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CN1354754A - 可注射的驱虫制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种可注射的驱虫制剂。该制剂包括水不溶性驱虫药、表面活性剂、共溶剂、水溶性溶剂和添加剂。

Description

可注射的驱虫制剂
                 相关申请的交叉参考
本申请是以1998年11月23日提交韩国工业产权局的申请号为98-50135的申请为基础的，所述申请的内容引入本文作为参考。
                      发明背景
(a)发明领域
本发明涉及一种可注射的驱虫制剂，更具体地涉及一种活性物质水溶性和生物利用度增加了的可注射驱虫制剂。
(b)相关技术的描述
众所周知，异阿凡曼菌素(或阿凡曼菌素)对内部和外部寄生虫是高度有效的，所述的寄生虫寄生于各种哺乳动物，包括牛、猪、马等(R.W.Burg，et al.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy(1979)361-367；J.C.Chabala，etal.，J.Med.Chem.(1980)23，1134-1136；J.A.Lasota，et al.，Annu.Rev.Entimol.(1991)36，91-117)。
为了增加异阿凡曼菌素(或阿凡曼菌素)的稳定性和溶解性，现已开发并使用很多可注射的制剂。下文中将描述其中两种有代表性的制剂。
在授予Lo和Williams的美国专利US4389379中，用非离子表面活性剂如聚山梨醇酯80(Tween 80)将异阿凡曼菌素溶解于水中，并用共溶剂如甘油缩甲醛、丙二醇、甘油或聚乙二醇和基质如苯甲醇、利多卡因、对羟基苯甲酸酯或胆碱，使所得到的混合物稳定化。根据此专利，可以使异阿凡曼菌素在水溶液中稳定化。但是，本专利没有描述该异阿凡曼菌素制剂在动物体内的药物代谢动力学和功效。
此外，在授予Chen和Williams的欧洲专利EP535734A1中，用非水载体如氢化蓖麻油或甘油三乙酸酯，增加异阿凡曼菌素在动物体内的持续时间高达42天。但是，由于该制剂是油基溶液而不是水溶液，该溶液的粘度接近500cps(厘泊；用带有2#锭子的Brookfield粘度计于25℃和60rpm下测得)，大大地高于典型的异阿凡曼菌素水溶液的粘度。因此，该欧洲专利的主要缺点是过滤困难和可注射性差。在制备此制剂时可能遇到的其他问题，包括以400至4000rpm的高转速混合该溶液时所需要的高动力。
在使用非水溶液作为注射制剂时，异阿凡曼菌素的稳定性和溶解性问题可以解决，但会遇到下列问题：粘度高；可注射性差；注射处可能产生组织损伤或刺激；活性组分在注射区的沉淀。
因此，需要更好的水性注射制剂，在这种制剂中，水不溶性驱虫药异阿凡曼菌素或阿凡曼菌素中的一种，不仅是可溶解的、稳定的，而且在动物体内可以迅速和高效地被吸收。
                        发明概述
本发明的目的是提供一种可注射的驱虫制剂，所述的制剂具有高度的水溶性和增加了的生物利用度。
本发明的另一个目的是提供一种可注射的驱虫制剂，所述的制剂具有增强了的吸收速度和吸收效率。
这两个和其它目的可以通过一种可注射的驱虫制剂来实现。所述的注射驱虫制剂包括水不溶性的驱虫药、表面活性剂、共溶剂和水溶性的溶剂。该制剂可以进一步包括添加剂如抗氧剂和防腐剂。所述的表面活性剂包括氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。
                         附图简述
所引入的并构成说明书一部分的附图，与说明书一起阐明本发明的实施例，并用来解释本发明的原理。
图1是比较在猪中本发明制剂和市场上可买到的Ivomee(美国Merck &Co.INC.)的药物代谢动力学的曲线图。
                        发明详述
本发明提供一种新颖的可注射驱虫制剂。所述的制剂包括水不溶性的驱虫药、表面活性剂、共溶剂和水溶性的溶剂。该制剂可以进一步包括添加剂如抗氧剂和防腐剂。
作为本发明制剂中的水不溶性的驱虫药，可以使用异阿凡曼菌素或阿凡曼菌素，或者它们的衍生物。制剂中包括0.5至2.0(w/v)的异阿凡曼菌素或阿凡曼菌素，或者它们的衍生物。
在本发明的制剂中，表面活性剂和共溶剂起增溶剂的作用。换句话说，表面活性剂和共溶剂使水不溶性的驱虫药易于溶解在水溶性的溶剂中。
