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CN1280258C - 4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法 - Google Patents

4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法 Download PDF

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CN1280258C CNB011046805A CN01104680A CN1280258C CN 1280258 C CN1280258 C CN 1280258C CN B011046805 A CNB011046805 A CN B011046805A CN 01104680 A CN01104680 A CN 01104680A CN 1280258 C CN1280258 C CN 1280258C
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Abstract

本发明提供从呋喃开始经多步合成法制备下式的4，5-二氨基莽草酸衍生物的方法。4，5-二氨基莽草酸衍生物是病毒性神经氨酸苷酶的有效抑制剂。

Description

4，5-二氨基莽草酸衍生物的制备方法
发明领域
本发明涉及从呋喃及新的特定中间体开始经多步法制备4，5-二氨基莽草酸衍生物的方法，特别是制备(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯及其药用加成盐的方法。
背景技术
4，5-二氨基莽草酸衍生物，特别是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯及其药用加成盐是病毒性神经氨酸苷酶的有效抑制剂(J.C.Rohloff等，J.Org.Chem.，1998，63，4545-4550；WO98/07685)。
从(-)-奎尼酸或(-)-莽草酸开始制备(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯的多步合成法是已知的(J.C.Rohloff等，在上述引文中)。
(-)-奎尼酸和(-)-莽草酸两者均是昂贵而难以工业化生产的起始原料。因此能够用于工业规模的多步合成法更主要的是基于在价格上更具吸引力和能够工业化生产的起始原料。
发明概述
因此，本发明的目的是提供一种新的具有高收率和极好质量的制备如上所述的4，5-二氨基莽草酸衍生物的方法。
根据权利要求1的合成法能够令人惊讶地实现该目的。
发明详述
本发明因此涉及制备下式的4，5-二氨基莽草酸衍生物及其药用加成盐的方法：
其中
R1是任选取代的烷基，
R2是烷基，和
R3和R4，分别为H或为氨基的取代基，条件是R3和R4不同时为H，该方法的特征在于：
在步骤a)中
使呋喃与下式的丙烯酸衍生物反应：
Figure C0110468000082
其中R2定义如上，形成下式的双环化合物
Figure C0110468000083
其中R2定义如上，
在步骤b)中
分离式(III)双环化合物的2R-外式异构体，
在步骤c)中
使式(III)双环化合物的2R-外式异构体与叠氮化物反应形成下式的氮丙啶
Figure C0110468000084
其中R2定义如上且其中R5是叠氮基，然后
在步骤d)中
进行消除环的开环得到下式的环己烯氮丙啶衍生物
其中R2和R5定义如上，
在步骤e)中
将取代基R6引入游离的OH-位并将氮丙啶环开环得到下式的环己烯衍生物
Figure C0110468000092
其中R1，R2和R5定义如上且R6是OH基的取代基，
在步骤f)中
除去R5得到下式的4-氨基环己烯衍生物
其中R1，R2和R6定义如上
将该式(VII)的4-氨基环己烯衍生物最后经过下列步骤得到式(I)的4，5-二氨基莽草酸衍生物
步骤g)
包括将式(VII)的4-氨基环己烯衍生物转化为下式氮丙啶的g11
其中R1和R2定义如上
形成下式叠氮化物的g12
Figure C0110468000102
其中R1，R2，R3和R4定义如上，和
g13还原，且如果需要形成药用加成盐，
或将式(VII)的4-氨基环己烯衍生物转化为下式的5-N-取代-4，5-二氨基莽草酸衍生物的g21
其中R1和R2定义如上且R7和R8，分别为H或氨基的取代基，条件是R7和R8不同时为H
将4-位的氨基酰化的g22并且
g23，将5-位的氨基游离并且如果需要形成药用加成盐。
R1中的术语烷基是指含有1至20个碳原子，优选1至12个碳原子的直链或支链烷基。该烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基和其异构体，己基和其异构体，庚基和其异构体，辛基和其异构体，壬基和其异构体，癸基和其异构体，十一烷基和其异构体和十二烷基和其异构体。
该烷基可以被一个或多个在例如WO98/07685中定义的取代基取代。适宜的取代基是含有1至20个碳原子的烷基(如上定义)，含有2至20个碳原子的链烯基，含有3至6个碳原子的环烷基，羟基，含有1至20个碳原子的烷氧基，含有1至20个碳原子的烷氧基羰基，F，Cl，Br和I。优选的R1是1-乙基丙基。
R2是含有1至12个碳原子，特别是含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如上举例说明的。
R2优选乙基。
