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CN1434811A - 用于治疗炎性、免疫或心血管疾病的新的p2x7受体拮抗剂 - Google Patents

用于治疗炎性、免疫或心血管疾病的新的p2x7受体拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供通式(I)的哌啶化合物、它们作为药物的用途、包含它们的组合物以及制备它们的方法，式(I)中A、B、X、Y、Z、R、R1和R2如说明书中所定义。

Description

用于治疗炎性、免疫或心血管疾病的新的P2X7受体拮抗剂
本发明涉及哌啶衍生物、它们的制备方法、包含它们的药用组合物、制备所述药用组合物的方法以及它们在治疗中的应用。
P2X7受体(先前称作P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型，具体地说，巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。经细胞外核苷酸(具体为腺苷三磷酸)活化P2X7受体，导致白介素-1β(IL-1β)释放和巨大细胞形成(巨噬细胞/小胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)和L-选择蛋白释放(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原-呈递细胞(APC)、角质细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)和肝细胞上。
希望制备作为P2X7受体拮抗剂有效的化合物以用于治疗在它们的病因学中P2X7受体可能起作用的炎性、免疫或心血管疾病。
因此，本发明提供式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物：其中
A为苯基或含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；并且任选被C1-6烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、CF3、SO2Me、NHSO2Me或氰基取代；
B为C＝O、NH或SO2；
X为C＝O、CH(Me)、O或(CH2)p，其中p为0或1；
Y为O、CH2、NH或S；
Z为C＝O或SO2，条件是当Z为C＝O时，则Y为O、CH2或S；
R为氢或C1-6烷基；
R1为氢、卤素；
R2为任选被CO2H、CO2烷基、CONH2取代的苯基；或R2为OH，NHR3，NHCH(R4)(CHR5)nR6，NH-R7-R8，SO2NH烷基，NHCO烷基，NHSO2烷基，吗啉，NR9R10，被苯基、烷氧基苯基、吡啶基或氟代苯基取代的哌嗪；
n为0、1或2；
R3为氢，任选含一个氮原子的二或三环饱和环体系，哌啶基，烷基吡咯烷，乙炔基环己基，含2或3个杂原子的5元芳环，任选被烷基、氰基或羟基取代的C4-6环烷基，或者任选在烷基链中含一个氧原子并且任选被一个或更多个选自乙炔基、氰基、氟代基、二烷基氨基、羟基、硫烷基、CO2R11或CONH2的取代基取代的C1-8烷基；
R4为氢或任选被羟基或烷氧基取代的烷基；
R5为氢或羟基；
R6为CO2R11，NHCO2R12，CONH2，或含一个氧原子的5或6元饱和环，含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5元杂环，或者任选被一个或更多个选自烷基、羟基、氨基、烷氧基或硝基的基团取代的苯基；
R6为烷基；
R7为环戊烷环；
R8为苯基；
R9和R10独立为氢，苄基，链烯基，环烷基，任选被羟基、烷氧基、氰基、二烷基氨基、苯基、吡啶基或CO2R11取代的烷基；或者R9和R10一起形成任选含另一个杂原子并任选被一个或更多个选自烷基(任选在链中含一个氧原子，并任选被羟基取代)、CO烷基、CO2R11、COR13R14、CHO或哌啶的基团取代的5-7元饱和或部分饱和环；
R11为氢或烷基；
R12为烷基；和
R13和R14独立为氢或烷基。
在本说明书的上下文中，除特别指出外，取代基团中的烷基取代基或烷基部分可以是线性或支化的，并且可以含高达6个碳原子，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
适当的A为苯基或含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；任选被C1-6烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、CF3、SO2Me、NHSO2Me或氰基取代。适当的5或6元杂环的例子包括。优选A为任选取代的苯基，更优选A为被硝基取代的苯基。
适当的B为C＝O、NH或SO2。优选B为C＝O。
适当的X为C＝O、CH(Me)、O或(CH2)p，其中p为0或1；Y为O、CH2、NH或S；Z为C＝O或SO2。由X、Y和Z形成的基团的例子包括苯并噁嗪酮和二氢喹啉。优选X为CH2，Y为O，Z为C＝O，这样X、Y和Z一起形成苯并噁嗪酮环(可任选被甲基取代)的一部分。
适当的R为氢或C1-6烷基，优选R为氢。
适当的R1为氢或卤素，优选R1为氢。
适当的R2为任选被CO2H、CO2烷基、CONH2取代的苯基；或R2为OH、NHR3、NHCH(R4)(CHR5)nR6、NH-R7-R8、SO2NH烷基、NHCO烷基、NHSO2烷基、吗啉、NR9R10、被苯基、烷氧基苯基、吡啶基或氟代苯基取代的哌嗪，优选R2为NR9R10，其中R9或R10中的一个为氢，另一个为烷基如CH(CH3)2。
本发明特别优选的化合物包括那些在本文中举出的游离碱形式的化合物以及它们的所有药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明还提供一种制备式(I)的化合物的方法，它包括使式(II)的化合物：其中R、R1、X、Y和Z如式(I)中所定义或者是其受保护的衍生物，与式(III)的化合物反应：
Figure A0081892300202
其中B和R2如式(I)中所定义或者是其受保护的衍生物，L为离去基团，任选其后以任何顺序进行：·将一个或更多个官能团转化为另一些官能团·除去任何保护基团·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
适当的离去基团L的例子包括卤素、OMs和OTs。优选L为卤素，特别是氯。
优选式(II)和(III)的化合物的反应在有机胺如三烷基胺例如三乙胺的存在下进行。优选该反应在惰性溶剂(如NMP、DMF或二噁烷)中，优选在升高的温度(例如在反应混合物的回流温度)下进行。
式(II)的化合物可以如下制备：
(a)使式(IV)的化合物
Figure A0081892300211
其中X、Y和Z如式(I)中所定义或者是它们的受保护的衍生物，与式(V)的化合物反应：其中R20为离去基团或活化的羟基；或者
(b)使式(VI)的化合物：
Figure A0081892300213
其中P为保护基团，与式(VII)的化合物反应：
Figure A0081892300221
其中L为离去基团。
当化合物(V)中R20为活化的羟基时，式(IV)和(V)的化合物可以在Mitsonobu条件下反应。对于化合物(VI)和(VII)的反应来说，适当的离去基团的例子包括卤素，特别是氯或咪唑。或者，可以使用三光气。化合物(V)和(VI)的适当的保护基团包括叔丁氧羰基(Boc)。
式(III)、(IV)、(V)和(VII)的化合物使用文献中的方法制备，或者可以买到。
用本领域中已知的方法可以将官能团转化为另外的官能团。例如用标准的化学方法可以将羧酸基团转化为酯或酰胺。
可以用已知的反应条件加入并除去保护基团。保护基团的使用完整地描述在Plenum Press(1973)出版，J W F McOmie编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry”，以及Wiley-Interscience(1991)出版，T W Greene & P G M Wutz编辑的“Protective Groups inOrganic Synthesis”第二版中。
用本领域通常已知的方法进行脱保护。
所有新的中间体形成本发明的另一个方面。
以上式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选为酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐，或碱金属盐例如钠或钾盐。
一些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应理解本发明包括式(I)化合物所有的几何和光学异构体和它们的包括外消旋物在内的混合物。互变异构体和它们的混合物也形成本发明的一个方面。
本发明化合物的优势在于它们具有药理活性且具有作为P2X7受体活性调节剂的用途。因此它们适合作为药物，用于治疗或预防类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、变应性皮炎、哮喘、呼吸道反应过度、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、败血症性休克、肾小球肾炎、应激性肠道疾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、神经变性疾病、早老性痴呆、脑膜炎、骨质疏松、烧伤、局部缺血性心脏病、中风、外周血管疾病和静脉曲张。
因此，本发明提供如在上文中定义的用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供在上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供实施免疫抑制(例如在治疗类风湿性关节炎、应激性肠道疾病、动脉粥样硬化或牛皮癣中)的方法，它包括将治疗上有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物给予患者。
对于上述治疗用途来说，给药剂量当然将根据所用的化合物、给药方式、所需治疗和适应症的不同而变化。
式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物可以以它们本身使用但通常以药用组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合。依给药方式而定，药用组合物将优选包含0.05-99％(重量)，更优选0.10-70％(重量)的活性成分，和1-99.95％(重量)，更优选30-99.90％(重量)的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体，所有重量百分比基于总的组合物。
因此，本发明也提供包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的如在上文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药用组合物。
本发明还提供用于制备本发明药用组合物的方法，该方法包括将如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
本发明药用组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟代烷气溶胶和干粉制剂的形式局部给予(例如给予肺和/或气道或给予皮肤)，或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式例如通过口服系统给予，或以溶液剂或混悬剂的形式非肠道给予，或皮下给予或以栓剂的形式直肠给予或经皮给药。
现参照以下的实施例进一步解释本发明。实施例12-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸
在室温下，将1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(J.Med.Chem.1998，2157)(0.8g)、2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)苯甲酸(0.9g)以及三乙胺(0.8ml)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液搅拌72小时。将混合物分配在乙酸乙酯和稀盐酸之间，在减压下将有机层蒸发。通过用4％甲醇/二氯甲烷洗脱的层析进行纯化。由甲醇研制残余物，得到0.4g固体。
MS：APCI(+ve)502(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3/DMSO-d6)8.13-8.05(2H，m)，7.80(1H，d)，7.70-7.57(2H，m)，7.43-7.33(2H，m)，7.23-7.09(4H，m)，5.12(2H，s)，4.20-4.08(1H，m)，3.55(2H，d)，3.21(2H，t)，2.90-2.80(2H，m)，1.97(2H，d)
MP：243-4℃实施例21-{1-[2-硝基-4-(苯基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
用实施例1的方法，由1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.3g)和4-氯-3-硝基二苯甲酮(0.29g)制备标题化合物。得到0.25g固体。
MS：APCI(+ve)458(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3/DMSO-d6)8.28(1H，d)，7.98(1H，dd)，7.78-7.75(2H，m)，7.63-7.60(1H，m)，7.53-7.50(2H，m)，7.38(1H，t)，7.22-7.10(4H，m)，5.11(2H，s)，4.25-4.19(1H，m)，3.61(2H，d)，3.23(2H，t)，2.93-2.84(2H，m)，1.98(2H，d)
MP：272-3℃实施例32-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸甲酯
Figure A0081892300252
将实施例1的产物加入到氯化氢的甲醇溶液中并将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂并用层析纯化残余物。产量为0.03g。
MS：APCI(+ve)516(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.10-8.07(2H，m)，7.91(1H，dd)，7.68-7.57(2H，m)，7.39-7.35(2H，m)，7.19-7.09(4H，m)，5.29(2H，s)，4.22-4.17(1H，m)，3.75(3H，s)，3.57(2H，d)，3.20(2H，t)，2.90-2.81(2H，m)，1.96(2H，d)
MP：177-9℃实施例42-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酰胺
在室温下，将实施例1的产物(0.9g)和羰基二咪唑(1.1当量)在二氯甲烷(4ml)中的溶液搅拌1小时，倒在氨水上并再搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤有机层，干燥并在减压下蒸发。通过用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱的层析进行纯化。得到0.01g固体。
MS：APCI(+ve)501(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.08(1H，d)，7.64(1H，d)，7.58-7.34(5H，m)，7.20-7.07(4H，m)，7.03(1H，s)，5.08(2H，s)，4.35(1H，s)，4.21-4.13(1H，m)，3.42(2H，d)，3.04(2H，t)，2.86-2.74(2H，m)，1.90(2H，d)
MP：180-2℃实施例52-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸甲酯
Figure A0081892300271
(i)2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸
用实施例1的方法，由1-哌啶-4-基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.(1996)，44(4)，725-33)(0.45g)和2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)苯甲酸(0.6g)制备该产物。直接使用粗品。(ii)2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸甲酯
将步骤(i)的产物(0.2g)加入到氯化氢的甲醇溶液中并在室温下搅拌过夜来制备标题化合物。在减压下除去溶剂，将残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，干燥并在减压下蒸发。通过层析纯化，得到0.18g固体。
MS：APCI(+ve)514(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.09-8.07(2H，m)，7.92(1H，dd)，7.68-7.56(2H，m)，7.37(1H，d)，7.26-7.13(4H，m)，7.03(1H，t)，4.50-4.46(1H，m)，3.74(3H，s)，3.53(2H，d)，3.18(2H，t)，2.86-2.75(4H，m)，2.61-2.57(2H，m)，1.84(2H，d)
MP：112-3℃实施例62-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸
Figure A0081892300281
