搅拌回流17小时，冷却至室温，过滤除去黑色的硒，向滤液中加冷水(50mL)，冰浴冷却，产生黄色沉淀，再搅拌5分钟，过滤出该沉淀并用少量冷水洗涤。滤液经饱和氢氧化钠中和后，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干得到黄色固体，把它与前部分合并即得所需化合物樟脑二酮(产率98％)。其实测波谱数据如下：
樟脑二酮(1)：IR(NaCl，CHCl3)：3040(m)，2980(m)，1775(m)，1760(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.64(d，J＝5.6Hz，1H)，2.08～2.28(m，1H)，1.99～1.82(m，1H)，1.71～1.56(m，2H)，1.11(s，3H)，1.07(s，3H)，0.94(s，3H).
2.2-羟基樟脑酮(2)和3-羟基樟脑酮(3)的合成：
将樟脑二酮(25mmol)溶于1∶1(V/V)的乙醚和甲醇混和液(50～70mL)，体系在冰浴中冷到0℃后，在10分钟内分批加入硼氢化钠(0.25～0.30eqv.)，冰浴搅拌3.5小时。蒸干溶剂，加入少量冷水，乙醚萃取，然后有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干溶剂，柱层析(EtOAc∶Hexane＝1∶8)得白色固体2-羟基樟脑和3-羟基樟脑(产率94％)。
产物实测波谱数据如下：
2-羟基樟脑酮(2)：m.p.209～2 12℃；IR(NaCl，CHCl3)：3444(br)，2959(m)，1746(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.54(d，J＝2.8Hz，1H)，2.32(d，J＝2.8Hz，1H)，2.17(d，J＝4.4Hz，1H)，1.96～1.82(m，2H)，1.47～1.35(m，2H)，1.04(s，3H)，1.03(s，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ79.5，58.6，49.2，46.5，33.9，21.1，20.3，18.8，10.2；MS：m/z 210(M+，6.9)，182(61.0)，113(72.4)，99(100)。
3-羟基樟脑酮(3)：m.p.166～168℃；IR(NaCl，CHCl3)：3442(br)，2957(s)，1744(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.74(s，1H)，2.10(d，J＝4.4Hz，1H)，2.06～1.97(m，1H)，1.70～1.63(m，1H)，1.49～1.35(m，2H)，0.99(s，3H)，0.95(s，3H)，0.94(s，3H)；MS：m/z 168(M+，53.8)，153(3.0)，140(12.0)，125(31.6)，107(7.3)，100(11.7)，83(100.0)，69(23.4)，55(25.4)，53(3.8)。
3.甘氨酸酯(1R，2S，4S)-Benzyloxycarbonylamino-acetic acid1，7，7-trimethyl-3-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester(4)和(1S，2R，4R)-Benzyloxycarbonylamino-acetic acid4，7，7-trimethyl-3-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester(5)的合成：
将2-羟基樟脑酮和3-羟基樟脑酮(10mmol)，与氯甲酸苄酯保护的甘氨酸Cbz-glycine(1.0～1.5eqv.)，4-二甲氨基吡啶(4-N，N-dimethylaminopydine，0.3～0.8eqv.)，溶于四氢呋喃(35～45mL)，体系在0℃搅拌15分钟，然后向其中缓慢滴加二环己基碳二亚胺(DCC，1.0～2.0eqv.)的四氢呋喃溶液(10mL)，混合物在0℃搅拌2小时，再在室温反应14～16小时。过滤除去二环己基尿素(DCU)，溶液浓缩，柱层析(EtOAc∶Hexane＝1∶8)得到无色粘稠的酯(产率98％)。
产物实测波谱数据如下：
S构型的甘氨酸酯(1R，2S，4S)-Benzyloxycarbonylamino-acetic acid1，7，7-trimethyl-3-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester(4)：[α]D 22＝-94.6°(c＝2.04，CHCl3)；m.p.72～74℃；IR(NaCl，CHCl3)：3360(br)，2961(m)，1758(s)，1750(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36～7.35(m，5H)，5.24(s，1H)，5.12(s，1H)，4.90(s，1H)，4.15～4.02(m，2H)，2.21～2.20(d，J＝4.0Hz，2H)，2.10～1.84(m，2H)，1.62～1.44(m，2H)，0.97(s，3H)，0.93(s，3H)，0.92(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ212.4，169.7，156.5，136.4，128.8，128.4，79.4，67.3，58.9，49.7，46.8，42.9，33.7，21.0，20.6，18.7，10.6；HRMS：calcd for C20H25NO5：359.1735；found：359.1733。
R构型的甘氨酸酯(1S，2R，4R)-Benzyloxycarbonylamino-acetic acid4，7，7-trimethyl-3-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl ester(5)：IR(NaCl，CHCl3)：3366(br)，3033(m)，1754(s)，1746(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36～7.34(m，5H)，5.24(b，1H)，5.12(s，2H)，4.84(s，1H)，4.02(d，J＝5.6Hz，2H)，2.13(d，J＝4.4Hz，1H)，1.79～1.62(m，2H)，1.58～1.43(m，2H)，0.95(s，6H)，0.92(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ213.6，169.3，156.2，136.1，128.4，128.3，128.1，128.0，67.0，57.2，48.2，46.5，42.7，28.4，24.7，20.6，19.5，9.0；MS：m/z 359(M+，23.1)，316(1.2)，258(2.8)，224(6.6)，192(15.2)，152(32.3)，139(66.2)，108(52.0)，91(100.0)，83(25.4)，55(20.2)；HRMS：calcdfor C20H25NO5：359.1738；found：359.1733.
