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CN1458928A - N－取代苯并噻唑磺胺衍生物 - Google Patents

N－取代苯并噻唑磺胺衍生物 Download PDF

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CN1458928A CN01815851A CN01815851A CN1458928A CN 1458928 A CN1458928 A CN 1458928A CN 01815851 A CN01815851 A CN 01815851A CN 01815851 A CN01815851 A CN 01815851A CN 1458928 A CN1458928 A CN 1458928A
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Abstract

由通式(I)表示的新型的N取代苯并噻唑磺胺衍生物或其盐及其用途。此外，提供了预防和治疗因基于糜蛋白酶活性的血管紧缩素II或内皮素I的异常增加所导致的心脏或循环系统疾病的药剂，所述药剂对糜蛋白酶具有选择性抑制作用。

Description

N-取代苯并噻唑磺胺衍生物
技术领域
本发明涉及药剂，特别是能够选择性地抑制糜蛋白酶的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其盐，并涉及含有上述活性成分的糜蛋白酶抑制剂。由于这些化合物对糜蛋白酶具有选择性抑制作用，所以它们可用作预防和治疗如下疾病的药剂：因基于糜蛋白酶活性的血管紧缩素II(以下简称AngII)或内皮素I(以下简称ET-1)的异常增加所导致的高血压、心肥大、心力衰竭、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病或非糖尿病性肾疾病、糖尿病性视网膜病、经皮腔内冠状血管成形术(以下简称PTCA)后的再狭窄、旁道移植之后的内膜肥厚、缺血性再灌注紊乱、慢性风湿病、瘢痕瘤、银屑癣、敏感症、炎症、哮喘、特应性皮炎、实体瘤。
背景技术
由于Ang II和ET-1不但具有提高血压的作用，而且具有细胞增殖促进作用，所以它们被认为是例如高血压、心肥大、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病或非糖尿病性的肾疾病以及PCTA之后的再狭窄等疾病的致病因素。另外已经知道，AngII是由血管紧缩素I(以下简称Ang I)在血管紧缩素转化酶(以下简称ACE)的作用下而形成的，而且已经开发出了许多ACE抑制剂来作为预防或治疗上述疾病的药物。另一方面，已经知道ET-1是含有21个氨基酸残基的生理活性肽(以下简称ET(1-21))，它是由大内皮素(以下简称Big ET-1)在内皮素转化酶(以下简称ECE)作用下而形成的，但是，作为药剂的ECE抑制剂和ET-1受体拮抗剂仍在研究阶段。
最近，除了ACE之外，还发现了一种能够使AngI生成AngII的酶，这种酶被称为糜蛋白酶。浦田等从人的心脏中提取了糜蛋白酶，他们发现，心脏和血管中所生成的70到80％的AngII源自糜蛋白酶的作用(生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，265，22348(1990))。此外，人们发现，ACE抑制剂对PTCA之后的再狭窄没有效果[MERCAPTOR试验(Circulation，86(1)，100(1992))和MERCAPTOR试验(J.Am.Coll.Cardiol.)，27(1)，p.1(1996)]，而且发现，糜蛋白酶抑制剂对采用狗的颈静脉接枝的血管内膜增厚模型有效(宫崎、高井等；Febs.Lett.，467，141(2000))，综合考虑上述两种情况发现，对于预防和治疗因AngII的异常增加而引起的心脏和循环系统的疾病来说，抑制糜蛋白酶比抑制ACE更重要，因此建议对心脏病和循环系统疾病采用糜蛋白酶抑制剂。
另外，最近发现，糜蛋白酶可特别地把Big ET-1降解为含有31个氨基酸残基的生理学活性肽(以下简称ET(1-31))。据报导，ET(1-31)作用于原本被ET(1-21)作用的受体，导致支气管缩小和血管收缩(木户等；免疫学杂志(J.Immunol.)，159，1987(1997))。而且，就人的血液浓度而言，ET(1-31)和ET(1-21)具有大致相同的分布和活性，而且，在心肌梗塞之后，ET(1-31)比ET(1-21)增加得幅度大，ET(1-21)在发病后保留两周(玉置、西栖等；日本药学杂志(Jpn.J.Pharmacol.)，82(suppl I)，26(2000))，该事实表明了抑制糜蛋白酶的重要性，并建议对心脏病和血液循环疾病使用糜蛋白酶抑制剂。
于是，据信糜蛋白酶参与了生理学活性肽的生成和降解、细胞外基质的改型、细胞因子网络形成和免疫等活动，有助于代谢循环的修复。于是，可望将糜蛋白酶抑制剂用于心脏和循环系统疾病。
此外，给大鼠的皮下海绵体移植模型的海绵体施用AngII，在7天后取出海绵体，观察血红素含量和血管(主要是毛细血管)生成的测定结果。当作为抗原的卵清蛋白(10μg/部位/天)经过海绵体施用给致敏的动物时，在采用化合物48/80时发生了血管生长。该血管生长还受到了抑糜蛋白酶素的抑制(村松等；生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，275(8)，5545(2000))。上述结果表明，抗原刺激所引起的肥大细胞的活化也能导致血管生长，而且糜蛋白酶可能参与了该过程。于是，人们认为糜蛋白酶在多种炎症性过敏中具有新的作用。从这个角度来看，糜蛋白酶抑制剂可望对固体瘤、糖尿病性视网膜病、类风湿病和动脉粥样硬化等疾病有效。
目前，特开平10-7661、特开平11-49739、特开平11-246437、WO98/09949、WO98/18794、WO99/32459和WO00/06594公开了肽型糜蛋白酶抑剂。另一方面，特开平10-87493、特开平10-245384、特开平12-95770、WO96/04248、WO97/11941、WO99/09977、WO00/03997、WO00/10982和WO00/32587公开了非肽型的糜蛋白酶抑制剂。然而，直到现在，还没有发现可临床应用的糜蛋白酶抑制剂。因此，需要开发可临床应用的糜蛋白酶抑制剂，该糜蛋白酶抑制剂能够预防和治疗因AngII和ET-1的异常增加而引起的心脏和循环系统疾病。
发明内容
为了达到上述目的，本发明者们进行了深入研究，结果发现，N-取代的苯并噻唑磺胺衍生物或其药用盐对人类的糜蛋白酶具有优异的抑制活性和酶选择性，而且，它们甚至在大鼠血浆中也是稳定的。
也即，本发明涉及由下式(I)表示的N-取代的苯并噻唑磺胺衍生物或其盐：
Figure A0181585100071
其中X表示氢原子、卤原子或低级烷基；
Y表示低级烷基；
R1和R2可相同或不同，各自表示氢原子、低级烷氧羰基、低级烷磺酰基、苯甲酰基、具有1到4个碳原子的酰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基甲基硫代乙酰基、硝基；-CONHR4，其中R4表示氢原子、烷氧羰基甲基、羧甲基或-CH(CH2OH)COOR5，其中R5表示氢原子或低级烷基；由下式表示的基团，其中R5的含义同上；
Figure A0181585100081
可被-CO2R5取代的如下式所示的单环杂环基，其中R5的含义同上：
Figure A0181585100082
或
Figure A0181585100083
其中A表示氧原子、硫原子或NH，虚线部分表示单键或双键；低级羟烷基、R1和R2不同时为氢原子时的氰基；
R3表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基。
根据本发明的由式(I)表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其药用盐对糜蛋白酶具有强的抑制活性，这些化合物对于预防和治疗因基于糜蛋白酶活性的AngII和ET-1的异常增加而引起的心脏和循环系统的疾病非常有效。
此外，发明者们还发现，由下式表示的化合物对糜蛋白酶具有强的抑制活性，而且，这些化合物对于预防和治疗基于因糜蛋白酶活性的AngII和ET-1的异常增加而引起的心脏和循环系统的疾病非常有效。 和
Figure A0181585100086
具体实施方式
由X所表示的卤原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，特别优选氟原子或氯原子。
由X所表示的低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，特别优选甲基或乙基。
由Y所表示的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，特别优选甲基或乙基。
由R1和R2所表示的低级烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，特别优选甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或叔丁氧羰基。
由R1和R2所表示的低级烷磺酰基包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基或叔丁磺酰基，特别优选甲磺酰基或乙磺酰基。
由R1和R2所表示的具有1到4个碳原子的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基，特别优选乙酰基。
由R1、R2和R3所表示的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，特别优选甲氧基或乙氧基。
由R1和R2所表示的低级烷氧羰基甲基硫代乙酰基包括甲氧羰基甲基硫代乙酰基、乙氧羰基甲基硫代乙酰基、丙氧羰基甲基硫代乙酰基、异丙氧羰基甲基硫代乙酰基、丁氧羰基甲基硫代乙酰基、异丁氧羰基甲基硫代乙酰基、仲丁氧羰基甲基硫代乙酰基或叔丁氧羰基甲基硫代乙酰基，特别优选甲氧羰基甲基硫代乙酰基或乙氧羰基甲基硫代乙酰基。
当R1和R2各自为-CONHR4时，由R4所表示的低级烷氧羰基甲基包括甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、异丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基、异丁氧羰基甲基、仲丁氧羰基甲基或叔丁氧羰基甲基，特别优选甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基或异丙氧羰基甲基。
当R1和R2各自为-CONHR4且R4为-CH(CH2OH)COOR5时，由R5所表示的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，特别优选甲基或乙基。
当R1和R2各自由下式所表示，且R5为低级烷基时，由R5所表示的低级烷基的含义同上。
Figure A0181585100101
当R1和R2各自为可被-CO2R5取代的如下式所示的单环杂环基时，由R5所表示的低级烷基的含义同上。
Figure A0181585100102
或
