CN1569861A - 阿德福韦酯的药用酸加成盐及其在药物上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及种阿德福韦酯的四种可药用酸的加成盐，包括门冬氨酸阿德福韦酯盐、牛磺酸阿德福韦酯盐、葡萄糖酸阿德福韦酯盐、果糖酸阿德福韦酯盐及其在药物上的应用。本发明阿德福韦酯的加成酸盐为阿德福韦酯在药物上的应用提供了新的化合物形式，开拓了阿德福韦酯的应用范围，促进了阿德福韦酯的药用效果。
Description
技术领域本发明属于医药技术领域，涉及抗病毒药物阿德福韦酯的四种可药用酸的加成盐，以及这些阿德福韦酯盐在药物上的应用。
背景技术阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，简称AD)，其化学名称为：9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，其化学结构式为：
分子式C20H32N5O8P，阿德福韦酯是一种新型的抗病毒药物，用于抑制人或哺乳动物反转录病毒感染、肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒感染的治疗。
通常阿德福韦酯均以油状物形式获得，为了便于其在药物制备、储存、使用等方面考虑常将其固化，国内有关阿德福韦酯固化或结晶化的专利公开技术较多：中国发明专利申请号98803744.0和00137059.6公开了几种阿德福韦酯的结晶形态，其中也涉及到阿德福韦酯的一些有机酸和无机酸的结晶盐；中国发明专利申请号02111037.9公开了一种阿德福韦酯的无定形固化物及其制备方法；中国发明专利申请号02137905.X、中国发明专利申请号02148744.8、中国发明专利申请号02151028.8和02151032.6、中国发明专利申请号03100167.X等都公开了几种阿德福韦酯的晶体结构。
发明内容阿德福韦酯的结构中存在于腺嘌呤的碱性中心，较易与酸进行加成反应而形成加成酸盐的复合物形式，本发明的目的是提供几种阿德福韦酯的可药用酸的加成盐，这些盐可以是晶体结构形态，也可以是无定形固体的结构形态，还包括这些盐在药物上的应用。
本发明的阿德福韦酯的酸加成盐的分子式结构如下：
C20H32N5O8P.a[药用酸]，考虑到阿德福韦酯的抗乙肝病毒的药理作用和所选用的酸对肝脏的毒副作用，也考虑到中国发明专利申请号98803744.0已经公开的一系列有机酸和无机酸的阿德福韦酯盐，本发明所选用的药用酸包括门冬氨酸、牛磺酸、葡萄糖酸和果糖酸，阿德福韦酯分别与这四种酸的加成盐是门冬氨酸阿德福韦酯盐、牛磺酸阿德福韦酯盐、葡萄糖酸阿德福韦酯盐、果糖酸阿德福韦酯盐。
下面将这四种酸及其与阿德福韦酯的加成盐分别作以说明。
门冬氨酸化学名又称α-氨基丁二酸，分子式C4H7NO4，分子结构中含有两个羧基和一个氨基，属酸性氨基酸，本发明采用的门冬氨酸有左旋体L-门冬氨酸、右旋体D-门冬氨酸和消旋体DL-门冬氨酸.门冬氨酸广泛存在于所有蛋白质中，它对细胞的亲和力很强，也有一定的增强肝脏功能的作用，无毒副作用，也常作为药用酸性载体使用，门冬氨酸阿德福韦酯加成盐的分子式如下
C20H32N5O8P.aC4H7NO4其中a是与阿德福韦酯成盐的门冬氨酸的分子数，亦即门冬氨酸阿德福韦酯加成盐中两个活性中心门冬氨酸与阿德福韦酯的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～50，a的值可以是小数，也可以是整数，优选a＝0.5和1。在制备中，控制门冬氨酸和阿德福韦酯的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的门冬氨酸阿德福韦酯加成盐。
牛磺酸化学名为2-氨基乙磺酸，分子式C2H7NO3S，牛磺酸是一种含硫氨基酸，存在于人和动物体内，具有多种药理活性，对肝脏有保护作用。牛磺酸阿德福韦酯加成酸盐的分子式如下
C20H32N5O8P.aC2H7NO3S其中a是与阿德福韦酯成盐的牛磺酸的分子数，亦即牛磺酸阿德福韦酯加成盐中两个活性中心牛磺酸与阿德福韦酯的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～50，a的值可以是小数，也可以是整数，优选a＝1。在制备时，控制牛磺酸和阿德福韦酯的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的牛磺酸阿德福韦酯加成盐。