4.三环亚胺内酯(6)和反式三环亚胺内酯(7)(手性模板)的合成：
在甘氨酸酯(10mmol)中加入5％的钯碳(0.24～0.33g，0.12～0.16eqv.)，然后把反应器皿抽空通入氢气，反复3次，加入干燥的乙醇(25～40mL)，在1atm的氢气下室温反应3.5～4.5小时，撤掉氢气，室温反应12～16小时，过滤除去钯碳，蒸干溶剂，柱层析(EtOAc∶Hexane＝1∶4)分别得到无色固体三环亚胺内酯和反式三环亚胺内酯(产率76％)。
产物实测波谱为：
三环亚胺内酮(6)：[α]D 22＝-265.6°(c＝2.34，CHCl3)，m.p.63～64℃；IR(NaCl，CHCl3)：2962(m)，1751(s)，1695(m)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.52(d，J＝18Hz，1H)，4.32(d，J＝1.6Hz)，3.90(dd，J＝1.6，18Hz，1H)，2.45(d，J＝4.4Hz，1H)，2.05～1.98(m，1H)，1.95～1.88(m，1H)，1.59～1.52(m，1H)，1.43～1.36(m，1H)，1.09(s，3H)，0.98(s，3H)，0.86(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ181.8，168.8，81.7，53.2，52.5，49.4，48.9，34.0，21.6，20.0，19.3，9.8。反式三环亚胺内酯(7)：[α]D 22＝+266.3°(c＝1.35，CHCl3)；m.p.103～104℃；IR(NaCl，CHCl3)：2972(m)，1758(s)，1685(m)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.56(d，J＝18Hz，1H)，4.49(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95～3.90(dd，J＝18Hz，1.6Hz)，2.28(d，J＝4.8Hz)，2.13～2.06(m，1H)，1.83～1.75(m，1H)，1.62～1.55(m，1H)，1.41～1.34(m，1H)，1.07(s，3H)，0.98(s，3H)，0.81(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ184.0，169.2，79.9，52.9，49.3，47.7，29.7，25.6，20.2，19.9，10.1；MS：m/z 207(M+，64.0)，192(5.1)，179(100.0)，164(13.7)，150(32.0)，136(31.9)，111(51.2)，110(22.7)，82(44.0)，69(54.7)，55(15.4)，53(10.7)；HRMS：calcd for C12H17NO2：207.1268；found：207.1259。
以上反应参见附图1。
5.三环亚胺内酯或反式三环亚胺内酯与醛的反应(化合物8，9)：
在-30℃下，将156微升(密度＝0.713～0.718g/mL，1.1mmol)的二异丙胺加入到已用氩气保护且干燥的50毫升长頚圆底烧瓶中，加入1毫升无水四氢呋喃，2分钟之后，加入500微升(2.2mol/L，1.1mmol)的正丁基锂，继续反应30分钟，将溶解在10毫升无水四氢呋喃里的207毫克(1.0mmol)三环亚胺(或反式三环亚胺)用注射器沿瓶壁缓慢滴加到反应体系中，然后将体系的反应温度降至-78℃。将15毫升无水氯化锂的四氢呋喃饱和溶液(含无水氯化锂0.2～0.3g)用注射器沿瓶壁滴入反应体系；5分钟之后，再将10毫升溶有1.3～1.5毫摩尔醛的四氢呋喃溶液，在加速搅拌的情况下，用注射器沿瓶壁在10分钟内缓慢的滴加到反应体系。反应体系在-78℃下继续反应12小时后，用2毫升2摩尔/升的盐酸将反应淬灭。让其温度自然升至室温，用饱和的氯化锂水溶液洗三次，将有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，得粗产物；通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯，8∶1～4∶1)纯化，即得到β-羟基-α-氨基酸的衍生物。表1为三环亚胺内脂与几种具有代表性的不同的醛反应的有关数据，而表2为反式三环亚胺内脂与几种具有代表性的醛反应的情况。
表1.三环亚胺内酯与醛的反应(化合物8)
序号 醛(RCHO) 产率(％) 产物 非对映体过量(％)
1 PhCHO 90 8a 96