由下式所表示的可被取代的单环杂环基的例子，其中A表示氧原子、硫原子或NH，虚线部分表示单键或双键，或
包括由下式表示的结构：
优选包括由下式表示的具体例子：
Figure A0181585100107
上述取代基优选作为R2的取代基。此时，进一步优选R1为甲磺酰基以及R3为氢原子。
由R1和R2所表示的低级羟烷基包括具有1到4个碳原子的直链或支链低级羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，特别优选羟甲基、1-羟乙基或2-羟乙基。
由R3所表示的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，特别优选甲基或乙基。
此处，化合物的具体例子包括4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯钠、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸异丙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸乙酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸叔丁酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-乙磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-5-甲磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)间苯二酸二甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(2，4-二甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-硝基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-羟甲基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲酰基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯、4-(5-甲基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯、5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸甲酯、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸甲酯、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸二钠、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸二钠。
在上述化合物中，优选4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯钠、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸异丙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-甲基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸二钠、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸二钠。
下面将阐述本发明的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其盐的制备方法。通过下列反应式所示的反应可以制得本发明的通式(I)的化合物。
即在该反应式中，在碱存在的条件下，通过由式(III)(其中R1、R2和R3的含义同式(I))所示的胺与磺酰氯(II)在溶剂中反应，反应温度为从-10℃到溶剂的沸点，即可制得所述化合物，所述碱为例如氨基钠、氨基锂、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、三乙胺、乙基二异丙胺、吡啶或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(以下简称DBU)，所述溶剂为例如二噁烷、四氢呋喃(以下简称THF)、丙酮、二甲基甲酰胺(以下简称DMF)、二甲亚砜(以下简称DMSO)、氯仿、吡啶或其混合溶剂。
此处，当该化合物的R1和/或R2具有酯基时，则式(I)的化合物可进一步由将酯基还原为羟甲基而制得。
此外，当该化合物的R1和/或R2为-CONHR4，而且R4为低级烷氧羰基甲基时，则式(I)的化合物可进一步由将该化合物酯水解后，还可得到其盐。
此外，例如，在导入由R2所表示的上述单环杂环基，具体来说，在导入下述基团时，
通常可按顺序进行如下步骤。
将其中R2为CO2R6(R6表示低级烷基)的化合物(IV)进行酯水解(步骤B)，可以得到其中R2为CO2H的化合物(V)。随后，在碱存在的条件下，采用缩合剂，通过使化合物(V)与盐酸丝氨酸酯(VI)反应(步骤C)，从而得到化合物(VII)，所述碱为例如三乙胺、乙基二异丙胺或DBU，所述缩合剂为例如N，N’-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(以下简称EDC)，化合物(VI)中的R7表示低级烷基，然后根据文献中的已知方法(四面体通讯(TetrahedronLetters)，33，907(1992)；有机化学杂志(J.Org.Chem.)，38，26(1973)；有机化学杂志(J.Org.Chem.)，58，4494(1993)；有机通讯(Org.Lett.)，2，1165(2000))(步骤F和G)，得到化合物(Ia)和化合物(Ib)，从而完成该制备过程。
此外，如果需要，将化合物(Ia)和化合物(Ib)进行水解。于是得到由式(Ic)表示的化合物。此外，可以制得其盐。
可通过常规的方法例如重结晶和柱色谱，对由上述方法形成的具有式(I)的化合物进行分离和提纯。
本发明包括具有式(I)的化合物的盐。由于该具有式(I)的化合物的盐是用于药剂的，所以该盐的例子优选其药用盐。
根据化合物的不同，由通常方法所得到的上述盐的具体例子包括酸或碱的药用盐，例如，无机酸盐如盐酸化物、氢溴酸化物、氢碘酸化物、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；有机酸盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；碱金属的盐例如钠盐或钾盐；或者碱土金属的盐例如钙盐。
具有式(I)的化合物及其药用盐可用作糜蛋白酶抑制剂。
根据碳原子的不对称性，具有式(I)的化合物有时包括其光学异构体。本发明也包括这些不同类型的分离的异构体及其混合物。此外，本发明具有式(I)的化合物包括水合物和各种溶剂合物。具有式(I)的化合物还包括所有的晶体形式。
本发明还包括含有由上述式(I)所表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其药用盐的药剂。所述药剂包括用来抑制糜蛋白酶活性的药剂。
所述药剂对于诊断、预防和/或治疗因血管紧张素II或内皮素I的异常增加而导致的疾病是有效的。
上述疾病包括循环系统的疾病和炎症变应病。
具体地说，上述疾病包括高血压、心肥大、心力衰竭、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病或非糖尿病性肾疾病、糖尿病性视网膜病、缺血性再灌注紊乱、经皮腔内冠状血管成形术后的再狭窄、旁道移植之后的内膜肥厚、慢性风湿病、瘢痕瘤、银屑癣、敏感症、炎症、哮喘、特应性皮炎或实体瘤。
具有式(I)的化合物及其药用盐可口服或不经肠施用(例如，静脉注射或肌肉注射)。
口服制剂的例子包括如糖衣片剂和涂膜片剂等片剂、药丸、颗粒、粉剂、如软胶囊等胶囊、糖浆、乳剂、悬浮液等。
可以采用已知方法，加入制药业中常用的添加剂来制得口服制剂。这类添加剂的例子包括赋形剂如乳糖、D-甘露醇或无水磷酸氢钙；粘合剂如羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯呲咯烷酮；崩解剂如淀粉和羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁或滑石；等等。
不经肠施用的制剂包括注射剂。
可以采用普通方法来制备这类注射剂，例如，将具有式(I)的化合物或其药用盐溶解于注射用的日本药用级水中。如果需要，可以加入等渗剂如氯化钠、缓冲剂如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠等。
可以根据患者的病情、体重和年龄以及化合物的种类和用药途径等适当地改变成每天使用式(I)表示的化合物的剂量。在口服用药的情况下，适当的剂量为约1mg至1000mg，优选约10mg至300mg。
在不经肠施用的情况下，所施用的剂量可以是口服剂量的1/10到1/2。可以根据患者本身的体重、年龄等条件适当地改变剂量。
实施例
下面将采用试验例和实施例进一步阐述本发明，但本发明并不局限于这些试验例和实施例。
实施例1
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯
在20mL的THF与3mL的DMF的混合溶剂中，溶解985mg4-氨基-3-甲磺酰苯甲酸甲酯，随后在0℃下加入170mg氢化钠(油状，60％)。在该温度下搅拌20分钟后，在0℃下加入1.28g 5-氯-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，随后在室温下搅拌1小时。进而在室温下加入150mg氢化钠(油状，60％)，然后在该温度下搅拌该混合物2小时。确认反应物消失后，在0℃下加入饱和氯化铵水溶液来终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝3/1)提纯残余物，得到911mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：179-181℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.70(3H，s)，3.06(3H，s)，3.90(3H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，d，J＝2.1Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，9.84(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3217，1720，1608，1504，1442，1392，1308，1165，119cm-1。
实施例2
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸乙酯
