CN1419445A - 用于提高了储存稳定性的药物制剂的包衣及粘合剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于口服或者皮肤药物剂型的一种包衣及粘合剂的制备方法，该剂型基本上由(a)由游离基聚合而成的C₁－C₄丙烯酸或者甲基丙烯酸酯组成的，进一步可含有具有官能性叔胺基团的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物，所述共聚物以平均粒径1－40μm的粉末形式使用，(b)3－15％按组分(a)重量计的乳化剂，其HLB值至少为14，和(c)5－50％按组分(a)重量计的C₁₂－C₁₈一元羧酸或C₁₂－C₁₈羟基化合物组成，组分(a)、(b)和(c)互相混合，可加入或者不加入水，适当时可加入一种药学活性化合物和常用的添加剂，所述包衣和粘合剂从混合物中通过熔化、浇铸、铺展或者喷雾制备得到。本发明进一步的涉及包衣及粘合剂本身。

Description

用于提高了储存稳定性的药物 制剂的包衣及粘合剂

本发明涉及一种用于提高了储存稳定性的药物制剂的包衣及粘合剂。

背景技术

WO00/05307记载了一种用于口服配制品或皮肤药物的包衣及粘合剂的生产过程，所述配制品由以下成分构成：(a)35-98％重量的由自由基聚合而成的C₁-C₄丙烯酸或甲基丙烯酸酯构成的共聚物，进一步的，含有具有官能性叔铵基团的甲基丙烯酸酯单酯，和(b)1-50％重量的增塑剂，及(c)1-15％重量且HLB值至少为14的乳化剂，(a)、(b)、(c)组分互相混合，可加水或不加水，任选的，可加入药学活性化合物，进一步的，可加入常用的添加剂，包衣及粘合剂经过熔化、浇铸、涂布或喷雾制备得到，共聚物(a)制成平均粒径为1-40μm的粉末形式。

按照以上定义的粉末形式制备的配制品，其结合有增塑剂和乳化剂，可使之不必加入酸，就能由对应的共聚物转化成稳定的水溶液或水分散体。其另一优点是可避免其它配制品中包衣剂的苦味。包衣及粘合剂虽更难溶于水，却能更快的在人工胃液中分散。因此它们尤其适合于制备能在胃液中快速分解的能隔离苦味的制剂。但是本文没有详述关于包衣的水渗透性。

目标及成果

当一系列的药学活性化合物在干燥空气中非常稳定时，它们对于水分及与水分相关的在碱性pH范围中的pH变换非常的敏感。用于包衣或结合药物制剂的储存条件并不是随处都优选的，由此，比如，在热带地区，所述药物制剂在使用前暴露于相对较高的空气湿度中能保存相对较长的时间。因此，让尽可能少的水分透过药剂包衣剂或粘合剂进入封合的活性化合物是很重要的。所以，制备可用于口服或皮肤配制品且能确保隔离大气湿度的包衣及粘合剂可看作是本发明的目标之一。

本发明基本上以WO00/05307展开。此处所描述的包衣及粘合剂，特别的将进一步改进成具有这样的效果：它们的水蒸气渗透性将在不增加其它性质(如，在人工胃液中快速的崩解及原本优良的可加工性受到不利的影响)的情况下得到改进。

所述目的通过用于口服或皮肤药剂的包衣及粘合剂的生产过程而实现。所述操作过程基本上包括：

(a)由自由基聚合的C₁-C₄丙烯酸或甲基丙烯酸酯组成的共聚物，进一步的，含具有叔铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体，共聚物制成平均粒径为1-40μm的粉末形式

(b)基于组分(a)计3-15％重量的乳化剂，其HLB值至少为14

(c)基于组分(a)计5-50％重量的C₁₂-C₁₈一元羧酸或者C₁₂-C₁₈羟基化合物

将组分(a)、(b)和(c)互相混合，可加入或不加入水，任选的，可加入一种药学活性化合物，进一步的，可加入常用的添加剂，再通过熔化、浇铸、铺展、喷雾或制粒将包衣及粘合剂从混合物的形式制成产品。

按照DIN53122测定WO00/05307中的包衣及粘合剂的水蒸汽渗透性为400(g/m²/d)或更高，本发明的包衣及粘合剂的水蒸汽渗透性最高为350(g/m²/d)，优选最高为300(g/m²/d)，特别优选最高为200(g/m²/d)。将组分(a)、(b)与组分(c)相结合，其与WO00/05307相应的包衣及粘合剂的已知优良特性没有受到不良的影响，这样的效果是不可预见的。具体来说，使用组分(c)还极有可能或者完全不需要使用常用的增塑剂。这是一项更进一步的优点，因为人们一直在努力减少药物制剂中的组分数量。