2 p-Cl-PhCHO 85 8b 80
3 o-Cl-PhCHO 92 8c 90
4 m-Cl-PhCHO 87 8d 71
5 o-F-PhCHO 84 8e 90
6 o-MeO-PhCHO 92 8f 80
7 PhCH＝CHCHO 83 8g 85
8 CH3CH＝CHCHO 81 8h 80
表2.反式三环亚胺内酯与醛的反应(化合物9)
序号 醛(RCHO) 产率(％) 产物 非对映体过量.％
1 CH3CHO 85 9a ＞98
2 CH3CH2CH2CHO 80 9b ＞98
3 (CH3)2CHCHO 82 9c ＞98
4 cyclo-HexylCHO 84 9d ＞98
5 o-Cl-PhCHO 75 9e 71
6 PhCHO 73 9f 78
7 o-F-PhCHO 80 9g 60
8 o-MeO-PhCHO 78 9h 85
各产物相关测试数据如下：
三环亚胺内酯与醛反应的一系列产物(8)：
(1R，2S，5R，8S)-5-(1’-hydroxybenzyl)-1，11，11-Tetramethyl-3-oxa-6-azatricyclo-[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(8a)：[α]D 20＝+93(c＝2.52 CH2Cl2)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ779-7.226(m，4H)，5.195(d，J＝3.6Hz，1H)，4.675(d，J＝4.2Hz，1H)，3.646(s，1H)，2.296(d，J＝4.8Hz，1H)，1.954-0.965(m，4H)，0.836(s，3H)，0.780(s，3H)，0.657(s，3H)；13CNMR：δ181.80，170.70，139.78，128.39，126.29，126.03，81.66，75.06，67.09，53.80，49.08，48.00，34.46，21.23，19.82，19.09，9.49.
(1R，2S，5R，8S)-5-(1’-hydroxy-p-chlorobenzyl)-1，11，11-Tetramethyl-3-oxa-6-azatricyclo-[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one (8b)：[α]D 20＝+77(c＝1.276 CH2Cl2)；Rf＝0.55(PE∶EA＝1∶1)；mp：147-149；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.295-7.168(m，4H)，5.227(d，J＝2.4Hz，1H)，4.580(s，1H)，4.111(s，1H)，2.320(d，J＝4.2Hz，1H)，1.968-1.766(m，2H)，1.571-1.483(m，1H)，1.266-1.184(m，1H)，0.973(s，3H)，0.903(s，3H)，0.694(s，3H)；13CNMR：182.30，170.565，138.436，133.963，128.469，127.522，81.945，74.604，66.972，53.799，49.205，48.045，34.522，21.334，19.808，19.121，9.551.
(1R，2S，5R，8S)-5-(1’-hydroxy-o-chlorobenzyl)-1，11，11-Tetramethyl-3-oxa-6-azatricyclo-[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(8c)：Rf＝0.63(PE∶EA＝2∶1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.469-7.257(m，4H)，5.227(d，J＝2.4Hz，1H)，5.792(d，J＝3.6Hz，1H)，4.876(d，J＝3.3Hz，1H)，4.522(s，1H)，2.339(d，J＝4.8Hz，1H)，2.038-1.860(m，2H)，1.411-1.250(m，2H)，1.041(s，3H)，0.926(s，3H)，0.776(s，3H)；13CNMR(CDCl3，DMSO-d6)：180.40，169.93，137.89，130.15，128.81，128.53，126.34，81.28，71.11，63.82，53.12，48.46，47.18，33.86，20.87，19.34，18.69，9.25.
