CN1304315A - 环孢菌素类化合物在治疗炎症性自身免疫疾病中的用途 - Google Patents
环孢菌素类化合物在治疗炎症性自身免疫疾病中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1304315A CN1304315A CN99806904A CN99806904A CN1304315A CN 1304315 A CN1304315 A CN 1304315A CN 99806904 A CN99806904 A CN 99806904A CN 99806904 A CN99806904 A CN 99806904A CN 1304315 A CN1304315 A CN 1304315A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ciclosporin
- meleu
- hydroxyl
- cyclosporins
- cyclophilin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N nim811 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 229930185087 sanglifehrin Natural products 0.000 claims description 13
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 12
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N O-methyl-L-threonine Chemical compound CO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 abstract description 20
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 12
- ONJZYZYZIKTIEG-CFBQITSMSA-N (3s,6s,9r,10r,11s,12s,13e,15e,18s,21s)-18-[(2e,4e,8s,9s)-10-[(2s,3r,4s,5s,6r,9s,11s)-9-ethyl-4-hydroxy-3,5,11-trimethyl-8-oxo-1-oxa-7-azaspiro[5.5]undecan-2-yl]-9-hydroxy-8-methyldeca-2,4-dien-2-yl]-10,12-dihydroxy-3-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-11-methyl-9- Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC)C[C@H](C)[C@]21[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C[C@H](O)[C@@H](C)CC\C=C\C=C(/C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]3CCCN(N3)C(=O)[C@H](CC=3C=C(O)C=CC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)/C=C/C=C/C1)O2 ONJZYZYZIKTIEG-CFBQITSMSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ONJZYZYZIKTIEG-UHFFFAOYSA-N Sanglifehrin A Natural products N1C(=O)C(CC)CC(C)C21C(C)C(O)C(C)C(CC(O)C(C)CCC=CC=C(C)C1OC(=O)C3CCCN(N3)C(=O)C(CC=3C=C(O)C=CC=3)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCC(C)=O)C(O)C(C)C(O)C=CC=CC1)O2 ONJZYZYZIKTIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 6
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 208000033068 episodic angioedema with eosinophilia Diseases 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 108010030583 (melle-4)cyclosporin Proteins 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 102000002734 Collagen Type VI Human genes 0.000 description 2
- 108010043741 Collagen Type VI Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- -1 Imino group Chemical group 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RYRBOTOSXJJGLX-YYUPCZRHSA-N (3S,6S,9R,12S,14R,15S,16S,17E,19E,22S,25S)-22-[(2E,4E,8S,9S)-10-[(2S,3R,6R,9S,11S)-9-ethyl-3,5,11-trimethyl-8-oxo-1-oxa-7-azaspiro[5.5]undec-4-en-2-yl]-9-hydroxy-8-methyldeca-2,4-dien-2-yl]-16-hydroxy-3-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-12-methoxy-12,15-dimethyl-6-propan-2-yl-13,23-dioxa-1,4,7,29-tetrazatricyclo[23.3.1.09,14]nonacosa-17,19-diene-2,5,8,24-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC)C[C@H](C)[C@]21C(C)=C[C@@H](C)[C@H](C[C@H](O)[C@@H](C)CC\C=C\C=C(/C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]3CCCN(N3)C(=O)[C@H](CC=3C=C(O)C=CC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]3CC[C@](C)(O[C@@H]3[C@@H](C)[C@@H](O)/C=C/C=C/C1)OC)O2 RYRBOTOSXJJGLX-YYUPCZRHSA-N 0.000 description 1
