CN1241532C - 复室容器制剂及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复室容器制剂，是用可连通的隔离机构隔离的至少具有两个室的复室容器制剂，其特征是包括收纳了不含有碳酸盐及碳酸氢盐的药剂的第1室，及收纳了含有pH调节剂溶液的第2室，通过第1室和第2室的连通，将收纳在第2室的溶液移送到第1室，使收纳在第1室的药剂容易地溶解在溶解液中。使用时可以缩短药剂溶解的时间，而且不产生气体，不需要复杂的工序，可以廉价的成本进行。

Description

复室容器制剂及其制造方法

技术领域

本发明涉及复室容器制剂，更详细地说是涉及为了溶解配制在水溶液中使用时不稳定的药剂，将药剂和溶解液分离地收纳的复室容器制剂。

背景技术

以往作为优良的抗菌性的β-内酰胺系抗生物质有用下式(1)表示的头孢替胺或其盐(例如盐酸盐)

式(1)

可是，头孢替胺的二盐酸盐(以下简称盐酸头孢替胺)，一般在水溶液中的稳定性差，所以在注射时，需要在注射时使用注射用水等的溶剂中进行溶解，但是此时存在对溶剂的溶解性差的缺点。因此，溶解时需要长时间，而且即使溶解后也不能配制成均匀的溶解液，所以在进行肌肉注射时，出现注射部的肌肉细胞的坏死、白变、褐变，出血等的局部反应。因此缩短溶解时间，安全性得到改善的制剂是长年来的希望。

为了解决这样的问题，曾提出了将无毒的碳酸盐(例如碳酸钠等)配合在盐酸头孢替胺中，在溶解盐酸头孢替胺时，产生二氧化碳气体，通过二氧化碳气体的搅拌效果可以缩短盐酸头孢替胺的溶解速度，同时调节溶解后的溶解液的pH值(日本第36174/1981号发明专利公开公报)。

这样的制剂有市售的管形瓶制剂和复室容器制剂。

这样的管形瓶制剂中，通常，在管形瓶中收纳着含有盐酸头孢替胺及碳酸钠的制剂，在使用前，将注射用水、生理食盐液或葡萄糖注射液注入到管形瓶中，在溶解了盐酸头孢替胺及碳酸钠后进行给药。另外，在复室容器制剂中，在第1室是收纳着含有盐酸头孢替胺及碳酸钠的制剂，与第1室可以连通的隔离机构隔离出的第2室收纳着生理食盐水或者葡萄糖注射液。第1室及第2室是塑料制的袋时，是用手压该隔离机构等的设定方法可连通，通过第1室和第2室的连通，可以将第1室的盐酸头孢替胺及碳酸钠溶解到第2室的生理盐水或者葡萄糖注射液中，而后，从复室容器下部的排出部导入到点滴流路进行点滴。

可是，对于含有塑料制的袋的复室容器制剂的情况，由于从碳酸钠产生的二氧化碳会过剩地提高塑料制容器内的压力，因此，经常出现点滴速度调节困难的情况。或者，担心在点滴流路内混合了二氧化碳气泡，进而进入血管。为此医务工作者需要小心慎重地频繁地确认点滴速度，或者在点滴开始时，在点滴流路的点滴筒内充分地储存药液后才开始慎重进行点滴的操作。

在临床使用复室容器制剂时，上述二氧化碳的发生成为很大的问题，除了盐酸头孢替胺，如，异咪佩乃姆·希拉斯他秦钠(イミペネム·シラスタチンナトリウム)、头孢他啶、盐酸头孢甲肟、硫酸头孢匹罗等的含有碳酸盐或者碳酸氢盐的复室制剂，同样也会发生以上的问题，因此希望有不发生二氧化碳的复室容器制剂。

发明的内容

本发明的课题在于提供了复室容器制剂和制造该复室容器制剂的方法，其缩短了使用时药剂向溶解液溶解所需要的时间和、解决了溶解时产生气体的问题以及不需要复杂的工序，就可以制造该复室容器制剂。

本发明者们为了解决这些问题进行了不断的研究，其结果发现，不使用碳酸盐及碳酸氢盐，而通过使用含有pH调节剂的溶剂，来溶解盐酸头孢替胺等的药剂，可以缩短溶解时间，而且可以防止气体的发生，从而完成了本发明。

也就是，本发明包括了以下的内容。

(1)一种复室容器制剂，是用可连通的隔离机构隔离的至少具有两个室的复室容器制剂，其特征是包括收纳了不含有碳酸盐及碳酸氢盐的药剂的第1室，及收纳了含有pH调节剂溶液的第2室，通过第1室和第2室的连通，将收纳在第2室的溶液移送到第1室，使收纳在第1室的药剂容易地溶解在溶解液中。