所述的表面活性剂可以是药典中列出的水溶性共聚物。水溶性共聚物既具有亲水性又具有疏水性。这种水溶性共聚物包括氧化丙烯(PO)与氧化乙烯(EO)的嵌段共聚物。所述的嵌段共聚物具有(EO)x(PO)y(EO)x结构单元，其中x与y的比例为0.75-2.0。使该平均分子量为9000-20000Da的共聚物在使用前预先溶解于水。共聚物在水中的浓度为5-25％。如果共聚物的浓度超过25％，则混合溶液的粘度增加，溶解性可能下降；反之，如果其浓度低于5％，那么所得到的注射制剂的稳定性无法保证。
所述的共溶剂可以是醇，更优选乙醇。共溶剂在本发明的制剂中的浓度为1-50％(w/v)。如果共溶剂的浓度超过50％(w/v)，则动物会感觉到疼痛，而且所得到的注射制剂的稳定性降低；相反地，如果其浓度低于1％(w/v)，则难于使水不溶性的驱虫药溶解于水溶性的溶剂中。
所述的水溶性溶剂可以是水。
另外，本发明的制剂可以包含各种添加剂，如抗氧剂和防腐剂。例如，可以用0.001-0.5％(w/v)的丁基化羟基甲苯(BHT)作抗氧剂，用0.5-10％(w/v)的苯甲醇作防腐剂。
为了制备本发明的制剂，可以使用分步混合法或直接混合法。
在分步混合法中，使异阿凡曼菌素或阿凡曼菌素迅速溶解于加了添加剂的溶剂中。然后将该溶液加到另一预先溶解了表面活性剂的水溶液中，由此制得本发明的注射制剂。在直接混合法中，制剂的所有组分同时混合在一起，制得本发明的注射制剂。
优选分步混合法，因为驱虫药剂可以在短时间内完全溶解于溶剂中，而其它直接混合法需要24小时以上的时间，才能使驱虫药剂完全溶解。
在这两种方法中，溶液的pH均调节至6.8-7.4，同时用水适当地调整注射制剂各组分的浓度，以适于注射。最后，通过过滤使所制备的溶液灭菌。
根据上述方法制得的本发明的注射制剂，在4℃和室温下的保持稳定超过1年，从不发生相分离或沉淀。
本发明的制剂和商购的Ivomec(美国Merck & Co.公司)用猪的药物代谢动力学研究表明，本发明的制剂的吸收速度达到所需的血浓度大约比所述的Ivomec的吸收速度快两倍。但是，本发明的制剂和所述的Ivomec表现出相类似的降解模式。也就是说，两种情况下异阿凡曼菌素的血浓度在4-5天内均下降至相同的水平，而且其后没有检测到这两种溶液之间的显著差异。
由于本发明的注射制剂的物理和药物代谢动力学性能，可以依据本发明的组成的变化而变化，因此，需要测试本发明的制剂中乙醇浓度的变化对异阿凡曼菌素的溶解性、制剂的粘度和异阿凡曼菌素药物代谢动力学的影响。结果表明，乙醇的浓度高，异阿凡曼菌素的溶解性和制剂的粘度就增加。此外，药物代谢动力学性质也依据制剂中乙醇浓度的变化而变化。但是，与Ivomec相比，这种药物代谢动力学性质的变化不是很大。
总之，对本发明的制剂而言，经测定异阿凡曼菌素在血液中的保留时间几乎与Ivomec相同，但是本发明的异阿凡曼菌素的吸收比Ivomec早发生1天，而且本发明的制剂的吸收效率大致是Ivomec的两倍。另外，还观察到受试动物对异阿凡曼菌素吸收效率的增加没有感受到任何异常的变化。换句话说，在受试动物中，没有观察到因异阿凡曼菌素的高吸收效率而导致的任何毒性或其它副作用。这些特性强烈地表明，本发明的注射制剂比现有技术优越，这可以通过其改善了的药物代谢动力学数据来判断。
为了证实本发明的制剂对体内和体外寄生虫的功效，以Ivomec作对照，进行功效试验。使用各种猪，包括小猪、生长肥育猪和母猪，这些猪经人工感染了蛔虫(Ascaris suum)和鞭虫(Trichuris suis)(体内寄生虫)，以及疥螨(Sarcoptes scabiei)(体外寄生虫)。试验表明，本发明的制剂与Ivomec相同或比Ivomec优越。
更具体地，经Ivomec处理2周后，生长肥育猪的寄生虫卵阳性率才降至0％，而使用本发明的制剂只需要1周。对于人工感染的生长肥育猪，驱虫药治疗开始1周后，寄生虫卵的阳性率如下：未经治疗的组中，蛔虫86％，鞭虫57％；经Ivomec治疗的组中，蛔虫80％，鞭虫0.0％；经本发明的制剂治疗的组中，蛔虫50％，鞭虫20％。在两组治疗组中，2周后这些百分数均降至0.0％。经本发明的制剂治疗后1-3天，排出死亡的寄生虫；用Ivomec治疗，则需要1-8天才可以观察到死亡的寄生虫。这是表明本发明在驱除体内寄生虫方面优良特性的又一良好的例证。
同时，还对小猪体内寄生虫的驱除进行了试验。在未经治疗组中，皮肤病病理变化率在试验开始1周后由0.58上升至1.67，而且在3周后进一步上升至4.20。但是，对于经本发明的制剂治疗的小猪，1周后的皮肤病病理变化率由1.82锐减至0.07，而且在3周后保持为0.13；这些变化与经Ivomec治疗情况下的变化率：1.06、0.13和0.07十分相似。