发明的实施

组分(a)

共聚物(a)基本上或完全由自由基聚合而成的C₁-C₄丙烯酸或者甲基丙烯酸酯组成，进一步的含具有叔铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体。

合适的具有叔铵基团的单体列于US4705695的第3栏64行到第4栏13行之间。特别提及的，单体可以由丙烯酸二甲胺乙酯、丙烯酸2-二甲胺丙酯、甲基丙烯酸二甲胺丙酯、丙烯酸二甲胺苄酯、甲基丙烯酸二甲胺苄酯、丙烯酸(3-二甲胺-2，2-二甲基)丙基酯、甲基丙烯酸(二甲胺-2，2-二甲基)丙基酯、丙烯酸(3-二乙胺-2，2-二甲基)丙基酯和甲基丙烯酸(二乙胺-2，2-二甲基)丙基酯构成。特别优选的是甲基丙烯酸二甲胺乙酯。

共聚物中含叔胺基团的单体的有利范围在30％和70％重量之间，优选在40％和60％重量之间。C₁-C₄丙烯酸或者甲基丙烯酸酯的比例在70-30％重量之间，可以由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯组成。

组分(a)相应的含叔胺基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物是可以合成的，例如，20-30％重量的甲基丙烯酸甲酯、20-30％重量的甲基丙烯酸丁酯和60-40％重量的甲基丙烯酸二甲胺乙酯。配制品中组分(a)的比例优选在50-90％重量之间。

共聚物(a)基本上可通过自由基物质、溶液、珠粒或乳液聚合反应按已知方法得到。在操作前必须通过适宜的研磨、干燥或者喷雾的方法使它们具有与本发明范围相符的粒径。本领域技术人员对于适合制备粉末的设备都是熟知的，如喷气磨(air-jet mills)、孔盘磨(pinneddisc mills)、扇风磨(fan mills)。如有需要，可增加适当的过筛操作。适宜大工业量的磨是，例如，可在过压约6巴的条件下进行操作的反喷气磨(counter-jet mill，Multi No.4200)。

粉末的平均粒径可按以下方法测定：

-通过喷气筛分的方法将研磨产品的单一部分变成若干分散的小部分。该方法所能达到的测定范围在一定程度上比其它方法更不精确。至少70％，优选90％质量(质量分布)的粒子的粒径在本发明所述的1-40μm，优选10-30μm之间。

-特别适合于测定粒子粒径分布的方法是激光散射。商业可得的仪器允许在空气介质(Malvern S3.01粒度分级器)中测量，或者，优选在液体介质中测定(LOT，Galai CIS 1)。使用液体介质测定的先决条件是：测量时，聚合物不会在其中溶解或以其它的方式发生颗粒转变。适宜的介质是，例如，高度稀释(约0.02％浓度)的多乙氧基醚(polysorbate80)水溶液。粒子的平均直径必须在1-40μm，优选5-35μm，特别优选10-20μm之间。

组分(b)

乳化剂或者表面活性剂是具有两性溶解性质的表面活性物质，即，其分子中具有非极性、亲脂性和极性、亲水性的中心(P.H.List，Arzneiformen-lehre，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH斯图加特，1982，Chap.6.2.)。由于分子结构的关系，离子型和非离子型乳化剂之间存在着区别。

HLB是非离子型表面活性剂亲水程度或亲脂程度的尺度，由1950年Griffin介绍使用。其可通过苯酚滴定法在试验中确定，该方法参照Marszall；cf.“Parfümerie，Kosmetik”(香料，化妆品)，第60卷，1979年，第444-448页；进一步的可参考Rmpp，Chemie-Lexikon第8版，1983年，1750页。也可参见，如，US4795643(seth)。

HLB(亲水性/亲脂性平衡值)只能在非离子型乳化剂的情况下准确的测定。当乳化剂是阴离子型时，只能通过计算的方法得出，但事实上所得的值经常超过、或者远远超过14。

根据本发明，可以理解乳化剂(b)的HLB值应在低于14，亲水性、非离子型乳化剂的HLB范围至少为14，同样的，亲水性、阴离子型乳化剂及其盐计算所得的HLB值超过14。HLB值低于14的乳化剂，如甘油单硬脂酸酯，事实上还可含有，但其并不能代替HLB值至少为14的乳化剂(b)。适宜的乳化剂(b)是，例如，十二烷基硫酸钠和十六烷基硬脂基硫酸钠、蔗糖硬脂酸酯和多乙氧基醚(polysorbate80)。乳化剂(b)使用量为组分(a)重量的1-15％，优选5-10％。同样，也可使用乳化剂的混合物。