(1R，2S，5R，8S)-5-(1’-hydroxy-m-chlorobenzyl)-1，11，11-Tetramethyl-3-oxa-6-azatricyclo-[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(8d)：Rf＝0.23(PE∶EA＝2∶1)；IR：1748，2954，2931，1073，1011，3326；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.318-7.259(m，4H)，5.327(s，1H)，4.780(d，J＝3.3Hz，1H)，3.814(s，1H)，2.823(d，J＝4.5Hz 1H)，2.038-1.579(m，2H)，1.579(m，1H)，1.200-1.170(m，1H)，0.977(s，3H)，0.924(s，3H)，0.795(s，3H)；13CNMR：δ182.33，170.53，142.24，134.13，129.70，128.41，126.43，124.00，81.94，74.46，66.926，53.80，49.08，48.00，34.46，21.23，19.82，19.09，9.49.
(1R，2S，5R，8S)-5-(1’-hydroxy-o-fluorobenzyl)-1，11，11-Tetramethyl-3-oxa-6-azatricyclo-[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(8e)： Rf＝0.44(PE∶EA＝1∶1)；[α]D 20＝+64(c＝1.05CH2Cl2)；IR：3324，2958，2931，1745，1219，1082，758；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.457-7.009(m，4H)，5.682(s，1H)，4.812(d，J＝4.2Hz，1H)，4.283(s，1H)，2.734(s，1H)，2.377(d，J＝4.2Hz 2H)，2.001-1.248(m，4H)，1.022(s，3H)，0.930(s，3H)，0.799(s，3H)；13CNMR：182.28，170.604，130.155，128.202，124.615，115.701，82.091，69.956，66.552，54.174，49.579，48.267，34.820，21.647，20.121，19.449，9.910.
(1R，2S，5R，8S)-5-(1’-hydroxy-o-methoxybenzyl)- 1，11，11-Tetramethyl-3-oxa-6-azatricyclo-[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(8f)：Rf＝0.34(PE∶EA＝2∶1)；mp：171-173；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.351-7.259(m，2H)，7.000-6.951(t，J＝6.9Hz，1H)，6.871(d，J＝7.5Hz，1H)，5.521(d，J＝4.2Hz，1H)，4.855(d，J＝4.2Hz，1H)，4.291(s，1H)，3.867(s，3H)，2.375(d，J＝4.2Hz，1H)，1.972-1.211(m，4H)，1.020(s，3H)，0.803(s，3H)，0.754(s，3H)；13CNMR：181.494，170.443，156.202，129.247，127.553，120.699，110.427，81.625，72.345，66.697，55.143，53.845，49.251，47.954，34.583，21.471，19.869，19.212，9.718.
(1R，2S，5R，8S)-5-(1’-hydroxy-3’-benzylallyl)-1，11，11-Tetramethyl-3-oxa-6-azatricyclo-[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(8g)：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.418-7.263(m，4H)，6.674(d，J＝4.2 15.8Hz 1H)，4.812(dd，J＝15.8，7.2Hz，1H)，4.980(m，1H)，4.679(d，J＝3.2Hz 1H)，4.622(s 1H)，2.458(d，J＝4.2Hz 4H)，2.011-1.127(m，8H)，1.051(s，3H)，0.967(s，3H)，0.864(s，3H)；13CNMR：δ181.92，169.00，135.90，132.24，128.61，128.13，127.87，126.71，82.22，74.37，67.00，53.89，49.43，48.26，34.51，21.41，19.98，19.23，9.64.
(1R，2S，5R，8S)-5-(1’-hydroxy-3’-methylallyl)- 1，11，11-Tetramethyl-3-oxa-6-azatricyclo-[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(8h)：mp：137-139℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)；δ5.761-5.647(m，1H)，5.604-5.530(m，1H)，4.676-4.641(dd，J＝4.2Hz，J＝3.6，6.9Hz，1H)，4.582(s，1H)，4.421(d，J＝3.6Hz，1H)，2.371(d，J＝4.2Hz 1H)，1.975-1.268(m，7H)，1.006(s，3H)，0.885(s，3H)，0.721(s，3H)；13CNMR：δ181.64，170.78，129.69，128.85，81.90，75.12，66.85，53.86，49.13，47.95，34.35，21.24，19.78，19.07，17.45，9.25.