取代基R6是指常用的和本领域已知的OH基的任何取代基。它们例如描述于“Compendium of Organic Methods”或在“Advanced OrganicChemistry”编辑March J.，John Wiley&Sons，纽约，1992，353-357中。
R6优选为磺酰基，更优选的是任选取代的芳基磺酰基或烷基磺酰基如对-甲苯磺酰基，对-硝基苯磺酰基，对-溴苯磺酰基，三氟甲磺酰基或甲磺酰基，最优选甲磺酰基。
在R3和R4或R7和R8中的术语氨基取代基是指任何常用和本领域已知的取代基。它们例如在“Protective Groups in OrganicChemistry”Theodora W.Greene等，John Wiley&Sons Inc.，纽约，1991，315-385。适宜的取代基也在例如WO/07685中给出。
R3和R4的取代基优选为链烷酰基，更优选含有1至6个碳原子的低级链烷酰基如己酰基，戊酰基，丁酰基，丙酰基，乙酰基和甲酰基。优选的链烷酰基和因此优选的是指R3是乙酰基和R4是H。
R7和R8的取代基优选为含有2至6个碳原子的直链或支链链烯基，优选烯丙基或其类似物。适宜的烯丙基的类似物是在α-，β-或γ-碳原子被一个低级烷基，低级链烯基，低级炔基或芳基取代的烯丙基。适宜的实例例如是2-甲基烯丙基，3，3-二甲基烯丙基，2-苯基烯丙基，或3-甲基烯丙基。最优选的是R7为烯丙基和R8为H。
式(I)的4，5-二氨基莽草酸衍生物优选为(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯和(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐(1∶1)。
步骤a)
步骤a)包括呋喃与丙烯酸衍生物的Diels-Atder反应。Diels-Atder反应本身对本领域技术人员来说是已知的(见例如Tetrahedron Letters，23，1982，5299-5302)。反应因此可以根据该文献所述的方法和条件进行。
适宜的丙烯酸衍生物是丙烯酸的酯和酰胺，优选其酯，更优选其低级烷基酯。
通常这种反应需要在路易斯酸存在下进行。适宜的路易斯酸是卤化镁如氯化镁，溴化镁或碘化镁或卤化锌如氯化锌，溴化锌或碘化锌。路易斯酸优选氯化锌。
通常适宜使用催化量的路易酸，但是令人惊讶地发现化学计量或甚至过量的路易斯酸，优选氯化锌在适宜的时间内可导致式(III)的双环化合物极好的外/内式异构体比例，最高可达9∶1。
优选用相对于式(III)的双环化合物化学计量量的氯化锌
在步骤a)中常用的溶剂是反应物丙烯酸衍生物本身，以过量最多至5()％使用。但是通常也可以加入惰性溶剂。
反应温度可以在20℃至70℃的范围内选择。
反应结束后的处理可以用本领域技术人员已知的方法进行。
步骤b)
步骤b)包括分离式(III)双环化合物的2R-外式异构体，优选式(III)双环化合物光学纯的2R-外式异构体。
步骤a)提供双环化合物外/内式异构体混合物的外消旋体，混合物中富含外式异构体的比例最多为9∶1。
化合物内式和外式异构体的分离通常可以利用这些异构体的不同物理特性如不同的沸点来进行。但是每个光学异构体的分离也可以通过传统的外消旋体拆分技术或通过立体有择方法，如通过酶的方法进行。
所需要的双环化合物的2R外式异构体可以通过外式和内式异构体的物理分离法，如通过蒸馏法，通过将外式酯转化成相应的酸最后再通过使用传统的拆分剂如(-)-盐酸麻黄碱或S-(-)-1-苯乙胺进行外消旋体拆分而得到。
优选地，将步骤a)的外式/内式混合物用能够只水解2S-外式异构体而对2R-外式异构体不起作用的酶处理。可以使用理想的EC类3.1.1.3的脂肪酶或EC3.1.1.34类脂蛋白脂肪酶。这些适宜的代表是念珠菌属的脂肪酶，更优选南极(antarctica)念珠菌属。这些脂肪酶可以商购。更优选的酶是B-形的南极念珠菌属脂肪酶，该酶可以商标名ChirazymeL2从Roche Diagnositics购买或是从Novo Nordisk购买的脂肪酶SP-525。
通常还可选择使用固定化酶。
反应通常可在单相或双相水溶液系统中进行，优选在用非极性溶剂作助溶剂的双相系统中进行。适宜的助溶剂是烷烃，环烷烃或环烯烃。最优选的助溶剂是环己烷，环己烯和辛烷。
为了使PH保持在6.5至8.0的范围内通常要使用已知在生化转化中使用的缓冲水溶液。一般可使用磷酸钠或钾缓冲液或硼酸盐缓冲液。这些缓冲液还可含有浓度为50至300mM的NaCl或KCl。优选的缓冲系统例如可以含有0.1M的KCl和5mM的硼酸钾且PH为7.5。
有机溶剂/水相的比例在1∶10至3∶2的范围内。全部底物的浓度可以在5-20wt.％，优选在5至10wt.％的范围内选择。
适宜的反应温度是0℃至25℃，优选接近反应混合物的凝固点。
所得的2S外式-酸优选通过控制加入碱如NaOH或KOH来中和，此时未分离的2R-外式酯和内式异构体保留在有机相中然后再通过用常用有机溶剂萃取来分离。
将2R-外式酯从内式异构体中的分离可以通过真空蒸馏，优选在70℃和100℃的温度范围和0.1毫巴至10毫巴的压力范围内进行。
步骤c)
步骤c)包括使式(III)双环化合物的2R-外式异构体与叠氮化物的反应。
适宜的叠氮化物是能够在双环系统桥头的内-位形成氮丙啶环的那些叠氮化物。出乎意料的发现下式的磷酰基叠氮化物可以满足这一要求：
                 R5’N3                  XI
其中R5’是二烷氧基磷酰基或二芳氧基磷酰基，优选二芳氧基磷酰基，最优选二苯氧基磷酰基。