配制品中乳化剂(b)的加入可采用大家熟知的方法，直接加入，加在水性溶液中或者在经过热预处理的混合物中。

根据类型(亲脂型或亲水型)及所用量不同，乳化剂会影响聚合物层的官能度。

组分(c)

组分(c)：组分(a)重量的5-50％，优选10-20％C₁₂-C₁₈一元羧酸或者C₁₂-C₁₈羟基化合物。组分(c)对配制品出乎意料的低水蒸气渗透性起关键作用。

优选无支链的C₁₂-C₁₈一元羧酸或者C₁₂-C₁₈羟基化合物[sic]。任选的，所提及物质的含支链的衍生物也是适用的。

C₁₂-C₁₈一元羧酸是，例如，具体的说，十二酸和十四酸。优选十六酸和十八酸。

C₁₂-C₁₈羟基化合物，具体说是，具有端羟基的链烷醇，诸如，例如，十二烷醇或者十八烷醇。

其它添加剂

通常在操作中，会向本发明的配制品中加入包衣及粘合剂的常用添加剂。

在药剂薄膜或者包衣中的常用添加剂的使用量和使用方法对于本领域技术人员是熟知的。常用添加剂可以是，如，脱模剂、着色剂、稳定剂、抗氧化剂、致孔剂、促渗透剂、光泽剂、芳香物质或者矫味剂。它们作为加工助剂使用，为安全及可重复的配制品操作过程和长期储存的优良稳定性提供了保证，或者，它们使剂型增加了其它的优良特性。在操作前，先将添加剂加入到聚合物配制品中，这样能影响包衣的渗透性；这项操作任选可作为一种附加的控制参量。

●脱模剂：

脱模剂通常具有亲脂特性，常加入到喷雾混悬液中。它们用于防止薄膜包衣中小核的结块。优选的是滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、重质硅酸(ground silicic acid)、高岭土或HLB值在3-8之间的非离子型乳化剂。在本发明包衣及粘合剂中通常使用的脱模剂的量是按组分(a)重量计的0.5-100％。

在一项特别优选实施方案中，加入脱模剂用作非薄膜包衣的最后膜层。操作中脱模剂以粉末(以浓缩的形式，浓度90-100％)的形式使用，或者从喷雾形成的含5-30％固体内容物的水性混悬液。所需脱模剂的量少于掺入聚合物膜层时的情况，应是按药剂型重量计的0.1-2％。

●着色剂

基本上以可溶性色素的形式加入。通常，使用氧化铝或者氧化铁颜料。二氧化钛作为白色颜料使用。本发明包衣及粘合剂[无色]中着色剂的常用量是聚合物混合体重量的20-60％。由于着色剂的高粘合力，其操作量也可高至100％重量。

在一项特别优选的实施方案中，着色剂用作非薄膜包衣的最后膜层。着色剂以粉末(以浓缩的形式，浓度90-100％)的形式，或者从喷雾形成的含5-30％固体内容物的水悬浮液中起作用。所需着色剂的量少于掺入聚合物膜层时的情况，应是药剂型重量的0.1-2％。

原则上，同样也是当然的，使用的所有物质必须是毒理学上可接受的，并在用于药学上时不会对患者产生危险的。

其它的添加剂也可以是增塑剂。常用量在0-50％重量，优选0-20％重量，特别是0-10％重量。特别优选的量是至多5％重量，或者不含增塑剂，这是因为由于加入了组分(c)[sic]之后，配制品通常已具有足够的弹性，而附加的增塑剂则将产生我们所不期望的粘性。

增塑剂对聚合物膜层的官能度产生的影响依赖于其类型(亲脂性或者亲水性)及所加入的量。通过与聚合物发生物理反应，增塑剂能降低其玻璃转化温度，且，根据其加入量的不同，增塑剂能促进薄膜包衣。适宜的物质通常其分子量在100-20000之间，且在分子中含有一种或多种亲脂性的基团，如，羟基、酯基或胺基。

示例性的适宜的增塑剂是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸乙酰三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。上述物质可用通常在室温下是液体的酯类制备而得，如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸酯和癸二酸酯。

向配制品中加入增塑剂可通过熟知的方法操作，直接的以水溶液加入或者经过热预处理的混合物加入。当然也可以使用多种增塑剂的混合物。

生产过程

组分(a)、(b)和(c)在室温或者较高的温度下互相混合，可加入或不加入水，如有需要，可加入药学活性化合物，进一步的，可加入常用的添加剂，之后包衣及粘合剂通过熔化、浇铸、铺展、喷雾或者制粒制备而成。决定药剂型中功能性效果的先决条件是所述包衣及粘合剂的薄膜包衣。