如上述试验所示，作为驱虫剂，本发明的制剂在药物代谢动力学和功效方面至少与Ivomec相当，或者比Ivomec优越。而且，如上面所描述的那样，本制剂在水相中可以稳定地存在相当长的时间，而不发生任何物理变化，如分相或沉淀。
下面将通过如下的实施例进一步详细地描述本发明。但是，本发明可以以多种方式使用，因而不受限于下面的实施例。
       I.用直接混合法制备可注射的异阿凡曼菌素溶液
[实施例1]
将2ml苯甲醇(韩国药典级)加到300ml的烧瓶中，该烧瓶在121℃预先灭菌30分钟。然后立刻向该烧瓶中加入下列物质：0.01g的BHT(丁基化的羟基甲苯，韩国药典级)；10ml乙醇(韩国药典级)；70ml水；1.17g异阿凡曼菌素；10g的Poloxamer 407(德国BASF)。随后，加入5cm的磁搅拌棒，用300-400rpm的速度搅拌。
所得到的混合物开始变清并产生气泡，大约搅拌24小时之后，得到完全澄清的溶液。下一步，向溶液中加入适量的水(按所需要的最终溶液体积的量加入)以完成混合过程，并对溶液进行真空抽滤，使用0.2μ的滤纸(美国Wattman滤纸)，由此制得充分灭菌的1％(w/v)的异阿凡曼菌素注射液。所得溶液室温下的粘度为69cps(厘泊；Brookfield粘度计#CP-42锭子，6rpm)。
[实施例2]
用与实施例1相同的方法，制备异阿凡曼菌素注射液，只是使用的异阿凡曼菌素为1％(w/v)，Poloxamer 407为10.0％(w/v)，乙醇为20.0％(w/v)，BHT为0.01％(w/v)，苯甲醇为2.0％(w/v)，余量为水。
[实施例3]
用与实施例1相同的方法，制备异阿凡曼菌素注射液，只是使用的异阿凡曼菌素为0.5％(w/v)，Poloxamer 407为10.0％(w/v)，乙醇为15.0％(w/v)，BHT为0.01％(w/v)，苯甲醇为2.0％(w/v)，余量为水。
[实施例4]
用与实施例1相同的方法，制备阿凡曼菌素注射液，只是使用的阿凡曼菌素为1％(w/v)，Poloxamer 407为10.0％(w/v)，乙醇为15.0％(w/v)，BHT为0.01％(w/v)，苯甲醇为2.0％(w/v)，余量为水。
[实施例5]
用与实施例1相同的方法，制备阿凡曼菌素注射液，只是使用的阿凡曼菌素为0.5％(w/v)，Poloxamer 407为10.0％(w/v)，乙醇为15.0％(w/v)，BHT为0.01％(w/v)，苯甲醇为2.0％(w/v)，余量为水。
      II.用分步混合法制备可注射的异阿凡曼菌素溶液
[实施例6]
第一步：将10g的Poloxamer 407(德国BASF)加到300ml的烧瓶中，该烧瓶在121℃预先灭菌30分钟，然后再加入70ml水。之后，将5cm的磁搅拌棒转移至烧瓶中，并以300-400rpm的速度搅拌。持续混合约70分钟，直至Poloxamer 407完全溶解于水，由此制得澄清的第一混合溶液。然后用0.2μ的滤纸过滤该第一混合溶液，最终得到的第一混合溶液室温下的粘度约为9.75cps(厘泊；Brookfield粘度计#CP-42锭子，6rpm)。
第二步：大约在第一步的混合过程之后30分钟，进行第二步混合过程。将2ml苯甲醇(韩国药典级)加到25ml的烧瓶中，该烧瓶在121℃预先灭菌30分钟，将0.01g的BHT(韩国药典级)、10ml乙醇(韩国药典级)和1.17g异阿凡曼菌素转移至该烧瓶中。之后，将5cm的磁搅拌棒转移至烧瓶中，并以300-400rpm的速度搅拌。持续混合约10分钟，直至烧瓶中的所有成分溶解为止，由此制得澄清的第二混合溶液。然后用0.2μ的滤纸过滤该第二混合溶液。
第三步：将第一混合溶液和第二混合溶液转移至灭菌容器中，然后混合约10分钟，得到最终的混合溶液。之后，向最终的溶液中加入少量的水(按所需要的最终溶液体积的量加入)以完成混合过程，由此制得充分灭菌的1％(w/v)的异阿凡曼菌素注射液。
[实施例7]
用与实施例6相同的方法，制备异阿凡曼菌素注射液，只是使用的异阿凡曼菌素为1.0％(w/v)，Poloxamer 407为10.0％(w/v)，乙醇为5.0％(w/v)，BHT为0.01％(w/v)，苯甲醇为2.0％(w/v)，余量为水。
[实施例8]