(2)根据上述(1)所述的复室容器制剂，是用可连通的隔离机构隔离的至少具有两个室的复室容器制剂，其中包括收纳了不含有碳酸盐药剂的第1室，及收纳了含有从无机盐、酸及碱构成群中选择出至少1种或者数种化合物的溶液的第2室，通过第1室和第2室的连通，将收纳在第2室的溶液移送到第1室，使收纳在第1室的药剂容易地溶解在溶解液中。

(3)一种复室容器制剂，是用可连通的隔离机构隔离的具有两个室的复室容器制剂，其特征是包括收纳了不含有碳酸盐及碳酸氢盐的、在水溶液中显示酸性的药剂的第1室，及收纳了含有1种或数种的碱性化合物的溶解液的第2室，通过第1室和第2室的连通，将收纳在第2室的溶液移送到第1室，使收纳在第1室的药剂容易地溶解在溶解液中。

(4)根据上述(3)所述的复室容器制剂，其中不含有碳酸盐及碳酸氢盐的、在水溶液中显示酸性的药剂是β-内酰胺系抗生物质的酸加成盐。

(5)根据上述(4)所述的复室容器制剂，其中上述β-内酰胺系抗生物质的酸加成盐是盐酸头孢替胺、头孢他啶、盐酸头孢甲肟、硫酸头孢匹罗、异咪佩乃姆·希拉斯他秦钠等。

(6)根据上述(3)所述的复室容器制剂，其中不含有碳酸盐及碳酸氢盐的、在水溶液中显示酸性的盐酸头孢替胺是收纳在第1室，对于盐酸头孢替胺1g，含有磷酸氢二钠0.05～0.72g的收纳在第2室。

(7)根据上述(3)所述的复室容器制剂，其中上述第1室或者第2室至少一方是塑料制的袋。

(8)根据上述(3)所述的复室容器制剂，其中所述的复室容器制剂是双层袋、预充填注射管或者溶解液盒中的任何一种形式。

(9)一种复室容器制剂的制造方法，是用可连通的隔离机构隔离的至少具有两个室，通过第1室和第2室的连通，收纳在第2室的溶液被移送到第1室，收纳在第1室的药剂容易地溶解在溶解液的复室容器制剂制造方法中，其特征是第1室收纳了不含有碳酸盐及碳酸氢盐的药剂，第2室收纳了1种或者数种的含有pH调节剂溶液。

本发明的不含有碳酸盐及碳酸氢盐的复室容器制剂，即使开通隔离机构后，使药剂溶解，也不发生二氧化碳，而且，药剂与以往产品比较，具有同等的溶解速度。另外，不产生混浊和着色，可以得到透明的溶液。可以防止导入该药剂的点滴流路的气泡混入，在临床使用上可安全迅速地进行药液的配制。一般，碳酸盐是与含有在输液中的钙离子进行反应，很容易地形成沉淀，但是，本发明不产生这样的沉淀。

进而，从制造到使用前，药剂和pH调节剂是分别的收纳，所以，不用担心药剂与pH调节剂反应后，分解劣化。可以得到长期稳定的制剂。容易在医疗机构等的保管，可降低成本，提高了利用的便利性。

按照本发明可以更严格地进行pH的调节，通过更接近生理的pH值，所以可以防止血管炎、血管疼等。

在该制剂的制造中，以往的制剂是将原末制剂和碳酸盐等的添加物是分别地进行无菌粉末化，需要分别地填充到容器内，但是在本发明中，不需要将添加物进行无菌粉末化的工序，所以，可以稳定的成本提供有用的复室容器制剂。此外，本发明不产生气体，在复室容器的壁由于不产生气泡，所以可以正确地确认药剂的正确地溶解。

附图说明

图1表示本发明的复室容器制剂的一例的图；

图2表示本发明的复室容器制剂的其他例的图；

图3表示本发明的复室容器制剂的其他例的图；

图4表示本发明的复室容器制剂的其他例的图；

图5是图4所示的第1室的说明图；

图6表示本发明的复室容器制剂的其他例的图；

图7(a)，图7(b)表示本发明的实验例3的气相色谱图。

具体实施方式

所说的本发明的复室容器是用可连通的隔离机构隔离的至少具有两个室的容器，具体地说也可以是将称为双层袋的内部用隔板隔离的多个室构成的塑料制双层袋(日本第215285/1996号、第257102/1996号、第280775/1996号发明专利公开公报)或者将收纳药剂的容器和收纳溶解液的容器可连通地一体构成的溶液盒制品(日本第2551318号发明专利公开公报、国际第96/25136号公开公报等)。进而也可以是将称为双室型的预充填注射管的内部用隔板隔离的注射器(日本第8743/1957号、第2642582号发明专利公开公报等)。

上述双层袋(图1)的第1室1及第2室2，作为一个例子，可通过将聚乙烯作为主成分的塑料板而形成，优选的是使用由铝箔叠层、聚对苯二甲酸乙二醇酯及聚乙烯构成的塑料板。作为形成弱密封部用板，例如，可使用低温软化性的塑料小片，夹在形成第1室1及第2室2的塑料板之间，通过热封形成弱密封部。

上述溶解液盒制品，例如将封入药剂的容器和封入溶解液的容器通过含有连通该二个容器的机构的连接部件连接的(图2、图3)、或者直接接合封入溶解液的塑料制容器，在接合部设置可连通的隔离机构的(图4)等。

在图2或图3所示的溶解液盒制品中，所使用的材料只要是通常医疗用输液袋等使用的材料的就没有特别限制，但封入药剂的容器，优选的是玻璃管形瓶，收纳溶解液的容器，优选的是塑料制造的。

在图4所示的溶解液盒制品(PLW)中，第1室1及第2室2只要是通常医疗用输液袋等使用的材料的就没有特别限制，但优选的是使用以聚乙烯或聚丙烯作为主体的塑料。另外，第1室1及第2室2的接合部，例如也可通过弱密封进行接合。

上述预充填注射针(图6)，通常在由聚烯烃或玻璃构成的筒状部8中，通过用垫片81隔离第1室1及第2室2而形成。

在本发明中，所说的可连通的隔离机构是指将上述复室容器的内部隔离的，在使用时，通过操作者施加外力等方法连通第1室及第2室的机构。

在上述塑料制双层袋(图1)中，所说的可连通的隔离机构是指通过按压第1室1的外壁使隔离第1室1及第2室2的形成弱密封部用板剥离，使二室间连通的机构。

在图2所示的溶解液盒制品中，所说的可连通的隔离机构是指在固定第2室2条件下，向下推压上端部42，将两头针41刺入到第1室1及第2室2内连通二室的机构。另外，在图3所示的溶解液盒制品中，所说的可连通的隔离机构是指通过旋转旋转部43将两头针41刺入到第1室1及第2室2内连通二室的机构。进而，在图4及图5所示的溶解液盒制品中，所说的可连通的隔离机构是指通过旋转盖部件7，使突出片6旋转，将缺口61配嵌合在第1室1的底部的连通孔15中，连通二室的机构。

在图6所示的预充填注射针中，所说的可连通的隔离机构是指通过挤压柱塞82使隔离2室的填片81移动到注入槽83的位置，进而挤入柱塞，通过注入槽83将收纳在第2室2内的溶解液移送到第1室中的机构。

在图1～6中所示的复室容器是表示本发明的一个例子的，本发明不受这些图的限制。

所说的本发明中的pH调节剂是指为了将溶解后的药液pH值稳定保持在约2～8之间而添加到溶解液中的化合物，通常，在药剂是酸性时，pH调节剂使用碱性化合物，在药剂是碱性时，pH调节剂使用酸性化合物。

本发明所使用的碱性化合物是指在水溶液中显示碱性的化合物，例如，可举出碳酸盐及碳酸氢盐以外的碱性无机盐、碱等。作为碱性无机盐，也可以是一元盐、多元盐中的任何一种，优选的是碱金属、碱土类等的盐，更优选的是钠、钾等的盐。构成碱性无机盐的酸，也可以是强酸或弱酸中的任何一种，作为强酸，可举出磷酸、硫酸、盐酸等，作为弱酸，可举出磷氢酸、磷二氢酸、醋酸、硼酸等。作为具体的碱性无机盐，可举出碱金属、碱土类等的磷酸盐或磷酸氢盐，其中，优选的是磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾等。作为碱，例如，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、氨、乳酸钠、醋酸钠、醋酸钾等。其中，特别优选的是使用氢氧化钠、醋酸钠。

本发明使用的酸性化合物是指在水溶液中显示酸性的(优选的是pH5以下)化合物，例如，可举出除去碳酸盐及碳酸氢盐的酸性无机盐或酸等。作为酸性无机盐，也可以是一元盐、多元酸盐中的任何一种，优选的是碱金属、碱土类等的盐，更优选的是钠、钾等的盐。构成酸性无机盐的酸，也可以是强酸或弱酸中的任何一种，作为强酸，可举出磷酸、硫酸、盐酸等，作为弱酸，可举出磷氢酸、磷二氢酸、醋酸、硼酸等。作为具体的无机盐，可举出碱金属、碱土类等的磷酸氢盐，其中，特别优选的是使用磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等。作为酸，例如，可举出柠檬酸、酒石酸、乳酸、冰醋酸等的有机酸、磷酸、盐酸、硫酸、稀硫酸、硼酸等的无机酸，其中，特别优选的是使用柠檬酸、盐酸等。

在本发明中，pH调节剂的总量，对于药剂1当量，通常是约0.5～2.5当量，优选的是约1～2当量。

药剂是盐酸头孢替胺时，对于盐酸头孢替胺的pH调节剂的总量，对于药剂1当量，通常是约0.5～2.5当量，优选的是约1～2当量。即，盐酸头孢替胺是在1mol头孢替胺上加成了2mol盐酸，所以，一元碱时，对于1摩尔盐酸头孢替胺，使用大约2～4摩尔，二元碱时，对于1摩尔盐酸头孢替胺，使用大约1～2摩尔。进而，对于盐酸头孢替胺的pH调节剂，最好含有磷酸氢二钠，此时，溶液中的磷酸氢二钠含量，通常对于每1制剂是0.05～0.72重量份。

本发明所使用的溶解液，是在通常作为注射剂用的溶解液所使用的注射用水、生理食盐液、5％葡萄糖注射液中溶解了上述的pH调节剂而得到的。

进而。在本发明的溶解液中，溶解了药剂后，要含有一定量的pH值调节剂，使其pH值保持在2～8。

本发明中，溶解后的药剂浓度，一般是0.25g滴定度(titer)/100ml～10g滴定度/100ml，优选的是0.25g滴定度/100ml～1g滴定度/100ml。溶解后的盐酸头孢替胺浓度优选的是0.5g滴定度/100ml～2g滴定度/100ml，更优选的是0.5g滴定度/100ml～1g滴定度/100ml。也就是，溶解液的容量，对于药剂大约1g的滴定度，通常大约是10～400ml，优选的是大约50～200ml，更优选的是大约100ml。

本发明的溶解液根据需要，除了作为pH调节剂而使用的上述酸或碱外，也可以添加氨基酸、乙醇胺、氯化钠、柠檬酸钠、琥珀酸二钠、二乙醇胺、麦芽糖、甲基葡胺等。

另外，也可以加入稳定剂、增溶剂等的其他适当添加成分。

本发明中，在第1室中除了从由盐酸头孢替胺、异咪佩乃姆·希拉斯他秦钠、头孢他啶、盐酸头孢甲肟及硫酸头孢匹罗构成的群中选择出的一种或者数种的药剂外，根据需要，除了从上述的无机盐、酸及盐中选择出的一种或者数种化合物外，也可以添加通常使用的制剂学添加物。例如稳定剂、增溶剂等的适当的添加成分。可是，这些的添加成分的量，要限定在不要脱离溶解在溶解液中的药剂的稳定的pH值范围。

实施例

以下用实施例具体地说明本发明。

实施例1

如图1所示，内层是聚乙烯(以下称PE)、中间层是氧化硅蒸镀对苯二甲酸乙二醇酯、外层是PE的3层结构板(表板13)及内层是聚乙烯、中间层是铝箔、外层是对苯二甲酸乙二醇酯PE的3层结构板(后板14)的2枚板进行热密封，但是弱密封部分除外，形成袋状的容器，填充盐酸头孢替胺1g后，在后板14的PE侧，对形成弱密封部分的板31进行点焊，在其上重叠表板后，密封两侧边缘及形成弱密封部分板的上下宽5mm左右的狭窄带状部分，形成第1室1(内部尺寸：10×10cm、容量30ml)。

进而，另外，用PE制的筒状板夹住形成弱密封部分板32，形成弱密封部分用板，从筒状板向外突出5mm，密封宽度比形成弱密封部分用板32上下缩窄5mm左右地热密封，对于盐酸头孢替胺，按照当量比相当2倍的267mg的氢氧化钠加入到生理食盐液100ml中，填充混合溶液后，在筒状板的开放端夹住排出口22，进行热密封，形成第2室2(内部尺寸：12×10cm、容量130ml)。