在操作过程中，薄膜包衣是独立进行的，其需要能量的供给。能量的供给可通过(热)对流、辐射(红外或微波)或者传导进行。作为悬浮剂使用的水在此需要进行蒸发，如有需要，也可使用真空加速蒸发。薄膜包衣所需的温度依赖于所用组分之间的结合程度。

使用本发明配制品用于粘合剂的生产

作为粘合剂使用的操作，例如，将水性聚合物悬浮液喷涂在不含活性化合物的核芯(空白颗粒，nonpareilles)上，同时加入其粉末化的活性化合物或者混合物。进一步的实施方案是将聚合物的水悬浮液和溶解于其中或混悬于其中的活性化合物一起喷涂。

使用本发明配制品用于包衣剂的生产

预先制备用于包衣的载体是胶囊、片剂、颗粒、小丸、规则或不规则晶体。颗粒、小丸或者晶体的尺寸在0.01-2.5mm之间，片剂在2.5-30.0mm之间。胶囊由明胶、淀粉或者纤维素衍生物构成。

通常，粉末和晶体含有100％的生物活性物质。预先制备的载体含有约0.1-99％的生物活性物质或药学活性化合物，及[sic]1-99.9％重量的可进一步含有的药用赋形剂。

通常的制备操作是直接压片、干粉压片、潮湿或烧结制粒、挤压及随后圆形化、湿法或者干法制粒或者直接成丸(如，通过平板)，或，将不含活性化合物的小球(nonpareilles)或含活性化合物的颗粒与粉末相结合(粉末分层)。

除了活性化合物之外，还可以含有进一步的药学辅料：粘合剂，如纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、湿润剂、崩解促进剂、润滑剂、崩解剂、(甲基)丙烯酸酯、淀粉及其衍生物、糖增溶剂或其它。

特别重要的是核芯的崩解时间，它影响着活性化合物的释放。如今，根据欧洲药典(Ph.Eur.)，在崩解度的测试中需要达到低于5分钟或者低于10分钟的快速崩解时限。长时间的崩解时限因此就成了一个问题，因为附加的包衣将进一步的延长活性化合物的释放时间，且将带来治疗效果上的问题。如今30分钟被视为崩解时间的最高值。测试在水中和人工胃液(0.1N HCl)中进行。使用的核芯具有均匀或者分层的结构。如果表面上嵌有刻纹，必须使之用包衣尽可能覆盖，但是只能微量的填入。本发明聚合物粉末上膜层的厚度变化的幅度很大，其依赖于操作的过程或者添加剂的量。该厚度在1-100μm之间，优选10-50μm。在常见片剂中，该厚度与使用0.5-5％重量的聚合物相对应。

经包衣的微型颗粒可通过K.Lehmann等的德国制药Drugs made inGermany 37，2，53-60(1994)及T.E.Beckert等的国际药剂学杂志International Journal of Pharmaceutics 143，(1996)，13-23所述的方法压片，以获得聚合物功能未受显著影响的崩解片剂。

在最终剂型中的薄膜包衣聚合物膜层的功能可以是多种多样的：

●为对抗由湿度、空气、光等造成的不利的环境影响所作的保护

●隔离气味或者口味

●以颜色作为标志

●机械稳定

●隔离互不相容的成分

●避免与粘膜发生粘附

●活性化合物暂时的迟滞释放

●活性化合物pH控制型释放

●将核芯与深层包衣相隔离

即使所含的固体内容物高达30％，聚合物混合物的低粘度在水性分散体中依然是有利的，至于片剂表面有刻纹的情况，则应仔细反复的制备。

尤其有利的是本发明聚合物混合体的优良的保护和隔离作用，同时对片剂的崩解所造成的影响很微弱。即使使用1％重量这样很少量的聚合物，也能使味觉的隔离持续30秒以上。含甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲胺乙酯的比例为25∶25∶50的共聚物(EUDRAGIT^EPO)的增厚的包衣膜改善了味觉的隐藏效果，且没有延长配制品在0.1N HCl中的崩解时间。同样的优点是：用有高含量的着色剂聚合物包衣可以对有色的核芯进行允许的掩盖。一项优选的实施方案是在含活性化合物的核芯上的包衣膜中嵌入第二种活性化合物。