反式三环亚胺内酯与醛反应的一系列产物(9)：
(1S，2R，5S，8R，1’R)-5-(1’-hydroxyethyl)-8，11，11-Trimethyl-3-oxa-6-azatricyclo[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(9a)：White solid，[α]D 20＝+52°(c＝1.61，CHCl3)；mp139～141℃；IR (KBr)：3354(s)，2990(m)，1745(S)，1702(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.78(s，1H)，δ4.43(d，J＝4.4Hz，1H)，4.18(m，1H)，2.20(d，J＝4.8Hz，1H)，2.08～2.01(m，1H)，1.81～1.75(m，1H)，1.66～1.60(m，1H)，1.48～1.35(m，4H)，1.07(s，3H)，0.97(s，3H)，0.61(s，3H)；13C NMR (300MHz，CDCl3)：δ182.8，169.8，80.1，69.4，68.2，52.9，48.4，47.7，29.3，25.9 21.8，20.1，19.5，10.1；HRMS(calcd for C14H22NO3) 252.1594，found 252.1594 (MH+).
(1S，2R，5S，8R，1’S)-5-(1’-hydroxybutyl)-8，11，11-Trimethyl-3-oxa-6-azatricyclo[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one (9b)：White solid，[α]D 20＝+37°(c＝1.15，CHCl3)；mp99～101℃；IR(KBr)：3438(s)，2959(m)，1740 (S)，1691(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.79(s，1H)，δ4.46(d，J＝3.3Hz，1H)，3.97(m，1H)，2.17(d，J＝4.8Hz，1H)，2.05～2.01(m，1H)，1.79～1.36(m，7H)，1.05(s，3H)，0.95(m，6H)，0.79(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ182.7，169.9，80.2，73.4，67.0，52.9，48.3，47.7，37.4，29.3，25.9，20.1，19.5，19.0，13.7，10.1；HRMS (calcd for C16H26NO3)280.1907，found 280.1907(MH+).
(1S，2R，5S，8R，1’S)-5-(1’-hydroxyisobutyl)-8，11，11-Trimethyl-3-oxa-6-azatricyclo[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(9c)：White solid，[α]D 20＝+38°(c＝1.17，CHCl3)；mp102～104℃；IR(KBr)：3422(s)，2962(m)，1717(S)，1693(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.79(s，1H)，δ4.66(d，J＝3.9Hz，1H)，3.58(m，1H)，2.18(d，J＝4.8Hz，1H)，2.07～1.98(m，2H)，1.79～1.56(m，2H)，1.41～1.35(m，1H)，1.09～1.00(m，9H)，0.95(s，3H)，0.79(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ182.7，170.0，80.2，79.2，64.8，52.9，48.3，47.7，31.7，29.3，25.9，20.1，19.6，19.5，17.9，10.1；HRMS(calcd for C16H26NO3) 280.1907，found 280.1908(MH+).
(1S，2R，5S，8R，1’S)-5-(1’-hydroxy-2’-cyclohexylethyl)-8，11，11-Trimethyl-3-oxa-6-azatricyclo[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(9d)：White solid，[α]D 20＝+33°(c＝1.22，CHCl3)；mp154～156℃；IR(KBr)：3583(s)，2927(s)，1726(s)，1699(s)，1038(s)cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.79(s，1H)，δ4.68(d，4.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝7.2Hz，J＝3.6Hz，1H)，δ2.18(d，4.8Hz，1H)，2.07～1.93(m，3H)，1.79～1.56(m，6H)，1.41～1.11(m，6H)，1.08(s，3H)，0.91(s，3H)，0.80(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ183.0，170.1，80.2，78.6，64.2，52.9，48.3，47.7，40.9，29.5，29.3，28.3，26.1，25.9，25.7，25.6，20.1，19.5，10.2；HRMS(calcd for C19H30NO3) 320.2220，found320.2223 (MH+).
(1S，2R，5S，8R，1’S)-5-(1’-hydroxy-o-chlorobenzyl)-8，11，11-Trimethyl-3-oxa-6-azatricyclo[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(9e)：White solid，[α]D 20＝-27°(c＝1.19，CHCl3)；mp124～126℃；IR(KBr)：3375(br)，2960(s)，1743(s)，1691(s)cm-1；1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.52～7.27(m，4H)，δ5.79(dd，J＝8.4Hz，4.2Hz，1H)，δ4.90(d，J＝4.2Hz，1H)，δ4.48(s，1H)，2.68(d，J＝4.0Hz，1H)，2.17(d，J＝4.8Hz，1H)，2.05～2.01(m，1H)，1.77～1.74(m，1H)，1.68～1.60(m，1H)，1.34～1.24(m，1H)，1.01(s，3H)，0.95(s，3H)，0.77(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ183.2，170.3，129.3，127.9，127.3，120.7，110.5，79.5，72.3，67.5，52.9，48.1，47.6，29.3，25.9，20.0，19.5，10.1；HRMS(calcd for C19H23ClNO3) 348.1361，found 348.1371(MH+).