- LXZHHFFYSBIHSF-FFGBDSQLSA-N (3s,6s,9r,10r,11s,12s,13e,15e,18s)-18-[(2e,4e,8s,9s)-10-[(2s,3r,6r,9s,11s)-9-ethyl-3,5,11-trimethyl-8-oxo-1-oxa-7-azaspiro[5.5]undec-4-en-2-yl]-9-hydroxy-8-methyldeca-2,4-dien-2-yl]-10,12-dihydroxy-3-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-11-methyl-9-(3-oxobutyl)-6-pr Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC)C[C@H](C)[C@]21C(C)=C[C@@H](C)[C@H](C[C@H](O)[C@@H](C)CC\C=C\C=C(/C)[C@H]1OC(=O)C3CCCN(N3)C(=O)[C@H](CC=3C=C(O)C=CC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)/C=C/C=C/C1)O2 LXZHHFFYSBIHSF-FFGBDSQLSA-N 0.000 description 1
- GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,18,19,25,28-decamethyl-6,9,24-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,2 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)C([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O GBIWPCXWDSDANU-JYFGSSRXSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 241000222065 Lycoperdon Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GYXRDKLWEUPOMU-UQIUYKCVSA-N N1C(=O)[C@@H](CC)C[C@H](C)[C@]21[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C[C@H](O)[C@@H](C)CC\C=C\C=C(/C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]3CCCN(N3)C(=O)[C@H](CC=3C=C(O)C=CC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]3CC[C@](C)(O[C@@H]3[C@@H](C)[C@@H](O)/C=C/C=C/C1)OC)O2 Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC)C[C@H](C)[C@]21[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C[C@H](O)[C@@H](C)CC\C=C\C=C(/C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]3CCCN(N3)C(=O)[C@H](CC=3C=C(O)C=CC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]3CC[C@](C)(O[C@@H]3[C@@H](C)[C@@H](O)/C=C/C=C/C1)OC)O2 GYXRDKLWEUPOMU-UQIUYKCVSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 241000768494 Polymorphum Species 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- GYXRDKLWEUPOMU-UHFFFAOYSA-N Sanglifehrin C Natural products N1C(=O)C(CC)CC(C)C21C(C)C(O)C(C)C(CC(O)C(C)CCC=CC=C(C)C1OC(=O)C3CCCN(N3)C(=O)C(CC=3C=C(O)C=CC=3)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C3CCC(C)(OC3C(C)C(O)C=CC=CC1)OC)O2 GYXRDKLWEUPOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 241000327799 Thallomys paedulcus Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000153 central nervous system (CNS) toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003458 notochord Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- OOMJFCAHDKEMST-UHFFFAOYSA-N sanglifehrin B Natural products CCC1CC(C)C2(NC1=O)OC(CC(O)C(C)CCC=CC=C(/C)C3CC=CC=CC(O)C(C)C(O)C(CCC(=O)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(Cc4ccccc4O)C(=O)N5CCCC(N5)C(=O)O3)C(C)C=C2C OOMJFCAHDKEMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYRBOTOSXJJGLX-UHFFFAOYSA-N sanglifehrin D Natural products N1C(=O)C(CC)CC(C)C21C(C)=CC(C)C(CC(O)C(C)CCC=CC=C(C)C1OC(=O)C3CCCN(N3)C(=O)C(CC=3C=C(O)C=CC=3)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C3CCC(C)(OC3C(C)C(O)C=CC=CC1)OC)O2 RYRBOTOSXJJGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002109 tuberculosis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001982 uveitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物,特别是[MeIle]4－环孢素,在治疗和预防炎症性自身免疫疾病如类风湿性关节炎中是有用的。
Description
本发明涉及环孢菌素类化合物的新用途，特别是涉及非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物的新药物学用途。
非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物以及它们在治疗和预防爱滋病和爱滋病相关疾病中的用途已经在欧洲专利484281号中得到阐述。它包括关于环孢菌素类化合物的一般性描述，它们的命名法和作用模式。欧洲专利0,484,281B号的有关阐述，特别是涉及到上述内容的一般性阐述以及下文指出的该说明书的其他部分都以参考文献形式包括在本申请的内容中。
