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CN1411373A - 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特 - Google Patents

制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特 Download PDF

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CN1411373A
CN1411373A CN00817283A CN00817283A CN1411373A CN 1411373 A CN1411373 A CN 1411373A CN 00817283 A CN00817283 A CN 00817283A CN 00817283 A CN00817283 A CN 00817283A CN 1411373 A CN1411373 A CN 1411373A
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CN
China
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leflunomide
type
solvent
iii type
solution
Prior art date
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CN00817283A
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I·阿夫鲁托夫
N·格尔雄
J·阿伦希梅
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

公开了新的III型来氟米特及其制备方法。本发明也提供了II型来氟米特的经济制备方法和从III型来氟米特制备I型来氟米特的方法。也公开了包含这种新结晶型物的药物组合物和制剂，及使用它们治疗类风湿性关节炎的方法。

Description

制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特
                       相关申请
本申请按照美国专利法法典第三十五编的第119(e)的规定要求美国临时专利申请60/171228(1999年12月16日申请)、60/202416(2000年5月8日申请)、60/171237(1999年12月16日申请)和60/182647(2000年2月15日申请)的优先权。
                       发明领域
本发明涉及新颖的III型来氟米特和制备I、II和III型来氟米特的方法。
                       背景技术
来氟米特(5-甲基异噁唑-4-羧酸)具有如下通式1：
Figure A0081728300051
是具有抗增殖活性的嘧啶生物合成的抑制剂并且在美国被批准用于治疗类风湿性关节炎。
本发明涉及来氟米特的多晶型物。多晶型现象是某些分子在固态中呈现多于一种晶形的性质。单个分子可以构成具有不同物理性能的各种固体，这些物理性能可在实验室里测定，如它的热性能，例如熔点和差示扫描量热法(“DSC”)的差示热分析图，溶解速率、流动性、X射线衍射图谱、红外吸收光谱和核磁共振光谱。多晶型物物理性能上的差别是由块状固体中相邻分子的取向和分子间相互作用引起的。因此，多晶型物是具有相同分子式的不同固体，然而它们与该多晶型物系列中其它晶型相比，则具有不同的有利的和/或不利的物理性能。
药物化合物随其多晶型物变化的一种性质是其在含水溶剂中的溶解速度。这种溶解速度可以具有治疗上的重要性，因为它可以影响口服药物输送至病人血流中的速度。在配制糖浆、酏剂和其他液体药剂时溶解速度也是一个考虑的因素。更快溶解的形式促进了液体药物的生产。
美国专利4,284,786描述了由5-甲基异噁唑-4-羧酸和4-三氟甲基苯胺制备来氟米特。来氟米特是由专利′786实施例a.1-a.7中的粗产品通过甲苯重结晶而获得的。对这种重结晶产品可通过其再现166.5℃的熔点进行鉴定。美国专利4,284,786和共同转让的未决美国专利申请[Kenyon & Kenyon代理案件编号1662/51202])中的制备来氟米特的方法，在此引入作为参考。