(1S，2R，5S，8R，1’S)-5-(1’-hydroxybenzyl)-8，11，11-Trimethyl-3-oxa-6-azatricyclo[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(9f)：White solid，[α]D 20＝-3°(c＝1.27，CHCl3)；mp141～143℃；IR (KBr)：3467(s)，2960(s)，1747(s)，1624(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38～7.26(m，5H)，δ5.26(d，J＝4Hz，1H)，δ4.89(d，J＝12Hz，1H)，3.33(s，1H)，3.01(s，1H)，2.00(d，J＝4.8Hz，1H)，1.88～1.92(m，1H)，1.65～1.72(m，1H)，1.46～1.52(m，1H)，1.11～1.26(m，1H)，1.04(s，3H)，0.90(s，3H)，0.75(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ183.3，170.8，139.6，128.4，126.5，79.6，74.8，67.3，52.9，48.2，47.3，29.1，25.9，19.9，19.4，10.1；HRMS (calcd for C19H24NO3)314.1751，found 314.1754(MH+).
(1S，2R，5S，8R，1’S)-5-(1’-hydroxy-o-fluorobenzyl)-8，11，11-Trimethyl-3-oxa-6-azatricyclo[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(9g)：White solid，[α]D 20＝-17°(c＝1.24，CHCl3)；mp138～141℃；IR (KBr)：3194(br)，2990(m)，1740(s)，1690(s)cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46～6.98(m，4H)，δ5.61(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，δ4.80(d，J＝4.2Hz，1H)，δ4.29(s，1H)，δ3.12(s，1H)δ2.13(d，J＝4.8Hz，1H)，2.06～1.94(m，1H)，1.78～1.66(m，1H)，1.62～1.53(m，1H)，1.31～1.19(m，1H)，0.98(s，3H)，0.92(s，3H)，0.71(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ183.5，170.4，129.9，129.8，128.1，124.4，115.5，115.2，79.8，69.3，66.9，53.0，48.1，47.6，29.2，25.9，20.0，19.4，10.0；HRMS(calcd for C19H23FNO3)332.1656，found 332.1660(MH+).
(1S，2R，5S，8R，1’S)-5-(1’-hydroxy-o-methoxybenzyl)-8，11，11-Trimethyl-3-oxa-6-azatricyclo[6.2.1.02，7]undec-6-en-4-one(9h)：White solid，[α]D 20＝-2°(c＝1.15，CHCl3)；mp138～140℃；IR(KBr)：3632(s)，2960(s)，1746(S)，1693(s)，1240(S)cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25～6.67(m，4H)，δ5.43(dd，J＝10.4，5.2Hz，1H)，δ4.67(d，J＝5.2Hz，1H)，δ4.27(s，1H)，δ3.63(s，1H)，3.31(d，J＝4.0Hz，1H)，2.13(d，J＝4.8Hz，1H)，2.05～1.97(m，1H)，1.77～1.70(m，1H)，1.57～1.50(m，1H)，1.26～1.17(m，1H)，1.03(s，3H)，0.93(s，3H)，0.77(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ182.8，170.3，155.6，128.6，127.5，127.3，120.1，109.8，79.2，70.8，66.8，54.6，52.5，47.7，47.2，29.0，25.5，19.6，19.1，9.8；HRMS(calcd for C20H26NO4)344.1856，found 344.1861(MH+).