用与实施例6相同的方法，制备异阿凡曼菌素注射液，只是使用的异阿凡曼菌素为0.5％(w/v)，Poloxamer 407为20.0％(w/v)，乙醇为10.0％(w/v)，BHT为0.01％(w/v)，苯甲醇为2.0％(w/v)，余量为水。
[实施例9]
用与实施例6相同的方法，制备阿凡曼菌素注射液，只是使用的阿凡曼菌素为1.0％(w/v)，Poloxamer 407为10.0％(w/v)，乙醇为15.0％(w/v)，BHT为0.01％(w/v)，苯甲醇为2.0％(w/v)，余量为水。
[实施例10]
用与实施例6相同的方法，制备阿凡曼菌素注射液，只是使用的阿凡曼菌素为0.5％(w/v)，Poloxamer 407为10.0％(w/v)，乙醇为15.0％(w/v)，BHT为0.01％(w/v)，苯甲醇为2.0％(w/v)，余量为水。
上述实施例中所制备的注射制剂，进行下文中所述的各种试验。
[试验1]本发明的注射制剂与Ivomec(美国Merck & Co.公司)
               的药物代谢动力学对比试验
按照实施例6的方法，制备注射制剂。其包括1.0％的异阿凡曼菌素、10.0％的Poloxamer 407、15.0％的乙醇、2.0％的苯甲醇、0.01％的BHT，余量为灭菌水。将本发明的制剂和Ivomec注射给两组单独的生长肥育猪试验组，剂量为每千克体重300μg。然后，按预先确定的每个时间采集血样。使所述的血样以3000rpm的速度离心分离20分钟，以分离出血液中的血浆，之后，将血浆保存于-20℃下。为了分析这两种用于猪的试验制剂的药物代谢动力学，使两种血浆样品解冻，并用改良的Montigny荧光衍生-HPLC分析法(J.Pharm.Biomed.Anal.(1990)8，507-511)进行化验。
向1ml的每种血浆样品中加入1ml的乙腈之后，使所得到的混合物以3000rpm的速度离心分离10分钟。然后对得到的上清液进行固相萃取。即，在固相萃取中用Sep-Pak C18药筒(美国Waters)处理样品。待药筒用氮气完全干燥后，用5ml氯仿将纯化的样品慢慢地洗脱，然后用氮气干燥。
随后，用100μl的1-甲基咪唑∶乙腈(1∶2，v/v)混合物使每种干燥的样品溶解，并向其中加入150μl的三氟乙酸酐∶乙腈混合物(1∶2，v/v)，致使离析的异阿凡曼菌素衍生出来，以便更好地测量。然后，取这种衍生溶液100μl，用带有荧光检测器(TSP F3000，美国)的HPLC(TSO P1000，美国)分析。峰值测量是在374nm的激发波长和475nm的发射波长的条件进行的。用0.2％的体积比为4∶32∶64的乙酸-甲醇-乙腈混合物作Nova-Pak C18(4μ，3.6×150mm，Waters，美国)的流动相，流动相的流速为1.5ml/分钟。
通过血浆样品的HPLC峰面积与标准曲线的比较，确定样品中异阿凡曼菌素的浓度，所述的血浆样品来自注射了本发明制剂和Ivomec的猪，所述的标准曲线是通过将0.5、5和50ng的异阿凡曼菌素(Sigma，美国)加到没有用任何驱虫药处理的猪的血浆中而制备的。样品的处理和测量同时进行，无任何耽搁，而且取自一只猪的各个血样立即全部分析。为了降低样品处理中的变化误差，每次分析时，标准样品要同时制备和使用。
此时，衍生的异阿凡曼菌素B1a衍生物在约10分钟的HPLC保留时间时出峰。同时在约8分钟时出现一小峰，该峰代表异阿凡曼菌素B1b衍生物。
血样中异阿凡曼菌素浓度的测定方法是，将这两个峰面积之和与标准曲线中的异阿凡曼菌素峰面积之和相比较。每当进行分析时，都通过加入不同浓度的异阿凡曼菌素制备标准的血清样品，并按与试样相同的处理方法对该标准的血清样品进行处理。用这些新制备的标准样品来确定试样的浓度。
异阿凡曼菌素浓度与HPLC峰面积之间的标准曲线方程(线性回归方程)是：面积＝1.729×10-4×异阿凡曼菌素浓度+0.10039；线性回归系数(R2)为0.998。用此线性方程确定血样中的异阿凡曼菌素浓度，而且有关本发明的制剂和Ivomec的测定结果示于图1中。
如图所示，注射了实施例6制备的制剂的猪血浆样品中异阿凡曼菌素的最大浓度，比注射了Ivomec的猪血浆样品中异阿凡曼菌素的最大浓度高2倍。但是，注射之后过了4或5天，本发明制剂和Ivomec的异阿凡曼菌素浓度基本上都降低至相等水平。
这种不同的异阿凡曼菌素药物代谢动力学的原因是，Ivomec与本发明制剂的组成上的差异。与Ivomec相比，本发明的制剂更快地吸收进入血液，因而显示出更优越的药物代谢动力学性能。这暗示着，使用相同量的异阿凡曼菌素时，本发明制剂的杀死寄生虫的能力明显地好于Ivomec。