葡萄糖酸化学名为五羟基己酸，分子式C6H12O7，是一种无毒、无腐蚀性的有机弱酸，是葡萄糖的氧化代射中间产物，常作为食品营养添加剂使用，也常作为药用酸性载体使用。葡萄糖酸阿德福韦酯加成酸盐的分子式如下
C20H32N5O8P.aC6H12O7其中a是与阿德福韦酯成盐的葡萄糖酸的分子数，亦即葡萄糖酸阿德福韦酯加成盐中两个活性中心葡萄糖酸与阿德福韦酯的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～50，a的值可以是小数，也可以是整数，优选a＝1.在制备中，控制葡萄糖酸和阿德福韦酯的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的葡萄糖酸阿德福韦酯加成盐。
果糖酸又名左旋糖酸、乙酰丙酸，化学名为γ-戊酮酸，分子式C5H8O3，是一种无毒的有机酸，常作为食品营养添加剂使用，也常作为药用酸性载体使用。果糖酸阿德福韦酯加成酸盐的分子式如下
C20H32N5O8P.aC5H8O3其中a是与阿德福韦酯成盐的果糖酸的分子数，亦即果糖酸阿德福韦酯加成盐中两个活性中心果糖酸与阿德福韦酯的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～50，a的值可以是小数，也可以是整数，优选a＝1.在制备中，控制果糖酸和阿德福韦酯的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的果糖酸阿德福韦酯加成盐。
本发明领域内的技术人员可以理解到，上述四种酸的阿德福韦酯加成盐在结晶过程中，为保持特有的晶体结构，会含有结晶水，因此，本发明上述四种酸的阿德福韦酯加成盐还包括其结晶水合物。
本发明四种酸的阿德福韦酯加成盐的制备方法是将阿德福韦酯的油状物或无定型固化物或结晶体溶于合适的溶剂，再与本发明选用的药用酸在溶液中充分混合接触，使阿德福韦酯和药用酸在液体环境中接触而成盐，再将溶剂通过过滤或蒸发或冷冻干燥等方法而除去，即得到固体形态的阿德福韦酯加成盐。
本发明四种酸的阿德福韦酯加成盐在药物上的应用，用于制备抗病毒尤其是抗乙型肝炎病毒的药物，采用不同的药用赋形剂和制备方法，可制成任何药物上可以接受的药物剂型，包括口服使用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体剂，注射使用的注射液、注射用粉针剂，外用的乳液、膏霜剂，经口腔或舌下给药的口含片剂等。
本发明阿德福韦酯的药用酸加成盐形式的积极效果是，为阿德福韦酯在药物上的应用提供了新的化合物形式，开拓了阿德福韦酯的应用范围，且经实验验证，这四种酸加成盐的性质稳定，而且由于本发明所采用的有机酸为有相关作用的可药用酸，其在某种程度上对加成盐的主体结构阿德福韦酯有一定的药效促进作用。本发明人比较了阿德福韦酯和本发明所述的门冬氨酸阿德福韦酯盐的体外动物肝细胞亲和实验，发现了门冬氨酸阿德福韦酯盐比阿德福韦酯具有更好的细胞亲和性，以动物实验来验证本发明其中的门冬氨酸阿德福韦酯盐药物的疗效优势，实验过程如下：
运用健康大鼠的肝细胞在不同药物溶液中培养后溶液浓度的变化来验证肝细胞对不同药物的亲和性。实验方法：
1.取门冬氨酸阿德福韦酯盐和阿德福韦酯适量，采用相同的增溶剂用生理盐水分别将其溶解，分别制成门冬氨酸阿德福韦酯盐和阿德福韦酯的生理盐水溶液，溶液浓度约20μmol/L，各取相同体积的溶液，待用。
2.取健康大鼠五只，放血处死大鼠，立即取出其肝脏，将肝脏混合制成冰生理盐水组织匀浆，离心，去除上清液，取相同体积的肝细胞，待用。
3.将2中相同体积的健康大鼠肝细胞分别加入至1中相同体积的门冬氨酸阿德福韦酯盐和阿德福韦酯的生理盐水溶液，于35℃育箱中培养0.5小时，沉淀，HPLC法测定两种培养管中上清液中门冬氨酸阿德福韦酯盐和阿德福韦酯的浓度。实验数据：
| 组别 | 门冬氨酸阿德福韦酯盐组 | 阿德福韦酯组 |
| 培养前在生理盐水中的浓度 | 21.4μmol/L | 22.7μmol/L |
| 培养0.5h后上清液中的浓度 | 17.7μmol/L | 19.8μmol/L |
| 培养前后两者的差值 | 3.8μmol/L | 2.9μmol/L |