以上反应参见附图2。
6.β-羟基-α-氨基酸的不对称合成(化合物10，11)：
将上面所得到β-羟基-α-氨基酸的衍生物(1.0mmol)转移到封管中，加入2毫升8摩尔/升的盐酸，在95℃下反应3小时。冷至室温，加入2毫升水，用乙酸乙酯萃取三次，将水层减压蒸干，得粗提物。再将粗提物用2毫升的绝对无水乙醇溶解，加入1.5毫升的环氧丙烷，在室温下搅拌30分钟，有白色沉淀物生成。过滤，依次用冷的无水乙醇和无水乙醚洗涤，干燥，得β-羟基-α-氨基酸。
表3和表4为三环亚胺内酯和反式三环亚胺内酯与醛反应产物水解所得氨基酸的情况(化合物10、化合物11)
表3
序号 R 产物 产率(％) 溶点(℃)
1 Ph 11a 70 ＞280
2 o-Cl-Ph 11e 80 ＞280
3 m-Cl-Ph 11f 76 200
4 o-F-Ph 11g 87 ＞280
表4
序号 R 产物 产率(％) 溶点(℃) 旋光
1 CH3 11a 77 264～266 +8a
2 CH3CH2CH2 11b 72 230～231 -6a
3 (CH3)2CH 11c 80 224～226 +20a
4 cyclo-Hexyl 11d 74 208～210 +33b
5 o-Cl-Ph 11e 76 206～208 -34a
6 Ph 11f 65 184～186 -29a
7 o-F-Ph 11g 70 204～206 -20a
a)旋光在水溶液中测得；b)旋光在2N盐酸中测得
各产物实测数据如下：
β-羟基-α-氨基酸(化合物10，11)：
2-Amino-3-hydroxy-3-phenylpropanoic acid(10a)：mp：＞280；1HNMR(300MHz，D2O)：δ7.326-7.254(m，5H)，5.155(d，J＝4.2Hz，1H)，3.771(d，J＝4.8Hz，1H).
2-Amino-3-hydroxy-3-(o-chlorophenyl)propanoic acid(10b)：mp：＞280；1HNMR(300MHz，D2O)δ7.516(d，J＝7.5Hz，1H)，7.381～7.228(m，3H)，5.553(d，J＝2.7Hz，1H)，3.975(d，J＝3.3Hz，1H).
2-Amino-3-hydroxy-3-(m-chlorophenyl)propanoic acid(10c)：mp：200；IR：3516，2924，1646，1599，1529，1412 1HNMR(300MHz，D2O)：δ7.332(s，1H)，7.254-7.205(m，3H)，5.107(d，J＝4.2Hz，1H)，3.730(m，1H).
2-Amino-3-hydroxy-3-(o-fluorophenyl)propanoic acid(10d)：mp：＞280；IR：3547，3323，3082，1664，1598，1484，1399，764；1HNMR(300MHz，D2O)：δ7.235-6.856(m，4H)，5.192(d，J＝5.4Hz，1H)，3.675(d，J＝4.8Hz，1H).
(2S，3S)-2-Amino-3-hydroxybutanoic acid(11a)：White solid，mp：264-266℃；[α]D 20＝+8°(c＝1.04，H2O)；1H NMR(300MHz，D2O)：δ4.21(ad，J＝6.6Hz，J＝3.9Hz，1H)，δ3.69(d，J＝3.9Hz，1H)，δ1.05(d，J＝6.6Hz，3H).
(2S，3S)-2-Amino-3-hydroxyhexanoic aid(11b)：White solid，mp：230-231℃；[α]D 20＝-6°(c＝1.20，H2O)；1H NMR(300MHz，D2O)：δ4.035(m，1H)，δ3.736(d，J＝3.6Hz，1H)，δ1.364(m，4H)，δ0.821(t，3H).
(2S，3S)-3-Hydroxyleucine(11c)：White solid，mp：224-226℃；[α]D 20＝+20°(c＝1.14，H2O)；1H NMR(300MHz，D2O)：δ3.840(d，J＝3.0Hz，1H)，δ3.461(dd，J＝8.7Hz，J＝3.0Hz 1H)，δ1.858(m，1H)，δ0.893(m，6H).
(2S，3S)-2-Amino-3-cyclohexyl-3-hydroxypropanoic acid(11d)：mp：208-210℃；[α]D 20＝+33°(c＝1.07，H2O)；1H NMR(300MHz，D2O)：δ3.81(d，J＝3.0Hz，1H)，δ3.50(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，δ1.83～0.83(m，11H).
(2S，3S)-2-Amino-3-hydroxy-3-(o-chlorophenyl)propanoic acid(11e)：mp：206-208℃；[α]D 20＝-34°(c＝0.60，H2O)；1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.52～7.22(m，4H)，δ5.55(d，J＝3.6Hz，1H)，δ3.97(d，J＝3.6Hz，1H).
(2S，3R)-2-Amino-3-hydroxy-3-phenylpropanoic acid (11f)：mp：184-186℃；[α]D 20＝-29°(c＝0.84，H2O)；1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.34～7.27(m，4H)，δ5.18(d，J＝4.5Hz，1H)，δ3.81(d，J＝4.5Hz，1H).