[试验2]本发明的注射制剂与其它含异阿凡曼菌素商品
               的可注射性对比试验
用本发明的注射制剂(I)、Ivomec(Merck Co.)(II)、Ivomec-F(Merck Co.)(III)、Baymec(Bayel Co.)(IV)、Abamec(Daesung，韩国)(V)和Dectomax(Pfizer)(VI)进行可注射性对比试验。
将3ml上述每种制剂转移至Greenject-5(5ml)注射器中(韩国Green CrossPharmaceutical公司，23号，1″)，用可注射性测量仪(日本AIKOH工程有限公司，Test Stand Model-2252，CPU Gauge Model 9500)比较可注射性的平均值。这些值示于下面的表1中。如表中所示，制剂II(Ivomec)的可注射性值最低，为0.53kg；制剂IV(Baymec)的可注射性值最高，为1.73kg。本发明的制剂—制剂I的可注射性值大约介于最高值和最低值之间。总之，注射本制剂时所需要的力与注射市场上的一般产品时所需要的力相似。
                                 表1
制剂   I   II   III   IV   V   VI
可注射性[kg]   0.96   0.53   0.81   1.73   1.27   1.32
[试验3]Ivomec与含不同浓度乙醇的本发明制剂的粘度测量
我们已经研究了本发明制剂的物理性质，如粘度和溶解性随特殊组分的组成变化而变化。对于粘度试验，根据实施例6的方法制备多种含有不同乙醇浓度(5、10、15和20％)的本发明制剂。
用Brookfield粘度计(锭子#CP-42，6rpm，25℃)，测定本发明的制剂和Ivomec的粘度。如下面表2中所示，本发明制剂的粘度随乙醇含量的增加而增加。达到所有组分溶解变清所需要的时间随乙醇浓度的下降而增加。
                              表2
制剂类型   Ivomec             本发明的制剂(乙醇含量％)
  5％   10％   15％   20％
粘度(cps*)   36.6   39.9   43.8   55.4   59.3
*cps厘泊(通过Brookfie/d粘度计，于锭子#CP-42、6rpm和25℃下测定)
[试验4]Ivomec和含不同浓度乙醇的本发明制剂的药物代谢动力学
根据实施例6制备的本发明的制剂和Ivomec注射给两个单独的生长育肥猪试验组，剂量为每千克体重300μg。注射之后，按预定的时间间隔采集血样，并按[试验1]中所描述的方法，测量血液中异阿凡曼菌素浓度的变化。结果示于下面的表3中。
如表中所示，血液中异阿凡曼菌素的平均最大浓度为Ivomec的1.7至2.1倍，且Ivomec的出峰时间为36小时，而本发明的制剂的出峰时间为2-5小时，这取决于本发明制剂中乙醇的含量。
尽管在表3中没有示出，但是出峰之后，异阿凡曼菌素浓度的降低速度与制剂中乙醇含量的增加相关联。当乙醇含量低于10％时，本发明制剂的异阿凡曼菌素浓度在5天之后的降低速度几乎与Ivomec的相同。
                                    表3
  制剂   最大异阿凡曼菌素血浓度*   达到最大浓度的时间(h)
  Ivomec          1.0        36.0
  本发明制剂(5％乙醇)          2.1        3.5
  本发明制剂(10％乙醇)          2.0        4.0
  本发明制剂(15％乙醇)          1.7        4.3
  本发明制剂(20％乙醇)          1.9        5.3
                  *相对于Ivomec的最大异阿凡曼菌素血浓度
如上所述，我们可以认识到，[试验1]和[试验5]的结果是相似的。也就是说，本发明制剂的吸收速度比Ivomec的吸收速度大约高2倍。另外，本发明制剂的异阿凡曼菌素血浓度的降低速度比Ivomec的慢，以致于本发明制剂的异阿凡曼菌素在血液中的浓度保持时间几乎与Ivomec的相同。这些结果表示，用相同数量的Ivomec的异阿凡曼菌素，本发明的制剂可以更有效地杀死寄生虫(这已被[试验5]所证实)。
由于上述特性没有在使用过量乙醇(超过20％)的情况下进行试验，因此在本发明的制剂中优选使用低于20％的乙醇。
        [试验5]Ivomec和含不同浓度乙醇的本发明制剂