本发明配制品在载体生产上的应用

本发明配制品可通过制粒、浇铸、铺展或者通过以粉末的形式喷雾、作为一种熔化物或者水性混悬液的方式应用。水在此处作为主要的载体使用，以在球形核芯上均匀的涂布薄层的包衣膜，如，通过喷涂的方法。当用于包衣时，应进行铺展的操作方法。使用的操作方式主要依赖于载体物的选择。干粉末通过铺展或者敷粉的方式使用，如果合适的话也可使用静电力。薄膜包衣可依靠热的作用进行。在具体实施中，形成均一、密封的衣膜是最关键的。

背景技术中的应用操作可参见，例如，Bauer，Lehmann，Osterwald、Rothgang的“berzogene Arzneiformen”(包衣剂型)。Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH斯图加特，第7章，第165-196页。

与申请相关的特性、所需进行的测试及详细的说明已列于药典中。

详细内容可见于教科书，如：

●Voigt，R.(1984)：Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie(制药工艺课本)；Verlag Chemie Weinheim-BeerfieldBeach/佛罗里达州-Basle。

●Sucker，H.，Fuchs，P.，Speiser，P.:PharmazeutischeTechnologie(制药工艺)，Georg Thieme Verlag斯图加特(1991)，特别参见第15和16章，第626-642页。

●Gennaro，A.R.(编者)，Remington’s pharmaceutical sciences(雷鸣顿药物科学)，Mack出版公司，Easton宾夕法尼亚州(1985)，第88章，第1567-1573页。

●List，P.H.(1982)：Arzneiformenlehre(药物剂型理论)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，斯图加特。

生物活性物质

本发明中使用的药学物质意在用于人体或动物体体表或者体内，用以

1.治疗、减轻、预防或者诊断其疾病、痛苦、体伤或者病理学症状。

2.能够识别身体状态或者精神状态的情况、状态或者功能。

3.替代产生于人体或者动物体的活性化合物或者体液。

4.对抗、消灭或者反映有害的病原体、寄生虫或外源性物质，或者

5.影响身体状态或者精神状态的情况、状态或者功能。

常用的药物可从参考书中获得，比如Rote Liste或者默克索引。

本发明配合物适用于优选以隔离或者被保护状态给药的任一种基本或所需的药学活性化合物的使用，如，抗抑郁剂、β-受体拮抗剂、抗糖尿病药物、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神药物、镇静剂、止吐剂、肌松药、糖皮质激素、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎治疗剂、抗变态反应药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血药、抗真菌剂、止咳药、动脉硬化剂、利尿剂、酶类、酶抑制剂、抗痛风药、激素及其抑制剂、强心甙、免疫治疗剂及细胞因子、通便剂、hypolipidaemics、降血脂药物、胃肠道治疗剂、抗偏头痛药、矿物质制剂、耳科药物、抗帕金森药物、甲状腺治疗剂、镇痉药、血小板凝集抑制剂、维生素、细胞抑制剂及转移抑制剂、植物药物、化学治疗剂和氨基酸。