(2S，3R)-2-Amino-3-hydroxy-3-(o-fluorophenyl)propanoic acid(11g)：mp：204-206℃；[α]D 20＝-20°(c＝1.22，H2O)；1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.44～7.00(m，4H)，δ5.36(d，J＝4.8Hz，1H)，δ3.85(d，J＝4.8Hz，1H)。
以上反应参见附图3。
需特别说明的本发明中制备β-羟基-α-氨基酸及其衍生物时可采本发明所提供方法制备的三环亚胺内脂或反式三环亚胺内脂，也可采用现有技术提供的方法制备的三环亚胺内脂或反式三环亚氨内脂，如发表于J.Org.Chem.2002，67(7)，2309；J.Org.Chem.2003，68(3)，658中的方法。
Claims (6)
1、合成β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的手性模板的制备方法，将樟脑氧化为樟脑二酮，再将樟脑二酮还原，酯化，最后关环得到三环亚胺内酯手性模板，其特征在于首先将樟脑与二氧化硒在醋酸酐中回流，将樟脑氧化成樟脑二酮，再将樟脑二酮溶于乙醚和甲醇混和液中，在冰浴条件下加入硼氢化钠，搅拌反应后蒸干溶剂，加入少量冷水用乙醚萃取，有机相用饱合食盐水洗涤，干燥，蒸干溶剂，柱层析得2-羟基樟脑和3-羟基樟脑，之后将2-羟基樟脑酮和3-羟基樟脑酮与氯甲酸苄酯保护的甘氨酸混合，将溶液浓缩，柱层析得到甘氨酸酯，将甘氨酸酯溶于干燥的无水乙醇，加入钯碳，然后把反应器皿抽空通入氢气，在氢气气氛和室温条件下反应，撤掉氢气，继续在室温下反应，过滤除去钯碳，蒸干溶剂，用柱层析分别得到三环亚胺内酯和反式三环亚胺内酯两个手性模板。
2、根据权利要求1所述的合成β-羟基-α-氨基酸及其衍生物的手性模板制备方法，其特征在于将2-羟基樟脑酮和3-羟基樟脑酮与氯甲酸苄酯保护的甘氨酸混合，加入4-二甲氨基吡啶后，体系在0℃搅拌条件下加入二环己基碳二亚胺(DCC)的四氢呋喃溶液，继续反应一段时间，再在室温下反应，过滤除去二环己基尿素，将溶液浓缩，柱层析得到甘氨酸酯，将甘氨酸酯溶于干燥的无水乙醇，加入钯碳，然后把反应器皿抽空通入氢气，在氢气气氛和室温条件下反应，撤掉氢气，继续在室温下反应，过滤除去钯碳，蒸干溶剂，用柱层析分别得到三环亚胺内酯和反式三环亚胺内酯两个手性模板。
3、用三环亚胺内酯或反式三环亚胺内酯的手性模板制备β-羟基-α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于用三环亚胺内酯或反式三环亚胺内酯的手性模板与醛反应，得到β-羟基-α-氨基酸衍生物。
4、根据权利要求3所述的用三环亚胺内酯或反式三环亚胺内酯的手性模板制备β-羟基-α-氨基酸衍生物的方法，其特征是在-30℃下，先将二异丙胺加入到已用氩气保护且干燥的容器中，加入无水四氢呋喃，正丁基锂，进行反应，再将溶解在无水四氢呋喃里的三环亚胺内酯或反式三环亚胺内酯缓慢加入到体系中，温度逐渐降到-78℃，加入无水氯化锂的四氢呋喃饱和溶液，之后将溶有醛的四氢呋喃溶液，缓慢的加入到反应体系中，反应在-78℃下继续进行，然后用盐酸淬灭，让其温度自然升至室温，用饱和的氯化锂水溶液洗涤，将有机层干燥浓缩，干燥得β-羟基-α-氨基酸衍生物粗品。
5、根据权利要求3或4所述用三环亚胺内酯或反式三环亚胺内酯的手性模板制备β-羟基-α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于将β-羟基-α-氨基酸衍生物粗品进行柱层析纯化，得β-羟基-α-氨基酸衍生物。
6、根据权利要求5所述的β-羟基-α-氨基酸衍生物制备β-羟基-α-氨基酸的方法，其特征在于将β-羟基-α-氨基酸衍生物进行水解，得到β-羟基-α-氨基酸。
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