按照与实施例1相同的方法，由559mg 4-氨基-3-甲磺酰苯甲酸乙酯得到529mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：167-169℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70(3H，s)，3.06(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，9.83(1H，brs)。
IRνmax(KBr)：3224，2985，1716，1608，1500，1358，1300，1142cm-1。
实施例3
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸叔丁酯
按照与实施例1相同的方法，由128mg 4-氨基-3-甲磺酰苯甲酸叔丁酯得到148mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：236-238℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.54(9H，s)，2.52(3H，s)，3.28(3H，s)，7.55-7.80(4H，m)，8.00(1H，s)，8.25-8.30(1H，m)。
IRνmax(KBr)：3467，2974，2327，1705，1662，1597，1477，1396，1296，1130，1099cm-1。
实施例4
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-乙磺酰苯甲酸甲酯
按照与实施例1相同的方法，由76mg 4-氨基-3-乙磺酰苯甲酸甲酯得到80mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：172-173℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.74(3H，s)，3.24(2H，q，J＝7.3Hz)，3.77(3H，s)，7.20-7.31(2H，m)，7.43-7.56(3H，m)，8.31(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3482，3217，2931，1709，1597，1481，1439，1284，1126cm-1。
实施例5
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-5-甲磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯
在10mL THF中溶解135mg 4-氨基-5-甲磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，随后在室温下加入22mg氢化钠(油状，60％)。在该温度下搅拌20分钟后，在0℃下加入130mg 5-氯-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，随后在室温下搅拌1小时，并加热回流5小时。进而加入1mL DMF、22mg氢化钠(油状，60％)和50mg 5-氯-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，随后将混合物加热回流2.5小时。确认反应物消失后，在0℃下加入饱和氯化铵水溶液来终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝3/2)提纯残余物，得到102mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：205-207℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.65(3H，s)，2.71(3H，s)，3.04(3H，s)，3.87(3H，s)，7.49(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.68(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42(1H，s)，9.73(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3259，1728，1604，1554，1504，1439，1385，1354，1300，1257，1157，1092cm-1。
实施例6
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)间苯二酸二甲酯
在8mL THF中溶解115mg 4-氨基间苯二酸二甲酯，随后加入22mg氢化钠(油状，60％)。在室温下搅拌20分钟后，在该温度下加入130mg5-氯-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，随后在室温下搅拌30分钟。进而加入26mg氢化钠(油状，60％)，随后将混合物加热回流6小时。确认反应物消失后，在0℃下加入饱和氯化铵水溶液来终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1)提纯残余物，得到62mg淡黄色无定形的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.64(3H，s)，3.88(3H，s)，3.95(3H，s)，7.44(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.63(1H，d，J＝2.0Hz)。
IRνmax(KBr)：3440，3140，2954，1724，1693，1608，1500，1439，1331，1246，1165，1119cm-1。
实施例7
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在4 mL吡啶中溶解120mg 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和150mg5-氯-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，随后在室温下搅拌14小时。确认反应物消失后，在0℃下加入水来终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，用硅胶色谱(氯仿/甲醇＝9/1)提纯残余物，得到110mg无色无定形的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.55(3H，s)，3.79(3H，s)，3.86(3H，s)，7.42(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)。
IRνmax(KBr)：3248，2951，1716，1601，1512，1439，1350，1284，1242，1161，1115cm-1。
实施例8
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯
按照与实施例6相同的方法，由122mg 4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯得到146mg黄色粉末状的标题化合物。
熔点：164-165℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.47(3H，s)，3.84(3H，s)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，brd，J＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，brd，J＝8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)：3442，3237，3060，2949，1732，1621，1535，1507，1440，1356，1297，1164，1106cm-1。
实施例9
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(2，4-二甲磺酰基苯基)酰胺
按照与实施例6相同的方法，由200mg 2，4-二甲磺酰基苯胺得到368mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：176-178℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.65(3H，s)，3.00(3H，s)，3.07(3H，s)，7.44(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝1.8Hz)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，8.34(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)：3236，3020，1593，1489，1392，1354，1304，1157cm-1。
实施例10
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-硝基苯基)酰胺
按照与实施例6相同的方法，由96mg 4-乙酰基-2-硝基苯胺得到59mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：130-131℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.58(3H，s)，2.69(3H，s)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，8.74(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)：3745，3479，3363，3262，3089，2927，2858，1689，1620，1531，1419，1354，1115，1080cm-1。
实施例11
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酰基苯基)酰胺
在20mL THF与5mL DMF的混合溶剂中溶解241mg 4-氨基-3-甲磺酰基苯乙酮，随后在-78℃下加入136mg氢化钠(油状，60％)。在该温度下搅拌20分钟后，在-78℃下加入350mg 5-氯-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，将该混合物逐步升温，并在-10℃下搅拌1小时。确认反应物消失后，在0℃下加入饱和氯化铵水溶液来终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1)提纯残余物，得到427mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：207-209℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.56(3H，s)，2.69(3H，s)，3.07(3H，s)，7.46(1H，dd，J＝1.9，8.7Hz)，7.72-7.79(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.6Hz)，8.40(1H，d，J＝1.9Hz)。
IRνmax(KBr)：3456，3236，3086，3005，2924，2854，1670，1593，1489，1389，1354，1308，1261，1165，1130，1053cm-1。
实施例12
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲酰基-2-甲磺酰基苯基)酰胺
按照与实施例11相同的方法，由94mg 4-氨基-3-甲磺酰基二苯酮得到68mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：144-146℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.70(3H，s)，3.08(3H，s)，7.45-7.50(3H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.68-7.71(4H，m)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.31(1H，brs)。
IRνmax(KBr)：3456，3248，3001，2927，2858，2256，1709，1655，1597，1496，1450，1389，1350，1308，1161，1130，1084cm-1。
实施例13
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-羟甲基-2-甲磺酰基苯基)酰胺
在10mL甲苯中溶解305mg实施例1的化合物，将该溶液冷却到-78℃，随后加入2.2mL 1.01M的氢化二异丁基铝的甲苯溶液。在该温度下搅拌20分钟后，在逐步将混合物的温度升高到0℃并搅拌1小时。用水终止反应后，用乙酸乙酯稀释该混合物并加入饱和酒石酸钠钾水溶液，随后在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1)提纯残余物，得到230mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：183-184℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.83(1H，brs)，2.69(3H，s)，2.97(3H，s)，4.69(2H，d，J＝5.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.1Hz，8.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.1Hz，8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝9.3Hz)，7.78(1H，d，J＝9.3Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，7.86(1H，d，J＝2.1Hz)，9.49(1H，brs)。
IRνmax(KBr)：3563，3236，1612，1500，1392，1277，1142cm-1。
实施例14
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯
在3mL吡啶中溶解60mg 4-氨基苯甲酸乙酯，在0℃下加入123mg5-氯-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，随后在室温下搅拌2小时。确认反应物消失后，加入2mol/L的盐酸，随后用乙醚萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/3)提纯所得的粗产品，得到80mg浅粉红色的粉末状的标题化合物。
熔点：224-226℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.6Hz)。
IRνmax(KBr)：3213，1696，1608，1511，1347，1288，1159cm-1。
实施例15
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲酰基苯基)酰胺
采用与实施例14相同的方法，由126mg 4-苯甲酰基苯胺得到187mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：198-200℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.56(3H，s)，7.22-7.26(2H，m)，7.44-7.48(3H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.70-7.76(6H，m)。
IRνmax(KBr)：3213，2927，1724，1639，1589，1508，1450，1408，1288，1 234，1149cm-1。
实施例16
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基苯基)酰胺
采用与实施例14相同的方法，由100mg 2-甲磺酰基苯胺得到52mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：191-193℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.68(3H，s)，3.00(3H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.35(1H，s)，7.74-7.80(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.74-7.80(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)。
IRνmax(KBr)：3467，3371，3228，3016，2927，2858，1712，1624，1566，1485，1408，1288，1134，1026cm-1。
实施例17
4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯
在300mL THF中溶解14.0g 4-氨基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯，随后在0℃下加入6.10g氢化钠(油状，60％)。在该温度下搅拌40分钟后，在0℃下加入16.0g 5-氟-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，随后在室温下搅拌3小时。确认反应物消失后，0℃下加入2mol/L的盐酸来终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯稀释残余物。用活性炭处理该溶液之后进行重结晶提纯(乙酸乙酯/乙醚)，得到24.8g无色粉末状的标题化合物。
熔点：202-204℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.69(3H，s)，3.06(3H，s)，3.90(3H，s)，7.28(1H，ddd，J＝2.6，8.7，8.9Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝4.7，8.9Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，9.83(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3182，1724，1604，1504，1442，1396，1346，1303，1157cm-1。
实施例18
4-(5-甲基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯
在8.0mL THF中溶解183mg 4-氨基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯，随后在0℃下加入96mg氢化钠(油状，60％)。在该温度下搅拌20分钟后，在0℃下加入250mg 5-甲基-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，随后在室温下搅拌6小时。确认反应物消失后，0℃下加入1mol/L的盐酸来终止反应，随后用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，然后用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3/1到1/1)提纯残余物，得到181mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：179-181℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.48(3H，s)，2.70(3H，s)，3.02(3H，s)，3.89(3H，s)，7.35(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)：3460，3178，3016，2927，2861，1724，1604，1500，1439，1396，1300，1130，1061cm-1。
实施例19
5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酰基苯基)酰胺
在168mL THF与42mL DMF的混合溶剂中溶解6.30g(4-氨基-3-甲磺酰基)苯乙酮，随后在-40℃下加入4.70g氢化钠(油状，60％)。在该温度下搅拌10分钟后，在同样温度下加入8.60g 5-氟-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，然后在同样温度下搅拌4小时。确认反应物消失后，在相同温度下加入1mol/L的盐酸，然后用浓盐酸调节到pH为1，随后氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，然后用氯仿稀释残余物。用活性炭处理该溶液之后，蒸发除去溶剂，用甲醇洗涤所得晶体，得到10.9g无色粉末状的标题化合物。
熔点：174-175℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.56(3H，s)，2.69(3H，s)，3.08(3H，s)，7.29(1H，ddd，J＝2.5，8.8，8.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝4.6，8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，8.42(1H，d，J＝2.2Hz)，9.83(1H，brs)。
IRνmax(KBr)：3243，3092，3006，2925，1672，1599，1443，1392，1262，1130，1056，1029cm-1。
实施例20
4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯
在30mL甲醇与30mL二噁烷的混合溶剂中溶解640mg 5％的钯/碳，随后在氢气氛中搅拌10分钟。在氩气氛中加入330mg 4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯，随后在5atm的氢气氛中搅拌3天。确认反应物消失后，过滤反应混合物，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)提纯，得到70mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：170-172℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.75(3H，s)，3.04(3H，s)，3.90(3H，s)，7.49(1H，dd，J＝7.1，7.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.1，7.7Hz)，7.83(2H，d，J＝7.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，9.82(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3209，1720，1604，1500，1442，1392，1350，1308，1165，1122cm-1。
实施例21
(2S)-2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基]苯甲酰氨基-3-羟基-丙酸甲酯
在450mL氯仿中，溶解由24.8g 4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯水解得到的14.3g 4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基]苯甲酸。在室温下加入7.54g盐酸L-丝氨酸甲酯和9.30g盐酸EDC之后，在0℃下加入6.80mL三乙胺。在相同温度下搅拌2小时后，在0℃下加入2mol/L的盐酸来终止反应，随后用氯仿萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，然后用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)提纯残余物，得到12.9g无色无定形的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.71(3H，s)，3.07(3H，s)，3.81(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝4.2，11.4Hz)，4.15(1H，dd，J＝5.4，11.4Hz)，4.85(1H，dd，J＝4.2，5.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝4.6，8.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2.1Hz)，9.76(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3401，1735，1655，1606，1510，1491，1440，1353，1308，11 64，1136cm-1。
实施例22
2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯
在180mL的THF中溶解12.9g(2S)-2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基]苯甲酰氨基-3-羟基-丙酸甲酯，并加入6.80gBurgess试剂(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，38，26，(1973)；有机化学杂志(J.Org.Chem.)，58，4494(1973))，随后在60℃下搅拌2小时。确认反应物消失后，蒸发除去溶剂，加入水，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝9/1)提纯残余物，得到9.92g无色无定形的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.68(3H，s)，3.02(3H，s)，3.81(3H，s)，4.60(1H，dd，J＝9.0，10.6Hz)，4.69(1H，dd，J＝7.9，9.0Hz)，4.93(1H，dd，J＝7.9，10.6Hz)，7.29(1H，ddd，J＝2.1，8.8，8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝4.6，8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，8.43(1H，d，J＝2.1Hz)，9.81(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3226，1737，1647，1608，1498，1441，1395，1355，1308，1248，1211，1164cm-1。
实施例23
2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸甲酯
在40mL二氯甲烷中，溶解1.10g 2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯，然后在-20℃下加入498mg溴化三氯甲烷。进而，在同样的温度下滴加700mg DBU，并在同样的温度下搅拌5分钟，然后加热到0℃，再搅拌3.5小时。确认反应物消失后，在0℃下加入饱和碳酸氢钠水溶液来终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝20/1)提纯残余物，得到597mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：290-292℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.70(3H，s)，3.06(3H，s)，3.95(3H，s)，7.30(1H，ddd，J＝2.4，8.7，8.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.77(1 H，dd，J＝4.8，9.0Hz)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz)，8.27(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.57(1H，d，J＝2.1Hz)，9.78(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3243，1720，1618，1590，1518，1485，1440，1355，1320，1303，1259，1162，1136cm-1。
实施例24
2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸
在150mL的甲醇中溶解7.85g 2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸甲酯，在室温下加入15mL的10％的氢氧化钠水溶液和15mL水，随后搅拌15分钟。加入90mL水使析出的晶体溶解，然后在同样温度下搅拌该溶液17小时。蒸发除去溶剂，向残余物中加入45mL 1 mol/L的盐酸，过滤收集析出的晶体并用水洗涤，随后加入100mL的DMF以便产生粗晶体，然后加热回流。趁热过滤后，加入70mL的乙醇进行重结晶。过滤收集所产生的晶体，用乙醇和水交替洗涤数次，用五氧化二磷减压干燥，得到5.78g无色粉末状的标题化合物。
熔点：289-291℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.55(3H，s)，3.41(3H，s)，7.44(1H，ddd，J＝1.8，8.7，9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.8，9.9Hz)，8.08(1H，dd，J＝4.8，8.7Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.41(1H，d，J＝1.8Hz)，8.84(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3232，1717，1690，1616，1487，1440，1355，1313，1161，1140cm-1。
实施例25
2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸甲酯
在10mL的二氯甲烷中溶解495g二溴化铜，随后在室温下加入310mg六甲基四胺。进而在0℃下滴加337mg DBU，在同样的温度下搅拌该混合物5分钟，然后在0℃下加入2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯，随后在室温下搅拌3小时。确认反应物消失后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。用饱和氯化铵水溶液和25％的氨水溶液的1∶1的混合溶液、饱和碳酸氢钠的水溶液和饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，用硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提纯残余物，得到110mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：237-239℃
1H-NMR(CDCl3)：δ2.70(3H，s)，3.05(3H，s)，3.95(3H，s)，7.47(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，8.27(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.56(1H，d，J＝2.1Hz)，9.72(1H，brs)。
IRνmax(KBr)：3231，1744，1486，1317，1136cm-1。
实施例26
2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸
按照与实施例24相同的方法，由70mg的2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸甲酯得到68mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：296-298℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.58(3H，s)，3.37(3H，s)，7.55(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，8.40(1H，d，J＝2.1Hz)，8.83(1H，s)。