最优选的磷酰基叠氮化物是二苯氧基-磷酰基叠氮化物(DPPA)。
优选DPPA主要是基于其可以工业化生产并且与二烷氧基磷酰基叠氮化物相比毒性较低。
磷酰基叠氮化物的加入量一般为相对于步骤b)得到的2R-外式双环化合物的0.8当量至1.0当量。优选加入化学计量的磷酰基叠氮化物。
溶剂的选择没有限制只要其对反应剂呈惰性即可。适宜的溶剂可以是甲苯或二烷。
反应温度可在40℃至80℃的范围内选择。
如果R5’优选为二芳氧基磷酰基，便可进行将二芳氧基磷酰基转化成二烷氧基磷酰基酯交换作用。
因此叠氮残基R5是二烷氧基-磷酰基，优选二-(C1-6)烷氧基-磷酰基，最优选二乙氧基-磷酰基。酯交换是本领域技术人员已知的方法，但是通常是在相应醇的醇化物存在下进行的。其中最优选的酯交换是在乙醇中的乙醇钠存在下进行。
步骤d)
步骤d)包括将式(IV)的氮丙啶消除环开环形成式(V)的环己烯氮丙啶衍生物。
该反应在有机强碱中进行。可以使用碱性-双(三烷基甲硅烷基)酰胺(氨化物)，优选碱性-双-(三甲基甲硅烷基)酰胺(氨化物)，如双-(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(氨化锂)，双-(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(氨化钠)或双-(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(氨化钾)。
通常强有机碱的用量可以是相对于1当量式(V)的氮丙啶用1.0当量至2.5当量。
该步骤中溶剂的选择没有限制只要其对反应剂呈惰性即可。适宜的溶剂可以是二烷或四氢呋喃。
反应温度可以保持在-80℃至0℃的范围内，优选在-80℃至-20℃的范围内。
式(V)的环己烯氮丙啶可以在用本领域技术人员已知的酸化处理后分离。
步骤e)
步骤e)包括将取代基R6引入游离的OH-位置并将氮丙啶环开环得到式(VI)的环已烯衍生物。
但是，在顺序上可以变成先将环开环然后再将取代基R6引入游离的OH-位。但是优选先在游离的OH-位引入取代基R6然后再进行开环步骤。
化合物和引入该取代基的方法是本领域已知的并公开于如“Cpmpendium of Organic Methods”或“Advanced Organic Chemistry”编辑Mzrch J.，John Wiley&Sons，纽约，1992，353-357中。
羟基优选转化成磺酸酯，因此R6优选为磺酰基，更优选为任选取代的芳基磺酰基或烷基磺酰基如对-甲苯磺酰基，对-硝基苯磺酰基，对-溴苯磺酰基，三氟甲磺酰基或甲磺酰基，最优选甲磺酰基。
制备磺酸酯常用的试剂列如是下列磺酸的卤化物或酸酐：甲磺酸，对甲苯磺酸和对-硝基苯磺酸，对-溴苯磺酸或三氟甲磺酸。
优选的试剂是甲磺酸的卤化物或酸酐如甲磺酰氯。
磺酰化试剂的加入量可以是相对于1当量式(V)的环己烯氮丙啶为1.0至1.2当量。
通常反应在惰性溶剂如乙酸乙酯中，在反应温度0℃至20℃及有机碱存在下进行。
为有效进行氮丙啶环开环，进一步用醇R1OH，其中R1定义如上在路易斯酸存在下转化式(V)的0-取代的环己烷衍生物。根据上述给出的优选的R1最适宜的醇是戊-3-醇。
适宜的路易斯酸是例如三氟化硼乙醚化物，且通常是相对于1当量式(V)的环己烯氮丙啶加入1.0至1.5当量。
反应通常在惰性溶剂例如象二氯甲烷那样的卤化烃中，在0℃至40℃的温度范围内进行。
另外，反应也可以不另加溶剂而在足够过量的相应醇中进行。
步骤f)
步骤f)包括除去R5而得到式(VII)的4-氨基环己烯衍生物。
如上所述优选为二烷基磷酰基的R5优选在强酸条件下除去。可以使用适宜的强无机酸例如硫酸。为了得到更好的结晶可以将形成的硫酸盐用盐酸转化为盐酸盐。
反应通常在极性有机溶剂例如醇，优选在与酯残基R2相应的醇中进行。
步骤g)
如上所示步骤g)有两种不同的方法可以得到式(I)的4，5-二氨基莽草酸衍生物。
一种方法包括经过叠氮化物中间体的步骤g11至g13，同时另一种方法包括不经过叠氮路线的步骤g21至g23。优选的路线是不经过叠氮路线的g21至g23。
步骤g11至g13
步骤g11)
将式(VII)的4-氨基环己烯衍生物到式(VIII)的氮丙啶的转化可以在惰性溶剂存在下使其与三级胺反应而进行。
优选的三级胺是三乙胺。
三级胺的用量通常是相对于1当量式(VII)的环己烯衍生物为2.0至2.5当量。
溶剂的选择没有限制。用乙酸乙酯或四氢呋喃都能取得好结果。
反应通常在40℃至80℃进行。
步骤g12，g13
这些步骤包括将式(VIII)的氮丙啶转化为叠氮化物然后再还原得到最终产品。这些步骤是本领域已知的并且可以按照J.C.Rohloff等，J.Org.Chem.，1998，63，4545-4550中流程图5和其中相应的实验部分公开的方法进行，该文献插入此引作参考。
步骤g21至g23
步骤g21)
步骤g21)包括式(VII)的4-氨基环己烯衍生物到式(X)的5-N-取代-4，5-二氨基莽草酸衍生物的转化。
转化可以用式R7NHR8的胺进行，其中R7和R8如上定义。优选的胺是烯丙胺，二烯丙胺或2-甲基烯丙胺其中最优选烯丙胺。
为了得到胺可以首先将在步骤f)中得到的式(VII)的4-氨基环己烯衍生物的盐通过加入常用无机碱如碳酸氢钠或通过使用过量的式R7NHR8的胺来中和。
与胺本身的反应可以在惰性溶剂，常压或加压并在20℃至150℃的温度范围内进行。适宜的溶剂可以选择叔丁基甲醚。
步骤g22)
步骤g22)包括将式(X)的5-N-取代4，5-二氨基莽草酸衍生物的游离氨基官能团酰化。