令人惊奇的是，现发现与亲环蛋白结合但非免疫抑制活性的环孢菌素类化合物对炎症性自身免疫病和自身免疫状态表现出抑制作用。
在由Quesniaux在“欧洲免疫学杂志”(Eur.J.Immunol.)1987,17,1359-1365发表的文章中描述的竞争性ELISA试验中，如果一种环孢菌素类化合物与人重组亲环蛋白的结合量至少达到环孢素(也称环孢菌素A)的五分之一，它就被认为是能与亲环蛋白结合的。在该试验中，受试的环孢菌素类化合物在亲环蛋白与包被的BSA-环孢素共孵育期间加入，计算其与无竞争物的对照试验相比，能产生50％抑制时的浓度(IC50)。结果用结合率(BR)表示，它是受试化合物IC50与在类似试验中以环孢素代替该环孢菌素类化合物所得出的IC50的比率的以10为底的对数。因而结合率为1.0就表示受试化合物与亲环蛋白的结合仅为环孢素的十分之一，而负值则表示受试化合物能比环孢素更好地与亲环蛋白结合。
作为炎症性自身免疫病的抑制剂的环孢菌素类化合物的结合率小于0.7(因为大约Log105=0.7)，优选等于或小于零。
如果一种环孢菌素类化合物在混合淋巴细胞反应(MLR)中的活性不大于环孢素的5％，优选不大于2％时，该环孢菌素类化合物就被认为是非免疫抑制的。T.Meo在《免疫学方法》一书中描述了混合淋巴细胞反应的操作方法，该书由L.Lefkovits和B.Peris编辑，纽约学术出版社出版，见第227-239页(1979)。Balb/c小鼠(雌性，8-10周)脾细胞(0.5×106)与0.5×106经放射线照射(2000拉德)或丝裂霉素C处理过的CBA小鼠(雌性，8-10周)脾细胞共孵育5天。照射过的同种异体细胞引起Balb/c小鼠脾细胞的增殖反应，该反应可以通过检测标记过的前体掺入到DNA中的量而进行测定。由于刺激细胞是经放射线照射过(或经丝裂霉素C处理过)的，所以它们并不会针对Balb/c小鼠细胞产生增殖反应，但却保持了其自身的抗原性。受试化合物在混合淋巴细胞反应中的IC50要与环孢素在平行实验中的IC50进行比较。
已经发现在上述混合淋巴细胞反应中被判定为非免疫抑制的化合物通常在IL-2受体基因测定试验中也不具有活性，因此IL-2受体基因测定试验可以被用来进行例如初步筛选，以挑选在本发明中使用的非免疫抑制的、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物。
下文将对炎症性自身免疫状态具有抑制活性的非免疫抑制的、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物称为活性化合物。
该活性化合物特别可用于治疗、预防、或改善自身免疫病和炎性状态，特别是由包括某种自身免疫成分的病因引起的炎症状态，例如关节炎(如类风湿性关节炎，慢性进行性关节炎，变形性关节炎)和风湿性疾病。可使用该活性化合物的具体自身免疫性疾病包括自身免疫性血液病(包括如：溶血性贫血，再生障碍性贫血，纯红细胞性贫血，和原发性血小板减少症)系统性红斑狼疮，多软骨炎，硬皮病(sclerodoma)，韦格纳肉芽肿病，皮肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，银屑病，Steven-Johnson综合症，原发性口炎性腹泻，自身免疫性炎性肠病(包括如：溃疡性结肠炎和Crohn氏病)，胰腺炎，内分泌性眼病，Graves病，肉状瘤病，多发性硬化病，原发胆汁性肝硬化，糖尿病如青少年糖尿病(Ⅰ型糖尿病)，眼色素层-视网膜炎(Behcets病)，眼色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)，干性角膜结膜炎，青春期(vernal)角膜结膜炎，间质性肺纤维化，银屑病关节炎和肾小球性肾炎(有或没有肾病综合症，如包括自发性肾病综合症或最小肾病改变)，哮喘和其他包括自身免疫成分的炎性呼吸道疾病，甲状腺炎(Hashimoto Ghoto病)，脑脊髓炎，中枢神经系统的炎症状态，以及类似的自身免疫障碍。
作为炎症性自身免疫状态的抑制剂的环孢菌素类化合物的活性可以通过下面所述的试验系统进行证明：
实验性自身免疫眼色素层炎(EAU)
雌性Lewis大鼠，12周龄(BRL,Basel)，在其右足垫注射50μg纯化的牛视网膜S抗原。该抗原用磷酸缓冲盐溶液稀释并与弗氏完全佐剂和Bacto M结核菌苗H37RA(Difco)按50∶50(体积比)进行乳化。注射体积为0.1ml，其中含有50μl完全佐剂和1.14mg结核分支杆菌。从注射后第十天开始使用裂隙灯每天检查大鼠的眼睛。用半定量方法按0-4等级记录眼睛发炎程度。
0级：没有可见的改变
1级：脉管系统有极轻微的改变，虹膜和结膜血管有少许肿胀
2级：中等改变，血管的清晰度降低，虹膜和血管肿胀，介质浑浊
3级：显著改变，眼球前突，瞳孔模糊，血管体系显著减少，少许出血。
4级：严重改变，眼球明显前突，血管结构完全丧失，弥漫性出血。
参考文献：Wacker W.B.,Donoso L.A.,Kalsow C.M.,Yakeelov J.A.Jr.,Organisciak D.T.：实验性变应性色素层炎，从牛视网膜中分离、鉴定和定位一种可溶性色素层病原性抗原。免疫学杂志(J.Immunol.)119(1977)1949-1958。
大鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)
在雄性Wistar大鼠后爪注射牛脊索和完全弗氏佐剂的混合物，引起的疾病症状(尾和双后肢的麻痹)一般在16天内出现。记录患病动物数和疾病起始时间。在上述实验模式中，某制剂对发病具有抑制作用表示其具有药用价值。
参考文献：Levine等，美国病理学杂志(Am.J.Path).47(1965)61；McFarlin等，免疫学杂志(J.Immunol).113(1974)712；Borel，移植和临床免疫学(Transplant.&Clin.Immunol).13(1981)3]。
弗氏佐剂引起的关节炎
在OFA和Wistar大鼠(雄性或雌性，体重150g)尾根或后爪皮内注射0.1ml含有0.6mg冻干的热灭活耻垢分支杆菌的矿物油。在该进行中的关节炎模型中，当佐剂被注射进体内(第1-18天)以后，立即开始治疗。在已经确立的关节炎模型中，治疗从第14天开始，此时继发炎症已经发展到一定程度(第14-20天)。实验结束时，用微测径器测量大鼠关节的肿胀。在进行中或已经确立的实验模型中，某制剂对疾病的进展具有预防或抑制作用，表明该制剂具有药用价值。
参考文献：Winter和Nuss，关节炎与风湿症(Arthritis andRheumatism)9(1966)394；Billingham和Davies，实验药理学手册(Handbook of Experimental Pharmacology)(Vane和Ferreira编辑，Springer Verlag,Berlin,)50/Ⅱ,(1979)108-144]。
胶原引起的关节炎
用Ⅱ型胶原环绕尾根进行皮内注射免疫大鼠，10-12天后，开始发生关节炎，典型症状为在关节部位出现红斑和肿胀。用受试化合物每天两次口服治疗，通常使用两种不同剂量，从肿胀发生后不久开始治疗，直到其后10天。对照的关节炎大鼠和用专利药COX-抑制剂治疗的大鼠均包括在该研究内。用通常方法评估后爪的肿胀。研究结束后，动物被处死，其关节被制备用于组织学参数的评估。对肿胀表现出很好的抑制作用的受试化合物，如达到专利药COX-抑制剂功效的50％或更多，被挑选出来做进一步的研究。
体外趋化性(如使用博伊登室)和亲环蛋白引起的嗜中性粒细胞侵润以及类似的化验都可以使用。