向实施例5步骤(ii)的产物(0.15g)在甲醇/水(5.5ml，10∶1)的混合物中加入氢氧化锂水合物(3当量)，并在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在水中，并用稀盐酸中和。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥并在减压下蒸发。用乙醚研制残余物并收集固体。产量为0.06g。
MS：APCI(+ve)500(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.11(2H，m)，7.86(1H，dd)，7.71(1H，m)，7.59(1H，m)，7.38(1H，dd)，7.18(4H，m)，7.01(1H，m)，4.48(1H，m)，3.51(2H，m)，3.16(2H，m)，2.83(4H，m)，2.27(2H，m)，1.84(2H，m)
MP：201-203℃实施例72-({4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}羰基)苯甲酸甲酯(i)4-{[5-氯-2-(羟甲基)苯基]氨基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A0081892300292
用迪安-斯达克榻分水器，在回流条件下将在甲苯(200 ml)中的N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(5.8g)、2-氨基-5-氯苄醇(5.02g)和乙酸(4ml)加热回流1.5小时。在减压下蒸发溶剂到约100ml，加入四氢呋喃(100ml)之后加入氰基硼氢化钠(6.3g)。向该混合物(在室温下搅拌96小时)中滴加入乙酸(3ml)。在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层干燥，在减压下蒸发，并用二氯甲烷/异己烷研制残余物。产量为7.5g。
MS：APCI(+ve)500(M+1)(ii)7-氯-1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐
在0℃，向搅拌的步骤(i)的产物(5g)、N，N-二异丙基乙基胺(5.2ml)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入三光气(1.6g)。将混合物在室温下搅拌16小时，过滤沉淀物并在减压下蒸发滤液。通过用20％乙酸乙酯/甲苯洗脱的层析进行纯化。将产物溶解在二氯甲烷中，然后加入氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液。2小时后，在减压下除去溶剂得到固体。直接使用。
(iii)2-({4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}羰基)苯甲酸甲酯
在60℃，将在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的2-[(4-氯-3-硝基苯基)羰基]苯甲酸甲酯(0.5g)、步骤(ii)的产物(0.47g)和三乙胺(0.5ml)加热过夜。在减压下将混合物蒸发，并用25％乙酸乙酯/甲苯洗脱的层析将残余物纯化。得到0.7g固体。
MS：APCI(+ve)550(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.00-7.97(2H，m)，7.80-7.72(2H，m)，7.70-7.65(1H，m)，7.46(1H，d)，7.40-7.30(4H，m)，5.12(2H，s)，4.20-4.10(1H，m)，3.64(3H，s)，3.49(2H，br d)，3.26(2H，br t)，2.70-2.60(2H，m)，1.97-1.91(2H，m)
MP：90-2℃实施例8-114(i)3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酸
Figure A0081892300311
将1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(1.0g)、4-氯-3-硝基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.95g)和三乙胺(0.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层干燥，在减压下蒸发。通过用1∶2乙酸乙酯-异己烷洗脱的层析进行纯化。将残余物溶解在甲酸(5ml)中，在室温下搅拌过夜，在55℃加热2小时，然后在减压下蒸发。用乙醚研制残余物，得到0.85g固体。
MS：APCI(+ve)398(M+1)(ii)实施例8-114
向步骤(i)的产物(0.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(0.2g)，在室温下搅拌2.5小时。将在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.1ml)中的活化酸(0.1ml)、适当的胺(5当量)和三乙胺(5当量)在室温下放置24小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物溶解在二甲基亚砜(0.4ml)中。实施例8N-(1，1-二甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)453(M+1)实施例9N-[(1R)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)531(M+1)实施例102-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸甲酯
MS：APCI(+ve)483(M+1)实施例113-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)481(M+1)实施例12N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300341
MS：APCI(+ve)516(M+1)实施例133-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure A0081892300342
MS：APCI(+ve)479(M+1)实施例14(2S)-3-甲基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丁酸乙酯
MS：APCI(+ve)525(M+1)实施例153-羟基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸甲酯
Figure A0081892300352
MS：APCI(+ve)499(M+1)实施例16N-[2-(3，4-二羟基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)533(M+1)实施例173-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-苯乙基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)501(M+1)实施例18N-[(4-氨基苯基)甲基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300371
MS：APCI(+ve)502(M+1)实施例193-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-噻吩-2-基乙基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)507(M+1)实施例20N-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300381
MS：APCI(+ve)510(M+1)实施例21N-{[2，4-双(甲基氧基)苯基]甲基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)547(M+1)实施例22N-双环[2.2.1]庚-2-基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300391
MS：APCI(+ve)491(M+1)实施例23N-(2-氟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300392
MS：APCI(+ve)443(M+1)实施例243-硝基-N-[(3-硝基苯基)甲基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)532(M+1)实施例25N-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)531(M+1)实施例263-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-{[3，4，5-三(甲基氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)577(M+1)实施例273-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-苯基环丙基)苯甲酰胺
Figure A0081892300412
MS：APCI(+ve)513(M+1)实施例28N-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300421
MS：APCI(+ve)485(M+1)实施例29N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300422
MS：APCI(+ve)506(M+1)实施例303-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)508(M+1)实施例31N-(1，3-二甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300432
MS：APCI(+ve)481(M+1)实施例32N-(1-甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)467(M+1)实施例33N-(1-甲基己基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300442
MS：APCI(+ve)495(M+1)实施例34N-(3-甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300451
MS：APCI(+ve)467(M+1)实施例35N-[(2-氨基苯基)甲基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)502(M+1)实施例36N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300461
MS：APCI(+ve)471(M+1)实施例37N-[2-(乙硫基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)485(M+1)实施例38N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)497(M+1)实施例39N-(4-甲基环己基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)493(M+1)实施例40N-{2-羟基-1-[(甲氧基)甲基]-2-苯基乙基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300481
MS：APCI(+ve)561(M+1)实施例41N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300482
MS：APCI(+ve)425(M+1)实施例42N-环丙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300491
MS：APCI(+ve)437(M+1)实施例433-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)487(M+1)实施例44N-(1-甲基丙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)453(M+1)实施例452-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A0081892300502
MS：APCI(+ve)440(M+1-Boc)实施例46N-[2-(3，4-二羟基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300511
MS：APCI(+ve)533(M+1)实施例47N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)517(M+1)实施例48N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)491(M+1)实施例49N-[(1S)-1-(羟甲基)丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)469(M+1)实施例503-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)570(M+1)实施例51N-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300532
MS：APCI(+ve)469(M+1)实施例52N-(4-羟基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)469(M+1)实施例533-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-三环[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)531(M+1)实施例54N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)495(M+1)实施例55N-(2-羟基-1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)455(M+1)实施例56N-{2-[(2-羟乙基)氧基]乙基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)485(M+1)实施例57N-[1-(羟甲基)丁基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300562
MS：APCI(+ve)483(M+1)实施例58N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300571
MS：APCI(+ve)454(M+1)实施例59N-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300572
MS：APCI(+ve)519(M+1)实施例603-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺
Figure A0081892300581
MS：APCI(+ve)515(M+1)实施例61N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300582
MS：APCI(+ve)495(M+1)实施例623-羟基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯
Figure A0081892300591
MS：APCI(+ve)513(M+1)实施例63N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300592
MS：APCI(+ve)531(M+1)实施例641-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300601
MS：APCI(+ve)467(M+1)实施例65N，N-二甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300602
MS：APCI(+ve)425(M+1)实施例66N，N-双(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300611
MS：APCI(+ve)485(M+1)实施例67N-(2-羟乙基)-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300612
MS：APCI(+ve)455(M+1)实施例68N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
Figure A0081892300621
MS：APCI(+ve)531(M+1)实施例691-(1-{2-硝基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)542(M+1)实施例70N-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)545(M+1)实施例71N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)469(M+1)实施例721-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)560(M+1)实施例731-{1-[4-(氮杂环庚烷(azepan)-1-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300642