根据澳大利亚专利AU-A-78870/98，实施专利′786的方法得到了I型来氟米特。专利AU-A-78870/98用其X射线衍射图谱表征了I型来氟米特，其中2θ为16.70，18.90，23.00，23.65和29.05°处具有强峰，而在2θ为8.25，12.65，15.00，15.30，18.35，21.25，22.15，24.10，24.65，25.45，26.65，27.40，28.00和28.30°处具有较弱的峰。
专利AU-A-78870/98进一步描述了II型来氟米特，声明其为先前未知的型式。根据专利AU-A-78870/98，II型直至40℃都是动力学稳定的且比I型更易溶于水。用X射线衍射图谱和红外吸收光谱对II型进行了表征。在II型的粉末X射线衍射图谱中，在2θ为10.65，14.20，14.80，16.10，21.70，23.15，24.40，24.85，25.50，25.85，26.90和29.85°处显示强峰，在2θ为7.40，9.80，13.10，15.45，16.80，20.70，21.45，22.80，23.85，27.25和28.95°处显示较弱的峰。在II型的红外吸收光谱中，在427、484、511、592、628、672、701、733、754、763、831、852、877、894、908、940、948、960、974、1014、1065、1109、1160、1188、1241、1264、1321、1361、1384、1410、1481、1536、1607、1663、1691、1779、1811、3065、3111、3129、3201、3221、3274、3297、3355、3434和3442cm-1处有吸收带。
根据AU-A-78870/98，通过将I型悬浮在水中或水和C1-C4醇、丙酮或甲基乙基酮的混合物中可以得到II型。可以将悬浮物加热到低于40℃以加速从I型到II型的转化，如果不加热悬浮物这种转化需要36-65小时。在这一方法中即使通过加热I型和II型晶体也不能完全溶解，因为来氟米特在这些溶剂中溶解性差。在这种方法中必须通过分析样品进行监控以确定转化是否完全。由于这种多晶型物的低转化速度致使这种方法费时。
根据AU-A-78870/98，通过将来氟米特在C1-C4醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷中的溶液迅速冷却也可得到II型。通过如下方法可实现快速冷却：以不使容器温升至-10℃以上的速度将这种溶液引入至冷容器中，或将其喷雾到一个冷的或真空容器中。每种方法可捕获在动力学上有利于II型的分子，且每种方法都需要专用设备或材料。
加热或冷却是工业生产药物成本中的一个重要因素。急冷需要专用设备和附加的反应器，这些增加了成本。通过在冰水中溶解氯化钠可达到温度-10℃，接近无需昂贵的设备或材料就可获得的温度下限。非常希望能在-10℃或以上的温度下结晶II型来氟米特。
                       发明概述
本发明的一个目的是提供一种制备用于药物组合物的II型来氟米特的经济方法。我们已经出乎意料地发现不用快速冷却，而通过从选择的极性溶剂与极性溶剂和“反溶剂”混合物的溶液中沉淀来氟米特，而得到II型来氟米特。任选的，通常可以在-10℃以上温度进行缓慢冷却，以引发结晶和使II型来氟米特结晶最大化。这样得到的II型来氟米特收率令人满意。甚至在II型收率低于50％的溶剂体系中，未沉淀的来氟米特也可以容易地被回收和重复利用。
本发明也提供新的III型来氟米特。我们已经出乎意料地发现了一种新型的来氟米特命名为III型，它是由我们从不同的溶剂体系中结晶II型的方法，通过结晶来氟米特而得到的。当溶剂是2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮和水的混合物时得到III型。也已发现在真空下长时间加热III型至约60℃，它可转化成I型。
                       附图简述
图1是III型来氟米特的特征粉末X射线衍射图谱。
图2是III型来氟米特的特征DSC差示热分析谱图。
图3是I型来氟米特的特征DSC差示热分析谱图。