现发现许多活性化合物的结构与环孢素不同，特别是在4和/5位。活性化合物与环孢素的结构不同的位置还有6位和7位。
其中一组活性化合物是那些4位的MeLeu基团被一个不同的N-甲基氨基酸如γ-羟基-MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeTyr或MeTyr(O-PO(OH)2)或Pro所取代的环孢菌素类化合物。除了MeIle和MeThr，也可使用同分异构体MeaIle和MeaThr。在该同分异构体中，β位的立体化学结构与天然氨基酸呈相反构型，因而天然构型和同分异构体构成一对非对映立体异构体。
另一组活性化合物那些5位Val被一个N-烷基氨基酸、优选N-甲基氨基酸所取代的环孢菌素类化合物。其中N-烷基化氨基酸优选是Val或Leu。最好[Val]5的亚氨基中的氢被一个非分支的C1-6烷基所取代，该烷基优选是甲基、乙基或正丙基，特别是甲基。优选的后一组活性化合物组都是新的。
另外或替代性的，某些活性化合物与环孢素的结构上的不同也可以是在1,2,3和/或6位上。
在本发明中所使用的一类活性化合物是式A所示的环孢素的衍生物以其药学上可接受的盐
其中B是式B的氨基酸残基
其中a表示在2位结合αAbu残基的化学键
b表示在4位结合残基C的化学键；
Alk代表含有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基或含有3到6个碳原子的亚环烷基，及
R代表
羧基或烷氧羰基，
-NR1R2，其中R1和R2是相同或不同的，代表氢，烷基，C2- 4链烯基，C3-6环烷基，苯基(可以被卤素，烷氧基，烷氧羰基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代)或苄基，或饱和或不饱和的含5或6个环原子和1到3个杂原子的杂环基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和或不饱和的杂环，该杂环含有4到6个环原子、任选还含有选自氮、氧或硫的杂原子并且可以被烷基、苯基或苄基任意取代；
下式的基团：
其中R1和R2如上文所述，R3代表氢或烷基，n是2到4的整数，
其中烷基指含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；
C是MeLeu或4-羟基-MeLeu。
该类环孢素衍生物在已经公开的国际专利申请号WO 98/28328,WO98/28329和WO 9828330中有进一步的描述。此类中特别优选的化合物式A的化合物，式A中的B是氨基酸残基B′
C是氨基酸残基4-羟基-MeLeu。
一组特别优选的活性化合物由式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐构成：
其中W是MeBmt，双氢-MeBmt或8′-羟基-MeBmt；
X是αAbu,Val,Thr,Nva或O-甲基苏氨酸(MeOThr)
R是Sar或(D)-MeAla；
Y是MeLeu,γ-羟基-Meleu,MeIle,MeVal,MeThr,MeAla,MeTyr,MeTyr(O-PO(OH)2),MeaIle或MeaThr，或Pro；
Z是Val,Leu,N-AIk-Val或N-Alk-Leu
其中Alk代表Me或如下取代基取代的Me：可被苯基或一个含有6个环原子的N、S或O杂芳基所取代的乙烯基，或者也可被卤素任意取代的苯基；
Q是MeLeuγ-羟基-MeLeu或MeAla。
W,X,Y,Z和Q基团独立地具有下列优选的意义：
W优选为W′,W′是MeBmt或双氢-MeBmt。
X优选为X′,X′是αAbu或Nva，更优选为X”,X”是αAbu。
Y优选为Y′, Y′是γ-羟基-MeLeu,MeVal,MeThr,MeAla或MeTyr(O-PO(OH)2)；
Z优选为Z′,Z′是Val或MeVal；
Q优选为Q′,Q′是MeLeu。
一组特别优选的活性化合物是式Ⅰ的化合物，其中W是W′,X是X′,Y是Y′,Z是Z′而Q是Q′。
特别优选的式Ⅰ活性化合物是：
a)[双氢-MeB mt ]1-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，
b)[MeVal]4-环孢素，
c)[MeIle]4-环孢素，
d)[MeThr]4-环孢素，
e)[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素
f)[Nva]2-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，
g)[γ-羟基-MeLeu]4-[γ-羟基-MeLeu]6-环孢素，
h)[MeVal]5-环孢素，
i)[MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-环孢素，
j)[8′-羟基-MeBmt]1-环孢素，
k)[MeAla]6-环孢素，
l)[DMeAla]3-[MeTyr(OPO(OH)2)]4-环孢素
m)[N-苄基-Val]5-环孢素，
n)[N-5-氟-苄基-Val]5-环孢素，
o)[N-烯丙基-Val]5-环孢素，
p)[N-3-苯基-烯丙基-Val]5-环孢素，
q)[Pro]4-环孢素。
特别优选的活性化合物是[MeIle]4-环孢素和[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，首选的是[MeIle]4-环孢素。
除了式Ⅰ化合物外，优选的活性化合物还包括，例如
r)[γ-羟基-MeLeu]9-环孢素
活性化合物可以通过下列方法获得：
1)发酵
2)生物转化
3)衍生化
4)部分合成
5)全合成。
这些方法在欧洲专利0484281B中有一般性描述，在其实施例1到10中有更明确的描述。这些一般性描述和实施例的教导作为参考并入本中请。欧洲专利0484281B的实施例11描述了与环孢素有关的代表性活性化合物的免疫抑制和与亲环蛋白结合的活性的测量方法，该实施例的教导也被包括在本申请的公开内容中。
这些活性化合物适用于对患者的炎症性自身免疫状态和自身免疫疾病进行预防和治疗。
因而本发明提供非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物在制备治疗或预防炎症性自身免疫病或自身免疫状态的药物中的用途。
本发明更进一步提供一种预防或治疗患者的炎症性自身免疫状态或疾病的方法，该方法包括给所述患者服用有效量的本发明活性化合物。
活性化合物可以通过任何传统途径给药，特别是经肠道给药，如口服，例如以饮用溶液、片剂或胶囊形式；或者胃肠外给药，例如以注射液或悬液形式。通过静脉途径给药时，每天的指导剂量是从1到20mg/kg，优选3到10mg/kg。经口给药时，剂量范围是1到50mg/kg，优选10到30mg/kg。
该活性化合物的毒性据认为小于环孢素的。因为这些活性化合物是非免疫抑制性的，环孢素的某些与免疫抑制相关的副作用就得以避免。与环孢素相关的其他副作用，特别是肾毒性和长期使用产生的中枢神经系统毒性也是小于环孢素的。
该活性化合物可以单独或与其他治疗性化合物-如抗炎化合物和/或免疫抑制化合物-一起用于治疗和预防炎症性自身免疫疾病。特别优选的具体方案是中，该活性化合物与Sanglifehrin类联合使用，后者是新近被确认的一类免疫抑制性、与亲环蛋白结合的化合物，它们不抑制钙调磷酸酶的活性。Sanglifehrin类化合物和它们的制备方法在WO 9702285和WO 9807743中有描述。用于与活性化合物结合使用的特别优选的Sanglifehrin类化合物为Sanglifehrin A到L，尤其是Sanglifehrin A,B,C和D。