MS：APCI(+ve)479(M+1)实施例74N，N-二乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)453(M+1)实施例75N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)558(M+1)实施例76N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)515(M+1)实施例77N-丁基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)543(M+1)实施例781-{1-[2-硝基-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)465(M+1)实施例79[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)(苯基甲基)氨基]乙酸乙酯
MS：APCI(+ve)573(M+1)实施例80N-(2-羟乙基)-N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)483(M+1)实施例811-(1-{2-硝基-4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300682
MS：APCI(+ve)543(M+1)实施例821-{1-[2-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300691
MS：APCI(+ve)451(M+1)实施例83N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-戊基苯甲酰胺
Figure A0081892300692
MS：APCI(+ve)511(M+1)实施例84N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300701
MS：APCI(+ve)524(M+1)实施例85N-乙基-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)439(M+1)实施例86(2S)-1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure A0081892300711
MS：APCI(+ve)494(M+1)实施例87N-(2-氰基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)540(M+1)实施例881-(1-{4-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)493(M+1)实施例891-[1-(4-{[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300722
MS：APCI(+ve)495(M+1)实施例901-{1-[4-({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300731
MS：APCI(+ve)572(M+1)实施例911-{1-[2-硝基-4-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)483(M+1)实施例92
Figure A0081892300741
MS：APCI(+ve)548(M+1)实施例931-(1-{4-[(4-{2-[(2-羟乙基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300742
MS：APCI(+ve)554(M+1)实施例94N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
Figure A0081892300751
MS：APCI(+ve)516(M+1)实施例95N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-丙-2-炔基苯甲酰胺
Figure A0081892300752
MS：APCI(+ve)449(M+1)实施例961-(1-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)508(M+1)实施例971-[1-(4-{[2-(羟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300762
MS：APCI(+ve)495(M+1)实施例984-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌嗪-1-甲醛
Figure A0081892300771
MS：APCI(+ve)494(M+1)实施例99N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)501(M+1)实施例1004-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌嗪-1-甲酸乙酯
MS：APCI(+ve)538(M+1)实施例1011-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
Figure A0081892300782
MS：APCI(+ve)537(M+1)实施例1021-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-3-甲酰胺
Figure A0081892300791
MS：APCI(+ve)508(M+1)实施例1031-(1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300792
MS：APCI(+ve)480(M+1)实施例1041-{1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
MS：APCI(+ve)449(M+1)实施例105N-乙基-N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300802
MS：APCI(+ve)479(M+1)实施例106N，N-双(氰基甲基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)475(M+1)实施例107N-丁基-N-(氰基甲基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)492(M+1)实施例108N，N-双(2-羟基丙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)513(M+1)实施例1091-(1-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300822
MS：APCI(+ve)481(M+1)实施例1101-(1-{4-[(2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300831
MS：APCI(+ve)477(M+1)实施例111N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-丙基苯甲酰胺
Figure A0081892300832
MS：APCI(+ve)453(M+1)实施例112N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300841
MS：APCI(+ve)468(M+1)实施例113N，N-二乙基-1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-3-甲酰胺
Figure A0081892300842
MS：APCI(+ve)564(M+1)实施例114N-环己基-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300851
MS：APCI(+ve)493(M+1)实施例115N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]哒嗪-3-甲酰胺
Figure A0081892300852
(i)6-氯-N-(1-甲基乙基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure A0081892300853
在室温下，将6-氯-3-哒嗪甲酸(0.25g)和羰基二咪唑(0.282g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液搅拌1小时。加入异丙胺(0.162ml)，将混合物搅拌3小时，然后分配在乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，干燥并在减压下蒸发。产量为0.284g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.02(1H，d)，8.22(1H，d)，8.09(1H，d)，4.22-4.13(1H，m)，1.21(6H，d)
(ii)N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]哒嗪-3-甲酰胺
在100℃，将在1-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)中的1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.38g)、步骤(i)的产物(0.28g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.73ml)加热8小时。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，用水洗涤有机层，干燥并在减压下蒸发。通过用80％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析进行纯化，得到0.225g固体。
MS：APCI(+ve)396(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.51(1H，d)，7.84(1H，d)，7.45-7.35(3H，m)，7.30(1H，d)，7.13(1H，t)，5.14(2H，s)，4.64(2H，br d)，4.31-4.26(1H，m)，4.18-4.09(1H，m)，3.20(2H，t)，2.50-2.44(2H，m)，1.91(2H，br d)，1.19(6H，d)
MP：120℃实施例116N-[2-(甲氧基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300861
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例8步骤(i)的产物和2-甲氧基乙基胺(0.5ml)制备标题化合物。产量为0.065g。
MS：APCI(+ve)455(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.22(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.37(1H，t)，7.20-7.09(4H，m)，6.46(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.25-4.17(1H，m)，3.68-3.47(6H，m)，3.40(3H，s)，3.15(2H，t)，2.93-2.79(2H，m)，1.95(2H，d)
MP：192-3℃实施例117N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺(i)6-氯-N-(1-甲基乙基)吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由6-氯-烟酸(1.0g)、羰基二咪唑(0.8g)和异丙胺(0.6ml)制备产物。产量为0.75g。
MS：APCI(+ve)199(M+1)(ii)N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.4g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.5g)制备标题化合物。产量为0.22g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.59(1H，d)，7.97-7.94(2H，m)，7.41-7.28(3H，m)，7.12(1H，t)，6.90(1H，d)，5.13(2H，s)，4.56(2H，br d)，4.25-4.18(1H，m)，4.12-4.00(1H，m)，3.06(2H，t)，2.50-2.38(2H，m)，1.85(2H，br d)，1.15(6H，d)
MP：＞230℃实施例1185-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure A0081892300881
(i)5，6-二氯-N-(1-甲基乙基)吡啶-3-甲酰胺
Figure A0081892300882
用实施例115步骤(i)的方法，由5，6-二氯-烟酸(0.86g)、羰基二咪唑(0.8g)和异丙胺(0.52ml)制备产物。产量为0.69g。
MS：APCI(+ve)199(M+1)(ii)5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.3g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.35g)制备标题化合物。产量为0.187g。
MS：APCI(+ve)429(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.25(1H，d)，8.18(1H，d)，7.40(1H，t)，7.33-7.30(2H，m)，7.12(1H，t)，5.15(2H，s)，4.18-4.02(4H，m)，3.06(2H，t)，2.71-2.60(2H，m)，1.89(2H，br d)，1.16(6H，d)
MP：216℃实施例119N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯磺酰胺(i)4-氯-N-(1-甲基乙基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure A0081892300892
在室温下，将在二氯甲烷(30ml)中的4-氯-3-硝基苯磺酰氯(2g)和异丙胺(2.1ml)搅拌2小时。用水、2M盐酸、水洗涤混合物，干燥，并在减压下蒸发。产量为2.2g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.45(1H，d)，8.09-7.98(3H，m)，3.39-3.31(1H，七重峰)，0.99(6H，d)(ii)N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯磺酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.14g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.1g)制备标题化合物。产量为0.037g。
MS：APCI(+ve)475(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.17(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.48(1H，d)，7.40(1H，t)，7.34-7.30(2H，m)，7.13(1H，t)，5.15(2H，s)，4.19-4.13(1H，m)，3.46(2H，d)，3.32-3.20(3H，m)，2.67-2.59(2H，m)，1.88(2H，d)，0.98(6H，d)
MP：168℃实施例1201-[1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892300901
(i)1-[1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
用实施例115步骤(ii)的方法，由1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(1.5g)和3-氯-4-氟硝基苯(1.23g)制备产物。产量为1.37g。
MS：APCI(+ve)388(M+1)(ii)1-[1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
将铁粉(1.5g)加入到步骤(i)的产物(1.37g)在乙酸(50ml)和四氢呋喃(20ml)中的溶液中。在室温下搅拌5小时后，通过硅藻土过滤混合物，在减压下除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间。用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析进行纯化。产量为1.05g。
MS：APCI(+ve)358(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.40(1H，t)，7.29(2H，m)，7.12(1H，t)，6.92(1H，d)，6.64(1H，d)，6.49(1H，dd)，5.14(2H，s)，5.03(2H，s)，3.98-3.92(1H，m)，3.14(2H，d)，2.77-2.62(4H，m)，1.83(2H，br d)
MP：158℃实施例1213-氰基-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892300911