由上表数据可以看出，培养前后门冬氨酸阿德福韦酯盐组的浓度变化大于阿德福韦酯组，约高出31％，可见门冬氨酸阿德福韦酯盐组有更多的阿德福韦酯与大鼠肝脏细胞结合或进入肝细胞中，分析其原因可能是门冬氨酸作为一种介导基团促进了阿德福韦酯对肝细胞的亲和力，说明了门冬氨酸阿德福韦酯盐比阿德福韦酯对肝细胞的亲和力更强，更有利于抑制肝脏细胞中的病毒，显示出了门冬氨酸阿德福韦酯盐药物的疗效优势。
具体实施方式以下面的几个实施例，通过本发明阿德福韦酯盐的制备及其药物制剂来进一步说明本发明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.门冬氨酸阿德福韦酯盐的制备
将502g阿德福韦酯油状物或无定形固化物或晶体溶于1.8L乙醇中，在适度搅拌下，缓慢向溶液滴加含133g的门冬氨酸(优选L-门冬氨酸)水溶液，40℃保温搅拌，用约20分钟将门冬氨酸水溶液滴加完毕，保温继续搅拌5分钟后逐渐降至室温，继续缓慢搅拌约5hr后除去混合物中的液体成份(采用真空干燥或冷冻干燥处理)，得到类白色的固体物即是门冬氨酸阿德福韦酯盐(1∶1)。
本实施例门冬氨酸阿德福韦酯是门冬氨酸和阿德福韦酯以摩尔比1∶1比例结合而成的加成盐，其分子式为C20H32N5O8P.C4H7NO4。
实施例2.将实施例1中门冬氨酸的投料量133g改为66.5g，即可制得门冬氨酸和阿德福韦酯以1∶2比例结合而成的加成盐，其分子式为C20H32N5O8P.1/2C4H7NO4。
实施例3.牛磺酸阿德福韦酯盐的制备
将502g阿德福韦酯油状物或无定形固化物或晶体溶于2L异丙醇中，在适度搅拌下，缓慢向溶液滴加含125g的牛磺酸异丙醇溶液，45℃保温搅拌，用约20分钟将牛磺酸异丙醇溶液滴加完毕，保温继续搅拌逐渐降至室温，继续缓慢搅拌约5hr后除去混合物中的液体成份(采用真空干燥或冷冻干燥处理)，得到的固体物即是牛磺酸阿德福韦酯盐(1∶1)。
本实施例牛磺酸阿德福韦酯盐是牛磺酸和阿德福韦酯以摩尔比1∶1比例结合而成的加成盐，其分子式为C20H32N5O8P.C2H7NO3S。
实施例4.门冬氨酸阿德福韦酯片的制备
取实施例1制备的门冬氨酸阿德福韦酯加成盐12.65g，与170g乳糖、40g微晶纤维素、18g羧甲基淀粉钠在制粒机中充分混合均匀，用乙醇润湿制成软材，制粒干燥后加入2.8g硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，即得门冬氨酸阿德福韦酯片，每片含12.65mg门冬氨酸阿德福韦酯(其中活性物质阿德福韦酯约10mg/片)。
Claims (9)
1.阿德福韦酯的门冬氨酸加成盐，其分子式结构为C20H32N5O8P.aC4H7NO4。
2.阿德福韦酯的牛磺酸加成盐，其分子式结构为C20H32N5O8P.aC2H7NO3S。
3.阿德福韦酯的葡萄糖酸加成盐，其分子式结构为C20H32N5O8P.aC6H12O7。
4.阿德福韦酯的果糖酸加成盐，其分子式结构为C20H32N5O8P.aC5H8O3。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述，其特征在于a是与阿德福韦酯成盐的药用酸的摩尔数，a的取值范围为0.01～50。
6.根据权利要求5所述，优选a＝0.5和1，特别优选a＝1。
7.根据权利要求1至4中任何一项所述的阿德福韦酯的药用酸加成盐，其制备方法包括使阿德福韦酯和药用酸在液体环境中接触。
8.一种药物组合物，它包含如权利要求1至4中任何一项所述的阿德福韦酯的药用酸加成盐和药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述，其特征在于药物剂型包括口服使用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体剂，注射使用的注射液、注射用粉针剂，外用的乳液、膏霜剂，经口腔或舌下给药的口含片剂。
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|---|---|---|---|---|
| US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
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