因而，在优选的具体方案中，本发明提供对患有炎症性自身免疫疾病或状态或者有罹患这些疾病或状态危险的患者进行预防或治疗的方法，该方法包括给所述患者服用有效量的含本发明的活性化合物与一种Sanglifehrin的联合制剂。
本发明也提供了一种用于治疗或预防炎症性自身免疫疾病或疫状态的药物组合物，它包括一种本发明的活性化合物和一种Sanglifehrin。
本发明的药物组合物可以很方便地以一种联合制剂的形式存在，在治疗中可以同时、分开或按顺序使用。这样活性化合物和Sanglifehrin可以以固定组成的形式同时服用，或者可以分开并在不同时间服用。典型情况是该组合物可以是一种含有有效剂量的联合制剂的单位剂量形式。该活性化合物优选的剂型包括基于英国专利申请2,222,770A中描述的微乳液的那些，其中除了包括典型的口服剂型以外，也包括在英国专利申请2,209 671 A中描述的来自于含有脂肪酸糖单酯如蔗糖单月桂酸酯的固体溶液的口服或注射剂型。口服给药的适当的单位剂量形式中每剂量含有例如25到200mg活性化合物。
欧洲专利0484281B中的剂型实施例A,B,C,D在此以参考文献的形式并入本发明。
这些剂型的各种成分以及它们的制备方法在英国专利申请2,222,770中有有益的描述，这些内容在此以参考文献的形式并入本发明。
当活性化合物与其他化合物如Sanglifehrin一起服用的时候，活性化合物和其他化合物按适当的比率可使用类似的剂型。例如活性化合物和Sanglifehrin共同使用时的优选重量比率范围是5∶1到50∶1(活性化合物口服，Sanglifehrin皮下注射)，其中活性化合物的口服剂量大约是10到100mg/kg。
代表性的活性化合物的活性在生物活性测定实验A、B、C中的动物模型中进行实验，参见附图，其中：
图1是在EAE试验中，从免疫后的9到18天(X轴)，对照动物(A,黑色条块)和用[MeIle]4-环孢素治疗的的动物(B，灰色条块)的疾病记分(Y轴)。
图2是在进行性佐剂性关节炎试验中，用A--30mg/kg[MeIle]4-环孢素口服；B--1mg/kg Sanglifehrin A皮下注射；和C--30mg/kg[MeIle]4-环孢素口服+1mg/kg Sanglifehrin A皮下注射三种方法治疗的动物的组别的抑制肿胀的百分比(Y轴)。
图3是在胶原引起的关节炎试验中，12天前免疫大鼠，在第0到第9天(x轴)使用载体(-□-,EtOH 10％/玉米油/5ml/kg，口服，6只动物)、[MeIle]4-环孢素(-○-；2×12.5mg/kg/天，口服，7只动物)、[MeIle]4-环孢素(-△-，2x25mg/kg/天，口服.，7只动物)和专利药COX-抑制剂(-_-，2×25mg/kg/天，口服，4只动物)治疗的大鼠后爪的肿胀(以毫米计算，y轴)。
生物活性试验
A．大鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)
本发明的代表性活性化合物[MeIle]4-环孢素在上述的急性EAE试验中进行测试，剂量是30mg/kg，该剂量被发现可以有效地抑制这种疾病的起始。获得的结果如图1所示，它表示的是在免疫后的第9到第18天，对照动物和用活性化合物治疗的动物的疾病的严重程度。对照组动物在第11天的得分超过0.5，在第15、16天得分接近2.0；而用[MeIle]4-环孢素治疗的动物直到第12天还没有可检测的得分，在第15到17天达到的最大得分大约是0.5，随后得分下降。
B．大鼠的实验性自身免疫性眼色素层-视网膜炎(EAU)
ⅰ)[MeIle]4-环孢素和Sanglifehrin A还在上述的EAU试验中分别
被独立地进行测试，以及二者组合起来进行测试，结果如下面的表Ⅰ
所示。
表Ⅰ
[MeIle]4-环孢素和Sanglifehrin A在实验性自身免疫性眼色素层-视网膜炎中的效果
ⅱ)[MeIle]4-环孢素，[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素和[N-苄基-Val]5-环孢素和一种在玉米油中的乙醇安慰剂同样基本按前面描述的在EAU试验中进行测试，结果如下表Ⅱ所示。
| 组别 | 剂量 | 最高记分(4=最大) | 天 |
| 对照 | - | 3.3 | 17.2 |
| 环孢素 | 25p.o. | 1.9 | 29.5 |
| Sanglifehrin A | 1s.c. | 2.5 | 17.7 |
| Sanglifehrin A | 3s.c. | 2.5 | 23.9 |
| [MeIle]4-环孢素+Sanglifehrin A | 25p.o.+1s.c. | 1.0 | 33.8 |
| [MeIle]4-环孢素+Sangglifehrin A | 25p.o.+3s.c. | 0 | 37 |
表Ⅱ化合物是以酒精/玉米油中的形式口服给药。
| 化合物 | 剂量mg/kg p.o. | 在第12天有眼色素层炎的#感染眼数/总#眼数 | 最高记分(0-4)0=无眼色素层炎4=非常严重 | 天 |
| 安慰剂乙醇/玉米油 | 4ml/kg | 4/10 | 4 | 14 |
| NIM811 | 25 | 0/10 | 2 | 18.4 |
| 211-810 | 25 | 2/10 | 3.66 | 16.7 |
| 224-602 | 25 | 5/10 | 4 | 13.5 |
[MeIle]4-环孢素和Sanglifehrin A也在前述的进行性佐剂性关节炎试验中分别独立地和联合地进行了测试，结果如图2所示，它表示的是用30mg/kg[MeIle]4-环孢素口服，1mg/kg Sanglifehrin A皮下注射，或30mg/lg[MeIle]4-环孢素口服加上1mg/kg Sanglifehrin A皮下注射联合治疗这三种方案治疗的每组5只动物的平均肿胀抑制情况。
C．胶原引起的关节炎
对非免疫抑制性环孢菌素类化合物[MeIle]4-环孢素(也称为NIM811)在大鼠的胶原引起的关节炎模型的治疗方案中进行研究。大鼠被环绕尾根皮内注射Ⅱ型胶原进行免疫，10-12天后，开始发生关节炎，典型症状是红斑和关节肿胀。用[MeIle]4-环孢素(10％酒精/玉米油载体中，两种不同剂量)每天两次口服治疗动物，肿胀发生后立即开始治疗，持续10天。研究中还包括对照的关节炎大鼠和用专利药COX-抑制剂治疗的大鼠。定期评估后爪的肿胀。研究结束时，动物被处死，关节被制备用于组织学参数的评估。
[MeIle]4-环孢素在所使用的两个剂量(12.5和25mg/kg每天两次口服)下都对肿胀产生很好的抑制作用，在第9天达到了专利药COX-抑制剂功效的大约60％(图3)。在风湿性关节炎模型中，[MeIle]4-环孢素与环孢素数据(CyA，口服有效ED50大约10-15mg/kg左右，见Smith R J.和Sly L.M。药理学实验与治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1996年6月，277(3)；1801-1813页)的比较也显示了它具有类似的效力。
Claims (8)
1．一种非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物在制备治疗或预防炎症性自身免疫疾病或状态的药物中的用途。
2．一种治疗或预防患有炎症性自身免疫状态或疾病或有患这种疾病或状态危险的患者的炎症性自身免疫状态或疾病的方法，它包括给所述患者服用有效量的一种非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物。
3．权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中所述非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物是式A的化合物和其药学上可接受的盐：其中B是式B的氨基酸残基