(i)4-氯-3-氰基苯甲酸甲酯
在0℃，10分钟内向3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(4.0g)在水(40ml)和浓盐酸(5ml)中的混合物中加入亚硝酸钠(1.28)在水(8ml)中的溶液。30分钟后，用氢氧化钠水溶液中和混合物使pH达到约7，然后将其逐份在0℃加入到氰化铜的溶液(由在水(40ml)中的氰化钠(2.87g)和氯化铜(I)(2.23g)制备)中。在室温下将混合物搅拌2小时，然后分配在乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，干燥，并在减压下蒸发。用20％乙酸乙酯/异己烷研制残余物，得到固体(1.55g)。
1H NMR：δ(CDCl3)8.34(1H，d)，8.21-8.17(1H，m)，7.62(1H，dd)，3.96(3H，s)(ii)4-氯-3-氰基苯甲酸
在室温下，将步骤(i)的产物(1.5g)和氢氧化锂水合物(0.84g)在水与四氢呋喃的1∶1混合物(40ml)中的溶液搅拌2小时。在减压下除去四氢呋喃，并将残余物分配在乙醚和水之间。用2M盐酸酸化含水层，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并在减压下蒸发。产量为1.3g。
1H NMR：δ(CDCl3)8.42(1H，d)，8.28-8.24(1H，m)，7.67(1H，dd)(iii)4-氯-3-氰基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由步骤(ii)的产物(0.6g)、羰基二咪唑(0.59g)和异丙胺(0.51ml)制备上述化合物。产量为0.68g。
1H NMR：δ(CDCl3)8.06(1H，d)，7.96-7.92(1H，m)，7.59(1H，d)，5.96(1H，br s)，4.28(1H，七重峰)，1.29(6H，d)(iv)3-氰基-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(iii)的产物(0.29g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.3g)制备标题化合物。产量为0.073g。
MS：APCI(+ve)419(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.21(1H，d)，8.18(1H，d)，8.03(1H，dd)，7.40(1H，t)，7.34-7.30(2H，m)，7.22(1H，d)，7.13(1H，t)，5.16(2H，s)，4.16-4.04(2H，m)，3.81(2H，br d)，3.14(2H，t)，2.75-2.65(2H，m)，1.93(2H，br d)，1.16(6H，d)
MP：200℃实施例122N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酰胺
在室温下，向搅拌的实施例120步骤(ii)的产物(0.05g)和三乙胺(0.07ml)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入异丁酰氯(0.017ml)。2小时后，将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，将有机层分离，用水洗涤，干燥，在减压下蒸发。用乙醚研制得到0.048g固体。
MS：APCI(+ve)428(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.86(1H，s)，7.79(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.42-7.38(1H，m)，7.31-7.29(2H，m)，7.14-7.10(2H，m)，5.15(2H，s)，4.04-3.98(1H，m)，3.33-2.84(2H，m)，2.82(2H，t)，2.75-2.65(2H，m)，2.59-2.50(1H，m)，1.87(2H，br d)，1.09(6H，d)
MP：228℃实施例123N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}丙烷-2-磺酰胺
Figure A0081892300942
在室温下，向搅拌的实施例120步骤(ii)的产物(0.05g)和吡啶(0.1ml)在乙腈(0.9ml)中的溶液中加入异丙基磺酰氯(0.03ml)。将混合物搅拌过夜，分配在乙酸乙酯和水之间，将有机层分离，用水洗涤，干燥，在减压下蒸发。通过用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。产量为0.015g。
MS：APCI(+ve)464(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.76(1H，s)，7.40(1H，t)，7.31-7.27(3H，m)，7.19-7.10(3H，m)，5.15(2H，s)，4.04-3.98(1H，m)，3.30(2H，br d)，3.25-3.18(1H，m)，2.82(2H，t)，2.74-2.65(2H，m)，1.87(2H，br d)，1.24(6H，d)
MP：175℃实施例124N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-1-氰基环丙烷甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例120步骤(ii)的产物(0.05g)、羰基二咪唑(0.025g)和1-氰基-1-环丙烷甲酸(0.019g)制备标题化合物。产量为0.003g。
MS：APCI(+ve)451(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)10.02(1H，s)，7.70(1H，d)，7.52-7.48(1H，m)，7.40(1H，t)，7.30(2H，t)，7.17-7.10(2H，m)，5.15(2H，s)，4.05-3.99(1H，m)，3.32(2H，d)，2.83(2H，t)，2.74-2.67(2H，m)，1.88(2H，d)，1.67(4H，s)实施例125(2S)-N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure A0081892300961
在室温下，将实施例120步骤(ii)的产物(0.1g)、N-甲基-L-脯氨酸(0.044g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.17ml)、1-羟基苯并三唑(0.043g)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)(0.103g)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物搅拌过夜，然后将其分配在乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用4％甲醇/二氯甲烷洗脱的层析纯化。产量为0.038g。
MS：APCI(+ve)469(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.73(1H，s)，7.88(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.38(1H，t)，7.30(2H，d)，7.14-7.10(2H，m)，5.15(2H，s)，4.04-3.98(1H，m)，3.30(2H，d)，3.12-3.08(1H，m)，2.90-2.67(5H，m)，2.35-2.29(1H，m)，2.33(3H，s)，2.18-2.09(1H，m)，1.87(2H，br d)，1.82-1.75(3H，m)
MP：155℃实施例1265-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure A0081892300962
(i)4-(4-甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A0081892300971
向N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.4g)、1-(2-氨基-苯基)-乙醇(4.3g)和氰基硼氢化钠(10g)在二氯甲烷中的溶液中逐滴加入乙酸(1ml)，在室温下将混合物搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，分离有机层并用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥，在减压下蒸发。将粗产物溶解在四氢呋喃(100ml)和N，N-二异丙基乙基胺(23ml)中，冷却至0℃，然后加入三光气(4.3g)。将混合物加热至室温并搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。产量为1.4g。
MS：APCI(+ve)247(M+1-Boc)(ii)4-甲基-1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐
Figure A0081892300972
向步骤(i)的产物(1.4g)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液中加入在1，4-二噁烷(20ml)中的4M盐酸，将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，用乙醚研制残余物。产量为1.0g。
MS：APCI(+ve)247(M+1)(iii)5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(ii)的产物(0.36g)和实施例117步骤(i)的产物(0.466g)制备标题化合物。产量为0.112g。
MS：APCI(+ve)443(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.25(1H，d)，8.1 8(1H，d)，7.42-7.38(1H，m)，7.34-7.27(2H，m)，7.16-7.12(1H，m)，5.36(1H，q)，4.18-4.05(4H，m)，3.09-3.02(2H，m)，2.72-2.61(2H，m)，1.89(2H，br d)，1.57(3H，d)，1.16(6H，d)实施例127±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐实施例128±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(i)4-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基}-3-甲基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A0081892300991
用实施例7步骤(i)的方法，由N-叔丁氧基羰基-3-甲基-4-哌啶酮(4.3g)和2-氨基苄醇(2.59g)制备产物。得到6.3g非对映异构体的混合物。
MS：APCI(+ve)320(M+1)(ii)±(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
±(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
用实施例7步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(6.3g)制备上述化合物。分离顺式和反式非对映异构体(相对立体化学)。
±(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，产量0.24g。MS：APCI(+ve)247(M+1)
±(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，产量0.68g。MS：APCI(+ve)247(M+1)(iii)±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
将±(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.24g)溶解在已在室温下搅拌4小时的在1，4-二噁烷(5ml)中的4M盐酸中，然后减压蒸发。将产物溶解在1-甲基2-吡咯烷酮(10ml)、N，N-二异丙基乙基胺(0.5ml)中，加入实施例117步骤(i)的产物(0.23g)。将混合物在100℃加热12小时，分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用30-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。由氯化氢的乙醚溶液制备盐酸盐。产量为0.07g。
MS：APCI(+ve)443(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.27(1H，d)，8.19(1H，d)，7.41-7.30(3H，m)，7.12(1H，t)，6.12(2H，br s)，5.22-5.14(2H，m)，4.12-3.99(3H，m)，3.77(1H，br s)，3.13(1H，br t)，2.86(1H，br s)，2.75-2.50(2H，m)，1.94(1H，brd)，1.16(6H，d)，0.87(3H，d)
MP：215℃±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
用与步骤(iii)相同的方法，由±(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.68g)制备标题化合物。产量为0.219g。
MS：APCI(+ve)443(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.63(1H，s)，8.25(1H，d)，8.17(1H，s)，7.40-7.29(2H，m)，7.28(1H，d)，7.12(1H，t)，6.04(2H，br s)，5.21-5.13(2H，m)，4.29-4.24(1H，m)，4.12-3.91(3H，m)，3.30(1H，dd)，3.18-3.02(2H，m)，2.56-2.54(1H，m)，1.87(1H，br d)，1.16(6H，d)，1.09(3H，d)
MP：195℃实施例129-144(i)2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸
Figure A0081892301011
用实施例115步骤(ii)的方法，由1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.70g)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(1.8g)制备标题化合物。产量为1.1g。
MS：APCI(+ve)423(M+1)(ii)实施例129-144
向步骤(i)的产物(0.27g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入草酰氯(0.1μl)，在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮中。将所述酰氯(0.1ml)、适当的胺(2当量)和三乙胺(5当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.03ml)中的溶液的等分部分在室温下放置24小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解在二甲基亚砜(0.4ml)中。实施例1292-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)505(M+1)实施例1302-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)488(M+1)实施例1312-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)487(M+1)实施例132N-(4-羟基环己基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)519(M+1)实施例133N-[1-(羟基甲基)丙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301041
MS：APCI(+ve)493(M+1)实施例134N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301042
MS：APCI(+ve)507(M+1)实施例1352-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301051
MS：APCI(+ve)505(M+1)实施例136N-环丁基-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301052
MS：APCI(+ve)475(M+1)实施例137N-环戊基-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)489(M+1)实施例138N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)515(M+1)实施例139N-(1-乙炔基环己基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)527(M+1)实施例140N-[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)507(M+1)实施例141N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301081