示例性的适宜的活性化合物是阿卡波糖、非甾体镇痛药、强心甙、乙酰水杨酸、抗病毒剂、阿克拉霉素[sic]、阿昔洛韦、顺铂、放线菌素、α-和β-拟交感神经药物、别嘌醇[sic]、alosetrone、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨喋呤、顺-对氨基水杨酸、阿米替林、氨氯地平[sic]、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、阿伐他汀、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他斯汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、地西泮及其衍生物、布地奈德、bufexamac、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、cefalosporins[sic]、celetoxib、西替利嗪、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、茶叶碱及其衍生物、胰蛋白酶类、西米替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、cotrimazole、可待因、咖啡因、维生素D及其衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素及其衍生物、半胱氨酸、阿糖孢苷、环磷酰胺、环孢菌素、环丙孕酮、阿糖孢苷[sic]、达哌拉唑、炔雌醇、地奈德、双肼曲嗪、地尔硫、麦角生物碱、茶苯海明、次硫酸二甲基酯、二甲硅油[sic]、dipyridarnoi[sic]、多潘立酮及其衍生物[sic]、donepzil、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、苯吡甲醇胺、达哌唑[sic]、苯并二氮、双氯芬酸、抗生素甙类、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依纳普利、麻黄素、肾上腺素、依泊汀及其衍生物、吗啡喃类、钙拮抗剂、伊利替康、莫达非尼、奥利司他、抗生素肽、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸酯、西地那非、托吡酯、大环内酯类抗生素、依索拉唑、雌激素及其衍生物、gestagen及其衍生物、睾丸激素及其衍生物、雄激素及其衍生物、乙水杨胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、一羟茶碱、依托泊甙、泛替洛韦、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、回旋酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促滤泡素、福莫特罗、磷霉素、呋噻米、夫西地酸、加兰他敏、戈洛帕米、更替洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏属、St.John’s植物、格列本脲、作为口服抗糖尿病使用的脲衍生物、胰高血糖素、氨基葡萄糖及其衍生物、谷胱甘肽、甘油及其衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、回旋酶抑制剂[sic]、胍乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素及其衍生物、透明质酸、肼曲嗪、氢氯噻嗪及其衍生物、水杨酸酯、羟嗪、伊达比星、异环磷酰胺、米帕明、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、碘及其衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、山梨醇及其衍生物、依曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左旋美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸及其衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、罗氮芥、洛派丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯咪唑、美贝韦林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲泼尼松、美罗培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃静、二甲双胍、甲氨喋呤、哌醋甲酯、甲泼尼龙、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、吗啡及其衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可汀、那他霉素、新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟灭酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素及其衍生物、诺氟沙星、novamine sulphone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉秦、奥美拉唑、奥莫康唑、odansetrone、奥利司他、奥赛米韦、奥沙西罗、苯唑西林、奥西康唑、羟甲唑啉、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素类、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗西康、普拉克索、帕伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素类、丙硫异烟胺、丙羟茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利舍平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、rosiglitazone、罗沙替丁、罗红霉素、螺可吉宁、芦丁及其衍生物、sabadilla、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、selegenin、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林[sic]、硅酸酯、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司氟沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺类、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒马普坦、氯琥珀胆碱、他克林、他可莫司、他林洛尔、他莫昔芬、牛黄罗定、tazorotene、替加色罗、替马西泮、替尼泊苷、替诺西康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑啉、可可碱、茶碱、butizine、甲巯咪唑、吩噻嗪、塞替哌、噻加宾、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺[sic]、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替堪、托拉塞米、anti6strogens[sic]、曲马朵、曲马唑啉、群多普利、反丙环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙及其衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、trifosfamide、曲金刚胺、氨丁三醇、tropalpine、曲克芦丁、妥洛特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸[sic]、鹅去氧胆酸[sic]、伐昔洛韦、戊地克西、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙秦、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、华法林、尼克占替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定、佐米曲坦、唑吡坦、zoplicone、佐替平等等。

如果需要的话，这些活性化合物可以其药学可接受的盐或者衍生物的形式使用，具有手性活性化合物的光学活性异构体和外消旋体或者非对映异构体的混合物也可以使用。如有需要，本发明组合物可含有两种或者多种药学活性化合物。

示例性的、特别优选的活性化合物是

乙酰水杨酸、卡贝索酮、头孢噻吩、epinefrine[原文](肾上腺素)、丙咪嗪、碘化钾、酮洛芬、左旋多巴、尼群地平、硝普盐、盐酸土霉素、异丙嗪、奥美拉唑或者其它苯丙咪唑衍生物和链霉素。

给药形式

原则上，所述药物剂型可直接通过口服给药。本发明的胶囊、小丸或者颗粒制剂可分装在明胶胶囊、小袋或者适宜的具有剂量装置的多剂量容器中。以固体或者液体混悬液的形式进行给药。如果在混合了其它赋形剂后进行压片，则所得的片剂在给药后分解，并通常释放出被包衣的子单元。同样，在用于制备栓剂或者阴道药物的聚乙二醇或者脂类中掺入块状物质是可以理解的。被包衣的片剂包装入泡眼包装或者多剂量容器中，这样病人在服药前可以携带移动药片。

活性化合物及物质通常会有苦味，可通过使用本发明包衣及粘合剂很好的制备达到避免苦味的效果，这些活性物质如：

镇痛药和抗风湿药：

扑热息痛、双氯芬酸、乙酰氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、左旋乙酰美杉醇、羟考酮、

精神药物：

异丙嗪、donepizil、莫达非尼、萘发扎酮、reboxetin、舍吲哚、舍曲林

抗生素：

红霉素、罗红霉素、甲红霉素、格雷沙星、环丙沙星、左氟沙星、西洛沙星、trovafloxacin、nevirapin

β-阻断剂：

普萘洛尔、美托普洛、比索洛尔、耐比氟洛

抗糖尿病药物：

甲福明、米格列醇、瑞格列奈

H1抗组胺药：

苯海拉明、fexofenadine、咪唑斯汀

H2抗组胺药：

西米替丁、尼扎替丁、噻氯匹定、cetridine、雷尼替丁

维生素：维生素B1硝酸酯； 其它：硫酸奎尼丁、amiloprilose HCl、盐酸假麻黄碱、西地那非、托吡酯、谷尼色创、瑞巴派特、盐酸奎宁。

实施例

实施例1-14：

分散或者溶解比例为25∶25∶50且平均粒径为15μm的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲胺乙酯的共聚物(EUDRAGIT^EPO)。