其中a表示在2位结合αAbu残基的化学键
b表示在4位结合残基C的化学键；
Alk代表含有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基或含有3到6个碳原子的亚环烷基，及
R代表
羧基或烷氧羰基，
-NR1R2，其中R1和R2是相同或不同的，代表氢，烷基，C2-4链烯基，C3-6环烷基，苯基(可以被卤素，烷氧基，烷氧羰基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代)或苄基，或饱和或不饱和的含5或6个环原子和1到3个杂原子的杂环基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和或不饱和的杂环，该杂环含有4到6个环原子、任选还含有选自氮、氧或硫的杂原子并且可以被烷基、苯基或苄基任意取代；
下式的基团：
其中R1和R2如上所述，R3代表氢或烷基，n是2到4的整数，
其中烷基指含有1到4个碳原子的直链或支链烷基；C是MeLeu或4-羟基-MeLeu。
4．权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中所述非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物是一种式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
其中W是MeBmt，双氢-MeBmt或8′-羟基-MeBmt；
X是αAbu,Val,Thr,Nva或O-甲基苏氨酸(MeOThr)
R是Sar或(D)-MeAla；
Y是MeLeu,γ-羟基-Meleu,MeIle,MeVal,MeThr,MeAla,MeTyr,MeTyr(O-PO(OH)2),MeaIle或MeaThr，或Pro；
Z是Val,Leu,N-AIk-Val或N-Alk-Leu
其中Alk代表Me或如下取代基取代的Me：可被苯基或一个含有6个环原子的N、S或O杂芳基所取代的乙烯基，或者可被卤素任意取代的苯基；
Q是MeLeu,γ-羟基-MeLeu或MeAla。
5．权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中所述非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物是一种选自下组的化合物：
a)[双氢-MeB mt]1-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，
b)[MeVal]4-环孢素，
c)[MeIle]4-环孢素，
d)[MeThr]4-环孢素，
e)[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素
f)[Nva]2-[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素，
g)|γ-羟基-MeLeu]4-[γ-羟基-MeLeu]6-环孢素
h)[MeVal]5-环孢素，
i)[MeOThr]2-[(D)MeAla]3-[MeVal]5-环孢素，
j)[8′-羟基-MeBmt]1-环孢素，
m)[N-苄基-Val]5-环孢素，
n)[N-5-氟-苄基-Val]5-环孢素，
o)[N-烯丙基-Val]5-环孢素，
p)[N-3-苯基-烯丙基-Val]5-环孢素，
q)[Pro]4-环孢素或
r)[γ-羟基-MeLeu]9-环孢素。
6．权利要求1的用途或权利要求2的方法，其中所述非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物是[MeIle]4-环孢素或[γ-羟基-MeLeu]4-环孢素。
7．一种治疗或预防患有炎症性自身免疫疾病或状态或有患这种疾病或状态危险的患者的炎症性自身免疫疾病或状态的方法，它包括给所述患者服用有效量的一种含有一种非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物和一种Sanglifehrin的联合制剂
8．一种例如用于治疗或预防炎症性自身免疫疾病或状态的药物组合物，它包括一种非免疫抑制性、与亲环蛋白结合的环孢菌素类化合物和一种Sanglifehrin。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9811854.0 | 1998-06-02 | ||
| GBGB9811854.0A GB9811854D0 (en) | 1998-06-02 | 1998-06-02 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1304315A true CN1304315A (zh) | 2001-07-18 |
Family
ID=10833083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN99806904A Pending CN1304315A (zh) | 1998-06-02 | 1999-05-31 | 环孢菌素类化合物在治疗炎症性自身免疫疾病中的用途 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1082130A1 (zh) |
| JP (2) | JP4523154B2 (zh) |
| KR (1) | KR20010043969A (zh) |
| CN (1) | CN1304315A (zh) |
| AU (1) | AU750422B2 (zh) |
| BR (1) | BR9910860A (zh) |
| CA (1) | CA2333315A1 (zh) |
| GB (1) | GB9811854D0 (zh) |
| HU (1) | HUP0102142A3 (zh) |
| ID (1) | ID27576A (zh) |
| IL (1) | IL139589A0 (zh) |
| NO (1) | NO20006113L (zh) |
| PL (1) | PL344451A1 (zh) |
| SK (1) | SK18142000A3 (zh) |
| TW (2) | TWI250022B (zh) |
| WO (1) | WO1999062540A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200006464B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1842343A (zh) * | 2003-09-03 | 2006-10-04 | 诺瓦提斯公司 | 经修饰环孢菌素用于治疗hcv疾病的用途 |
| CN101056648B (zh) * | 2004-10-01 | 2012-08-15 | 德比奥法姆股份有限公司 | [d-meala]3-[etval]4环孢菌素用于丙型肝炎感染治疗的应用以及包含所述[d-meala]3-[etval]4-环孢菌素的药物组合物 |
| CN102869367A (zh) * | 2009-12-09 | 2013-01-09 | 西尼克斯公司 | 新颖的环肽 |