MS：APCI(+ve)493(M+1)实施例142N-(1，1-二乙基丙-2-炔基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
MS：APCI(+ve)515(M+1)实施例143N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301091
MS：APCI(+ve)479(M+1)实施例144N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301092
MS：APCI(+ve)493(M+1)实施例145N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301101
(i)N-(1-甲基乙基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301102
用实施例115步骤(i)的方法，由N-(1-甲基乙基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(Acta Chem Scand.，Ser.B(1986)，B40(9)，764-767.)(0.78g)、羰基二咪唑(0.82g)和异丙胺(0.3g)制备产物。产量为0.66g。
MS：APCI(+ve)212(M+1)(ii)N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-甲酰胺
将步骤(i)的产物(0.66g)溶解在氯仿(50ml)中，并向该溶液中加入3-氯过苯甲酸(2.02g)。在用焦亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液顺序洗涤之前，在室温下将混合物搅拌1小时。将有机层干燥并在减压下蒸发。将残余物溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中，并将该溶液用N，N-二异丙基乙基胺(0.5ml)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.2g)处理，之后在60℃加热2小时。将混合物分配在水和乙酸乙酯之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用乙酸乙酯/异己烷(2/1)洗脱的层析纯化。得到0.03g固体。
MS：APCI(+ve)396(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.77(2H，s)，8.07(1H，d)，7.41-7.29(3H，m)，7.12(1H，t)，5.14(2H，s)，4.88(2H，d)，4.28-4.22(1H，m)，4.11-4.02(1H，m)，3.12(2H，t)，2.45-2.33(2H，m)，1.89(2H，d)，1.16(6H，d)
MP：236-239℃实施例146N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure A0081892301111
(i)2-溴-N-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由2-溴-N-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-甲酸(WO9848799)(0.77g)、羰基二咪唑(0.66g)和异丙胺(0.24g)制备产物。产量为0.82g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.25(1H，s)，8.24-8.18(1H，m)，4.14-4.02(1H，m)，1.16(6H，d)(ii)N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.16g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.15g)制备标题化合物。产量为0.04g。
MS：APCI(+ve)401(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.68(1H，d)，7.43-7.29(4H，m)，7.13(1H，t)，5.16(2H，s)，4.22-3.99(4H，m)，3.29-3.18(2H，m)，2.64-2.49(2H，m)，1.91(2H，d)，1.16(6H，d)
MP：214-215℃实施例147N-(1-甲基乙基)-3-(甲基磺酰基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，使4-氟-N-(1-甲基乙基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酸(J.Med.Chem(1997)，40(13)，2017-2034)(0.45g)与羰基二咪唑(0.37g)和异丙胺(0.25g)反应，得到相应的酰胺。产量为0.50g。
将该酰胺(0.50g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的溶液用1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.40g)、N，N-二异丙基乙基胺(0.73g)顺序处理，并在100℃将产生的混合物加热14小时。然后，将混合物分配在水和乙酸乙酯之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。用乙酸乙酯(10ml)、乙醇(1ml)顺序洗涤产生的固体，以固体形式得到所需产物(0.13g)。
MS：APCI(+ve)472(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.47(1H，d)，8.38(1H，d)，8.16(1H，d)，7.63(1H，d)，7.42(1H，t)，7.32-7.29(2H，m)，7.13(1H，t)，5.16(2H，s)，4.14-4.05(2H，m)，3.49(3H，s)，3.32-3.29(2H，m)，3.03(2H，t)，2.83-2.76(2H，m)，1.91-1.88(2H，m)，1.17(6H，d)
MP：240-242℃实施例148N-[(1R)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺(i)5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酸
用实施例115步骤(ii)的方法由5，6-二氯代烟酸(2.2g)和1-哌啶-4-基-1，4-氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(3.0g)制备标题化合物。产量为0.037g。
MS：APCI(+ve)388(M+1)
Figure A0081892301132
(ii)N-[(1R)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将步骤(i)的产物(0.14g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中，向该溶液中加入羰基二咪唑(0.064g)。在室温下将混合物搅拌1小时，然后用D-缬氨酰胺盐酸盐(0.11g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.10g)处理。在室温下搅拌18小时后，将混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。将产生的固体用乙酸乙酯洗涤，得到0.06g产物。
MS：APCI(+ve)486(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.68(1H，d)，8.31-8.27(2H，m)，7.46(1H，s)，7.42-7.29(3H，m)，7.13(1H，t)，7.06(1H，s)，5.15(2H，s)，4.26(1H，t)，4.19-4.04(3H，m)，3.07(2H，t)，2.72-2.60(2H，m)，2.14-2.07(1H，m)，1.90(2H，d)，0.94-0.91(6H，m)
MP：140-143℃实施例1495-氯-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.14g)、羰基二咪唑(0.064g)和DL-2-氨基-1-丙醇(0.05g)制备标题化合物。通过用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.04g固体。
MS：APCI(+ve)445(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.20(1H，d)，8.15(1H，d)，7.42-7.29(3H，m)，7.12(1H，t)，5.15(2H，s)，4.72(1H，t)，4.15-3.98(4H，m)，3.48-3.37(2H，m)，3.06(2H，t)，2.73-2.63(2H，m)，1.89(2H，d)，1.13-1.09(3H，m)
MP：125-128℃实施例1505-氯-N-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.14g)、羰基二咪唑(0.064g)和1，1-二甲基炔丙胺(0.06g)制备标题化合物。通过用乙酸乙酯/异己烷(2/3)洗脱的层析纯化。得到0.03g固体。
MS：APCI(+ve)453(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.62(1H，d)，8.29(1H，s)，8.18(1H，d)，7.42-7.29(3H，m)，7.12(1H，t)，5.15(2H，s)，4.19-4.07(3H，m)，3.12(1H，s)，3.07(2H，t)，2.72-2.60(2H，m)，1.90(2H，d)，1.60(6H，s)
MP：135-138℃实施例151N-(2-氨基-1-氰基-2-氧代乙基)-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将实施例148步骤(i)的产物(0.14g)作为在二氯甲烷(4ml)中的悬浮液进行搅拌，向该混合物中按顺序加入草酰氯(0.05g)、N，N-二甲基甲酰胺(0.01g)。在室温下搅拌1小时后，将混合物用2-氨基氰基乙酰胺(0.14g)、1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)、N，N-二异丙基乙基胺(1ml)顺序处理，在室温下继续再搅拌18小时。将反应混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间，用水洗涤有机层，干燥，在减压下蒸发。通过用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.09g固体。
MS：APCI(+ve)469(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)9.63(1H，d)，8.69(1H，d)，8.25(1H，d)，7.83(1H，s)，7.68(1H，s)，7.40(1H，t)，7.34-7.30(2H，m)，7.13(1H，t)，5.67(1H，d)，5.15(2H，s)，4.17-4.14(3H，m)，3.10(2H，t)，2.69-2.61(2H，m)，1.91(2H，d)
MP：159-162℃实施例152N-[(1R)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.15g)和(R)-亮氨酰胺盐酸盐(0.07g)制备标题化合物。得到0.05g固体。
MS：APCI(+ve)500(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.68(1H，d)，8.45(1H，d)，8.27(1H，d)，7.42-7.29(4H，m)，7.12(1H，t)，6.98(1H，s)，5.15(2H，s)，4.44-4.41(1H，m)，4.15-4.07(3H，m)，3.07(2H，t)，2.68-2.64(2H，m)，1.90(2H，d)，1.70-1.54(3H，m)，0.92-0.86(6H，m)
MP：139-142℃实施例153N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.15g)和(S)-缬氨酰胺盐酸盐(0.08g)制备标题化合物。得到0.03g固体。
MS：APCI(+ve)486(M+1)
IH NMR：δ(DMSO-d6)8.68(1H，t)，8.31-8.28(2H，m)，7.46-7.29(4H，m)，7.13(1H，t)，7.06(1H，s)，5.15(2H，s)，4.24-4.00(4H，m)，3.07(2H，t)，2.73-2.61(2H，m)，2.14-2.05(1H，m)，1.90(2H，d)，0.94(3H，s)，0.92(3H，s)实施例154N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure A0081892301172
用实施例115步骤(i)的方法，由实施例148步骤(i)的产物(0.15g)和(S)-亮氨酰胺盐酸盐(0.07g)制备标题化合物。得到0.04g固体。
MS：APCI(+ve)500(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.68(1H，d)，8.45(1H，d)，8.27(1H，d)，7.42-7.29(4H，m)，7.13(1H，t)，6.98(1H，s)，5.15(2H，s)，4.44-4.42(1H，m)，4.15-4.04(3H，m)，3.07(2H，t)，2.68-2.64(2H，m)，1.90(2H，d)，1.66-1.54(3H，m)，0.92-0.86(6H，m)
MP：139-142℃实施例1555-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由4-哌啶-4-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮盐酸盐(WO9502405)(0.13g)和实施例117步骤(i)的产物(0.13g)制备标题化合物。得到0.04g固体。
MS：APCI(+ve)429(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.64(1H，d)，8.25(1H，d)，8.18(1H，d)，7.40(1H，d)，7.12-7.03(3H，m)，4.52(2H，s)，4.37-4.32(1H，m)，4.11-4.04(3H，m)，3.03(2H，t)，2.77-2.69(2H，m)，1.82(2H，d)，1.16(6H，d)
MP：85-88℃实施例156N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中使实施例8步骤(i)的产物(0.05g)与异丙胺(0.02ml)反应。通过用(2∶1)乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.035g固体。
MS：APCI(+ve)439(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.17(1H，m)，7.93-7.90(1H，m)，7.38-7.09(5H，m)，5.92-5.90(1H，d)，5.10(2H，s)，4.32-4.16(2H，m)，3.53-3.49(2H，m)，3.17-3.10(2H，m)，2.90-2.80(2H，m)，1.96-1.93(2H，m)，1.28-1.26(6H，d)
MP：193-195℃实施例157N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丁基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例115步骤(i)的方法，在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中使实施例8步骤(i)的产物(0.05g)与(S)-亮氨酰胺盐酸盐(0.025g)反应。通过用乙酸乙酯洗脱的层析纯化。得到0.025g固体。
MS：APCI(+ve)510(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.29-7.09(6H，m)，6.90(1H，d)，6.22(1H，br s)，5.56(1H，br s)，5.10(2H，s)，4.73-4.11(2H，m)，3.50-2.80(6H，m)，1.97-1.70(5H，m)，1.27-1.22(1H，m)，0.99(6H，d)
MP：146-149℃实施例158N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶-5-甲酰胺
Figure A0081892301201
(i)N-(1-甲基乙基)-2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
在0℃，用异丙胺(0.4ml)处理在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-碳酰氯(1.0g)。在0℃，将反应混合物搅拌30分钟，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下蒸发。通过用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.74g固体。
MS：APCI(+ve)268(M+1)(ii)N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶-5-甲酰胺