                的抗体内和体外寄生虫功效试验
对于抗体内寄生虫功效试验，使用感染了蛔虫和鞭虫的母猪和生长肥育猪；对于抗体外寄生虫功效试验，使用感染了疥螨的小猪。每头猪注射了Ivomec或本发明的制剂(0.3mg/千克体重)。根据当地养猪场的时间表，按正常的模式和数量给试验猪进食和喂水。使40头小猪人工感染蛔虫(100个有传染性的卵)和鞭虫(100个有传染性的卵)。在两周内，进行两次感染。人工感染之后，每天都要检查排出的任何卵。
试验结果如下所述。
            (5-1)生长肥育猪的功效和安全性试验
人工感染的生长肥育猪的试验结果表明，试验开始一周后，寄生虫卵阳性率如下：本发明的制剂为0％；Ivomec为17％；未处理的对照组为33％。两周之后，用本发明的制剂和Ivomec处理过的所有猪的寄生虫卵阳性率均变成0％，而对照组的百分数上升至50％。
对于用Ivomec或本发明的制剂处理过的猪，寄生虫卵的减少为100％；而未经处理的对照组的猪，其寄生虫卵的减少为0％。对照组的猪排出死寄生虫的为0％，而用Ivomec或本发明的制剂处理过的猪排出寄生虫的为23.3-26.7％。此外，在所有处理过的猪中，没有观察到任何注射区异常(如发热、发炎)和行为异常。
                              表4
制剂* 猪的数目                           测量**
         寄生虫卵阳性率(％) 寄生虫卵的减少(％) 死寄生虫的排出(％)
0周 1周 2周 3周
本发明制剂 30 33 0 0 0 100 8/30(26.7)
本发明制剂×2 30 33 0 0 0 100 7/30(23.3)
Ivomec 30 33 17 0 0 100 7/30(23.3)
对照组 30 33 33 50 50 0 0/30(0.0)
*本发明的制剂和Ivomec的注射量：0.3mg/kg体重注射量×2：0.6mg/kg体重**寄生虫卵和腹泻的严重程度的检查在处理前和处理后1、2、3周进行；全程观察存活率；每天观察死寄生虫的排出直至寄生虫不再排出为止。
        (5-2)用人工感染的生长肥育猪进行的功效试验
在注射了本发明的制剂的猪中，第一天和第三天之间观察到有死寄生虫排出，而注射了Ivomec的猪于处理后的第一天和第八天之间排出死寄生虫。驱虫剂治疗5周之后，对所有的猪进行验尸检查，以核实存在的寄生虫。在未经治疗的猪的小肠中发现一些寄生虫，而在经本发明制剂治疗的猪中没有发现寄生虫。而且，为了检查本发明制剂对蛔虫的功效，在处理时和处理之前大约1-5周，用大约100个幼虫对猪进行人工感染。在试验猪中没有发现幼虫，这表示本发明的制剂还可以有效地杀死这种寄生虫。
另外，在试验猪中没有观察到注射区异常(如发热、发炎)和行为异常。在验尸检查期间，没有在注射区检出任何注射痕迹或炎症。
                               表5
制剂*   猪的数目   死寄生虫的排出   验尸检查结果
本发明制剂     10   注射后1-3天   无寄生虫
本发明制剂×2     10   注射后1-3天   无寄生虫
Ivomec     10   注射后1-8天   无寄生虫
对照组     7   无   100％感染
*本发明的制剂和Ivomec的注射量：0.3mg/kg体重本发明的制剂的注射量×2：0.6mg/kg体重
    (5-3)人工感染体内寄生虫—蛔虫的生长肥育猪的功效试验
对三个试验组的猪人工感染蛔虫。试验开始时，检测每一试验组中所有猪的蛔虫卵。但是，一周之后，未经处理的对照组猪的蛔虫卵阳性率为86％，用本发明的制剂处理组猪的蛔虫卵阳性率为40-50％，用Ivomec处理的组猪的蛔虫卵阳性率为80％。在第二周和第五周之间，对照组的蛔虫卵阳性率为86-100％，而经Ivomec或本发明的制剂处理的组的蛔虫卵阳性率为0％，这意味着所有的寄生虫均被杀死(见表6)。
                              表6
制剂* 猪的数目                  蛔虫卵阳性率(％) 蛔虫卵减少率(％)
0周 1周 2周 3周 4周 5周
本发明制剂 10 100 40 0 0 0 0     100
本发明制剂×2 10 100 50 0 0 0 0     100
Ivomec 10 100 80 0 0 0 0     100
对照组 7 100 86 100 86 86 86     0