| CN104870007A (zh) * | 2012-10-19 | 2015-08-26 | 西尼克斯公司 | 新的抗病毒大环化合物 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2243314T3 (es) | 1999-10-27 | 2005-12-01 | Alexandra Lucas | Composiciones para la prevencion y el tratamiento del rechazo de trasplantes. |
| EP1365798B1 (en) * | 2000-09-29 | 2009-12-30 | Viron Therapeutics, Inc. | Use of serp-1 in combination with an immunosuppressant for treating arthritis |
| AU2005230400A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-20 | Novartis Ag | Use of cyclosporins for treatment of cerebral ischemia and brain and spinal cord injury |
| WO2006005610A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Novartis Ag | Use of a combination of cyclosporine and pegylated interferon for treating hepatitis c (hcv) |
| US7285530B2 (en) | 2004-10-21 | 2007-10-23 | Viron Therapeutics, Inc. | Use of SERP-1 as an antiplatelet agent |
| AU2005322242B2 (en) * | 2004-12-23 | 2010-02-11 | Novartis Ag | Compositions for HCV treatment |
| CA2587586A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Novartis Ag | Compounds for flaviviridae treatment |
| AU2006259348B2 (en) * | 2005-06-17 | 2010-07-22 | Novartis Ag | Use of sanglifehrin in HCV |
| JP2007112775A (ja) * | 2005-10-24 | 2007-05-10 | Hamamatsu Univ School Of Medicine | サイトメガロウイルス感染の処置におけるシクロスポリン類の使用 |
| JP5820722B2 (ja) * | 2008-06-06 | 2015-11-24 | スシネキス インク | シクロスポリン類似体及びｈｃｖ感染の治療におけるその使用 |
| US20090306033A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Keqiang Li | Novel cyclic peptides |
| EP2376524B1 (en) | 2008-12-31 | 2017-03-15 | Cypralis Limited | Derivatives of cyclosporin a |
| CN104603146B (zh) | 2012-09-29 | 2018-01-02 | 诺华股份有限公司 | 环肽类化合物及其作为药物的用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE148469T1 (de) * | 1990-11-02 | 1997-02-15 | Sandoz Ag | Zyklosporine |
| US6124453A (en) * | 1995-07-04 | 2000-09-26 | Novartis Ag | Macrolides |
| AR006514A1 (es) * | 1995-07-04 | 1999-09-08 | Sandoz Ag | Un macrolido, sus usos, un proceso para producirlo, un aislado biologicamente puro capaz de producirlo, y una composicion farmaceutica quelo comprende |
| CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| CZ288739B6 (cs) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
-
1998
- 1998-06-02 GB GBGB9811854.0A patent/GB9811854D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-05-31 KR KR1020007013585A patent/KR20010043969A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-31 CA CA002333315A patent/CA2333315A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-31 SK SK1814-2000A patent/SK18142000A3/sk unknown
- 1999-05-31 AU AU43724/99A patent/AU750422B2/en not_active Ceased
- 1999-05-31 JP JP2000551796A patent/JP4523154B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-31 CN CN99806904A patent/CN1304315A/zh active Pending
- 1999-05-31 EP EP99926489A patent/EP1082130A1/en not_active Withdrawn
- 1999-05-31 PL PL99344451A patent/PL344451A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-05-31 IL IL13958999A patent/IL139589A0/xx unknown
- 1999-05-31 HU HU0102142A patent/HUP0102142A3/hu unknown
- 1999-05-31 WO PCT/EP1999/003770 patent/WO1999062540A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-31 ID IDW20002433A patent/ID27576A/id unknown
- 1999-05-31 BR BR9910860-7A patent/BR9910860A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-01 TW TW088109078A patent/TWI250022B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-01 TW TW094110378A patent/TWI250021B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-09 ZA ZA200006464A patent/ZA200006464B/en unknown