用实施例115步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物(0.092g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(0.1g)制备标题化合物。通过用(1∶3)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.110g固体。
MS：APCI(+ve)464(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)8.58(1H，s)，7.38-7.08(4H，m)，5.62-5.60(1H，d)，5.10-5.05(4H，m)，4.29-4.15(2H，m)，3.06-2.62(4H，m)，1.99-1.95(2H，d)，1.25-1.24(6H，d)
MP：217-219℃实施例1593-氯-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892301211
(i)3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A0081892301212
用实施例115步骤(ii)的方法，由3-硝基-4-氯-苯甲酸叔丁基酯(0.96g)和1-哌啶-4-基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮盐酸盐(1.0g)制备产物。通过用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到2.1g油。
MS：APCI(+ve)454(M+1)(i)3-氨基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
将步骤(i)的产物(1.9g)溶解在冰醋酸(20ml)中，用还原铁粉(1.9g)进行处理。在室温下将混合物剧烈搅拌2小时。通过一个硅藻土垫过滤混合物，并在减压下将滤液蒸发。通过用(1∶5)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.975g固体。
MS：APCI(+ve)424(M+1)(iii)3-氯-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用在乙腈(10ml)中的氯化铜(II)(0.148g)、亚硝酸异戊酯(0.25ml)处理步骤(ii)的产物(0.39g)，并加热到65℃ 4小时。在减压下将反应混合物蒸发至油状物。用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)处理所述油，并在室温下搅拌2小时，然后在减压下蒸发。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入六氟磷酸溴代-三-吡咯烷基-鏻(0.116g)、异丙胺(0.054ml)和N，N-二异丙基乙基胺(0.06ml)，在室温下搅拌16小时。在减压下将混合物蒸发。通过用(1∶3)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.017g固体。
MS：APCI(+ve)428(M+1)
1H NMR：δ(CDCl3)7.76-7.06(7H，m)，5.82-5.80(1H，d)，5.10(2H，s)，4.31-4.15(2H，m)，3.65-3.62(2H，m)，2.95-2.82(4H，m)，1.98-1.95(2H，d)，1.27-1.25(6H，d)实施例1603-氨基-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
用实施例159步骤(ii)所述方法，由实施例156的产物制备标题化合物。得到0.6g固体。
MS：APCI(+ve)409(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.89-7.86(1H，d)，7.39-6.91(7H，m)，5.15(2H，s)，4.84-4.82(2H，s)，4.08-3.99(2H，m)，3.23-3.21(2H，m)，2.77-2.67(4H，m)，1.88-1.85(2H，m)，1.19-1.12(6H，d)实施例161N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892301232
(i)4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A0081892301241
在室温下，向搅拌的实施例159步骤(ii)的产物(0.456g)在乙腈(10ml)中的溶液中加入亚硝酸钠(0.11g)在水(1ml)中的溶液。1小时后，加入硫酸铁(0.3g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液，将混合物再搅拌30分钟。将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，将有机层干燥并在减压下蒸发。通过用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.29g油。
MS：APCI(+ve)409(M+1)(ii)N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
在室温下，将步骤(i)的产物(0.29g)在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中的溶液搅拌1小时。在减压下将溶液蒸发，将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入六氟磷酸溴代-三-吡咯烷基-鏻(0.16g)、异丙胺(0.06ml)和N，N-二异丙基乙基胺(0.06ml)。将溶液在室温下搅拌16小时，然后在减压下蒸发。通过用(1∶5)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.01g固体。
MS：APCI(+ve)394(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.89-6.95(9H，m)，5.13(2H，s)，4.15-3.97(4H，m)，3.01-2.95(2H，m)，2.59-2.49(2H，m)，1.85-1.82(2H，d)，1.13(6H，d)实施例162N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
Figure A0081892301251
用实施例161步骤(ii)的方法，由实施例161步骤(i)的产物(0.06g)和(S)-亮氨酰胺盐酸盐(0.056g)制备标题化合物。通过用(5∶1)乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的层析纯化。得到0.01g固体。
MS：APCI(+ve)465(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.04-6.92(11H，m)，5.13(2H，s)，4.44-3.99(4H，m)，3.03-2.93(2H，m)，2.60-2.49(2H，m)，1.85-1.50(5H，m)，0.88(6H，d)实施例1633-(乙基氨基)-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
向实施例160的产物(0.1g)、乙醛(0.015ml)、乙酸(1滴)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.1g)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥，在减压下蒸发。产量为0.035g。
MS：APCI(+ve)437(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.96-6.98(8H，m)，5.15(2H，s)，4.73-4.70(1H，t)，4.13-3.99(2H，m)，3.25-3.14(4H，m)，2.81-2.64(4H，m)，1.90-1.88(2H，m)，1.26-1.14(9H，m)实施例1643-(二乙基氨基)-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
由实施例163的反应混合物得到标题化合物。产量为0.052g。
MS：APCI(+ve)465(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)7.97-6.90(8H，m)，5.15(2H，s)，4.11-3.99(2H，m)，3.86-3.83(2H，m)，3.31-3.18(4H，m)，2.72-2.63(4H，m)，1.86(2H，m)，1.19-1.14(6H，d)，1.03-0.95(6H，m)实施例165N-(1-甲基乙基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
在0℃，2，6-二甲基吡啶(0.085ml)的存在下，由在二氯甲烷(10ml)中的实施例160的产物(0.1g)和甲磺酰氯(0.02ml)制备标题化合物。在室温下将反应混合物搅拌16小时。将混合物蒸发，溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥，在减压下蒸发。通过用(3∶1)乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.066g固体。
MS：APCI(+ve)487(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.63(1H，s)，8.16-8.13(1H，d)，7.76-7.10(7H，m)，5.16(2H，s)，4.14-3.99(2H，m)，3.27-3.23(2H，m)，3.19(3H，s)，2.93-2.70(4H，m)，1.89-1.86(2H，m)，1.17-1.14(6H，d)实施例1665-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺(i)4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
向冷却的、在无水四氢呋喃(20ml)中的三苯膦(2.13g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.28ml)的溶液中加入2-苯并噁唑啉酮(1g)。在0℃经10分钟后，逐份加入N-(叔丁氧基)-4-羟基哌啶(1.63g)(TetrahedronLetters，1996，6439-6442)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取，干燥，并在减压下蒸发。通过用(1∶2)乙醚/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.5g油。
MS：APCI(+ve)219(M+1)-BOC(ii)3-哌啶-4-基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮，三氟乙酸盐
Figure A0081892301282
在室温下，将步骤(i)的产物(0.5g)在(1∶1)三氟乙酸/二氯甲烷(10ml)中搅拌30分钟。在减压下将反应混合物蒸发以得到油。直接使用粗品。
MS：APCI(+ve)219(M+1)(iii)5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
通过实施例115步骤(ii)所述方法，由实施例117步骤(i)的产物(0.53g)和步骤(ii)的产物制备标题化合物。通过用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.28g固体。
MS：APCI(+ve)415(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.66-7.12(7H，m)，4.44-4.38(1H，m)，4.10-4.05(3H，m)，3.09-3.03(2H，t)，2.45-2.35(2H，m)，1.95-1.92(2H，m)，1.17-1.15(6H，d)
MP：162-168℃实施例167-169(i)4-氯-N-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
Figure A0081892301291
在室温下，向搅拌的4-氯-3-硝基苯甲酰氯(3.0g)和三乙胺(2.8ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中逐滴加入异丙胺(1.28ml)。在2小时后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，将有机层干燥并在减压下蒸发。产量为2.87g。
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.58(1H，d)，8.51(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.89(1H，d)，4.14-4.06(1H，m)，1.18(6H，d)(ii)实施例167-169
在65℃，将步骤(i)的产物(1mg)、N，N-二异丙基乙基胺(3当量)、适当的胺(1.5当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.16ml)中的溶液加热30小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物溶解在二甲基亚砜(0.4ml)中。实施例167N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺
MS：APCI(+ve)436(M+1)实施例1684-[4-(7-氯-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
Figure A0081892301302
MS：APCI(+ve)472(M+1)实施例1695-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺
通过实施例115步骤(ii)的方法，由1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.03g)和实施例117步骤(i)的产物(0.03g)制备标题化合物。通过用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱的层析纯化。得到0.017g白色固体。
MS：APCI(+ve)427(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.49(1H，d)，7.98(1H，d)，7.20(3H，m)，7.02(1H，t)，5.83(1H，d)，4.50(1H，m)，4.20(3H，m)，2.98(2H，t)，2.80(4H，m)，2.60(2H，t)，1.83(2H，m)，1.25(6H，d)实施例1704-[4-(2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
通过实施例115步骤(ii)的方法，由1-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物(Chem.Pharm.Bull.(1985)，33(3)，1104-15)(0.05g)和实施例167步骤(i)的产物(0.05g)制备标题化合物。通过用乙酸乙酯洗脱的层析纯化。得到0.03g白色固体。
MS：APCI(+ve)474(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)8.32(2H，m)，8.00(1H，d)，7.72(1H，t)，7.30(2H，m)，7.20(2H，d)，7.10(1H，t)，4.41(2H，d)，4.10(3H，m)，3.40(1H，m)，3.04(2H，t)，2.00(4H，m)，1.15(6H，d)实施例1711-(1-{2-氯-4-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮
Figure A0081892301321
将实施例120步骤(ii)的产物(0.25g)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(6m1)中，并将该溶液依次用2-咪唑甲醛(0.1g)、乙酸(0.13g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.37g)处理。在室温下将反应混合物搅拌3天。在3天结束时将混合物倒入过量的稀盐酸水溶液中，将该溶液静置10分钟，然后通过加入过量的碳酸氢钠水溶液进行碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层，干燥，并在减压下蒸发。通过用甲醇/氯仿(7/93)洗脱的层析纯化。得到0.05g固体。
MS：APCI(＝ve)438(M+1)
1H NMR：δ(DMSO-d6)11.84(1H，s)，7.41(1H，t)，7.31-7.27(2H，m)，7.11(1H，t)，6.97(1H，d)，6.92(2H，s)，6.73(1H，d)，6.57(1H，q)，6.06(1H，t)，5.14(2H，s)，4.19(2H，d)，3.98-3.93(1H，m)，3.15(2H，d)，2.78-2.63(4H，m)，1.83(2H，d)
MP：222-224℃药理分析
已知一些化合物例如苯甲酰基苯甲酰基腺苷三磷酸(bbATP)为P2X7受体的激动剂，引起在血浆膜中形成孔(Drug DevelopmentResearch(1996)，37(3)，第126页)。结果，当在溴化乙锭(荧光DNA探针)存在下使用bbATP激活所述受体时，观察到细胞内DNA结合的溴化乙锭的荧光增加。荧光增加能够用作P2X7受体激活的测量，因此对化合物对于P2X7受体的影响定量。