酰化可以在强酸条件下通过使用本领域技术人员已知的酰化剂进行。酰化剂可以是脂肪或芳香羧酸，或其活性衍生物，如酰卤，羧酸酯或羧酸酐。适宜的酰化剂优选为乙酰化剂如乙酰氯，三氟乙酰氯或乙酸酐。适宜的芳香酰化剂是苯甲酰氯。适宜使用的强酸例如是甲磺酸和乙酸或硫酸和乙酸的混合物。
但是酰化也可以在没有酸的条件下使用例如N-乙酰基咪唑或N-乙酰基-N-甲氧基-乙酰胺进行。
但是酰化优选在酸性条件下用0.5至2.0当量乙酸酐，0至15.0当量乙酸和0至2.0当量甲磺酸在乙酸乙酯中进行。
可以加入惰性溶剂例如叔丁基甲醚，但是不加入任何溶剂也可以进行反应。
反应温度通常在-20℃至100℃之间。
步骤g23)
步骤g23)包括5位氨基的释放，如果需要，可以将所得式(I)的4，5-二氨基莽草酸衍生物进一步转化为药用加成盐。
氨基的释放优选在适宜的金属催化剂存在下的异构化/水解。可以使用在惰性载体如炭或氧化铝上的复合物形式的贵金属如Pt，Pd或Rh。优选的催化剂是5至10％的钯炭(Pd/C)。
催化剂的用量相对于式(X)的5-N-取代4，5-二氨基莽草酸衍生物宜为2至30wt.％，优选为5至20wt.％。
异构化/水解优选在水性溶剂中进行。溶剂本身可以是质子或非质子溶剂。适宜的质子溶剂例如是醇如甲醇，乙醇或异丙醇。适宜的非质子溶剂是例如乙腈或二烷。
反应温度优选在20℃至150℃的范围内。
异构化/水解优选在伯胺存在下进行。
适宜使用的伯胺是乙二胺或乙醇胺，或其适宜的衍生物。特别优选的伯胺是乙醇胺。
伯胺的适宜用量为相对于式(X)的5-N-取代4，5-二氨基莽草酸衍生物为1.0至1.25当量，优选为1.05至1.15当量。
为了彻底水解在该步骤中形成的任何亚胺，通常将反应混合物用无机酸，如硫酸或盐酸处理。
虽然4，5-二氨基莽草酸衍生物可以通过如蒸发和结晶法分离，但优选将其保持在乙醇性溶液中并进一步将其通过下列文献中所述方法转化成药用加成盐：J.C.Rohloff等1998，63；4545-4550；WO98/07685)。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸所成的盐，如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等等。
盐的形成根据本身已知并被本领域技术人员熟知的方法进行。不仅包括与无机酸所成的盐，而且也包括与有机酸所成的盐。盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐等是这些盐的实例。
优选的药用酸加成盐是在乙醇溶液中在50℃至-20℃优选形成的与磷酸1∶1的盐。
本发明进一步包括制备下式双环化合物的2R-外式异构体的方法。
Figure C0110468000191
该方法的特征在于将步骤a)得到的式(III)的双环化合物的外/内式异构体混合物用EC3.1.1.3科的脂肪酶或EC3.1.1.34科的脂蛋白脂肪酶处理，脂肪酶能够特异性地水解2S-外式异构体而对2R-外式异构体不起作用。
具体方法与步骤b)相同。
分别的说明插入此引作参考。
因此，如步骤b)所述，优选南极念珠菌属(Candida antarctica)脂肪酶。
本发明进一步包括下式氮丙啶化合物的制备方法
Figure C0110468000192
其中R2定义如上且R5是叠氮残基。
该方法的特征在于将下式双环化合物的2R-外式异构体用叠氮化物转化：
其中R2定义如上。
该转化与本文上述多步合成法中的步骤e)相同。
步骤e)的分别说明插入此引作参考。
上述叠氮化物优选为二苯氧基-磷酰基叠氮化物(DPPA)。
下列关键的中间体是新的并在本领域是未知的因此构成了本发明的基本要素。
其中R2定义如上且R5为叠氮残基，
优选为(1S，2S，4R，5R，6R)-3-(二乙氧基-磷酰基)-8-氧杂-3-氮杂-三环[3.2.1.0 2，4]辛烷-外-6-羧酸乙酯(R2＝乙基和R5＝二乙氧基-磷酰基)和(1S，2S，4R，5R，6R)-3-(二苯氧基-磷酰基)-8-氧杂-3-氮杂-三环[3.2.1.0 2，4]辛烷-外-6-羧酸乙酯(R2＝乙基和R5＝二苯氧基-磷酰基)。
Figure C0110468000203
其中R2和R5定义如上，
优选为(1S，5S，6S)-7-(二乙氧基磷酰基)-5-羟基-7-氮杂-双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(R2＝乙基和R5＝二乙氧基磷酰基)
及其药用盐，其中R1，R2，R5和R6定义如上，优选为(3R，4S，5S)-4-(二乙氧基磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰氧基环己-1-烯羧酸乙酯(R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，R5＝二乙氧基-磷酰基和R6＝甲磺酰基)
及其药用盐，其中R1，R2，R6定义如上，优选(3R，4S，5S)-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰氧基-环己-1-烯羧酸乙酯盐酸盐(R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，R6＝甲磺酰基)。
下列实施例没有限制地更详细说明本发明。
                      实施例1：
7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯(内/外混合物)的制备
将300g呋喃(4.32mol)和611g(6.05mol)乙酸乙酯的混合物在冰浴和惰性气氛下冷却至3℃。在30分钟内向该溶液中滴加706(5.2mol)氯化锌，保持温度在10℃至20℃之间。加完后，除去冷却浴并在30分钟内将混合物用加热器逐渐加热至50℃。然后用油浴在50℃保温27小时，然后冷却至40℃并用200ml二氯甲烷稀释以降低其粘性。然后将溶液冷却至室温，倾倒入1.0kg碎冰和1.51水的混合物中并萃取。将水相用2.51乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机相用2.51水，109g碳酸氢钠的2.51水溶液，和250ml盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，在45℃/l毫巴下蒸发并在40℃/0.06毫巴干燥45分钟，得到580g(80％)87∶13外/内式产品的混合物。纯度98％(HPLC；ISTD)。
外式异构体数据：IR(膜)：2984，1734，1448，1370，1343，1315，1277，1217，1098，1047，1019，907，874，808，722，704cm-1；MS(EI，70eV)：139，123，94，81，68，55，41，39，29m/z。
内式异构体数据：IR(膜)：2984，1736，1451，1370，1337，1320，1304，1194，1131，1095，1055，1025，905，855，795，712，702cm-1；MS(EI，70eV)：139，123，99，95，81，68，55，43，41，39，29m/z。
                     实施例2：
(1S，2R，4S)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-外-2-羧酸乙酯的制备
将507.5g(2.77mol)外消旋的7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-外-2-羧酸乙酯92：8外/内混合物在5.71 100mM氯化钾，3mM磷酸钾且PH为7的缓冲液和3.71辛烷(‘辛烷部分’，Fluka 74830)中剧烈搅拌而乳化。将乳化液冷却至1℃并用1NNaOH溶液调节PH至7.5。在1℃剧烈搅拌下加入0.75MUChirazyme L-2(Roche Diagnostics)并通过控制加入2.0N NaOH-溶液而将PH保持在7.5。10.6小时后930ml2.0N NaOH-溶液(相当于约67％的外式异构体的转化)全部消耗完后，将反应混合物用3×81二氯甲烷(第一次将乳化液通过500g代卡利特过滤辅助器床以便增强相分离；将用于第二萃取步骤的溶剂在使用前通过过滤床)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发并高真空干燥得到160.5g棕色油状物。根据GC标题化合物(93％ee)含有20.5％内式异构体，该异构体绝大部分通过在82℃-86℃/3巴下蒸馏而被除去。
外式异构体数据：IR(膜)：2984，1734，1448，1370，1343，1315，1277，1217，1098，1047，1019，907，874，808，722，704cm-1；MS(EI，70eV)：139，123，94，81，68，55，41，39，29m/z。
                            实施例3：
(1S，2S，4R，5R，6R)-3-(二乙氧基磷酰基)-8-氧杂-3-氮杂-三环
              [3.2.1.0 2，4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备
将32.3g(192mol)(1S，2R，4S)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-烯-外-2-羧酸乙酯和48.4g(167mmol)二苯氧基磷酰基叠氮化物的32ml甲苯溶液在70℃搅拌18小时。然后加入260ml乙醇，将混合物冷却至3℃并在15分钟内加入150ml(403mmol)21％的乙醇钠溶液，将混合物冷却至室温。将混合物在室温搅拌30分钟，然后倾倒入650g碎冰的650ml盐水溶液中。将水相用650ml乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到64.8g粗品，将其用硅胶色谱纯化用9∶1乙酸乙酯和二烷混合物洗脱，得到32.5g(53％)油状产品。纯度：99％(ISTD)。[α]D20＝+1.88°(c＝1，EtOH)。
IR(膜)：3741，2983，2908，1735，1479，1445，1393，1369，1356，1299，1265，1184，1097，1042，983，925，897，864，833，800，740，673cm-1；MS(EI，70eV)：320(MH+)，290，274，262，246，234，219，191，163，109，91，81，65，55，39m/z。
                         实施例4：
(1S，5S，6S)-7-(二乙氧基磷酰基)-5-羟基-7-氮杂-双环[4.1.0]庚
                  -2-烯-3-羧酸乙酯的制备