*本发明的制剂和Ivomec的注射量：0.3mg/kg体重本发明的制剂的注射量×2：0.6mg/kg体重
检查试验猪的粪便，观察到：在试验开始时每克粪便的蛔虫卵数(EPG，蛔虫卵数/克)为100-10560个。在这些用Ivomec或本发明的制剂处理过的猪中，从粪便中检测到的寄生虫卵数第一周之后明显地下降，两周之后就检测不到寄生虫卵了。但是，在对照组的猪中还可以继续观察到寄生虫卵。该试验的结果示于下面的表7中。
                                     表7
制剂* 猪的数目                                   试验项目**
                                 EPG(蛔虫/鞭虫)
  0周   1周   2周   3周   4周   5周
本发明制剂  10   778±1053   52±69   0±0   0±0   0±0   0±0
本发明制剂×2  10   2156±3095   99±120   0±0   0±0   0±0   0±0
Ivomec  10   4188±3025   168±198   0±0   0±0   0±0   0±0
对照组  10   2069±1121   971±551   1058±904   483±348   248±216   410±374
*本发明的制剂和Ivomec的注射量：03mg/kg体重本发明的制剂的注射量×2：0.6mg/kg体重**收集1-2g粪便，用MacMaster虫卵计数箱计数寄生虫卵数目，将该数目除以粪便量
   (5-4)人工感染体内寄生虫—鞭虫的生长肥育猪的功效试验
对三个试验组的猪人工感染鞭虫。试验开始时，鞭虫卵阳性率为29-100％。一周之后，测得未经处理的对照组的鞭虫卵阳性率为57％，用本发明的制剂处理的组的鞭虫卵阳性率为20％，用Ivomec处理的组的鞭虫卵阳性率为0％。从处理之后的第2周至第5周，对照组的鞭虫卵阳性率为0-86％，而经Ivomec或本发明的制剂处理的组，均没有检测到鞭虫。下面表8列出了此试验的结果。
                                  表8
制剂* 猪的数目                    鞭虫卵阳性率(％) 鞭虫卵减少率(％)
0周 1周 2周 3周 4周 5周
本发明制剂 10 90 20 0 0 0 0    100
本发明制剂×2 10 100 20 0 0 0 0    100
Ivomec 10 60 0 0 0 0 0    100
对照组 7 29 57 86 29 0 0    0
*本发明的制剂和Ivomec的注射量：0.3mg/kg体重本发明的制剂的注射量×2：0.6mg/kg体重
同时检查试验猪的粪便。从每克粪便中检出0-215个鞭虫卵(EPG，卵/克)。到第三周时，还从对照组的粪便中检出鞭虫卵，而对于经Ivomec或本发明的制剂处理的组，一周后，鞭虫卵数目就明显下降，两周后，就检测不到鞭虫卵了。结果见下面的表9。
                                     表9
制剂* 猪的数目                               试验项**
                            EPG(蛔虫/鞭虫)
0周 1周 2周 3周 4周 5周
本发明制剂 10 113±68 34±59 0±0 0±0 0±0 0±0
本发明制剂×2 10 113±25 29±49 0±0 0±0 0±0 0±0
Ivomec 10 72±77 0±0 0±0 0±0 0±0 0±0
对照组 10 25±56 53±77 174±259 98±218 0±0 0±0
*本发明的制剂和Ivomec的注射量：0.3mg/kg体重本发明的制剂的注射量×2：0.6mg/kg体重**收集1-2g粪便，用MacMaster虫卵计数箱计数寄生虫卵数目，将该数目除以粪便量
            (5-5)抗小猪的体外寄生虫的功效试验
用小猪进行本发明制剂抗体外寄生虫—疥螨的功效试验。在未经处理小猪的对照组中，皮肤的病理变化率于试验开始时为0.58，一周之后增加至1.67，三周之后进一步增加至4.20。在经本发明的制剂处理的小猪组中，一周之后的皮肤病理变化率由1.82降至0.7，三周之后进一步降至0.13。在经Ivomec处理的猪组中，一周之后的皮肤病理变化率由1.06降至0.13，三周之后进一步降至0.07。结果示于表10中。
                                          表10
制剂* 猪的数目               重量(M±SD)kg** 体重增加(0-3周，kg) 体外寄生虫病理变化
0周 1周 3周 0周 1周 3周
本发明制剂 15 7.6±1.17 9.5±0.89 14.2±1.54 6.6 1.82 0.07 0.13
本发明制剂×2 15 6.4±0.82 8.4±0.92 12.7±1.30 6.3 1.79 0.31 0.17
Ivomec 15 6.6±0.64 8.6±0.88 12.6±1.95 6.0 1.06 0.13 0.07
对照组 15 5.3±0.52 6.9±0.73 11.0±0.74 5.7 0.58 1.67 4.20
*本发明的制剂和Ivomec的注射量：0.3mg/kg体重本发明的制剂的注射量×2：0.6mg/kg体重**在0、1和3周进行体重测量和体外寄生虫检查M：平均重量；SD：标准差
(5-5)抗母猪体内和体外寄生虫的功效试验
用母猪进行本发明制剂的抗体内和体外寄生虫功效试验。没有发现母猪在1、2和3周时腹泻。注射本发明的制剂2天之后，在母猪的粪便中检查出死寄生虫，7天之后就检查不到寄生虫了。对于注射Ivomec的母猪，3天之后开始排出寄生虫，8天之后就不再排出了。此外，对于体外寄生虫来说，在经本发明的制剂或Ivomec处理的母猪中，所有的寄生虫均被除去，而在未经处理的母猪对照组中，没有发现明显的改善。
另外，在所有经过处理的母猪中，没有观察到注射区异常(例如，发热、发炎)和行为异常。还对处理过的母猪进行剖尸检查。在注射区没有发现任何痕迹和感染。此试验的结果示于下面的表11中。
                                           表11
制剂* 猪的数目         寄生虫卵阳性率(％) 寄生虫卵减少率**(％) 寄生虫减少率**(％) 外部寄生虫破坏率**(％)
0周 1周 2周 3周
本发明制剂 20 50 50 0 0 100 50 100
本发明制剂×2 10 30 5 0 0 100 40 100
Ivomec 10 40 20 10 0 100 40 100
对照组 20 40 40  35 40 0 0 0
*本发明的制剂和Ivomec的注射量：0.3mg/kg体重本发明的制剂的注射量×2：0.6mg/kg体重**寄生虫排出率是排出寄生虫的母猪数对每组母猪总数的百分数；寄生虫卵减少率是每组中没有排出寄生虫卵的母猪数对起初排出寄生虫卵母猪数的百分数；体外寄生虫的破坏率是根据皮肤病和母猪摩擦饲养场隔离物的状况测定的。
如上所述，本发明的制剂在水相中是十分稳定的，不产生相分离。此外，如大量的临床试验所示，本发明的制剂具有较好的药物代谢动力学性能和与现有技术相当或优于现有技术的抗体内和体外寄生虫的功效。本发明制剂的其它物理化学性能，包括更长的稳定性、类似的粘度和可注射性，可与现有技术相比。而且使用本发明的制剂时，在注射区没有发现任何物理损伤或其它副作用。
尽管已通过优选的实施例对本发明进行了详细的描述，但是本领域的技术人员会理解，在不脱离如所附权利要求书中所阐述的本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作出各种修改和替换。

Claims (8)

1.一种可注射的驱虫制剂，包括：
水不溶性的驱虫药；
表面活性剂，包括氧化乙烯(EO)与氧化丙烯(PO)的嵌段共聚物；
共溶剂；和
水溶性的溶剂。
2.权利要求1的制剂，其中所述的水不溶性的驱虫药选自阿凡曼菌素、异阿凡曼菌素及其衍生物，而且在该制剂中的含量为0.5-2.0％(w/v)。
3.权利要求1的制剂，其中所述的表面活性剂在该制剂中的含量为5-25％(w/v)。
4.权利要求3的制剂，其中所述的共溶剂是乙醇，而且该共溶剂在制剂中的含量为1-50％(w/v)。
5.权利要求1的制剂，其中进一步包含添加剂。
6.权利要求5的制剂，其中所述的添加剂包括0.001-0.5％(w/v)的丁基化羟基甲苯和0.5-10％(w/v)的苯甲醇。
7.权利要求1的制剂，其中所述的的嵌段共聚物具有(EO)x(PO)y(EO)x结构单元，这里x与y的比例为0.75-2.0，而且该嵌段共聚物的平均分子量为9000-20000Da。
8.权利要求1的制剂，其中所述的驱虫药是用来杀死体内和体外寄生虫的。
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