以这种方式，测试标题化合物中的每一个对P2X7受体的拮抗活性。因此，试验在96孔平底微量滴定板上进行，用100μl包含以下物质的受试溶液填充这些孔，包括：80μl包含10-4M溴化乙锭的THP-1细胞悬浮液(2.5×106细胞/ml)、10μl包含10-5M bbATP的高钾缓冲溶液和10μl包含1×10-4M受试化合物(在10％(v/v)DMSO中)的高钾缓冲溶液。用塑料盖覆盖平板且在37℃下孵育1小时。然后在Spectromax Gemini荧光平板读数器上将板读数，激发525nm，发射610nm，狭缝宽度：Ex15nm，Em20nm。为了比较，bbATP(P2X7受体激动剂)和N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺(WO99/29660，P2X7受体拮抗剂)在试验中分别用作对照组。从得到的读数值，对每一个受试化合物计算pIC50值，该值为将bbATP激动活性降低50％所需受试化合物浓度的负对数。然后，使用基于激动剂A50的改进的Cheng Prusoff算法(Trends in PharmacologicalSciences(1993)， 14(4)，110-2)校正pIC50。实施例化合物中的每一个显示的拮抗活性具有pIC50值＞5.00。

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A0081892300021
其中
A为苯基或含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；并且任选被C1-6烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、CF3、SO2Me、NHSO2Me或氰基取代；
B为C＝O、NH或SO2；
X为C＝O、CH(Me)、O或(CH2)p，其中p为0或1；
Y为O、CH2、NH或S；
Z为C＝O或SO2，条件是当Z为C＝O时，则Y为O、CH2或S；
R为氢或C1-6烷基；
R1为氢、卤素；
R2为任选被CO2H、CO2烷基、CONH2取代的苯基；或R2为OH，NHR3，NHCH(R4)(CHR5)nR6，NH-R7-R8，SO2NH烷基，NHCO烷基，NHSO2烷基，吗啉，NR9R10，被苯基、烷氧基苯基、吡啶基或氟代苯基取代的哌嗪；
n为0、1或2；
R3为氢，任选含一个氮原子的二或三环饱和环体系，哌啶基，烷基吡咯烷，乙炔基环己基，含2或3个杂原子的5元芳环，任选被烷基、氰基或羟基取代的C4-6环烷基，或者任选在烷基链中含一个氧原子并且任选被一个或更多个选自乙炔基、氰基、氟代基、二烷基氨基、羟基、硫烷基、CO2R11或CONH2的取代基取代的C1-8烷基；
R4为氢或任选被羟基或烷氧基取代的烷基；
R5为氢或羟基；
R6为CO2R11，NHCO2R12，CONH2，或含一个氧原子的5或6元饱和环，含一个或两个选自O、N或S的杂原子的5元杂环，或者任选被一个或更多个选自烷基、羟基、氨基、烷氧基或硝基的基团取代的苯基；
R6为烷基；
R7为环戊烷环；
R8为苯基；
R9和R10独立为氢，苄基，链烯基，环烷基，任选被羟基、烷氧基、氰基、二烷基氨基、苯基、吡啶基或CO2R11取代的烷基；或者R9和R10一起形成任选含另一个杂原子并任选被一个或更多个选自烷基(任选在链中含一个氧原子，并任选被羟基取代)、CO烷基、CO2R11、COR13R14、CHO或哌啶的基团取代的5-7元饱和或部分饱和环；
R11为氢或烷基；
R12为烷基；和
R13和R14独立为氢或烷基。
2.一种权利要求1的化合物，其中A为任选被C1-6烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、CF3、SO2Me、NHSO2Me或氰基取代的苯基。
3.一种权利要求1或2的化合物，其中B为C＝O。
4.一种权利要求1-3中任一项的化合物，其中X为CH2，Y为O，Z为C＝O。
5.一种权利要求1-4中任一项的化合物，其中R为氢。
6.一种权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为氢。
7.一种权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为NR9R10，其中R9或R10中的一个为氢，另一个为烷基。
8.一种权利要求1的化合物，它是：2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸，1-{1-[2-硝基-4-(苯基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸甲酯，2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酰胺，2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸甲酯，2-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)苯甲酸，2-({4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}羰基)苯甲酸甲酯，N-(1，1-二甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[(1R)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸甲酯，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺，N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺，(2S)-3-甲基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丁酸乙酯，3-羟基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸甲酯，N-[2-(3，4-二羟基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-苯乙基)苯甲酰胺，N-[(4-氨基苯基)甲基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-噻吩-2-基乙基)苯甲酰胺，N-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-双环[2.2.1]庚-2-基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(2-氟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-N-[(3-硝基苯基)甲基]-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-{[3，4，5-三(甲氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-苯基环丙基)苯甲酰胺，N-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺，N-(1，3-二甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(1-甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(1-甲基己基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(3-甲基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[(2-氨基苯基)甲基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[2-(乙硫基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[(1S)-1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(4-甲基环己基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-{2-羟基-1-[(甲氧基)甲基]-2-苯基乙基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-环丙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，N-(1-甲基丙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，N-[2-(3，4-二羟基苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[(1S)-1-(羟甲基)丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]苯甲酰胺，N-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(4-羟基丁基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-三环[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基苯甲酰胺，N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(2-羟基-1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-{2-[(2-羟乙基)氧基]乙基}-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[1-(羟甲基)丁基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-2-羟基环己基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，3-羟基-2-[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯，N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，1-{1-[4-(吗啉-4-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，N，N-二甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N，N-双(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(2-羟乙基)-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，1-(1-{2-硝基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，N-[(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-乙基-N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，1-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，1-{1-[4-(氮杂环庚烷(azepan)-1-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，N，N-二乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，N-丁基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，1-{1-[2-硝基-4-(哌啶-1-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)(苯基甲基)氨基]乙酸乙酯，N-(2-羟乙基)-N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，1-(1-{2-硝基-4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，1-{1-[2-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，N-(2-羟乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-戊基苯甲酰胺，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-乙基-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，(2S)-1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，N-(2-氰基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，1-(1-{4-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，1-[1-(4-{[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，1-{1-[4-({4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，1-{1-[2-硝基-4-(硫代吗啉-4-基羰基)苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，1-(1-{4-[(4-{2-[(2-羟乙基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，N-乙基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺，N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-丙-2-炔基苯甲酰胺，1-(1-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，1-[1-(4-{[2-(羟甲基)哌啶-1-基]羰基}-2-硝基苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，4-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌嗪-1-甲醛，N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(苯基甲基)苯甲酰胺，4-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌嗪-1-甲酸乙酯，1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-4-甲酸乙酯，1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-3-甲酰胺，1-(1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，1-{1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)-2-硝基苯基]哌啶-4-基}-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，N-乙基-N-(2-甲基丙-2-烯基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N，N-双(氰基甲基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-丁基-N-(氰基甲基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N，N-双(2-羟基丙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，1-(1-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，1-(1-{4-[(2，5-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]-2-硝基苯基}哌啶-4-基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-丙基苯甲酰胺，N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N，N-二乙基-1-({3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}羰基)哌啶-3-甲酰胺，N-环己基-N-甲基-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[2-(甲氧基)乙基]-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，N-(1-甲基乙基)-3-硝基-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯磺酰胺，1-[1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基]-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，3-氰基-N-(1-甲基乙基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酰胺，N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}丙烷-2-磺酰胺，N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-1-氰基环丙烷甲酰胺，(2S)-N-{3-氯-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯基}-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺，5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(顺式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，±-5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[(反式)-3-甲基-4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-(4-羟基环己基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-[1-(羟基甲基)丙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-环丁基-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-环戊基-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-(1-乙炔基环己基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-(1，1-二乙基丙-2-炔基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺，N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-甲酰胺，N-(1-甲基乙基)-2-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，N-(1-甲基乙基)-3-(甲基磺酰基)-4-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺，N-[(1R)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，5-氯-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，5-氯-N-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，N-(2-氨基-1-氰基-2-氧代乙基)-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，N-[(1R)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，N-[(1S)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，N-[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]-5-氯-6-[4-(2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲酰胺，5-氯-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，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9.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂、辅助剂或载体结合的权利要求1-8中任一项的化合物。
10.一种用于治疗的权利要求1-8中任一项的化合物。
11.一种用于治疗类风湿性关节炎的权利要求1-8中任一项的化合物。
12.一种权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
13.一种实施免疫抑制的方法，它包括将治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物给予患者。
14.一种制备式(I)化合物的方法，它包括使式(II)的化合物其中R、R1、X、Y和Z如式(I)中所定义或者是其受保护的衍生物，与式(III)的化合物反应：其中B和R2如式(I)中所定义或者是其受保护的衍生物，L为离去基团，任选其后以任何顺序进行：·将一个或更多个官能团转化为另一些官能团·除去任何保护基团·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101663700B (zh) * 2007-05-08 2011-12-07 索尼爱立信移动通讯有限公司 响应于累计使用来控制电致发光面板
CN102471284A (zh) * 2009-07-30 2012-05-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x7调节剂的二氢嘧啶酮酰胺
CN101296907B (zh) * 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
CN107646034A (zh) * 2015-05-22 2018-01-30 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 3‑(6‑氯‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑(2h)‑1,4‑苯并噁嗪‑4‑基)丙酸衍生物或它们作为kmo抑制剂的用途
CN109136361A (zh) * 2018-08-01 2019-01-04 广州医科大学附属第三医院（广州重症孕产妇救治中心、广州柔济医院） P2x7受体在诊断和治疗类风湿关节炎方面的应用

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2002085361A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Euro-Celtique, S.A. Benzimidazolone compounds
DK1598338T5 (da) * 2001-04-18 2010-01-18 Euro Celtique Sa 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-derivater og relaterede forbindelser som nociceptinanaloger og ORL1-ligander til behandlingen af smerte
CA2444108C (en) * 2001-04-18 2012-07-24 Euro-Celtique, S.A. Nociceptin analogs
DK1385515T3 (da) 2001-04-18 2008-10-27 Euro Celtique Sa Spiropyrazole forbindelser
WO2002085354A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Euro-Celtique S.A. Spiroindene and spiroindane compounds
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
ES2295553T3 (es) * 2002-02-12 2008-04-16 Smithkline Beecham Corporation Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de p38.
US7176310B1 (en) 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
ES2193875B2 (es) 2002-04-09 2005-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
DK1473367T3 (da) * 2003-04-17 2007-10-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Midler og fremgangsmåder til diagnosticering og behandling af effektive lidelser
ATE355273T1 (de) * 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
GB0324498D0 (en) * 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
CA2557372C (en) * 2004-03-05 2013-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
US20080287467A1 (en) * 2004-05-06 2008-11-20 Gen Tamura Therapeutic Agent for Respiratory Diseases
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
EP1776352A1 (en) * 2004-06-29 2007-04-25 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-[4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP4958785B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
TW200624427A (en) 2004-09-20 2006-07-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
EP2540296A1 (en) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006136791A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astrazeneca Ab Polymorphisms and haplotypes in p2x7 gene and their use in determining susceptibility for atherosclerosis-mediated diseases
CA2625940A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Irma Bernatchez-Lemaire Use of histogranin and histogranin-like compounds as inhibitors of p2x7 receptor function and as anti-arthritic agents
CN101300235B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
WO2007025900A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p3x2/3 modulators
US8288413B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-16 Glaxo Group Limited Benzimidazolones which have activity at M1 receptor
AU2006296369B2 (en) * 2005-09-30 2012-12-20 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
WO2007036718A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
FR2892722B1 (fr) * 2005-11-02 2008-08-15 Clinigenetics Sa Composes de type methanone et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires
WO2007115192A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Abbott Laboratories P2x7 antagonists to treat affective disorders
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008060568A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Neurogen Corporation Amide-substituted aryl piperidines
WO2008112205A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
AU2008228067B2 (en) * 2007-03-22 2011-12-08 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US8119661B2 (en) * 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009043784A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
WO2009108551A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
PL2105164T3 (pl) 2008-03-25 2011-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści P2X7R i ich zastosowanie
US20090275574A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-05 Astrazeneca Ab Novel compounds-300
US8748623B2 (en) * 2009-02-17 2014-06-10 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators
ES2380908T3 (es) 2009-04-14 2012-05-21 Affectis Pharmaceuticals Ag Antagonistas de p2x7r novedosos y su uso
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
US8691556B2 (en) 2009-12-08 2014-04-08 Vanderbilt University Methods and compositions for vein harvest and autografting
AU2011252351A1 (en) 2010-05-14 2012-10-11 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists
CA2811990C (en) 2010-08-23 2023-03-21 Dean Y. Maeda Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
EP2734517B1 (en) * 2011-07-18 2017-08-30 Merck Patent GmbH Benzamides
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106507A (en) * 1992-08-07 1997-11-20 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type
WO1996013262A1 (en) * 1994-10-27 1996-05-09 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101296907B (zh) * 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
CN101663700B (zh) * 2007-05-08 2011-12-07 索尼爱立信移动通讯有限公司 响应于累计使用来控制电致发光面板
CN102471284A (zh) * 2009-07-30 2012-05-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x7调节剂的二氢嘧啶酮酰胺
CN107646034A (zh) * 2015-05-22 2018-01-30 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 3‑(6‑氯‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑(2h)‑1,4‑苯并噁嗪‑4‑基)丙酸衍生物或它们作为kmo抑制剂的用途
CN107646034B (zh) * 2015-05-22 2021-06-15 爱丁堡大学理事会 3-(6-氯-3-氧代-3,4-二氢-(2h)-1,4-苯并噁嗪-4-基)丙酸衍生物或它们作为kmo抑制剂的用途
CN109136361A (zh) * 2018-08-01 2019-01-04 广州医科大学附属第三医院（广州重症孕产妇救治中心、广州柔济医院） P2x7受体在诊断和治疗类风湿关节炎方面的应用

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