将64.1g(197mmol)(1S，2S，4R，5R，6R)-3-(二乙氧基磷酰基)-8-氧杂-3-氮杂-三环[3.2.1.0 2，4]辛烷-6-羧酸乙酯的320mlTHF溶液冷却至-65℃。然后在20分钟内向其中滴加148ml(296mmol)2M双-(三甲基甲硅烷基)-酰胺钠(氨化钠)的THF溶液，保持温度在-60℃以下。将混合物在-60℃搅拌5小时，然后将1.201氯化氨溶液加入冷却的混合物中，加完后使其温度达到0℃。将110ml水加入悬浮液中得到澄清溶液，搅拌30分钟达到室温。将溶液用1.601乙酸乙酯萃取，将有机相用60ml饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发达到57.1g(91％)的油状产品。纯度：94％(ISTD)。进一步纯化后产品的旋光度：[α]D20＝-37.7°(c＝1，EtOH)。
IR(膜)：3381，2983，2910，1712，1647，1446，1393，1258，1213，1165，1136，1096，1028，960，932，882，848，821，801，771，748，707，655cm-1；MS(EI，70eV)：319(M+)，301，290，273，262，246，234，216，202，188，174，165，137，119，109，99，91，81，65，53，45m/e。
                        实施例5：
(3R，4S，5S)-4-(二乙氧基磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰氧基-环己-1-烯羧酸乙酯的制备
将25.13g(78.7mmol)(1S，5S，6S)-7-(二乙氧基磷酰基)-5-羟基-7-氮杂-双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯和9.61g(94.4mmol)三乙胺的250ml乙酸乙酯溶液冷却至0℃。在10分钟内向其中滴加10.0g(94.4mmol)甲磺酰氯，保持温度在10℃以下。滴加完成后，使混合物在20分钟内达到室温，过滤除去三乙胺氯化氢沉淀并用总量为75ml的乙酸乙酯洗涤数次。将合并的滤液蒸发得到35.1g棕色油状物，然后将其溶解在75ml二氯甲烷中。加入220ml(2.03mol)3-戊醇，将混合物冷却至0℃，然后在10分钟内加入14.8ml(118mmol)BF3*OEt2，保持温度在4℃以下。加完后将混合物室温搅拌1.5小时。将粗反应混合物在30℃蒸发(除去3-戊醇)，将所得油状物在500ml乙酸乙酯和250ml饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用20ml盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到36.4g棕色固体。
纯化：将36.3g上述粗品置于240ml乙酸乙酯中并加热至60℃得到澄清溶液。将溶液在2小时内逐渐冷却至室温，并在50℃种植产品晶种。将所得悬浮液室温搅拌1小时，过滤，用总量为350ml的乙酸乙酯分批洗涤，并在45℃/5毫巴干燥30分钟得到为白色结晶的第一批产品。将合并的母液和洗涤液蒸发，将其置于50ml乙酸乙酯和25ml正庚烷混合物中并加热至70℃。将混合物在1.5小时内冷却至室温，并在50℃种植产品晶种。将所得悬浮液室温搅拌15分钟并过滤。将残余物用7.5ml乙酸乙酯和2.5ml正庚烷混合物洗涤并在45℃/5毫巴干燥45分钟得到8.28g为白色结晶的第二批产品。将两批产品合并得到23.95g(63％)产品。
m.p.140.5-141.0℃。纯度：95％(ISTD)。进一步纯化后产品的旋光度：[α]D20＝-26.5°(c＝1，EtOH)。
IR(膜)：3210，2925，2854，1720，1663，1466，1351，1286，1252，1221，1175，1156，1142，1107，1070，1040，966，915，895，838，811，782，748，732cm-1；MS(EI，70eV)：486(M+)，416，398，320，302，286，274，246m/e。
                           实施例6：
(3R，4S，5S)-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰氧基-环己-1-烯羧酸乙酯盐酸盐的制备
将22.07g(41.4mmol)(3R，4S，5S)-4-(二乙氧基磷酰基氨基)-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰氧基-环己-1-烯羧酸乙酯的90ml乙醇溶液冷却至0℃。在25分钟内向其中滴加22ml(395mmol)96％的硫酸，将温度保持在20℃以下。加完后，将混合物在70℃搅拌22小时，然后冷却至0℃并倾倒入冰冷却的1.01乙酸乙酯和1.0110％(w/v)氢氧化钠溶液的混合物中。萃取之后，分离相并将有机相用280ml水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到14.9g粗品。将该产品置于90ml叔丁基甲酯中，将悬浮液加热至50℃得到澄清的，棕色溶液，冷却至10℃，加入30ml 4MHCl的乙醇溶液，将温度保持在20℃以下。1分钟后产品开始沉淀。将浓的悬浮液用50ml正己烷稀释并室温搅拌15分钟。将沉淀过滤并在40℃/3毫巴干燥30分钟得到11.09g(63％)为白色结晶的产品。
IR(膜)：：3233，2923，2853，2687，2579，1989，1717，1654，1586，1487，1464，1357，1340，1266，1225，1177，1067，1021，973，940，906，885，830，747，729cm-1。
                          实施例7：
(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯的制备
将6.95g(19.9mmol)(3R，4S，5S)-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-5-甲磺酰氧基-环己-1-烯羧酸乙酯盐酸盐和6.1ml(79.6mmol)烯丙胺的82ml叔丁基甲酯溶液在氩气氛下密封在高压容器中并加热至110℃，内压为4巴。20小时后将混合物冷却至室温并在30ml叔丁基甲酯和120ml饱和碳酸氢钠溶液中分配。将水相用50ml叔丁基甲酯萃取，合并有机相并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到5.90g(96％)为浅棕色油状物的产品。纯度：77％(ISTD)。
IR(膜)：3274，3084，2925，2853，1721，1645，1556，1457，1373，1318，1249，1185，1130，1087，1057，1037，995，938，770，736；MMS(70eV)：353(M+)，296，283，265，226m/e。
                             实施例8：
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯的制备
在装配有温度计，机械搅拌器，克莱森冷凝器和惰性气体供给装置的414-颈园底烧瓶中，将278.0g根据c)得到的(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯在室温和氩气并搅拌下溶解在2800ml叔丁基甲醚中。从红色溶液蒸馏出1400ml叔丁基甲醚。再加入1400ml叔丁基甲醚并蒸馏出。将红色溶液冷却至0-5℃并用512ml乙酸(9.0mol)处理由此将温度升至23℃。冷却至0-5℃后在27分钟内滴加58.1ml甲磺酸(d-1.482，0.90mol)，然后在40分钟内滴加84.7ml乙酸酐(d＝1.08，0.90mol)并将温度保持在0℃至5℃。将棕色反应混合物不冷却搅拌14小时然后在剧烈搅拌下在30分钟内加入1400ml水(去离子)处理并将棕色有机相用450ml1M甲磺酸水溶液萃取。将合并的水相(PH＝1.6)在搅拌下用694ml50％氢氧化钾水溶液处理直至PH＝10.0，将温度保持在10℃至25℃。将混浊的棕色混合物先用1000ml然后400ml，总量为1400ml的叔丁基甲醚洗涤，将合并的有机萃取液在32g活性炭上搅拌并过滤。然后将滤饼用200ml叔丁基甲醚洗涤并将合并的滤液在47℃/380至10毫巴旋转蒸发得到285.4g棕-红色，无定形结晶，将该结晶在50℃搅拌下溶解在570ml叔丁基甲醚和285ml正己烷混合物中。将棕色溶液在45分钟内搅拌冷却至-20℃至-25℃并搅拌5小时至棕色结晶沉淀。将悬浮液在预冷却(-20℃)的玻璃过滤器漏斗上过滤，然后将滤饼用预冷却(-20℃)的285ml叔丁基甲醚和143ml正己烷混合物洗涤并在48℃＜10毫巴旋转蒸发干燥得到200.33g(83％)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯；m.p.100.2℃-104.2℃。
                           实施例9：
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯的制备
在装配有温度计，机械搅拌器，克莱森冷凝器和惰性气体供给装置的114-颈园底烧瓶中，将176.2g根据实施例8得到的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯和30.0ml乙醇胺(d＝1.015，0.54mol)在室温下溶解在880ml乙醇中并用17.6g10％钯炭处理。将黑色悬浮液加热回流3小时，冷却至室温并过滤。将滤饼用100ml乙醇洗涤并将合并的滤液在旋转蒸发仪上在50℃/＜20毫巴下蒸发。将棕色油状残余物(207.3g)用600ml2N盐酸处理并将棕色溶液在旋转蒸发仪上在50℃/75毫巴下蒸馏5分钟。将溶液冷却至室温，用600ml叔丁基甲醚洗涤并在搅拌下和冷却下用约110ml25％氨水处理并保持温度在室温以下直至PH＝9-10形成棕色乳液。将乳液用每次600ml，总量为1800ml的乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液用约200g硫酸钠干燥并过滤。将滤饼用约200ml乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液用旋转蒸发仪在50℃/＜20毫巴下蒸发得到158.6g棕色油状物，将该棕色油状物溶解在650ml乙醇中。将棕色溶液在1分钟内搅拌下加入57.60g85％原磷酸(d＝1.71，0.50mol)在2500ml乙醇中的热溶液(50℃)中。将所得溶液在1小时内冷却至22℃。在40℃加入(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯晶种(约10mg)开始结晶。在2小时内将淡棕色悬浮液冷却至-20℃至-25℃并在该温度搅拌5小时。将悬浮液在预冷却(-20℃)的玻璃过滤漏斗上过滤2小时。将滤饼第一次用200ml预冷却至-25℃的乙醇，然后两次各为850ml总量为1700ml的丙酮，再用两次各为1000ml，总量为2000ml的正己烷洗涤，然后在50℃/20毫巴干燥3小时得到124.9g(70％)为白色结晶的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯；m.p.205-207℃，分解。

Claims (12)

1.制备下式4，5-二氨基莽草酸衍生物或其药用加成盐的方法：
Figure C011046800002C1
其中
R1是取代或未被取代的C1-6烷基，
其中所述取代为：含有1-20个碳原子的烷基、羟基、含有1-20个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br和I；
R2是C1-6烷基，和
R3和R4，分别为H或C1-6链烷酰基，条件是R3和R4不同时为H，其特征在于：
在步骤a)中
使呋喃与下式丙烯酸衍生物反应：
Figure C011046800002C2
其中R2定义如上，形成下式的双环化合物
Figure C011046800002C3
其中R2定义如上
在步骤b)中
分离式(III)双环化合物的2R-外式异构体，
在步骤c)中
使式(III)双环化合物的2R-外式异构体与式R5’N3的叠氮化物反应，并形成下式的氮丙啶，其中R5’是二烷氧基磷酰基或二芳氧基磷酰基，
其中R2定义如上且其中R5是二烷氧基磷酰基，然后在步骤d)中
将式(IV)化合物进行开环得到下式的环己烯氮丙啶衍生物
其中R2和R5定义如上，
在步骤e)中
将取代基R6引入式(V)化合物中游离的OH-位并用式R1OH醇使氮丙啶环开环得到下式的环己烯衍生物
其中R1，R2和R5定义如上且R6是烷基磺酰基，
在步骤f)中
除去式(VI)化合物中的R5，得到下式的4-氨基环己烯衍生物
其中R1，R2和R6定义如上
将该式(VII)的4-氨基环己烯衍生物最后经过下列步骤得到式(I)的4，5-二氨基莽草酸衍生物
步骤g)
包括：g11)将式(VII)的4-氨基环己烯衍生物转化成下式的氮丙啶
Figure C011046800004C2
其中R1和R2定义如上
g12)将式(VIII)化合物形成下式叠氮化物
其中R1，R2，R3和R4定义如上，和
g13)将式(IX)化合物还原，得到式(I)的4，5-二氨基莽草酸衍生物，且非必要地形成药用加成盐，
或g21)用式R7NHR8胺使式(VII)的4-氨基环己烯衍生物转化为下式的5-N-取代-4，5-二氨基莽草酸衍生物
Figure C011046800005C1
其中R1和R2定义如上，且R7和R8分别为H或C2-6链烯基，条件是R7和R8不同时为H，
g22)将式(X)化合物的4-位的氨基酰化并且
g23)将5-位的氨基游离，并且非必要地，形成药用加成盐。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤a)在卤化锌存在下进行。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于卤化锌是相对于式(III)的双环化合物以化学计量量使用的氯化锌。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于式(III)双环化合物的2R-外式异构体的分离是通过EC3.1.1.3科脂肪酶或EC3.1.1.34科脂蛋白脂肪酶进行的，两种脂肪酶能够特异性地只水解式(III)双环化合物的2S-外式异构体，然后通过蒸馏从内式异构体中分离2R-外式异构体。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于使用南极念珠菌属脂肪酶。
6.根据权利要求3的方法，其特征在于式(III)双环化合物的2R-外式异构体的分离是通过EC3.1.1.3科脂肪酶或EC3.1.1.34科脂蛋白脂肪酶进行的，两种脂肪酶能够特异性地只水解式(III)双环化合物的2S-外式异构体，然后通过蒸馏从内式异构体中分离2R-外式异构体。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于使用南极念珠菌属脂肪酶。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于用于步骤c)中用于形成式(IV)氮丙啶的叠氮化物是二苯氧基磷酰基叠氮化物。
9.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于在步骤d)中使用双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双-(三甲基甲硅烷基)氨化钠或双-(三甲基甲硅烷基)氨化钾。
10.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于步骤e)中式(VI)化合物的取代基R6为甲磺酰基。
11.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于在步骤f)中使用硫酸条件除去R5。
12.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于式(VII)的4-氨基环己烯衍生物到4，5-二氨基莽草酸衍生物的转化按步骤g21至g23进行。
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