制备操作：

事先在容器中加入完全除去矿物质的水，然后将权利要求1的组分(a)、(b)和(c)边加入边用叶片式搅拌机以大约400转/分钟[sic]的速度搅拌。整个操作过程用400倍放大率的偏光显微镜进行监测。

所述分散体或者溶液具有15％干物质，且具有较低的粘度。

实施例15：将比例为25∶25∶50的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲胺乙酯的共聚物(EUDRAGIT^E100)溶解于异丙醇/丙酮(6∶4)中，再使用。其中所含的共聚物为12.5％重量。

以下表1中列举的试验在批重量为100g的基础上计算，增加的数量是相对于共聚物的量而言的。

缩写：

rel.to＝相对于

RT＝室温表1：包衣及粘合剂的制备

实施例号	组分(b)[％rel.to聚合物]	组分(c)[％rel.to聚合物]	分散温度	分散时间(h)	是否完全分散	干燥膜的性质	WVP[g/m2/d]
								1.	7十二烷基硫酸钠	15十二烷酸	RT	约3	是	柔性、透明	324
2.	7十二烷基硫酸钠	15十四烷酸	RT	约4	是	柔性、稍黯淡	324
								3.	7十二烷基硫酸钠	15十六烷酸	RT	约6	是	柔性、稍黯淡	168
4.	7十二烷基硫酸钠	15十八烷酸	RT	约6	是	柔性、稍黯淡	179
								5.	7十二烷基硫酸钠	20十八烷酸	RT	约6	是	柔性、稍黯淡	213

实施例号	组分(b)[％rel.to聚合物]	组分(c)[％rel.to聚合物]	分散温度	分散时间(h)	是否完全分散	干燥膜的性质	WVP[g/m2/d]
								6.	7十二烷基硫酸钠	30十八烷酸	RT	约5	是	柔性、稍黯淡	289
7.	7十二烷基硫酸钠	30十八烷酸	RT	约4	是	柔性、稍黯淡	186
								8.	10十二烷基硫酸钠	10十八烷酸	RT	约6	是	柔性、稍黯淡	125
9.	10十二烷基硫酸钠	15十八烷酸	RT	约6	是	脆性、稍黯淡	96
								10.	10十二烷基硫酸钠	15十二烷醇	RT	约24	是	柔性、透明	264
11.	10十二烷基硫酸钠	10十二烷醇	RT	约3	是	柔性、透明	112

否定实施例

实施例号	组分(b)[％rel.to聚合物]	组分(c)[％rel.to聚合物]	分散温度	分散时间(h)	是否完全分散	干燥膜的性质	WVP[g/m2/d]
								12.	7十二烷基硫酸钠	15癸二酸	RT	约2	是	脆性的结晶	454
13.	7十二烷基硫酸钠	15二十二烷酸	RT	-	否	-	-

背景技术

14.	7十二烷基硫酸钠	15癸二酸二乙酯		444
					15.	-	-	有机溶液的EUDRAGITE 12.5(异丙醇-丙酮＝6∶4)	336

水蒸气渗透性，成膜的性质

已制备的分散体膜用250μm的刮片拉至电容器纸上，在室温下干燥过夜。干燥后的薄膜的厚度为30-35μm(包括电容器纸)，之后按照DIN53122的方法在温度23℃、相对湿度85％情况下研究其水蒸汽渗透性。在每一分散体中，平行进行6次测试。

测试说明：

秤取3g具有湿度指示剂作用的1-3mm/Merck硅胶颗粒，置于玻璃制成的平板测试小孔(内径2cm)中，并在110℃下干燥3小时。测试小孔的表平面用聚硅氧烷涂抹，这样能确保在薄膜包衣后封闭不透气。所选用的膜[lacuna]涂膜并覆盖以上述平板聚硅氧烷涂过的玻璃环。使用已成形的3.14cm²尺寸的薄膜表面，在温度23℃、相对湿度85％的情况下，在16小时和24小时的时段内，用重量分析法测定水蒸汽渗透性(WVP)。

WVD(g/m²/d)＝24/t×Δm/A×24

t＝两次称重之间的试验时间的小时数，从中可以判断出重量差异Δm，即18-2＝16或者24-2＝22

Δm＝16或者22小时之后水分扩散通过薄膜的克数；以测试孔的重量+2小时后的薄膜重量作为参照值

A＝薄膜的测试面积，以cm²计算＝3.14cm²

从至少5个测试孔中所得的结果中计算出平均值(16和22小时)。

从上述实施例的分散体中得到的包衣膜

在Erweka包衣锅中对批重量为2.5-3kg的空白片进行喷雾包衣试验，空白片剂可以部分的用硫酸奎尼丁或硅胶片替代。所用的聚合物为2-4mg/cm²。

使用Ultra Turrax人为地将脱模剂在分散体中均匀分布约15分钟，之后用双通道喷雾枪(Walter NBA，口径1.2mm)，在0.8-1巴压力下将其喷洒在旋转的片剂上。物料的温度可以在27-34℃[sic]之间，喷雾速率可以在2.2-3g/min/kg之间。之后在40℃循环干燥炉中干燥4小时。

表2：

实施例号	与试验对应的处方号	脱模剂(％rel.to Copo)	Copo/cm2的mg	崩解时限(min)		隔离味道的时间
											MS	H2O
16	4.	42着色剂	2	2.1	5.3	＞8min
							17	4.	50滑石粉	24	1.31.7	3.67.3	n.d.n.d.
18	14.	35硬脂酸镁	24	1.72	17.221.5	n.d.n.d.
							19	8.	15硬脂酸镁15着色剂	2	1.2	2.2	＞6min
20	15.	50滑石粉	24	1.11.7	＞60＞60	n.d.n.d.
							21	4.	35硬脂酸镁	24	1.71.97	3.96.4	n.d.n.d.

Copo＝共聚物

崩解时限的测定遵照[sic]欧洲药典的方法进行。

表3：当与4mg共聚物/cm²一起放置在温度40℃、相对湿度75％的空气调节箱中时，硅胶片的吸水度。

配方	吸水度(％)
								1小时后	2小时后	4小时后	6小时后	10小时后	24小时后
按照实施例20	0.48	1.07	2.16	3.04	4.80	9.06
							按照实施例18	0.67	1.62	2.71	3.79	5.93	11.19
按照实施例21	0.34	0.69	1.36	1.92	3.11	6.55
							参照值：HPMC	2.68	5.31	9.46	12.30	14.80	15.10
参照值：硅胶片(未包衣)	7.71	11.94	14.61	15.10	15.16	15.64

用重量分析法测定吸水度

Claims (9)

1、用于口服或皮肤药物剂型的包衣及粘合剂的生产方法，所述剂型基本上由以下组分组成

(a)由游离基聚合而成的C₁-C₄丙烯酸或者甲基丙烯酸酯组成的，进一步可含有具有官能性叔铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物，所述共聚物以平均粒径1-40μm的粉末形式使用，

(b)3-15％按组分(a)重量计的乳化剂，其HLB值至少为14

(c)5-50％按组分(a)重量计的C₁₂-C₁₈一元羧酸或C₁₂-C₁₈羟基化合物

其中组分(a)、(b)和(c)互相混合，可加入或者不加入水，可适当的加入一种药学活性化合物及其它常用添加剂，所述包衣及粘合剂从混合物中通过熔化、浇铸、铺展、喷雾或者制粒制备得到。

2、权利要求1的方法，其特征在于包衣及粘合剂中使用了一种脱模剂作为非薄膜包衣的最后膜层。

3、权利要求1的方法，其特征在于包衣及粘合剂中使用了一种着色剂作为非薄膜包衣的最后膜层。

4、按照权利要求1-3其中一项方法制备的用于药物剂型的包衣及粘合剂。

5、含有权利要求4中包衣及粘合剂和一种药学活性化合物的药物剂型。

6、权利要求5的药物剂型，其特征在于从由镇痛药、抗风湿药、治疗胃溃疡的活性化合物、抗生素、抗低血压药物、抗抑郁药、甲状腺治疗剂、抗帕金森症的活性化合物、抗焦虑药或者神经药物组成的活性化合物组中选用一种湿度敏感性药学活性化合物。

7、权利要求6的药物剂型，其特征在于所选用的湿度敏感性药学活性化合物是乙酰水杨酸、卡贝索酮、头孢噻吩、肾上腺素、丙咪嗪、碘化钾、酮洛芬、左旋多巴、尼群地平、硝普盐、盐酸土霉素、异丙嗪、奥美拉唑或者其它苯丙咪唑衍生物或链霉素。

8、权利要求4的包衣和粘合剂用于含活性化合物药物组合物中水分隔离包衣的用途。

9、权利要求4的包衣和粘合剂用于含活性化合物药物组合物中味道隔离包衣的用途。