图4是II型来氟米特的特征DSC差示热分析谱图。
                        发明详述
本发明提供新颖的III型来氟米特和制备I、II和III型来氟米特的方法。
本发明制备II型来氟米特的方法是一种结晶方法。这种方法可以在室温、高温或低温下进行。使用这种方法可以无须冷却至-10℃以下、优选不在0℃下得到令人满意的II型来氟米特收率。更优选的是，这种方法在实验室或工业生产设备的环境温度下进行。为适应在生产II型来氟米特中提高效率的需要，这种II型在水溶液中具有所需要的溶解性质，我们已经发现了在对工业生产为经济的温度下，有利于II型以令人满意的收率选择结晶的条件。
制备II型来氟米特的方法包括如下步骤：在一种溶剂(以下称为“来氟米特溶剂”)中溶解任何形式的来氟米特以形成来氟米特溶液，然后在产生II型的条件下结晶来氟米特。然后通过倾析、过滤、蒸发或任何其它从大多数溶剂中分离晶体的常规方法分离出晶体。分离以后，可以任选洗涤和/或干燥晶体。
通过在一种来氟米特溶剂、来氟米特溶剂混合物或其与其它溶剂的混合物中溶解任何形式的来氟米特可以制得来氟米特溶液。来氟米特可以是化学上纯的或不纯的，并且可以是单一型来氟米特或多种型式的混合物。优选这种来氟米特接近化学纯。
本发明中用于结晶II型来氟米特的来氟米特溶剂是二甲亚砜(“DMSO”)、2-乙氧基乙醇、1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(“IDMI”)、丙酮、异丙醇(“IPA”)、1，2-二甲氧基乙烷(“DME”)、甲醇(“MeOH”)、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)和乙酸乙酯(“EtOAc”)。
来氟米特可以在任何可操作的温度下溶于来氟米特溶剂，但是通常它在室温或高温下溶解。通常，本发明中的高温可高达在环境压力下的溶剂回流温度，虽然也可以使用更高的压力，及在这种更高的压力下高达溶剂回流温度的温度。
本发明的制备II型来氟米特的方法中，可以通过添加“反溶剂”或者通过将温度降低至约-10℃或以上，或者两者兼用从而引发结晶。在结晶以前可以过滤来氟米特溶液，以便从来氟米特中除去任何固体杂质或者除去任何未溶解的来氟米特。
本发明的反溶剂是水和C5-C8的在20℃以上为液体的链烷烃，例如戊烷和其支化的和环状的异构体，己烷和其支化的和环状的异构体，庚烷和其支化的和环状的异构体以及辛烷和其支化的和环状的异构体。术语“异构体”指具有相同数量碳原子的分子。因此环状异构体不一定具有与线性和支化异构体相同的分子式或者分子量。在低分子量链烷烃中，最优选己烷，特别是正己烷、己烷的混合物和己烷与戊烷的混合物。溶剂∶反溶剂的比可以在1∶0.1至1∶10之间变化，优选从1∶0.15至1∶3。在通过添加反溶剂结晶II型来氟米特时优选使用的溶剂是二甲基甲酰胺、1，3-二甲基咪唑啉-2-酮和二噁烷。
也可以通过冷却至不低于-10℃，优选不低于0℃引发II型来氟米特结晶。不需要特别的速冷或“急”冷技术和设备。通常，可以通过使用冷盐水、循环冰水或自来水冷却装有溶液的容器，或通过停止加热或任何其它常规方法来冷却来氟米特溶液。优选的来氟米特溶剂是二甲亚砜、1，2-二甲氧基乙烷和2-乙氧基乙醇，通过传统冷却方式从所述溶剂中可以引发结晶出II型来氟米特。
无论是通过添加反溶剂或是通过冷却引发的结晶，可以通过添加II型来氟米特的晶种来进一步地促进其结晶。
为了得到更好的收率，在来氟米特溶液开始变浓以后应该将其静置约半小时或更长时间，伴有或不伴有搅动。
在制备II型来氟米特方法的每种实施方案中，都要除去溶剂。可以通过任何常规方法如倾析或过滤除去溶剂，优选过滤。通过母液浓缩并从浓缩物中得到额外的II型来氟米特而回收未沉淀的来氟米特。作为选择，可以蒸发掉溶剂而将残余物混入另一批来氟米特原料中。
除去溶剂以后得到的II型来氟米特晶体，可以例如用水洗涤并在真空及环境温度下干燥。得到的产品基本上是纯的II型来氟米特。
本发明的另一个方面是提供新颖的III型来氟米特。通过其粉末X射线衍射图谱可鉴别III型来氟米特，其在2θ为8.0，9.8，12.0，13.4，14.6，16.1，19.7，21.9，24.3，25.4，26.6和36.6°±0.2°处具有特征峰。使用菲利普X射线粉末衍射仪，晶体测角器型号1050/70，用铜辐射(λ＝1.5418)以2°/分钟的扫描速率得到粉末X射线衍射图谱。
也可通过其热性质鉴别III型来氟米特。在10℃/分钟的DSC差示分析谱图上III型来氟米特仅在82℃处显示有明显的吸热峰。与之相比，I型和II型来氟米特的DSC差示分析谱图在167℃显示有明显的吸热峰(见图3和4)。通过本领域已知的方法，使用DSC Mettler 821 Star°得到差示扫描量热计的差示分析谱图。III型含有约30重量％的结晶溶剂和约70重量％的来氟米特。因为这种溶剂不挥发，所以通过热重分析不能检测出溶剂的存在。
通常根据以上描述的制备II型来氟米特的方法来制备III型来氟米特，所不同的是：用2-吡咯烷酮作为来氟米特溶剂。通过在高温，优选40-80℃，更优选约60℃，在一长时间内，优选从约12小时直至几天，更优选约二天半的条件下放置III型，III型可转化成I型。
按照制备III型来氟米特的一种方法，2-吡咯烷酮从约40℃加热至约70℃，更优选从约50℃至约60℃、最优选约55℃，来氟米特的溶解量应得到接近饱和的来氟米特溶液。制备接近饱和溶液的一种方法是加入过量的来氟米特，并有足够的时间使来氟米特在2-吡咯烷酮中达到饱和，加入额外量的2-吡咯烷酮，优选其少于溶解未溶解的来氟米特时原始体积的10％。也可以过滤这种热溶液除去任何未溶解的来氟米特。
得到这种接近饱和的溶液以后，优选让这种溶液冷却至环境温度结晶出III型来氟米特。然后通过常规方法例如倾析、过滤或蒸发溶剂或任何其它从大量溶剂中分离晶体的方法分离晶体。分离以后，可以洗涤和/或干燥晶体。
按照制备III型来氟米特的另一种方法，来氟米特溶于一定量的2-吡咯烷酮中得到一种浓缩的来氟米特溶液。可以在有利的环境温度条件下进行溶解。水量优选相当于2-吡咯烷酮约一半的量，并加入至溶液中以引发结晶。然后通过从大量溶剂中分离晶体的任何方法分离晶体。分离以后，可以洗涤和/或干燥晶体。
分离这种晶体的方法，和制备III型来氟米特方法的其他方面基本上与本发明中制备II型来氟米特的方法相同。
III型来氟米特适合于治疗急性的免疫性疾病例如脓血症、过敏症、移植物抗宿主病和宿主抗移植物病；自身免疫疾病如类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮和多发性硬化症；牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、荨麻疹、鼻炎、葡萄膜炎、II型糖尿病、肝脏纤维化、囊肿性纤维化、结肠炎和癌症。本发明也提供适用于治疗类风湿性关节炎的含有III型来氟米特的药物组合物和剂型。这种组合物可以含有药物可接受的载体，即一种或多种药物赋形剂。
根据使用的剂型，需要的释放速度和其他因素，这种组合物可不含或含有许多赋形剂。例如，本发明的组合物可以含有稀释剂，例如由纤维素衍生的材料例如粉末纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐类和其他取代和未取代的纤维素；淀粉；预胶凝淀粉；无机稀释剂如碳酸钙和二代二磷酸钙和其他制药工业已知的稀释剂。其它合适的稀释剂还包括蜡、糖和糖醇如甘露糖醇和山梨糖醇、乳糖、乳糖一水化物和喷雾干燥的乳糖、丙烯酸脂聚合物和共聚物，以及果胶、糊精和凝胶。这种稀释剂也可以调节来氟米特从组合物中的释放速度。
其它的赋形剂包括药片粘结剂，例如聚维酮、金合欢胶、预胶凝淀粉、海藻酸钠、葡萄糖和其他在干、湿条件下造粒和直接压片方法中使用的粘结剂。赋形剂也可存在于这种新型的盐酸舍曲林(Sertraline)的固体组合物中的，进一步包括崩解剂如淀粉羟基乙酸钠、交聚维酮、低取代羟基丙基纤维素等。另外的赋形剂包括成片润滑剂如硬脂酸镁和硬脂酸钙，硬脂酰反丁烯二酸钠和聚乙二醇；香料；甜味剂；防腐剂；药物可接受的染料；和助流剂例如二氧化硅和滑石。
无论以纯的形式或以组合物形式使用，III型来氟米特可以呈粉末、颗粒、团粒形式或任何其它固体形式。III型来氟米特可用于形成液体组合物例如悬浮液、糖浆、酏剂、油膏、溶液等。通过掺和、混合、湿法造粒、干法造粒或其它方法也可以将III型来氟米特用于制备固体药物组合物。
III型来氟米特和含有它的组合物可以制剂方式给予病人。制剂可以通过口的、口腔的、肠胃外的、眼的、直肠的和透过皮肤的途径以适合于给病人给药。口服制剂包括片剂、药丸、胶囊剂、锭剂、袋剂、悬浮液、粉末、糖锭、酏剂等。III型来氟米特也可以栓剂、眼用软膏和悬浮液以及肠胃外的悬浮液形式给药。最优选的III型来氟米特的给药途径是口服。
胶囊制剂，当然，是在一种胶囊内含有这种固体组合物，这种胶囊可以由凝胶或其它包胶材料制成。片剂和粉末可以被涂敷。使用片剂和粉末可以被包上肠溶包衣。这种肠溶包覆粉末型含有如下的包覆层：邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙烯醇酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等，如果需要，它们可与合适的增塑剂和/或增容剂一起使用。包衣片剂可以在药片的表面上有包覆层，或者是包含带有肠溶包衣的粉末或颗粒的药片。
优选的本发明的口服制剂含有约20毫克到约100毫克的III型来氟米特或III型与其它型的混合物。
在参考特定优选的实施方案对本发明进行描述以后，以下的实施例进一步说明得到II型来氟米特和III型的方法。本领域的技术人员会认识到在所描述和举例说明的方法中的变化和替换没有脱离本发明的实质和范围。
                      实施例
                 II型来氟米特的制备 实施例1：用二甲亚砜(DMSO)结晶II型
将DMSO(8毫升)温热至50℃。在搅拌下将来氟米特(5.6克)加入到DMSO中。待来氟米特完全溶解以后，搅拌溶液冷却至环境温度。当溶液温度达到40℃时发现有晶体形成。再搅拌该混合物30分钟然后通过过滤分离出晶体，用水洗涤然后在真空、30℃下干燥得到II型来氟米特(3.4克，61％)。实施例2：用DMSO/水结晶II型
在环境温度下将来氟米特(1.07克)溶于搅拌的DMSO中(6毫升)。在该搅拌的溶液中逐滴地加入水(12毫升)。搅拌混合物30分钟。通过过滤分离出形成的晶体，用水洗涤然后在真空、室温下干燥得到II型来氟米特(1克，93％)。实施例3：用DME/己烷结晶II型
在环境温度下来氟米特(6.1克)溶于DME中(10毫升)。在该搅拌的溶液中加入己烷(16毫升)。搅拌混合物约30分钟，其后结晶已停止。通过纸滤器过滤分离出晶体，然后在真空、30℃下干燥得到II型来氟米特(2.4克，39％)。实施例4：用DMI/水结晶II型
在环境温度下来氟米特(4.0克)溶于DMI中(10毫升)。在该搅拌的溶液中加入水(12.5毫升)。搅拌混合物约30分钟，其后结晶已停止。通过纸滤器过滤分离出晶体，然后在真空、30℃下干燥得到II型来氟米特(3.1克，78％)。实施例5-11：用其它溶剂和水的混合物结晶II型
用其它溶剂和水的混合物按照实施例4的方法得到II型来氟米特，由表1可见，收率为29～82％。
                          表1
实施例 来氟米特(克)   溶剂(毫升)   反溶剂(毫升)     II型(g)   ％收率
5      5.66      1.77      1.38      119      2.810     1.911     0.8 丙酮     10甲醇     10二噁烷   10DMF      10DME      10EtOAc    10IPA      11     水    6水    1.5水    8水    6水    9.3水    26水    15     2.3       410.75      440.9       699         821.1       390.55      290.4       50
实施例12：用2-乙氧基乙醇结晶II型
在60℃将来氟米特(5.6克)溶于2-乙氧基乙醇中(10毫升)。将得到的溶液冷却至20℃的环境温度。通过过滤分离出晶体并在真空、30℃下燥得到的II型来氟米特(1.6克，29％)。
               III型知I型来氟米特的制备 实施例13：用2-吡咯烷酮结晶III型和将III型转化为I型
2-吡咯烷酮(10毫升)被加热至55℃，然后在搅拌下加入来氟米特(10克)。待来氟米特完全溶解以后，将溶液冷却至环境温度。约一小时后通过纸滤器过滤混合物。在真空、环境温度下干燥，得到8克(80％)III型来氟米特。
III型在一个敞口容器中在真空、60℃下放置二天半，之后III型来氟米特已经转变为I型。实施例14：用2-吡咯烷酮/水结晶III型
2-吡咯烷酮(5毫升)被加热至约40℃，然后在搅拌下加入来氟米特(1克)。待来氟米特完全溶解以后，将溶液冷却至环境温度。在该搅拌的溶液中加入水(3毫升)。通过过滤分离出晶体，用水(3克)洗涤并在真空、环境温度下干燥至恒重。得到的来氟米特(1克，100％)是III型结晶。

Claims (30)

1.III型来氟米特。
2.粉末X射线反射在2θ为8.0，9.8，12.0和19.7°±0.2°处的来氟米特。
3.权利要求2的来氟米特，其粉末X射线反射在2θ为8.0，9.8，12.0，13.4，14.6，16.1，19.7，21.7，21.9，24.3，25.4，26.6，32.6和36.6°处。
4.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的来氟米特和药物可接受的载体。
5.一种包含权利要求1的来氟米特的药物制剂。
6.权利要求5的药物制剂呈片、丸、胶囊、锭、袋、悬浮液、粉末、糖锭或酏剂的形式。
7.一种治疗类风湿性关节炎的方法，包括给需要这种治疗的病人服用治疗有效量III型来氟米特的步骤。
8.一种制备来氟米特II型的方法，包括以下步骤：
a)在一种溶剂中溶解来氟米特形成来氟米特溶液，
b)在0℃或以上温度下，从所述的来氟米特溶液中结晶出II型来氟米特，和
c)分离II型来氟米特。
9.权利要求8的方法，其中所述的来氟米特选自I型、II型和III型来氟米特的任何一种或它们的混合物。
10.权利要求8的方法，其中通过加入一种反溶剂至所述的来氟米特溶液中或通过常规方法冷却溶液，引发II型来氟米特的结晶。
11.权利要求10的方法，其中所述的反溶剂选自水和C5-C8链烷烃。
12.权利要求11的方法，其中所述的C5-C8链烷烃选自己烷和己烷与戊烷的混合物。
13.权利要求12的方法，其中所述的C5-C8链烷烃是正己烷。
14.权利要求8的方法，其中所述的在一种溶剂中溶解来氟米特的步骤还包括加热所述的溶剂。
15.权利要求8的方法，其中所述的溶剂选自：
2-乙氧基乙醇、二甲亚砜、异丙醇、甲醇、二噁烷、乙酸乙酯、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1，2-二甲氧基乙烷、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺。
16.权利要求15的方法，其中所述的溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和二噁烷。
17.一种制备III型来氟米特的方法，包括以下步骤：
a)在一种溶剂中溶解来氟米特形成来氟米特溶液，
b)从所述的来氟米特溶液中结晶出III型来氟米特，和
c)分离III型来氟米特。
18.权利要求17的方法，其中所述的溶剂是2-吡咯烷酮。
19.权利要求17的方法，其中所述的在溶剂中溶解来氟米特的步骤还包括将所述的溶剂加热至45℃或以上的高溶解温度。
20.权利要求19的方法，其中所述的高溶解温度是约55℃。
21.权利要求17的方法，其中所述的溶剂是2-吡咯烷酮和水的混合物。
22.一种制备III型来氟米特的方法，包括以下步骤：
a)在一定量的可与水混溶的溶剂中溶解来氟米特形成来氟米特溶液，
b)将水加入所述的来氟米特溶液，和
c)分离出III型来氟米特晶体。
23.权利要求22的方法，其中所述的溶剂是2-吡咯烷酮。
24.权利要求23的方法，其中所述的水与溶剂的比为约2∶5。
25.一种制备I型来氟米特的方法，包括以下步骤：
a)将III型来氟米特的晶体加热一段足够长的时间，将III型晶体转变成I型来氟米特，和
b)回收I型来氟米特晶体。
26.权利要求25的方法，其中所述的III型来氟米特晶体被加热至40～80℃的温度。
27.权利要求26的方法，其中所述的III型来氟米特晶体被加热至约60℃的温度。
28.权利要求25的方法，其中加热所述的III型来氟米特晶体的时间为从约12小时到约3天。
29.权利要求28的方法，其中加热所述的III型来氟米特晶体的时间为从约2天到约3天。
30.权利要求25的方法，其中所述的III型来氟米特晶体在减压下加热。
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