- 2000-12-01 NO NO20006113A patent/NO20006113L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-11-04 JP JP2009252882A patent/JP2010059177A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1842343A (zh) * | 2003-09-03 | 2006-10-04 | 诺瓦提斯公司 | 经修饰环孢菌素用于治疗hcv疾病的用途 |
| CN101056648B (zh) * | 2004-10-01 | 2012-08-15 | 德比奥法姆股份有限公司 | [d-meala]3-[etval]4环孢菌素用于丙型肝炎感染治疗的应用以及包含所述[d-meala]3-[etval]4-环孢菌素的药物组合物 |
| CN102869367A (zh) * | 2009-12-09 | 2013-01-09 | 西尼克斯公司 | 新颖的环肽 |
| CN104870007A (zh) * | 2012-10-19 | 2015-08-26 | 西尼克斯公司 | 新的抗病毒大环化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002516873A (ja) | 2002-06-11 |
| JP4523154B2 (ja) | 2010-08-11 |
| PL344451A1 (en) | 2001-11-05 |
| EP1082130A1 (en) | 2001-03-14 |
| WO1999062540A1 (en) | 1999-12-09 |
| HUP0102142A3 (en) | 2001-12-28 |
| NO20006113D0 (no) | 2000-12-01 |
| KR20010043969A (ko) | 2001-05-25 |
| GB9811854D0 (en) | 1998-07-29 |
| ZA200006464B (en) | 2002-03-11 |
| HUP0102142A2 (hu) | 2001-11-28 |
| NO20006113L (no) | 2001-01-25 |
| JP2010059177A (ja) | 2010-03-18 |
| TWI250021B (en) | 2006-03-01 |
| IL139589A0 (en) | 2002-02-10 |
| AU4372499A (en) | 1999-12-20 |
| SK18142000A3 (sk) | 2001-06-11 |
| CA2333315A1 (en) | 1999-12-09 |
| BR9910860A (pt) | 2001-03-06 |
| ID27576A (id) | 2001-04-12 |
| AU750422B2 (en) | 2002-07-18 |
| TWI250022B (en) | 2006-03-01 |
| TW200522975A (en) | 2005-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1304315A (zh) | 环孢菌素类化合物在治疗炎症性自身免疫疾病中的用途 | |
| CN1246035C (zh) | 大环内酯或环孢菌素与聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸的药物组合物 | |
| JP3942641B2 (ja) | サイクロスポリンａおよび４０―ｏ―（２―ヒドロキシエチル）―ラパマイシンを含む移植拒絶、自己免疫疾患または炎症性状態の処置用医薬組成物 | |
| RU2396982C2 (ru) | Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов | |
| Benhaim et al. | Use of combination of low-dose cyclosporine and RS-61443 in a rat hindlimb model of composite tissue allotransplantation | |
| JP2007508391A (ja) | 免疫炎症性障害の治療のための方法および試薬 | |
| CN1093571A (zh) | 药物用长效制剂 | |
| JP2002516873A5 (zh) | ||
| CN1905870A (zh) | 用于治疗炎性病症的方法和试剂 | |
| Bennett | The nephrotoxicity of new and old immunosuppressive drugs | |
| CN1109746A (zh) | 口服雷怕霉素制剂 | |
| CN1901863A (zh) | 治疗炎性疾病的方法和药物 | |
| Tejani et al. | NEPHROTOXICITY OF CYCLOSPORINE A AND CYCLOSPORINE G IN A RAT MODEL1 | |
| GB2185886A (en) | Immunosuppressant agents containing ergot derivatives | |
| US20080194470A1 (en) | Nim811 In Cerebral Ischemia and Brain and Spinal Cord Injury | |
| EP0537291A1 (en) | Method of treating nausea and emesis related to motion sickness | |
| JPH03115228A (ja) | 免疫抑制剤 | |
| Csapo et al. | The Impact of the Discovery of Cyclosporine on Transplantation of Composite Tissue Allografts | |
| Weimar et al. | MULTIPLE DOSE PHARMACOKINETICS OF CP-690,550 IN STABLE RENAL ALLOGRAFT RECIPIENTS DOSED WITH CP-690,550 IN COMBINATION WITH OTHER IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS. | |
| Besenzon et al. | ENDOTHELIAL AND LYMPHOID CELL RESPONSES FOLLOWING EXPOSURE TO IMMUNOSUPPRESSIVE DRUGS: DIVERSE EFFECTS OF CO-ADMINISTERED COBALT PROTOPORPHYRIN. | |
| Kawamoto et al. | MODE OF ACTION OF ANTI-HISTONE H1 AUTOANTIBODY IN THE INDUCTION OF LIVER TRANSPLANTATION TOLERANCE. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |