CN1269801A - 作为抗病毒剂的嘌呤非环核苷 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种结构式(1)化合物或者盐及其药理许用的衍生物的用途其中:R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氧基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’;R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氧基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’;和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基;用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染。
Description
本发明涉及嘌呤非环核苷作为治疗和/或预防乙型肝炎药剂的用途、用于此项治疗的药物组合物以及新型的嘌呤非环核苷。
感染了人类乙型肝炎病毒是一个相当大的公众健康问题，因为此病毒有引起急性和慢性感染的能力。慢性乙型肝炎感染(以下简称为HBV)会在人体中引起严重的肝脏疾病并常常导致肝硬化和肝细胞的癌变。目前还没有能成功地控制慢性HBV感染的有效治疗手段。全世界有超过2.5亿的慢性HBV带菌者无法从现有的商品疫苗中受益。
现有的HBV治疗手段功效还不够，或者是伴有毒副作用。因此，治疗HBV的有效手段是当务之急。
目前已经发现，结构式(1)化合物是对抗乙型肝炎病毒的活性药剂。因此，本发明一方面提供了结构式(1)化合物或者盐及其药理许用的衍生物的用途
其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染。
已经发现这些化合物在抗乙型肝炎检验中显示出相当高的活性。
优选的R1是羟基或能在体内转变成羟基的基团。
优选的R2是氨基；或者是能在体内转变成氨基的基团。
本发明进一步提供了一种治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，其方法包括，给有需要的病人服用一种有效量的结构式(1)化合物、盐及其药理许用的衍生物。
本发明也提供了一种结构式(1)的化合物、其盐以及药理许用的衍生物，用于治疗或预防HBV。
本发明化合物进一步可用于制造治疗或预防HBV的药物。因此，本发明提供了用于所述治疗或预防的药物组合物，其包括一种结构式(1)的化合物、其盐或药理许用的衍生物，连同一种药理许用的载体或稀释剂。
本发明也提供了结构式(1)化合物、盐或其药理许用盐的用途，用于制造治疗或预防HBV用药物。
结构式(1)化合物的盐优选是药理许用的，但是要知道其非药理许用的盐也是属于本发明范围之内的，因为它们在药理许用盐的制备过程中是有用的中间体。药理许用的盐包括，化合物的常见无毒盐或季铵盐，比如可制备自有机或无机酸或碱。酸加合盐的例子包括，但并不限于，来自于药理许用的酸如乙酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、抗坏血酸、盐酸、正磷酸、硫酸和氢溴酸。碱盐包括，但并不限于，来自于药理许用的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、氨和烷胺。以适当的金属氢氧化物处理结构式(1)的化合物对其进行制备。借助一些试剂，比如低级卤代烷如氯代、溴代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯和二乙酯；及其它，也可将含氮的碱性基团季铵化。
本发明化合物可以是晶态或溶剂化物(比如水合物)，两种状态都归属于本发明的范围。溶剂化方法在现有技术中是广为人知的。
药理许用的衍生物可包括任何药理许用的盐、水合物、药物前体，或者是任何能在用药者服药过程中给出(直接或间接)结构式(1)化合物或其抗病毒活性代谢物或产物的其它化合物。比如非环侧链上的羟基为磷酸酯所代替的化合物，是属于药理许用衍生物的范围的。
“药物前体”一词，取其最广的意义并包括能在体内转变成本发明化合物的衍生物。此类衍生物是本领域熟练的人员很容易想到的，比如化合物，其中R1是能在体内转变成羟基的基团；或者R2是能在体内转变成氨基的基团；或者是化合物，其中非环侧链上的自由羟基基团转变成能在体内转回羟基基团的酯、碳酸酯或氨基甲酸酯等基团。药物前体可包括对本发明化合物的一个或多个官能团所做的改变。
纵观本专述，“能在体内发生转变的基团”这句话是同其它官能团相比而言的，包括所有的官能团或这些基团的衍生物，其经哺乳动物服用后可转变成所述的官能团。借助常规的酶催化法或动物试验，本领域熟练的人员很容易确定一种基团是否能在体内转变成所述的官能团。
要知道的是，结构式(1)化合物的一些衍生物可具有不对称结构，并因此会存在着超过一个的立体异构体。本发明涵盖了这些异构体的每种形式及其混合物，包括外消旋物。异构体一般可借助色谱法或者利用拆解试剂进行分离。可选地，各个异构体的制备可通过应用了手性中间体或酶的不对称合成。
优选R1是羟基或是能在体内转变成羟基的基团。
优选R2是氨基，或是能在体内转变成氨基的基团。
有些结构式(1)的化合物是新型的，因此本发明也提供了结构式(1a)化合物：
其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；和盐及其药理许用的衍生物；只是不包括如下的化合物：9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤、9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-腺嘌呤、9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-鸟嘌呤和9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-腺嘌呤。
据Martin等人(1986)报道，R1是OH而R2是NH2的结构式(1)化合物，对1型疱疹单病毒是非活性的，并且是此病毒胸苷激酶的不良底物。
纵观本专述，烷基这个词，无论是单独使用还是用于复合词中，比如说卤代烷基或烷基酸，除非另有说明，指的都是直链C1-30烷基或支链C3-30烷基以及支化或非支化的C3-30环烷基。除非另有说明，这些基团可以是饱和的或不饱和的。
此处所用的“芳基”一词指的是包括或者由一个或多个芳香环构成的任何化合物。芳香环可以是碳环、杂环或假芳香性的，并且可以是单或多环系统，而且优选含有2～20个碳原子。芳香环也可含有一个或多个选择自N、S、O和P的杂原子。适宜环的例子包括，但并不限于，苯、联苯、三联苯、四联苯、萘、四氢化萘、1-苄基萘、蒽、二氢化蒽、苯并蒽、二苯并蒽、菲、苝、吡啶、4-苯基吡啶、3-苯基吡啶、噻吩、苯并噻吩、萘并噻吩、噻蒽、呋喃、芘、异苯并呋喃、苯并吡喃、咕吨、氧硫杂蒽、吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、中氮茚、异吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、吩嗪、异噻唑、异噁唑和吩噁嗪等，每种都可选被取代。“假芳香性”一词指的是一种环系统，虽然其芳香性不严格但却因电子的离域化而得以稳定并且与芳香环的行为相似。假芳香环的例子包括，但并不限于，呋喃、噻吩、吡咯等。
纵观本专述，烷氧基这个词，无论是单独使用还是用于复合词中，比如说卤代烷氧基，除非另有说明，指的都是直链C1-30烷氧基或支链C3-30烷氧基以及支化或非支化C3-30的环烷氧基。除非另有说明，这些基团可以是饱和的或不饱和的。
除非另有说明，“酯”一词指的就是相当于酯的化合物或衍生物，由醇与有机酸，优选羧酸的反应生成。特别优选的成酯羧酸包括氨基酸和烷基酸。优选的氨基酸是脂肪族氨基酸，比如缬氨酸和异亮氨酸，优选其L构型。优选的烷基酸包括C2-C4烷基酸和C11-C22脂肪酸，如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、肉豆蔻脑酸、肉豆蔻反油酸、棕榈油酸、棕榈反油酸、正6-十八烯酸、油酸、反油酸、芥酸或顺芜酸。
结构式(1)和结构式(1a)化合物以及结构式(1)和结构式(1a)化合物的药理许用衍生物，其优选类组是结构式(4)的化合物其中X是氢或羟基；R5和R6相同或不同，同与其相连的氧原子一起形成羟基基团、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯或硫代碳酸酯；优选羟基或酯；及其盐。一些结构式(4)化合物的例子示于表1中。表1
| X | R5 | R6 |
| H | H | H |
| OH | H | H |
| H | 乙酰基 | 乙酰基 |
| OH | 乙酰基 | 乙酰基 |
| H | 乙酰基 | H |
| OH | 乙酰基 | H |
| H | 缬氨酰基 | 缬氨酰基 |
| OH | 缬氨酰基 | 缬氨酰基 |
| H | 缬氨酰基 | H |
| OH | 缬氨酰基 | H |
| H | 缬氨酰基 | 乙酰基 |
| OH | 缬氨酰基 | 乙酰基 |
| H | 异亮氨酰基 | 异亮氨酰基 |
| OH | 异亮氨酰基 | 异亮氨酰基 |
| H | 异亮氨酰基 | 乙酰基 |
| OH | 异亮氨酰基 | 乙酰基 |
| H | 缬氨酰基 | 硬脂酰基 |
| OH | 缬氨酰基 | 硬脂酰基 |
| H | 缬氨酰基 | 十八烯基 |
| OH | 缬氨酰基 | 十八烯基 |
| H | 异亮氨酰基 | 硬脂酰基 |
| OH | 异亮氨酰基 | 硬脂酰基 |
| H | 异亮氨酰基 | 十八烯基 |
| OH | 异亮氨酰基 | 十八烯基 |
| H | 缬氨酰基 | 棕榈酰基 |
| OH | 缬氨酰基 | 棕榈酰基 |
| H | 缬氨酰基 | 反油酰基 |
| OH | 缬氨酰基 | 反油酰基 |
| H | 异亮氨酰基 | 棕榈酰基 |
| OH | 异亮氨酰基 | 棕榈酰基 |
| H | 异亮氨酰基 | 反油酰基 |
| OH | 异亮氨酰基 | 反油酰基 |
| H | H | 硬脂酰基 |
| OH | H | 硬脂酰基 |
| H | H | 十八烯基 |
| OH | H | 十八烯基 |
| H | H | 棕榈酰基 |
| OH | H | 棕榈酰基 |
| H | H | 反油酰基 |
| OH | H | 反油酰基 |
| H | H | 胆酰基 |
| OH | H | 胆酰基 |
| H | 缬氨酰基 | 胆酰基 |
| OH | 缬氨酰基 | 胆酰基 |
| H | 丙酰基 | 丙酰基 |
| OH | 丙酰基 | 丙酰基 |
| H | 异丙酰基 | 异丙酰基 |
| OH | 异丙酰基 | 异丙酰基 |
| H | H | 丁酰基 |
| OH | H | 丁酰基 |
| H | 丁酰基 | 丁酰基 |
| OH | 丁酰基 | 丁酰基 |
再者，本发明另一方面提供了一种制备结构式(1)化合物、盐及其药理许用衍生物的方法。这些化合物可通过嘌呤衍生物(2)与结构式(3)化合物的反应进行制备。嘌呤衍生物(2)的基团R1可以是结构式(1)化合物R1所辖的任何基团，或者是能借助现有技术已知的方法转变成这些基团的任何基团，这些基团包括氯、溴或碘；而R2可以是结构式(1)化合物R2所辖的任何基团，或者是能借助现有技术已知的方法转变成这些基团的任何基团。在化合物(3)中，Z是任何适宜的离去基团，比如硫酸甲酯或溴，而R3和R4是羟基或可转变成羟基的基团，此类基团包括醚和酯。对本领域熟练的人而言，如何进行转变是已知的。R3和R4可彼此相连，构成可选取代的5或6元环系统。
结构式(2)的化合物可从市面购得或者可按文献方法制备。结构式(3)化合物的制备是，可按文献的方法或者遵照实施例1步骤A～C或实施例1可选途径的步骤A～E中所述方法的路线，分别参见方案1和2。本领域的人知道，可对具体的实施方法做出多种改变。
方案1的实施例1中所确定的结构式(3)化合物的制备方法是特别有用的，并更可广泛地适用于非环核苷同系物的合成，而不只限于特定的实施例。步骤B的一般方法体现了本发明的另一特点。因此，在适当的条件下，以约一个当量的原酸三烷酯，优选原乙酸三乙酯处理对称的三醇(5)，优选n为1或2，可将其转变成二酯(6)，然后在适当的条件下以约一个当量的水进行处理，接着在适当的条件下以水处理。然后可将二酯经常法分离出来，简单的办法是，以弱碱如碳酸氢钠小心地中和混合物，然后将其萃取到有机溶剂中。基于所选的特定三醇和原酸三烷酯，本领域熟练的人很容易确定什么样的条件是适当的。
可将二酯(6)上的羟基残基转变成离去基团Z，而得到通式(3)的二酯化合物，其中n为1。
结构式(6)化合物如2-羟甲基-1，3-丙二醇二醋酸酯以及包括通式(3)的二酯化合物如硫酸甲3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-酯，都是新型的并构成了本发明的进一步的特点。在化合物(5)和(6)中，n优选是1。
借助现有技术已知的常用方法，很容易将结构式(1)化合物的非环羟基基团在非环的侧链上转变成酯、醚、磷酸基团或这些基团的混合物。在某些情况下，为制备所需的目标衍生物，采用结构式(1)化合物的保护中间体是有用的。这类中间体可按标准方法进行制备，并且当不再需要保护基团时可按标准方法将其除掉，如Greene所述。适宜的保护基团例是三甲硅烷基和单甲氧基三苯甲游基基团。
可借助任何常用的方法进行酰化和烷基化，比如现有技术所公知的或在Wiley-Interscience出版的March’s Advanced OrganicChemistry第三版中所描述或引用的。适于结构式(1)化合物酰化处理的酰化剂例是羧酸、酰卤和酸酐。反应可按常法进行，比如在溶剂如吡啶、二甲基甲脒等中，可选在偶联剂如N，N’-二环己基碳化二亚胺的存在下，并可选在碱催化剂如4-二甲基氨基吡啶的存在下。反应产物可按常法分离。适于结构式(1)化合物烷基化处理的烷基化剂例是卤代烷如氯代、溴代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和苄；及硫酸二烷酯如硫酸二甲酯和二乙酯。
对于氨基酸或其官能等同物如卤代酸，为避免副反应，采用氨基酸或氨基酸等同物的氨基保护衍生物如苄氧基羰基衍生物是有利的。这类衍生物可从市面购得。保护基团可按标准方法除掉。
烷基化和酰化反应能制备化合物(1)的单纯衍生物，引入一个或多个酰基或烷基基团，也能够制备引入多个酰基或烷基基团的化合物的混合物。产量与许多因素有关，比如反应试剂的相对量和化学结构、反应的物理条件及溶剂系统。如此制备的任何混合物都可按照标准方法进行分离，优选色谱法。
本领域熟练的人员知道，可制备出带有不同酰基和/或烷基混合基团的结构式(1)化合物衍生物。此类衍生物属于本发明的范围。
结构式(1)化合物的保护中间体也可用于制备含有磷酸酯的化合物(1)的衍生物。
本发明的化合物也可与已知的抗病毒剂或抗反转录病毒剂或用于治疗病毒感染的其它药物配合使用。此类其它药物的代表例包括免疫调节剂、免疫刺激剂和抗生素。代表性的抗病毒剂包括AZT、3TC、Acyclovir、Famciclovir、ddI、ddC、Ganciclovir、Saquanivir、Loviride、其它的非核苷酸反转录酶(RT)抑制剂及蛋白酶抑制剂。代表性的免疫调节剂和免疫刺激剂包括各种白细胞间素、细胞分裂素、抗体制剂、输血和细胞传输。代表性的抗生素包括杀真菌剂、灭菌剂和抗卡氏肺囊虫剂。
如果配制成固定的剂量，复合制品按下述的剂量范围选用本发明的化合物，而其它的药理活性剂则取其适当的剂量范围。当复配不可行时，本发明的化合物可在已知的抗病毒剂、抗反转录病毒剂或药剂之后服用。
有效量指的是活性化合物的量，在给病人单或多剂量用药的过程中，会有效地控制病毒如HBV的感染，或在病人体内达到血液或组织浓度，它等于在用以确定化合物临床抗病毒活性的检验中显示出对病毒如HBV有抑制作用的活性化合物浓度。如Korba和Gerin所述的检验法。
这里所说的控制病毒感染，指的是减慢、扰乱、捕获或阻止其生长或复制，而并不一定表示将病毒彻底地消灭了。
控制病毒感染在治疗和/预防此类病毒感染中是有用的。
当本发明化合物的服用对象是人时，每天的剂量通常由有关的药剂师来决定，剂量经常会随年龄、体重和每个病人的反应以及病人症状的轻重而变化。一般地，本发明化合物的适宜剂量为每天0.1～50mg/kg服药者体重，优选在每天0.5～10mg/kg体重的范围内。所需的剂量优选制成二、三、四、五、六或更多的分剂量，一天内以适当的间次服用。分剂量可按单位剂型服用，比如每单位剂型含有1～1000mg，优选10～500mg的活性成分。
本发明的化合物，此处也称之为活性成分，可通过任何适宜的途径服用用以治疗，包括口、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道和肠胃外用药(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)。优选通过口途径用药，但是要知道的是，优选的途径要根据服药者的状态和年龄、本发明的药性及所选的活性成分而定。当通过口腔途径用药时，一般优选活性化合物的药物前体，它比未改性的化合物吸收得更有效。
本发明的组合物包含了结构式(1)的化合物，可选盐或其它药理许用的衍生物，配合以一个或多个药理许用的载体、稀释剂或赋形剂，以及可选其它的治疗剂。每种载体、稀释剂或赋形剂都必须是“药理许用的”，意即与组合物的其它成分相容并且不对病人有害。组合物包括适于口腔、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外用药(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)的用药。组合物可方便地制成单位剂型并可借助制药工业熟知的方法进行制备。这些方法包括了将活性成分与含有一个或多个辅助成分的载体、稀释剂或赋形剂接触的步骤。一般地，组合物的制备是，将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或二者均匀且充分地接触，然后如果有必要的话，将制品成型。
适于口腔用药的本发明组合物可制成零散剂量，比如胶囊、药袋或片剂，每种都含有预置量的活性成分；粉末或颗粒；水或非水性液体中的溶液或分散体；或者水包油乳液或油包水乳液。活性成分也可制成丸剂、药糖剂或膏剂。
片剂可借助压缩或模塑法制备，可选配以一或多种辅助成分。压制片剂的制备是，在适当的设备中压缩自由流动状态的活性成分，比如粉末或颗粒，可选与粘合剂(比如惰性稀释剂，杀菌分解剂(如乙醇酸淀粉钠盐、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模塑片剂的制备是，在适当的设备中模塑经惰性液体稀释剂润湿的化合物粉状混合物。片剂可选被涂覆或处理并调配，以达到所含活性成分的缓释或受控释放，比如采用不同掺量的羟丙基甲基纤维素以实现所要求的释放类型。可选赋予片剂以肠体涂层，使其在肠内而不是在胃中释放。
适于口腔局部用药的组合物包括菱形糖片，包含处于带香味的基体，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍糖胶上的活性成分；菱形药片，包含处于惰性基体如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶上的活性成分；及漱口药，包含处于适宜的液体载体中的活性成分。
直肠用药的组合物可制成栓剂，配以适宜的基体包含，比如可可脂。
适于阴道用药的组合物可制成阴道药栓、棉塞、霜剂、凝胶、药膏、泡沫或喷剂，除了活性成分之外还含有比如现有技术已知的适当载体。
适于肠胃外用药的组合物包括水性和非水性的等渗消毒注射溶液，可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和让组合物与待服药者血液保持等渗的溶剂；及水性和非水性的消毒悬浮体，可包括悬浮剂和增稠剂。组合物可制成单剂量或多剂量封装容器的形式，比如，安瓿和管瓶，并可在冷冻干燥(冻干)的条件下贮存，注射时只需要在使用前临时添加消毒的液体载体比如水即可。一次性注射溶液和悬浮体可制备自前述种类的消毒粉末、颗粒和片剂。
优选的单位剂量组合物含有一天剂量或单位、一天分剂量，如本文上述，或者是适当份量的活性成分。
本发明组合物也可制成兽药组合物的形式应用，比如可利用现有技术常用的方法制备。兽药组合物的例子包括，适用于：(a)口腔用药，外用药如服剂(比如水性或非水性溶液或悬浮体)；片剂或药丸；可与饲料混合的粉末、颗粒或片剂；舌用药膏；(b)肠胃外用药，比如经皮下、肌内或静脉内注射，如消毒溶液或悬浮体；(c)局部用药，比如皮肤用霜剂、软膏或喷剂；或(d)阴道内，比如阴道药栓、霜剂或泡沫。
应该明白的是，除了上述特指的成分外，本发明组合物可包括现有技术中常用的、与所述组合物类型有关的其它药剂，比如适于口腔用药的就可以包括进一步的药剂如甜味剂、增稠剂和香料。
实施例
为了进一步理解本发明，提供了实施例。特定的物质及所用的条件是旨在说明本发明的，并不对其合理的范围构成限制。
从Chugai Boyeki Co.，Ltd.以98％的纯度购得2-氨基-6-氯嘌呤。按Bisacchi等的方法将2-氨基-6-氯嘌呤转变成2-氨基-6-碘代嘌呤。未提到的试剂从市面购得并以原样应用，除非另有说明。
所有的温度都是摄氏度。实施例1方案1
反应流程在实施例1中有述。
步骤A2-羟甲基-1，3-丙二醇
采用Harnden等的改良方法。将甲三酸三乙酯(9.68g，0.0417mol)在氮气气氛和温和的回流下滴加到甲硼烷甲基硫醚配合物(10M)(14ml，0.14mol)的甲苯(65ml)溶液中。反应混合物在二甲基硫醚的蒸馏下回流7.5小时。将反应混合物冷却到室温并滴加甲醇(40ml)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后除掉溶剂并将残留物与甲醇反复共蒸发。以含25％甲醇的二氯甲烷经二氧化硅色谱分离残留物而得到2-羟甲基-1，3-丙二醇，一种淡柠檬色的油(3.18g，72％)。1H n.m.r.(DMSO-d6)1.60，七重峰，J＝5.5Hz，1H；3.40，t，J＝5.5Hz，2H；4.31，t，J＝5.5Hz，3H.步骤B2-羟甲基-1，3-丙二醇二醋酸酯
将原乙酸三乙酯(6.09ml，0.033mol)在氮气气氛下添加到2-羟甲基-1，3-丙二醇(3.18g，0.03mol)、三氟乙酸(1.54ml，0.02mol)的N，N’-二甲基甲脒(35ml)溶液中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后添加水(0.63ml，0.035mol)。反应混合物再搅拌1.5小时，然后添加原乙酸三乙酯(6.26ml，0.034mol)。反应混合物再搅拌1.5小时，然后添加水(1.74ml，0.097mol)。1小时后，仔细添加碳酸氢钠溶液，直到将反应混合物中和。添加水并以二氯甲烷(3×)萃取溶液。以水洗涤集中的萃取物，以硫酸镁干燥并浓缩而得到2-羟甲基-1，3-丙二醇二醋酸酯，一种无色的油(4.50g，79％)。1Hn.m.r.(CDCl3)2.06，s，6H；2.18，七重峰，J＝6Hz，1H，2.54，brs，1H，3.62，d，J＝6Hz，2H；4.15，d，J＝6Hz，4H.步骤C硫酸甲3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基丙-1-酯
将2-羟甲基-1，3-丙二醇二醋酸酯(4.49g，0.0236mol)的二氯甲烷(40ml)溶液在氮气气氛下冷却到-5°。添加三乙胺(4.39ml，0.0354mol)，随后滴加甲磺酰氯(2.19ml，0.0283mol)的二氯甲烷(20ml)溶液。反应在0°再搅拌2小时然后升到室温。反应混合物以1.5M盐酸(3×30ml)、饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和浓盐水(30ml)洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩而得到硫酸甲3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基丙-1-酯，一种淡褐色的油(5.02g，79％)。1H n.m.r.(CDCl3)
2.0，s，6H；2.48，七重峰，J＝6Hz，1H；3.03，s，3H；4.07-4.24，m，4H；4.29，d，J
＝6Hz，2H.步骤D9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤硫酸甲3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基丙-1-酯(5.02g，0.0187mol)、2-氨基-6-碘代嘌呤(4.66g，0.0178mol)和碳酸钾(7.38g，0.0534mol)的N，N’-二甲基甲脒(250ml)混合物在氮气气氛下于60°搅拌2天。借助真空除掉N，N’-二甲基甲脒，添加水并以醋酸乙酯(3×100ml)萃取残留物。以水和浓盐水洗涤萃取物，以硫酸镁干燥，然后经二氧化硅塞进行过滤，以醋酸乙酯充分洗涤。浓缩滤液而得到粗产物，一种黄色固体(5.96g)。从甲醇和乙醚重结晶而得到9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤，一种淡柠檬色的晶体(4.43g，55％)。
1H n.m.r.(DMSO-d6)1.95，s，6H；2.56-2.78，m，1H；3.90-
4.10，m，4H；4.12，d，J＝7Hz，2H；6.83，s，2H；8.09，s，1H.步骤E9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤
将9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤(2.5g，0.00576mol)在1.5M盐酸中加热回流3小时。反应混合物冷却到室温并以氢氧化钠将pH值调到14。反应混合物再搅拌1.5小时，然后以浓盐酸中和。过滤出得到的沉淀物并从水重结晶而得到9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤(1.267g，92％)，一种无色的羽状晶体。M.p.294-296°.1H n.m.r.(DMSO-d6)1.9-2.05，m，1H；3.3，t，J＝5.5Hz，4H；3.95，d，J＝7.0Hz，2H；4.6，t，J＝5.5Hz，2H；6.5，s，2H；7.6，s，1H；10.1，s，1H.实施例1(可选的方法)方案2
可选反应流程的图示。步骤A5，5-二羧乙基-2-异丙基-1，3-二噁烷
按Eliel等的改良方法制备5，5-二羧乙基-2-异丙基-1，3-二噁烷。将双羟甲基丙二酸乙酯(25.0g，0.113mol)、异丁醛(0.226mol，20.6ml)和p-甲苯磺酸(0.300g)的溶剂油(50ml)溶液在回流下加热并以Dean-Stark装置收集水。除掉溶剂油并蒸馏产物而得到5，5-二羧乙基-2-异丙基-1，3-二噁烷(22.5g，73％)，一种无色的油。B.p.103/0.15mm Hg.1H n.m.r.(CDCl3)0.9，d，J＝6.9Hz，6H；1.2，t，J＝6.9Hz，3H；1.3，t，J＝6.9Hz，3H；1.7-1.85，m，1H；3.9，d，JAB＝11.5Hz，2H；4.15，q，J＝6.9Hz，2H；4.22，d，J＝4.8Hz，1H；4.3，q，J＝6.9Hz，2H；4.7，d，JAB＝11.5Hz，2H.步骤B5，5-二羧基-2-异丙基-1，3-二噁烷
按照Eliel等的方法从5，5-二羧乙基-2-异丙基-1，3-二噁烷(20.0g，72.9mol)合成5，5-二羧基-2-异丙基-1，3-二噁烷。从醋酸乙酯和溶剂油重结晶粗产物而得到5，5-二羧基-2-异丙基-1，3-二噁烷(14.1g，80％)，一种无色的固体。M.p.143.5-145°.1H n.m.r.(DMSO-d6)0.8，d，J＝6.9Hz，6H；1.55-1.75，m，1H；3.8，d，JAB＝11.3Hz，2H；4.3，d，J，＝4.8Hz，1H；4.5，d，JAB＝11.3Hz，2H；12.8，brs，2H.步骤C5-羧基-2-异丙基-1，3-二噁烷
按照Eliel等的方法从5，5-二羧基-2-异丙基-1，3-二噁烷(15.7g，64.8mol)合成5-羧基-2-异丙基-1，3-二噁烷。从醋酸乙酯和溶剂油重结晶粗产物而得到5-羧基-2-异丙基-1，3-二噁烷(9.75g，76％)，一种无色的固体。M.p.131-134°.1Hn.m.r.(DMSO-d6)0.8，d，J＝6.9Hz，6H；1.6-1.8，m，1H；2.7-2.85，m，1H；3.65，t，JAB＝11.5Hz，2H；4.15，t，JAB＝10.1Hz，2H；4.2，t，J＝4.8Hz，1H.步骤D5-羟甲基-2-异丙基-1，3-二噁烷
将甲硼烷甲基硫醚配合物(9.0ml，10M，90mmol)在氮气气氛下添加到5-羧基-2-异丙基-1，3-二噁烷(8.75g，44.1mol)的无水乙醚(65ml)溶液中。反应混合物加热回流1小时，冷却到室温并以水(20ml)和甲醇(30ml)冲稀。除掉甲醇，水相以乙醚多次萃取。以水和浓盐水洗涤集中的乙醚萃取物，以硫酸镁干燥并除掉溶剂而得到5-羟甲基-2-异丙基-1，3-二噁烷(6.50g，80％)，一种无色的油。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.85，d，J＝7Hz，6H；1.6-1.8，m，1H；1.85-2.05，m，1H；3.2，t，JAB＝11.3Hz，2H；3.3-3.45，m，4H；4.15，d，J＝4.8Hz，1H.步骤E2-异丙基-5-(硫酸甲酯基)甲基-1，3-二噁烷
按照硫酸甲3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基丙-1-酯的方法从5-羟甲基-2-异丙基-1，3-二噁烷(7.30g，39.6mmol)合成2-异丙基-5-(硫酸甲酯基)甲基-1，3-二噁烷而得到产物，一种无色的油(10.1g，97％)。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.85，d，J＝6.9Hz，6H；1.6-1.8，m，1H；2.15-2.35，m，1H；3.2，s，3H；3.5，t，JAB＝11.3Hz，2H；4.0-4.15，m，4H；4.2，d，J＝4.8Hz，1H.步骤F2-氨基-6-氯-9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]嘌呤
按照9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤的方法从2-异丙基-5-(硫酸甲酯基)甲基-1，3-二噁烷(10.1g，38.5mmol)合成2-氨基-6-氯-9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]嘌呤而得到产物，一种无色的固体(4.80g，40％)。M.p.204-205°.1H n.m.r.(DMSO-d6)0.85，d，J＝7Hz，6H；1.6-1.75，m，1H；2.4-2.55，m，1H；3.45，t，J＝11.3Hz，2H；3.85-4.0，m，4H；4.2，d，J＝5Hz，1H；6.9，s，2H；8.1，s，1H.13C n.m.r.(DMSO-d6)16.8，31.9，34.3，41.4，68.6，104.5，123.3，143.1，149.4，154.2，159.7.
质谱：m/z312((M+1)+，100％)，340((M+29)+，15)，314((M+3)+，30)，313((M+2)+，18)，276(20).精确质量：测量值312.1209(M+1)+，C13H19N5O2Cl，计算值312.1227.步骤G9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤
按照9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤(上步骤E)的方法从2-氨基-6-氯-9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]嘌呤(1.28g，4.11mmol)合成9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤而得到产物，一种无色的固体(0.60g，61％)。M.p.285°分解1H n.m.r.(DMSO-d6)1.9-2.05，m，1H；3.3，t，J＝5.5Hz，4H；3.95，d，JJ＝7.0Hz，2H；4.6，t，J＝5.5Hz，2H；6.5，s，2H；7.6，s，1H；10.1，s，1H.13C n.m.r.(DMSO-d6)41.5，43.6，58.9，116.3，138.1，151.3，153.4，156.8. 质谱：m/z 340((M+1)+，100％)，368((M+29)+，20)，341((M+2)+，12).实施例29-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-2-氨基-6-甲氧基嘌呤
将9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤(307mg，0.708mmol)、氢氧化钠(7.75g，194mmol)、甲醇(30ml)和水(3ml)的混合物在室温搅拌18小时。反应混合物以HCl水溶液中和并借助旋转蒸发除掉溶剂。添加热甲醇到残留物中并将溶剂滗析掉，经二氧化硅短柱过滤。浓缩滤液并从水重结晶而得到9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-2-氨基-6-甲氧基嘌呤，一种无色的晶体(179mg，定量)。1H nmr(DMSO-d6)1.93-2.16，m，1H；3.22-3.40，m，4H；3.95，s，3H；4.19，d，J＝7Hz，2H；4.69，t，J＝5Hz，2H；6.45，s，2H；7.79，s，1H.实施例39-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-肼基-嘌呤
9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤(300mg，0.69mmol)、水合肼(85％，210μl，6.68mmol)和乙醇(35ml)的混合物在氮气气氛下回流搅拌3小时并随后在室温下16小时。过滤出得到的无色固体，以乙醇充分洗涤并借助真空干燥而得到9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-肼基-嘌呤(196mg，84％)。1H n.m.r.(DMSO-d6)1.98，s，6H；2.54-2.77，m，1H；3.87-4.08，m，4H；4.05，d，J＝7Hz，2H；4.40，brs，2H；5.89，brs，2H；7.67，s，1H；8.40，s，1H.实施例42-氨基-6-肼基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-嘌呤
9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤(300mg，0.69mmol)、水合肼(85％，700μl，22.27mmol)和乙醇(35ml)的混合物在氮气气氛下回流搅拌6小时并随后在室温下16小时。浓缩反应混合物至干并从水重结晶残留物而得到2-氨基-6-肼基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-嘌呤(86mg，49％)，一种膏状的晶体。 1H n.m.r.(DMSO-d6)1.90-2.12，m，1H；3.20-3.40，m，4H；3.98，d，J＝7Hz，2H；4.42，brs，2H；4.74，t，J＝5Hz，2H；5.98，s，2H；7.62，s，1H；8.45，s，1H.实施例52-氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-6-碘代嘌呤
9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤(304mg，0.70mmol)和甲醇化氨(10ml)的混合物在具塞烧瓶中搅拌2小时。除掉塞子并将反应混合物放置16小时。过滤反应混合物而得到2-氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-6-碘代嘌呤(201mg，82％)，一种无色的针。1H n.m.r.(DMSO-d6)1.96-2.19，m，1H；3.25-3.43，m，4H；4.01，d，J＝7Hz，2H；4.61，t，J＝5Hz，2H；6.84，s，2H；8.02，s，1H.实施例62，6-二氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]嘌呤
9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤(299mg，0.69mmol)和甲醇化氨(10ml)的混合物在高压贮瓶中于100°搅拌18小时。反应混合物冷却到室温，1小时后形成沉淀。过滤并借助真空干燥而得到2，6-二氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]嘌呤(128mg，78％)，一种无色的晶体。1H n.m.r.(DMSO-d6)1.90-2.10，m，1H；3.20-3.40，m，4H；3.96，d，J＝6.5Hz，4.75，t，J＝5Hz，2H；5.84，s，2H；6.70，s，2H；7.78，s，1H.实施例72-(二甲氨亚甲基)氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤
9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(200mg，0.84mmol)、二甲基乙缩醛(1.5ml，11.3mmol)和N，N’-二甲基甲脒(20ml)的混合物在氮气气氛下于室温搅拌2天。在60°下借助真空除掉溶剂并从乙醇重结晶残留物而得到2-(二甲氨亚甲基)氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(180mg，73％)，一种无色的晶体。
1H n.m.r.(DMSO-d6)1.95-2.17，m，1H；3.03，s，3H；3.15，s，3H；3.21-3.47，m，4H；4.03，d，J＝7Hz，2H；4.62，t，J＝5Hz，2H；7.74，s，1H；8.53，s，1H；11.26，brs，1H.实施例82-氨基-9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]嘌呤
2-氨基-6-氯-9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]嘌呤(350mg，1.12mmol)、三乙胺(172μl，1.23mmol)、10％碳载钯(35mg)和乙醇(5ml)的混合物在氢气气氛下搅拌3天。然后经GFA纸过滤反应混合物，以二氯甲烷多次洗涤。滤液浓缩至干，溶解在二氯甲烷中，以水(2×)和浓盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩而得到2-氨基-9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]嘌呤(260mg，84％)，一种无色的固体。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.83，d，J＝7Hz，6H；2.35-2.63，m，1H；3.45，t，J＝11Hz，2H；3.87，d，J＝7Hz，2H；3.82-3.95，m，2H；4.17，d，J＝5Hz，1H；6.53，s，2H；8.02，s，1H；8.57，s，1H.实施例92-氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]嘌呤
2-氨基-9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]嘌呤(160mg，0.58mmol)在三氟乙酸(5ml)中搅拌2小时。然后，添加几滴水并且将反应混合物再搅拌3小时。借助真空除掉溶剂并以饱和碳酸氢钠溶液中和残留物。浓缩溶液至干并添加热甲醇。滗析溶液并滤过二氧化硅短柱。然后以含2％乙腈的水作洗脱溶剂HPLC色谱分离粗料。集中含有所需产物的级份并冻干而得到2-氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]嘌呤(70mg，55％)，一种无色的羽状固体。1H n.m.r.(DMSO-d6)2.00-2.20，m，1H，3.20-3.40，m，4H；4.06，d，J＝7Hz，2H；4.68，brs，2H；6.53，s，2H；8.00，s，1H；8.57，s，1H.实施例109-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤钠盐
将9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(147.5mg，0.616mmol)溶解在氢氧化钠水溶液(1.0M，616μl，0.616mmol)中。过滤溶液，以少量水洗涤，然后冻干而得到9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤钠盐(160.7mg，定量)，一种无色的羽状固体。
1H n.m.r.(DMSO-d6)1.78-2.02，m，1H；3.06-3.29，m，4H；3.91，
d，J＝6Hz，2H；5.16，brs，2H；5.42，brs，2H；7.32，s，1H.实施例11
9-[3-乙酰氧基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤
将三氟乙酸(510μl，6.63mmol)和原乙酸三乙酯(790μl，4.31mmol)在氮气气氛中添加到9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤(1.0g，4.18mmol)的N，N’-二甲基甲脒(5ml)溶液中，得到浑浊的混合物。以HPLC(含5％乙腈的水)监测反应，并且再分批添加原乙酸三乙酯(720μl，3.92mmol)直到反应结束。添加水(243μl，13.5mmol)并且反应再搅拌1.5小时。反应混合物以碳酸氢钠溶液中和并在室温下除掉溶剂。从水重结晶粗产物而得到无色的产物(901mg)。经二氧化硅进行预吸附和快速色谱分离，以含10％、15％和17％甲醇的二氯甲烷洗脱。集中含有纯产物的级份并浓缩而得到9-[3-乙酰氧基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤(520mg，44％)，一种无色的固体。1H n.m.r.(DMSO-d6)1.94，s，3H；2.20-2.40，m，1H；3.26-3.43，m，2H；3.84-4.03，m，4H；4.82，t，J＝5Hz，1H；6.46，s，2H；7.64，s，1H；10.58，s，1H.实施例129-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤三磷酸季铵盐
制备方法按Ludwig等。在约5分钟内将2-氯-4H-1，3，2-苯并二口恶膦-4-酮(150mg，0.74mmol)的无水二噁烷(2ml)溶液在搅拌下滴加到含有9-[3-乙酰氧基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤(187.8mg，0.668mmol，于85℃高真空干燥约7～8小时)的无水N，N’-二甲基甲脒(10ml)和无水吡啶(2ml)中。继续搅拌0.75小时。将焦磷酸双[(三-n-丁基)铵]半DMF(590mg，1.0mmol)溶解在含有无水n-Bu3N(0.75ml)的无水N，N’-二甲基甲脒(2.5ml)中，并随后添加到搅拌的溶液中。
约2.5小时后，于室温搅拌下，滴加由碘(3.56g)在吡啶(200ml)和水(5ml)中溶解而制备的碘溶液(9.5ml)，以处理黄色的反应溶液。借几滴5％NaHSO3溶液的添加来破坏所添加的稍过量碘。
于室温搅拌约1.5小时后，在低于30°下除掉溶剂而得到一种桔黄色的油，以25ml水在室温下强力搅拌处理1小时。添加浓NH4OH(50ml)并在室温下搅拌反应混合物3小时，然后于25℃除掉NH4OH溶液。以丙酮处理半固体产物两次而得到一种淡黄色的固体(0.56g)。
将产物(0.5g)溶解在少量水中、离心分离并补足体积5ml，以0.5ml为批多次HPLC色谱分离，以水洗脱(流动速率12ml/min)。收集13～14分钟和18～19分钟的级份并冻干而得到一种淡黄色的固体(320mg)。
将其溶解在水(4ml)中并再次以0.5ml批量色谱分离。去掉每个级份含焦磷酸盐的峰头和峰尾部分。再重复4次。最后渗析产物(100条MWCO管，6.5小时，H2O)，然后再以HPLC纯化。这种处理除掉了少量的磷杂质(δ+0.93处的31Pnmr小峰)，据信是一些无机磷酸盐造成的。
1H nmr(D2O)；δ2.41，s，1H；3.60，d，J＝5.38Hz，2H；重叠双峰4.00，d，
J＝4.98Hz和4.17，d，J＝5.76Hz，4H；7.87，s，0.8H.
31Pnmr(D2O)：在粗三磷酸盐的nmr中，磷酸盐的峰是最容易确定的：即Pβ(t，δ-21.16，JPP＝19.66Hz)；Pα(β-9.87处三重峰的双峰，JPP19.40Hz；JPH5.39Hz)；Pα(d，δ-5.96；JPP20.01Hz)。31Pnmr峰因HPLC的纯化而加宽和位移，从而纯样品在δ-9.96(Pα+Pα)和δ-22.07(Pβ)处有两个强度比为2∶1的31P宽峰。实施例132-氨基-6-环丙氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]嘌呤
9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤(5.57mg，1.24mmol)和环丙胺(1.0ml，14.4mmol)的混合物在高压贮瓶中于80°搅拌18小时。反应混合物冷却到室温并浓缩而得到一种桔黄色的粗油(989mg)。然后将其一部分进行HPLC色谱分离，以含3％乙腈的水为洗脱溶剂。集中含有所需产物的级份并冻干而得到2-氨基-6-环丙氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]嘌呤，一种黄色的油，在放置过程中固化。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.55-0.76.m，4H；1.91-2.12，m，1H；2.95-3.13，m，1H；3.21-3.45，m，4H，3.37，d，J＝7Hz，2H；4.75，t，J＝5Hz，2H；5.91，brs，2H；7.09，d，J＝5Hz，1H；7.62，s，1H.实施例149-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基嘌呤
按照实施例8的方法从9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤(5.0g，11.5mmol)、三乙胺(1.76ml，12.65mmol)和10％碳载钯(500mg)在乙醇(200ml)中制备9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基嘌呤。产率：2.33g(66％)。1H n.m.r.(DMSO-d6)1.93，s，6H；2.59-2.80，m，1H；3.96，dd，J＝5.6&11.4Hz，2H；4.03，dd，J＝5.6&11.4Hz，2H；4.15，d，J＝7Hz，2H；6.49，brs，2H；8.04，s，1H；8.57，s，1H实施例159-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤
9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(560mg，2.34mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg)的混合物在醋酸酐(15ml)中于室温搅拌16小时。反应混合物浓缩至干并以水和氯仿配分残留物。过滤出得到的固体并从甲醇重结晶而得到9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤，一种无色的晶体(593mg，78％)。
1H n.m.r.(DMSO-d6)1.97，s，6H；2.53-2.70，m，1H；3.87-
4.09，m，6H；6.42，brs，2H；7.67，s，1H；10.56，brs，1H.实施例16和179-[2-L-缬氨酰氧甲基-3-L-缬氨酰氧丙-1-基]鸟嘌呤二盐酸盐和9-[3-羟基-2-L-缬氨酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐
9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(3.02g，12.36mmol)、N-苄氧基羰基-L-缬氨酰基-N-羧酸酐(Z-L-缬氨酰基-NCA)(购自Isochem或SNPE North American Inc.)(3.69g，13.32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(75mg)的N，N’-二甲基甲脒(75ml)混合物在氮气气氛下于室温搅拌16小时。HPLC分析表明反应不充分。又添加了部分Z-L-缬氨酰基-NCA(1.84g，6.67mmol)并将反应混合物再搅拌24小时。浓缩至干并添加醋酸乙酯以沉淀出未反应的9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤。浓缩滤液，以二氧化硅预吸附并经二氧化硅快速色谱分离，以含5％、7％、10％和15％甲醇的二氯甲烷为洗脱溶剂。集中TLC上的单色斑级份而得到9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)-3-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧丙-1-基]鸟嘌呤，一种无色的固体(2.54g)。
1H n.m.r.(DMSO-d6)0.86，d，
12H；1.85-2.15，m，2H；2.51-2.70，m，1H；3.80-4.18，m，8H；5.04，s，4H；6.41，brs，2H；
7.31，brs，10H；7.59，s，1H；7.75，d，J＝8Hz，2H；10.62，s，1H.
集中剩余的级份并再次色谱分离，以含5％、7％、10％和15％甲醇的二氯甲烷为洗脱溶剂，再给出229mg的二缬氨酰基化合物及一种无色的固体(880mg)。将其溶解在二氯甲烷中，然后以饱和碳酸氢钠溶液(2×)和浓盐水洗涤，接着以硫酸镁干燥而得到9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)-3-羟丙-1-基]鸟嘌呤，一种无色的泡沫状固体(266mg)。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.86，d，J＝6.8Hz，6H；1.88-
2.11，m，1H；2.20-2.39，m，1H；3.21-3.43，m，2H；3.78-4.10，m，5H；4.82，t，J＝5Hz，
1H；5.04，s，2H；6.46，brs，2H；7.34，brs，5H；7.61，d，J＝3Hz，1H；7.65-7.75，m，1H；
10.59，brs，1H.9-[2-L-缬氨酰氧甲基-3-L-缬氨酰氧丙-1-基]鸟嘌呤二盐酸盐
9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)-3-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧丙-1-基]鸟嘌呤(858mg，1.22mmol)、1M盐酸水溶液(2.44ml，2.43mmol)和10wt％碳载钯(215mg)的乙醇(50ml)混合物在氢气气氛下搅拌3小时。反应混合物经GFA纸过滤，以乙醇多次洗涤。滤液在40°浓缩至干。将残留物溶解在水中并经填充GFA纸的短柱、Celite577和再次GFA纸进行过滤。冻干滤液而得到9-[2-L-缬氨酰氧甲基-3-L-缬氨酰氧丙-1-基]鸟嘌呤二盐酸盐，一种膏状的固体(517mg，83％)。1H n.m.r(DMSO-d6)0.87-1.02，m，12H；2.05-2.30，m，2H；2.60-2.80，m，1H；3.85，dd，J＝4.6&11.1Hz，2H；4.00-4.32，m，6H；6.59，s，2H；7.78.s，1H；8.63，brs，6H；10.78，brs，1H.9-[3-羟基-2-L-缬氨酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐
按照实施例16的方法从9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)-3-羟丙-1-基]鸟嘌呤(212mg，0.45mmol)、1M盐酸水溶液(0.45ml，0.45mmol)和10％碳载钯(56mg)在乙醇(15ml)中制备9-[3-羟基-2-L-缬氨酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐而得到产物，一种无色的羽状固体(162mg，96％)。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.96，dd，J＝
7.2&11.9Hz，6H；2.00-2.25，m，1H；2.25-2.47，m，1H；3.31-3.51，m，2H；3.82，dd，J＝
4，6&13.5Hz，1H；3.96-4.14，m，4H；4.91，brs，1H；6.59，brs，2H；7.69，s，1H；8.52，brs，
3H；10.72，brs，1H.实施例189-[3-乙酰氧基-2-(L-缬氨酰氧甲基)丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐
9-[3-乙酰氧基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(330mg，1.17mmol)、Z-L-缬氨酰基-NCA(358mg，1.29mmol)和4-二甲基氨基吡啶(30mg)的N，N’-二甲基甲脒(20ml)混合物在氮气气氛下于室温搅拌2天。反应混合物浓缩至干，残留物经二氧化硅预吸附并快速色谱分离，以含10％甲醇的二氯甲烷洗脱。集中含有所需产物的级份并浓缩而得到9-[3-乙酰氧基-2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)丙-1-基]鸟嘌呤，一种无色的固体(313mg，52％)。
1H n.m r.(DMSO-d6)0.87，d，J＝7Hz，6H；1.97，s，3H；1.88-2.13，m，1H；2.53-2.71，m，1H；3.82-4.15，m，7H；5.04，s，2H；6.43，brs，2H；7.35，brs，5H，7.63，d，J＝3.6Hz，1H；7.75，d，J＝8.1Hz，1H.
按照实施例16的方法从9-[3-乙酰氧基-2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)丙-1-基]鸟嘌呤(201mg，0.39mmol)、1M盐酸水溶液(0.39ml，0.39mmol)和10％碳载钯(62mg)在乙醇(10ml)中制备9-[3-乙酰氧基-2-(L-缬氨酰氧甲基)丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐而得到产物，一种无色的羽状固体(162mg，定量)。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.95，dd，J＝3.8&6.8Hz，6H；1.99，s，3H；2.03-2.25，m，1H；2.57-2.78，m，1H；3.84，dd，J＝4.7&10.2Hz，1H；3.93-4.23，m，6H；6.54，brs，2H；7.71，s，1H；8.33，brs，3H；10.71，brs，1H.实施例199-[3-羟基-2-棕榈酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤
将棕榈酰氯(2.07g，7.53mmol)溶解在无水二氯甲烷中并补足体积10ml，用作储液。
将棕榈酰氯(3.5ml)的储液溶液在氮气气氛下添加到9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(1.0mg，4.18mmol)的吡啶(20ml)和N，N’-二甲基甲脒(10ml)悬浮体中。在室温下搅拌反应混合物16小时并再添加等份的储液溶液(3.5ml)。反应混合物搅拌24小时并添加储液溶液的最后等份。反应混合物再搅拌2天，借助真空在60°除掉溶剂。粗固体(3.7g)经二氧化硅预吸附和快速色谱分离，以含5％～23％甲醇的二氯甲烷洗脱。集中含有纯产物的级份而得到9-[3-羟基-2-棕榈酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤，一种无色的固体(595mg)。1H n.m.r(DMSO-d6)0.85，t，J＝6.8Hz，3H；1.12-1.38，m，24H；1.33-1.60，m，2H；2.19，q，J＝7.2Hz，2H；3.32-3.40，m，2H；3.95，t，J＝6Hz，2H；4.07-4.20，m，2H；4.87，brs，1H；6.65，brs，2H；7.63，s，1H；10.76，brs，1H实施例209-[3-棕榈酰氧基-2-L-缬氨酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐
9-[3-羟基-2-棕榈酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤(534mg，1.12mmol)、Z-L-缬氨酰基-NCA(620mg，2.24mmol)和4-二甲基甲脒(25mg)的N，N’-二甲基甲脒(25ml)混合物在氮气气氛下于室温搅拌16小时。借助真空在60°除掉溶剂并以二氯甲烷和水配分残留物。分离各层并再以二氯甲烷萃取水相两次。以饱和碳酸氢钠溶液(2×)和浓盐水洗涤集中的有机层，以硫酸镁干燥并浓缩而得到粗产物，一种无色的油(509mg)。经二氧化硅快速色谱分离，以含5％甲醇的二氯甲烷洗脱。集中含有纯产物的级份而得到9-[3-棕榈酰氧基-2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)丙-1-基]鸟嘌呤，一种无色的泡沫状固体(290mg)。1H n.m.r.
(DMSO-d6)0.75-0.95，m，9H；1.22，brs，24H；1.33-1.60，m，2H；1.90-2.15，m，1H；
2.23，t，J＝7.2Hz，2H；2.50-2.75，m，1H；3.85-4.14，m，7H；5.04，s，2H；6.45，brs，5H；
7.62，d，J＝3.8Hz，1H；7.74，d，J＝8.2Hz，1H；10.66，brs，1H.
按照实施例16的方法从9-[3-棕榈酰氧基-2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)丙-1-基]鸟嘌呤(174mg，0.24mmol)、1M盐酸水溶液(0.24ml，0.24mmol)和10％碳载钯(50mg)在乙醇(10ml)中制备9-[3-棕榈酰氧基-2-L-缬氨酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐而得到产物，一种无色的羽状固体(124mg，84％)。1Hn.m.r.(DMSO-d6)0.78-0.98，m，9H；1.22，brs，24H；1.37-1.58，m，2H；1.99-2.22，m，1H；2.25，t，J＝7.2Hz，2H；2.55-2.76，m，1H；3.74，dd，J＝4.8&10.0Hz，1H；3.90-4.20，m，6H；6.51，brs，2H；7.30-8.10，brs，3H；7.69，s，1H；10.88，brs，1H.实施例219-[3-羟基-2-胆酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤
将氯甲酸乙酯(400μl，4.18mmol)在氮气气氛下于10°添加到胆酸(1.71g，4.18mmol)和二异丙基乙胺(567mg，4.39mmol)的N，N’-二甲基甲脒(25ml)溶液中。搅拌30小时，然后添加9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(1.0g，4.18mmol)的N，N’-二甲基甲脒(100ml)混合物并将反应混合物再搅拌2天。HPLC分析(含70％甲醇的水)表明，已生成～20-30％的产物。反应混合物浓缩至干并添加甲醇以沉淀出未反应的9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤。滤液浓缩至干而得到一种黄色的油(2.0g)，借助半制备HPLC进行纯化，以含70％甲醇的水洗脱。得到了9-[3-羟基-2-胆酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤，一种无色的玻璃状固体(124mg)。1Hn.m.r.(DMSO-d6)0.57，s，3H；0.80，s，3H；0.70-2.40，m，27H；3.08-3.28，m，2H；3.37，d，J＝5.2Hz，2H；3.61，s，1H；3.78，s，
1H，3.87-4.05，m，5H；4.12，d，J＝3.4Hz，1H；4.33，d，J＝4.3Hz，1H；4.82，t，J＝4.5
Hz，1H；6.52，s，2H；7.63，s，1H；10.74，brs，1H.实施例229-[3-胆酰氧基-2-L-缬氨酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐
按照实施例20的方法从粗9-[3-羟基-2-胆酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤(1.21g，1.92mmol)、Z-L-缬氨酰基-NCA(0.99g，3.57mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg)在N，N’-二甲基甲脒(10ml)中制备9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧基-3-胆酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤。粗料经二氧化硅快速色谱分离，以含10％甲醇的二氯甲烷洗脱。集中含有纯产物的级份而得到9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧基-3-胆酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤，一种无色的泡沫状固体(258mg)。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.57，s，3H；0.80，s，3H；0.74-2.40，m，34H；2.50-2.78，m，1H；3.05-3.30，m，2H；3.60，s，1H；3.77，s，1H；3.83-4.20，m，8H；4.33，d，J＝4.3Hz，1H；5.04，s，2H；6.44，brs，2H；7.34，brs，5H；7.62，d，J＝3.7Hz，1H；7.74，d，J＝8.2Hz，1H；10.61，brs，1H按照实施例16的方法从9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧基-3-胆酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤(248mg，0.29mmol)、1M盐酸水溶液(0.29ml，0.29mmol)和10％碳载钯(30mg)在乙醇(10ml)中制备9-[3-胆酰氧基-2-L-缬氨酰氧甲基丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐而得到产物，一种膏状的固体(185mg，84％).1H n.m.r.(DMSO-d6)0.57，s，3H；0.80，s，3H；0.74-2.40，m，34H；2.50
-2.78，m，1H；3.05-3.30，m，2H；3.60，s，1H；3.77，s，1H；3.85，dd，J＝4.6&10.5Hz，1H；
3.93-4.26，m，7H；4.34，d，J＝4.0Hz，1H；6.56，brs，2H；7.71，s，1H；8.25-8.80，brs，
3H；10.72，brs，1H.实施例239-[2-反油酰氧基-3-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤
按照实施例19的方法从9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(1.3g，5.43mmol)和溶于无水二氯甲烷(7ml)的反油酰氯(3.1g，9.70mmol)在吡啶(25ml)和N，N’-二甲基甲脒(12ml)中制备9-[2-反油酰氧基-3-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤。完成后，通过蒸馏除掉一些反油酸而得到黄色的粗固体(2.14g)。经二氧化硅色谱分离，以含7.5％甲醇的二氯甲烷洗脱。集中含有纯产物的级份而得到9-[2-反油酰氧基-3-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(640mg)。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.84，t，J＝6.7Hz，3H；1.23，brs，20H；1.30-1.59，m，2H；1.85-2.00，m，4H；2.20，t，J＝7.3Hz，2H；2.22-2.41，m，1H；3.36，d，J＝5.4Hz，2H；3.85-4.07，m，4H；4.82，t，J＝5Hz，1H；5.23-5.48，m，2H；6.44，brs，2H；7.63，s，1H；10.58，brs，1H.实施例249-[2-硬脂酰氧基-3-(缬氨酰甲基)丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐
9-[2-反油酰氧基-3-羟甲基丙-1-基]鸟嘌呤(200mg，0.40mmol)、Z-L-缬氨酰基-NCA(121mg，0.44mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)的二氯甲烷(20ml)混合物在氮气气氛下于室温搅拌3天。再添加部分Z-L-缬氨酰基-NCA(40mg，0.14mmol)并在40°搅拌反应6小时，然后于室温16小时。借助真空在60°除掉溶剂，经二氧化硅预吸附和快速色谱分离残留物，以含6％甲醇的二氯甲烷洗脱。集中含有纯产物的级份而得到9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧基-3-反油酰氧甲基)丙-1-基]鸟嘌呤，一种无色的泡沫状固体(174mg，60％)。
1H n.m.r.(DMSO-d6)0.78-0.93，m，9H；1.22，brs，20H；1.30-
1.59，m，2H；1.89-2.13，m，5H；2.23，t，J＝7.2，Hz，2H；2.50-2.72，m，1H；3.85-4.14，m，
6H；5.04，s，2H；5.24-5.45，m，2H；6.43，s，2H，7.34，brs，5H；7.61，d，J＝3.9Hz，1H；
7.74，d，J＝8.1Hz，1H；10.64，brs，1H.
按照实施例16的方法从9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧基-3-反油酰氧甲基)丙-1-基]鸟嘌呤(162mg，0.22mmol)、1M盐酸水溶液(0.22ml，0.22mmol)和10％碳载钯(60mg)在乙醇(10ml)中制备9-[2-硬脂酰氧基-3-(缬氨酰氧甲基)丙-1-基]鸟嘌呤盐酸盐而得到产物，一种无色的羽状固体(108mg，77％)。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.84，t，J＝6.3
Hz，3H；0.93，dd，J＝3.2&6.8Hz，6H；1.22 brs，28H；1.36-1.57，m，2H；1.98-2.23，m，
1H；2.25，t，J＝7.3Hz，2H；2.55-2.75，m，1H；3.77，dd，J＝4.6&10，0Hz，1H；3.90-
4.22，m，6H；6.51，brs，2H；7.69，s，1H；7.65-8.15，brs，3H；10.48-10.82，brs，1H.实施例252-氨基-9-[2-L-缬氨酰氧基-3-L-缬氨酰氧甲基丙-1-基]嘌呤二盐酸盐
2-氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]嘌呤(9)(500mg，2.24mmol)、Z-L-缬氨酰基-NCA(1.30g，4.70mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)的N，N’-二甲基甲脒(10ml)混合物在氮气气氛下于室温搅拌18小时。反应混合物浓缩至干并经二氧化硅色谱分离残留物，以醋酸乙酯为洗脱溶剂。集中含有纯产物的级份并浓缩而得到2-氨基-9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧基)-3-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)丙-1-基]嘌呤，一种蜜糖色的玻璃状固体(1.12g，73％)。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.86，d，J＝6.7Hz，12H；1.85-2.15，m，2H；2.57-2.78，m，1H；3.83-4.19，m，8H；5.04，s，4H；6.49，s，2H；7.34，brs，10H；7.76，d，J＝8.2Hz，2H；7.96，s，1H；8.59，s，1H.
按照实施例16的方法从2-氨基-9-[2-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧基)-3-(N-苄氧基羰基-L-缬氨酰氧甲基)丙-1-基]嘌呤(500mg，0.73mmol)、1M盐酸水溶液(1.45ml，1.45mmol)和10％碳载钯(90mg)在乙醇(25ml)中制备2-氨基-9-[2-L-缬氨酰氧基-3-L-缬氨酰氧甲基丙-1-基]嘌呤二盐酸盐而得到产物，一种无色的羽状固体(319mg，89％)。1H n.m.r.(DMSO-d6)0.87-1.03，m，12H；2.03-2.27，m，2H；2.70-2.80，m，1H；3.83，dd，J＝4.8&11.2Hz，2H；4.07-4.42，m，6H；6.50，s，2H；8.15-8.88，brs，3H；8.20，s，1H；8.60，s，1H.实施例269-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-6-硫代鸟嘌呤
9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基-6-碘代嘌呤(576mg，1.33mmol)和硫脲(100mg，1.33mmol)的乙醇(7ml)混合物在氮气气氛下加热回流1小时。冷冻反应混合物并过滤产物，以乙醇洗涤。借助真空在80°干燥此淡柠檬色的固体而得到9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-6-硫代鸟嘌呤(288mg，64％)。1H n.m.r(DMSO-d6)1.98，s，6H；2.52-2.74，m，1H；3.87-4.13，m，6H；6.77，s，2H；7.88，s，1H；11.89，s，1H.实施例27抗病毒活性
按照Korba和Gerin的方法在感染有乙型肝炎病毒的人体细胞中实施抗病毒活性试验。从剂量反应曲线确定50％和90％抑制病毒复制率的有效浓度。一些本发明化合物的结果示于表2中。表2
实施例28生物利用率试验
| 测试化合物 | EC50μM | EC90μM |
| 实施例1 | 0.16 | 1.9 |
| 实施例13 | 4.4 | 13 |
以鼠来比较本发明各种化合物的口腔生物利用率。简单地说，按0.2mmol/kg体重以口腔填喂的方式服用化合物。化合物悬浮在含有1％羧甲基纤维素和0.05％吐温80的1ml水性和药物中。过8小时后血浆取样，母体化合物的浓度，这里是实施例1的化合物，以HPLC确定。
等份(150μl)鼠血浆以10％三氯醋酸(37.5μl)酸化并以3000rpm离心分离10分钟。经0.22μm的醋酸纤维素离心分离器过滤上层清液。然后将样品(100μl)注射到40℃平衡的C18 Waters Symmetry HPLC柱(3.9和150mm，5μm)中。在0.5ml/min下泵送两组分的移动相(A-蒸馏、去离子水中的0.05％三氟乙酸和20mM庚烷磺酸；B-蒸馏、去离子水中的0.05％三氟乙酸、20mM庚烷磺酸和70％乙腈)，移动相组分B的百分数在25分钟内从0线性增加至25％。分析所借助的是254nm的紫外检测。洗脱母体化合物17分钟。描出药物浓度对时间的曲线，确定曲线所涵面积。对比母体化合物钠盐的静脉内用药方式所给出的曲线所涵面积而给出总体生物利用率的标度，以百分数表示。结果示于表3。
| 测试化合物 | ％生物利用率 |
| 实施例1 | 2.8 |
| 实施例9 | 53.7 |
| 实施例14 | 66.2 |
| 实施例16 | 16.3 |
| 实施例17 | 33.1 |
| 实施例18 | 6.5 |
| 实施例20 | 21 |
本领域熟练人员所谙熟的是，对所述本发明所做的各种修改和/或变更并不违背本发明的精神或范围。因此，现有实施例和特定细节可认为在所有方面都是说明本发明的而并不构成限制。
此处公开或者在本申请的特定例和/或权利要求中提及或意指的各种步骤、特性、组合物和化合物，单独、笼统以及任意两个或多个所述步骤或特性的任意和所有组合。
纵观本特定例及后继的权利要求，除非在其它方面全文有要求，将“包含”一词及其变体如“包含了”和“包含有”理解为，表示包括了所叙述的总体或分步或者是总体或分步的组合但并不排除任何其它的总体或分步或者总体或分步的组合。
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Claims (14)
1.结构式(1)化合物或者其盐及其药理许用的衍生物的用途
(1)其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染。
2.权利要求1的用途，其中R1是羟基或者是能在体内转变成羟基的基团。
3.权利要求1或2的用途，其中R2是氨基或者是能在体内转变成氨基的基团。
4.权利要求1～3任意一项的用途，其中结构式(1)化合物或其盐或其药理许用的衍生物是结构式(4)的化合物
其中X是氢或羟基；R5和R6相同或不同，同与其相连的氧原子一起形成羟基基团、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯或硫代碳酸酯；及其盐。
5.权利要求4的用途，其中R5和R6相同或不同，同与其相连的氧原子一起形成羟基基团或酯。
6.权利要求1的用途，其中R1是羟基而R2是氨基。
7.一种治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，其方法包括，给有需要的病人服用一种有效量的结构式(1)化合物
其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；或者其盐及其药理许用的衍生物。
8.结构式(1)化合物的用途
其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；或者其盐及其药理许用的衍生物；用于制造治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物。
9.一种用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物组合物，包括结构式(1)的化合物
其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；或者其盐及其药理许用的衍生物；连同一种药理许用的载体或稀释剂。
10.结构式(1a)的化合物
其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；或者其盐及其药理许用的衍生物；只是不包括如下的化合物：9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤、9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-腺嘌呤，9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-鸟嘌呤和9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-腺嘌呤。
11.权利要求10的化合物，是2-氨基-9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]嘌呤、9-[3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基丙-1-基]-2-氨基嘌呤或其盐或其药理许用的衍生物。
12.一种药物组合物，包括权利要求10的结构式(1a)化合物，连同一种药理许用的载体或稀释剂。
13.权利要求7的一种方法，其中结构式(1)化合物或盐或其衍生物与其它的治疗病毒感染用药物一起服用。
14.权利要求7的一种方法，其中通过口腔途径用药。
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