IRνmax(KBr)：3221，2924，1701，1485，1311，1153cm-1。
实施例27
2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸二钠
在30mL甲醇中溶解290mg 2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸甲酯，然后加入77mg甲醇钠。室温下搅拌8小时后，加入乙醚，过滤收集析出的晶体，用乙醚洗涤，得到300mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：341-343℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.49(3H，s)，3.42(3H，s)，7.26(1H，ddd，J＝2.4，8.8，9.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)。
IRνmax(KBr)：3490，1609，1570，1523，1470，1441，1400，1302，1280，1119cm-1。
下面采用与实施例1相同的方法合成实施例28到49的化合物。
式I
表1实施例    X     Y     R1     R2                   R328        Cl    Me    H       NO2                   H29        Cl    Me    H       CN                     H30        Cl    Me    H       COMe                   H31        Cl    Me    H       CONH2                 H32        Cl    Me    H       COCH2SCH2CO2Me     H33        Cl    Me    OMe     NO2                   H34        Cl    Me    NO2    CN                     H35        Cl    Me    NO2    NO2                   H36        Cl    Me    NO2    OMe                    H37        Cl    Me    OMe     CONHCH2CO2Et         H38        Cl    Me    CO2Me  OMe                    OMe39        Cl    Me    H       SO2(CH2)2CH3      H40        H     Me    H       SO2(CH2)2CH3      H41        Me    Me    H       SO2(CH2)2CH3      H42        Cl    Me    SO2Me  CO2CH(CH3)2        H43        Cl    Me    SO2Me  CONHCH2CO2Et        H44        Cl    Me    SO2Me  
Figure A0181585100291
  H45        Cl    Me    SO2Me     H46        Cl    Me    SO2Me   H47        Cl    Me    SO2Me  
Figure A0181585100294
  H48        F     Me    SO2Me              H49        F     Me    SO2NEt2CO2Me                H
实施例50
2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]乙酸
在25mL乙醇中，溶解104mg实施例26的化合物，在室温下加入1mL 1N的氢氧化钠水溶液，然后在同样的温度下搅拌15小时。确认反应物消失后，蒸发除去溶剂，随后用乙醚萃取。在水层中加入2mol/L盐酸后，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发除去溶剂，用乙醚洗涤所得的粉末，从而得到97mg淡黄色粉末状的标题化合物。
熔点：282-285℃
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：δ2.50(3H，s)，3.82(2H，s)，3.84(3H，S)，7.10-7.15(2H，m)，7.20-7.35(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)。
IRνmax(KBr)：3394，2974，1604，1554，1493，1412，1284，1230，1130cm-1。
实施例51
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯钠
在8mL的THF中，溶解115mg实施例1的化合物，随后在室温下加入15mg氢化钠(油状，60％)。在该温度下搅拌1.5小时后，蒸发除去溶剂，用乙醚洗涤所得的粉末，得到61mg无色粉末状的标题化合物。
熔点：＞300℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.51(3H，s)，3.37(3H，s)，3.72(3H，s)，7.39(1H，d，J＝2.1，8.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝1.8Hz)，7.93(1H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)：3448，1705，1597，1481，1442，1292，1134，1103cm-1。
将实施例43、44和46的化合物经过酯水解后，按照与实施例51相同的条件使其产物形成钠盐，从而合成实施例52、53和54的化合物。
Figure A0181585100301
表2实施例   X     Y     R1       R2                    R352       Cl    Me    SO2Me    CONHCH2CO2Na         H53       Cl    Me    SO2Me   
Figure A0181585100311
    H54       Cl    Me    SO2Me             H
下表所示为每一实施例的仪器分析数据。
表3
实施例 熔点(℃) H1-NMR(δ)       IR(υcm-1，KBr)
28 无定形 CDCl3 2.62(3H，s)，7.29(2H，d，J＝9.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，7.47(1H，brs)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(2H，d，J＝9.1Hz) 3248，    3084，2925，    2856，1596，    1521，1342，    11601113
29 226-227 CDCl3/CD3OD 2.60(3H，s)，7.29(2H，d，J＝9.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，7.75(1H，d，J＝2.1Hz)，7.76-7.77(1H，m) 3236，    2222，1606，    1508，1469，    1356，1160
30 223-225 CDCl3 2.53(3H，s)，2.54(3H，s)，7.20-7.23(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.72(2H，d，J＝8.6Hz)，7.88(1H，d，8.6Hz) 3178，    2927，2233，    1666，1593，    1508，1404，    1338，1273，    1153
31 254-258 CDCl3 2.55(3H，s)，7-24(2H，d，J＝7.4Hz)，7.36-7.45(3H，m)，7.72(2H，d，J＝8.6Hz) 3379，    3255，3174，    2911，2846，    2765，1651，    1512，1404，    1335，1223，    1157
32 151-153 CDCl3 2.57(3H，s)，3.30(2H，s)，3.71(3H，s)，3.93(2H，s)，7.20-7.25(2H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.71-7.75(2H，m)，7.86-7.90(2H，m) 3221，    3059，2935，    1736，1662，    1593，1512，    1466，1404，    1338，1296，    1153
33 188-190 CDCl3 2.63(3H，s)，3.92(3H，s)，7.45(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.63(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)， 3293，    3088，2930，    2846，1735，    1596，1525，    1500，
7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz) 1442，    1402，1342，    1281，1254，    1163，1130
34 204-206 CDCl3 2.71(3H，s)，7.51(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz) 3234，    3081，2923，    2235，1620，    1561，1538，    1499，1415，    1360，1324，    1278，1164，    11451113
35 162-164 CDCl3 2.71(3H，s)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝9.4Hz)，8.43(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)，9.08(1H，d，J＝2.5Hz) 3398，    3232，1604，    1493，1423，    1346，1165
36 120-122 CDCl3 2.52(3H，s)，3.82(3H，s)，7.18-7.22(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.88(1H，d，J＝9.2Hz) 3325，    3078，2931，    2838，1905，    1619，1523，    1439，1346，    12651153
37 196-198 CDCl3 1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.55(3H，s)，3.77(3H，s)，4.18(2H，d，J＝4.9Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，7.33(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.60-7.75(3H，m) 3278，    1743，1639，    1550，1508，    1408，1350，    1215，1165
38 203-205 CDCl3 2.56(3H，s)，3.82(6H，s)，3.96(3H，s)，7.30(1H，s)，7.41(1H，s)，7.39-7.44(1H，m)，7.67(1H，s)，7.68-7.75(1H，m) 3444，    3170，2947，    1678，1612，    1520，1442，    1362，1257，    12071161
39 181-183 CDCl3 0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，1.69(2H，sext，J＝7.6Hz)，2.58(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝2.1Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz) 3217，    2966，1593，    1493，1404，    1350，1288，    1238，1142，    1088
40 201-203 CDCl3 0.95(3H，t，J＝7.9Hz)，1.66(2H，sext，J＝7.9Hz)，2.67(3H，s)，3.05(2H，t，J＝7.9Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，7.47(1H，td，J＝7.9，1.5Hz)，7.51(1H，td，J＝7.9Hz，1.5Hz)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84 (2H，dt，J＝7.9， 3195，    3058，2930，    2878，1594，    1497，1489，    1346，1281，    1160，1132
1.5Hz)
41 201-203 CDCl3 0.96(3H，t，J＝7.7Hz)，1.69(2H，sext，J＝7.7Hz)，2.49(3H，s)，2.59(3H，s)，3.0(2H，t，J＝7.7Hz)，7.11(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz) 3194，    3059，2962，    2877，1593，    1493，1400，    1342，1292，    1138
42 164-166 CDCl3 1.33(6H，d，J＝6.2Hz)，2.70(3H，s)，3.06(3H，s)，5.22(1H，q，6.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，d，J＝1.5Hz)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，8.48(1H，d，J＝1.5Hz)，9.82(1H，s) 3410，    3244，2924，    1709，1604，    1500，1350，    1304，1153
43 89-90 CD3OD 1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.64(3H，s)，3.19(3H，brs)，4.05(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.7Hz)，7.75(1H，brd，J＝6.9Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.87(1H，s)，7.96(1H，brd，J＝6.9Hz)，8.34(1H，d，J＝1.8Hz) 3359，    3232，3078，    2989，2927，    1739，1655，    1604，1485，    1304，1211，    1161，1134
44 154-156 CD3OD 2.65(3H，s)，3.07(3H，s)，3.73(3H，s)，3.89(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.95(1H，dd，J＝5.4，11.4Hz)，4.68(1H，dd，J＝4.2，5.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，7.85(2H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.91(H，d，J＝2.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.36(1H，d J＝2.1Hz) 3220，    2924，1736，    1643，1608，    1496，1303，    1161，1130
45 无定形 CDCl3 2.10(3H，s)，2.20(2H，m)，2.56(2H，m)，2.70(3H，s)，3.05(3H，s)，3.78(3H，s)，4.89(1H，m)，7.09(1H，brs)，7.48(1H，brm)，7.87(2H，m)，7.96(1H，m)，8.29(1H，brs)，9.73(1H，brs) 3230，    2921，2853，    1739，1653，    1604，1541，    1492，1440，    1393，1353，    1307，1226，    1166，1131，    1105
46 无定形 CDCl3 2.00-2.30(4H，m)，2.70(3H，s)，2.98(3H，s)，3.50-3.65(2H，m)，3.76(3H，s)，4.61(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)， 3228，    2952，2925，    1741，1631，    1496，1423，    1390，1353，    1308，1281，    1203，
7.70-7.80(3H，m)，8.10(1H，s)，9.69(1H，brs) 1167，    1133，1107.     1080
47 无定形 CDCl3 2.69(3H，s)，3.01(3H，s)，3.80(3H，s)，4.58(1H，dd，J＝9.0，10.5Hz)，4.68(1H，dd，J＝8.1，9.0Hz)，4.93(1H，dd，J＝8.1，10.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，d，J＝2.1Hz)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，8.14 (1H，dd，J＝2.1，8.7Hz0)，8.43(1H，d，J＝2.1Hz) 3224，    2958，1739，    1500，1308，    1161
48 199-201 DMSO-d6 2.51(3H，s)，3.17(3H，s)，7.46(1H，ddd，J＝1.8，9.0，9.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝1.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.8，8.7Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.10(1H，dd，J＝4.8，9.0Hz)，8.15(1H，s)，8.48(1H，s) 3243，    3119，1606，    1501，1303，    1151
49 137-140 CDCl3 1.14(6H，t，J＝7.1Hz)，2.68(3H，s)，3.31(4H，q，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，7.29(1H，ddd，J＝2.1，8.8，8.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，9.88(1H，s) 3157，    3076，2979，    2949，1727，    1604，1577，    1560，1521，    1498，1473，    1458，1438，    1389，1344，    1325，1307，    1280，1200，    1159，1134，    1100
52 290-292 D2O 2.50(3H，s)，3.47(3H，s)，3.82(2H，s)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝1.8，8.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(1H，d，J＝2.1Hz)，8.21(1H，d，J＝1.8Hz) 3410，1473，    1600，1296      14001107      1134
53 260 D2O 2.47(3H，s)，3.48(3H，s)，3.81(1H，dd，J＝5.7Hz，11.4Hz)，3.87(1H，dd，J＝3.6，11.4Hz)，4.38(1H，dd，J＝3.6，5.7Hz)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68-7.73(3H，m)，8.24(1H，d，J＝2.1Hz) 3464，     1597，1473，     1408，1292，     1134，1107
54 298 D2O 1.66-1.78(2H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.32  3419，    1599，1436，    1308，
(3H，s)，3.43(3H，s)，3.37-3.48(2H，m)，4.14(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.25(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，d，J＝1.8Hz) 1105
下面，根据如下试验例，检测了本发明的代表性化合物对糜蛋白酶的抑制活性及其在大鼠血浆中的稳定性。
试验例1
对猿的糜蛋白酶的抑制活性的测定
已经知道，糜蛋白酶的种类不同，其对基质的选择性也不同。据报导，猿的糜蛋白酶的基本结构和酶的特性与人的糜蛋白酶极其相似(宫崎等，血管，Vol.20，p.207(1997))。
然后，按照浦田的人的心脏糜蛋白酶的提纯方法(有文献报导)，从猕猴的心脏提纯得到猿的糜蛋白酶。
通过如下方法，得到了本发明的化合物对体外的糜蛋白酶的抑制活性。
参照文献中的已知方法(宫崎等，血管，Vol.20，p.207(1997))测定糜蛋白酶的活性。也即，通过使与AngII所形成的游离His-Leu与邻苯二醛(以下简称OPT)反应，以便制备荧光衍生物，并采用荧光光度计定量测定其含量。
然后按如下方法测定各化合物的抑制活性。首先，在试管中称取3.6μmol每种化合物，并溶解于3mL的DMSO中。用20mM的含有0.01％的Triton X-100(三硝基甲苯)和0.5M的氯化钾的三盐酸缓冲溶液(pH8.0)将DMSO溶液稀释1000倍，从而制得3.6×10-6M的溶液，然后将该溶液用缓冲溶液稀释，制得浓度为3.6×10-6M到3.6×10-9M的试样溶液。向500μL的每种浓度的试样溶液或缓冲溶液中加入50μL的酶溶液，随后在37℃下预保温10分钟。然后，加入50μL的0.1mM的AngI溶液开始反应。将人类的血管紧缩素I(SIGMA出品)作为AngI。调节用于反应的酶(糜蛋白酶)溶液以便使在上述条件下的水解约为60％，而且将不含酶的缓冲溶液所进行的反应作为空白试验。在37℃下保温120分钟后，加入900μL的三氯乙酸使反应终止。其后，在4℃下以3,000rpm的速率将该反应混合物离心10分钟，向所得的1mL上清液中加入2mL 2N的氢氧化钠和1mL的甲醇。向其中加入100μL的甲醇溶液，每1mL该甲醇溶液中含有1.2mg N-乙酰基-L-半胱氨酸和1mg OPT，从而引发衍生反应。反应后，将反应混合物精确地静置1小时，采用502nm的荧光波长在激励波长为304nm下测定荧光强度。重复检测每个试样和空白试验两次。从其平均值中减去空白试验的平均值而得到荧光强度，将该荧光强度确定为糜蛋白酶活性。
此处，把采用缓冲溶液而不是试样溶液的酶反应作为对照试验，糜蛋白酶活性的抑制率被定义为，用对照试验的糜蛋白酶活性减去加入试样化合物的活性得到一差值，该差值除以对照试验的糜蛋白酶活性得到一百分数。根据每一抑制率，计算抑制50％的活性的浓度(以下简称IC50值)。
试验例2
组织蛋白酶G及胰凝乳蛋白酶的抑制活性的测定
使用无色的、水解后得到有色产物的合成基质，通过分光光度计法定量测定游离的对硝基N-酰苯胺的量，从而得到组织蛋白酶G及胰凝乳蛋白酶各自的活性。来自牛胰脏的I-S型胰凝乳蛋白酶购自SIGMA。所用的组织蛋白酶G来自人的脓痰，是Elastin Products Company，Inc.的产品。合成基质采用Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA(SIGMA出品)。采用下述方法测定化合物对每种酶的抑制作用。
在试管中称取试样化合物5μmol，将其溶解于2mL的DMSO中。用20mM的含有0.01％的Triton X-100和0.5M的氯化钾的三盐酸缓冲溶液(pH7.5)将DMSO溶液稀释1000倍，从而制得3.6×10-6M的溶液，然后将该溶液稀释，制得浓度为3.6×10-6M到3.6×10-9M的试样溶液。向200μL的每种试样溶液或缓冲溶液中加入100μL的酶溶液，该酶溶液为40μg/mL的胰凝乳蛋白酶或8单位/mL的组织蛋白酶G，随后在37℃下预保温10分钟。然后，在37℃下加入200μL 1mM的基质溶液开始反应。不含酶的缓冲溶液所进行的反应作为空白试验，将胰凝乳蛋白酶或组织蛋白酶G分别保温30分钟和60分钟。保温后，加入300μL 50％的乙酸使反应终止测定在405nm处的吸光率。重复检测每个试样和空白试验两次。将每个试样的平均值减去空白试验的平均值所得到的吸光率定义为每种酶的活性。
此处，把采用缓冲溶液而不是试样溶液的酶反应作为对照试验，酶活性的抑制率被定义为，用对照试验的酶活性减去加入试样化合物的活性得到一差值，该差值除以对照试验的活性得到一百分数。根据每一抑制率，计算IC50值。
表4显示了代表性的化合物对猿的糜蛋白酶、组织蛋白酶G及胰凝乳蛋白酶的抑制活性的IC50值。
表4
活性化合物的抑制特异性
化合物               IC50值(nmol/L)
糜蛋白酶 胰凝乳蛋白酶 组织蛋白酶G
抑糜蛋白酶素  287 9.67 5.99
实施例1  50 ＞10000 ＞10000
实施例2  42
实施例3  178
实施例4  111 ＞10000 ＞10000
实施例5  150 ＞1000 ＞1000
实施例7  185 ＞1000 ＞1000
实施例8  159 ＞10000 ＞10000
实施例11  100
实施例13  271
实施例14  278 ＞10000 ＞10000
实施例17  9 ＞10000 ＞10000
实施例19  20
实施例20  39
实施例24  2 ＞10000 ＞10000
实施例25  75
实施例26  10 ＞10000 ＞10000
实施例52  157
试验例3
在大鼠血浆中的稳定性
测定了本发明的化合物在大鼠血浆中的稳定性。
将SD大鼠(7周龄)空腹过夜，用乙醚麻醉，切开其腹部后，用肝素化的一次性塑料注射器从其腹腔主动脉采血。将血样在冷却条件下离心分离，收集血浆上清液。将收集的血浆在-30℃下冷冻贮藏，使用前融化。将试样化合物溶解于DMSO之后，将溶液加入200μL血浆中，从而使其浓度为10μg/mL，随后在37℃下保温。60分钟后，加入200μL 0.1mol/L的盐酸将该混合物酸化，然后用2mL乙酸乙酯萃取两次。在氮气流中蒸干所得的有机层，将残余物溶解于200μL乙腈，从而制得试样溶液。另一方面，将试样化合物溶解于1％的DMSO-乙腈中，从而得到10μg/mL的对照溶液。用高效液相色谱(以下简称HPLC)检测试样溶液和对照溶液。用试样溶液的峰面积除以对照溶液的峰面积所得的百分数作为残存率(％)。
HPLC条件：
柱：Waters Nova Pack C18(内径：3.9mm，长：150mm)
移动相A：乙腈/水＝10/90
移动相B：乙腈/甲醇＝50/50
洗脱液：移动相A-移动相B(100/0到0/100，线性浓度梯度，50分钟)
流动速率：1.0mL/分钟
注入量：50μL
表5显示了代表性化合物在大鼠血浆中的残存率。
表5
化合物 在大鼠血浆中的残存率(％)
实施例1  93.9
实施例4  93.5
实施例5  85.2
实施例7  96.4
实施例8  92.0
实施例14  79.2
实施例19  96.2
实施例24  100
实施例26  100
工业实用性
本发明提供了新型的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其盐，该N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其药用盐对糜蛋白酶具有选择性抑制作用，它们可用作预防和治疗如下基于糜蛋白酶活性的疾病的药剂：由于血管紧缩素II或内皮素I的异常增加所导致的心脏和循环系统疾病，特别是心肌梗塞、PTCA术后的再狭窄、旁道移植之后的内膜肥厚。

Claims (5)

1.由下式(I)表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其盐：
Figure A0181585100021
其中X表示氢原子、卤原子或低级烷基；
Y表示低级烷基；
R1和R2可相同或不同，表示氢原子、低级烷氧羰基、低级烷磺酰基、苯甲酰基、1到4个碳原子的酰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基甲基硫代乙酰基、硝基；-CONHR4，其中R4表示氢原子、烷氧羰基甲基、羧甲基或-CH(CH2OH)COOR5，其中R5表示氢原子或低级烷基；由下式表示的基团，其中R5的含义同上；可被-CO2R5取代的如下式所示的单环杂环基，其中R5的含义同上：或
Figure A0181585100024
其中A表示氧原子、硫原子或NH，虚线部分表示单键或双键；低级羟烷基、R1和R2不同时为氢原子时的氰基；
R3表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基；
但是，所述由式(I)表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物不包括由下式所表示的化合物： 和
Figure A0181585100033
2.如权利要求1的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其盐，其中，所述的衍生物或其盐选自由下列物质组成的组：4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯钠、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸异丙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯、4-(5-甲基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯、5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸二钠、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸二钠。
3.含有由下式(I)表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其药用盐的糜蛋白酶抑制剂：
Figure A0181585100034
其中X表示氢原子、卤原子或低级烷基；
Y表示低级烷基；
R1和R2可相同或不同，表示氢原子、低级烷氧羰基、低级烷磺酰基、苯甲酰基、具有1到4个碳原子的酰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基甲基硫代乙酰基、硝基；-CONHR4，其中R4表示氢原子、烷氧羰基甲基、羧甲基或-CH(CH2OH)COOR5，其中R5表示氢原子或低级烷基；由下式表示的基团，其中R5的含义同上；
Figure A0181585100041
可被-CO2R5取代的如下式所示的单环杂环基，其中R5的含义同上：或
Figure A0181585100043
其中A表示氧原子、硫原子或NH，虚线部分表示单键或双键；低级羟烷基、R1和R2不同时为氢原子时的氰基；
R3表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基。
4.药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求3所述的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其药用盐。
5.预防和治疗心肌梗塞、经皮腔内冠状血管成形术后的再狭窄、旁道移植之后的内膜肥厚的药剂，其中，所述药剂含有如权利要求3所述的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其药用盐。
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