接着，在第1室1的还没有弱密封的2枚的塑料板之间，使第2室2的筒状的一部分重叠地夹住进行热密封，得到本发明的复室容器制剂(内部尺寸：22cm×20cm)。在该第1室和第2室的接续部分，第1室1的板和第2室2的筒状板的重叠部分是强密封，但是第1室及第2室的板是与形成弱密封部分用板进行弱密封的，是可剥离的。第1室1含有一部分气体(大约20ml)。

实施例2

与实施例1相同地在复室容器的第1室充填密封盐酸头孢替胺1g后，对于盐酸头孢替胺，按照当量比相当的237mg的磷酸氢二钠加入到生理食盐液100ml中，将混合了的溶液充填密封到第2室，得到本发明的复室容器制剂。

实施例3

将含有盐酸头孢替胺1g的水溶液充填到20mL的管形瓶(图4、第1室1)中，冷冻干燥后，盖好橡胶塞，得到管形瓶制剂。将其与对于盐酸头孢替胺1g的相当于等当量的237mg的磷酸氢二钠分别加入到生理食盐液100mL中进行混合后，充填到塑料袋中(图2、第2室2)中进行熔焊，形成第2室。最后，用接合部件4(图2)将两者做成一体，得到本发明的复室容器制剂。使用时，按下接合部件4的上端部42，将两头针41刺入到各室的穿刺部13，23中连通二室，将整个容器上下倒置，使第2室2的溶解液移动到第1室，溶解第1室的盐酸头孢替胺。

实验例1

对于本发明的复室容器制剂(实施例1)，将其溶解性及溶解后的pH与市售品(盘斯帕林静脉注射用1g袋S(溶解液：生理食盐液、武田药品工业(株)制))比较。即，对于由实施例1得到的和市售品的各个6制剂，用手挤压双层袋的第1室的外壁，剥离弱密封，用溶解液溶解盐酸头孢替胺，测定各个的溶解时间和溶解后的pH。用目视判定溶解终了时间。其结果如表1所示。

                表1

	平均溶解时间	平均pH
			实施例1(6例)	15秒	6.5
市售品(6例)	20秒	6.1

如表1所示，本发明的复室容器制剂是在与含有碳酸钠的市售品相同的溶解时间进行溶解的。

另外，与市售品的平均pH6.1比较，本发明品的平均pH是6.5，是更接近生理的pH的。这可认为本实验例的市售品那样，将碳酸盐或盐酸氢盐作为pH调节剂使用时，对于在酸性区域的稳定药剂，考虑到长时间放置或气温变化时可向碱性侧进行pH变动，推测有必要将pH调节到比生理的pH某种程度的酸性侧。本发明的复室容器制剂由于不使用碳酸盐及盐酸氢盐，所以可调节到更接近生理pH值的pH值。

实验例2

对于本发明的复室容器制剂(图1)的盐酸头孢替胺溶液的稳定性进行了试验。也就是说，用手挤压实施例1得到的制剂和市售品(盘斯帕林静脉注射用1g袋S(溶解液：生理食盐液，武田药品工业(株)制)的第1室1，开通隔壁3，将溶解在溶解液中的盐酸头孢替胺溶液及溶解有原药的生理溶液，分别以10ml加入到褐色玻璃制离心管中，在室温及45℃下放置120分钟，用HPLC计算出盐酸头孢替胺的浓度，将相对于0时间的盐酸头孢替胺浓度的比率作为残存率。其结果。表示在表2中。

                         表2

(室温下放置)

	10分	30分	60分	120分
					实施例1	101.3％	100.1％	99.1％	98.2％
市售品	99.6％	98.5％	97.3％	97.1％
					原药	99.1％	98.8％	97.0％	97.0％

(45℃下放置)

	10分	30分	60分	120分
					实施例1	97.7％	90.8％	80.4％	60.9％
市售品	96.1％	90.0％	76.8％	55.4％
					原药	97.0％	91.2％	79.5％	59.2％

从表2明显地看出，本发明的实施例1溶解在溶解液中的药剂稳定性，可以得到与市售品或者原药相同程度的结果。

实验例3

本发明的盐酸头孢替胺复室容器制剂中，开通隔离机构后，其发生的气体量与市售品进行比较。也就是说，对实施例1得到的制剂(图1)和市售品(盘斯帕林静脉注射用1g袋S(溶解液：生理食盐液，武田药品工业(株)制)，用注射针取出容器内气体后，密封，接着，从外测用手挤压容器，开通隔壁。静置一会儿后，分别测定产生的气体量。其结果表示在表3中。

用气相色谱法测定产生的气体，其结果，确认是二氧化碳(图7(a)，图7(b))。

          表3

	二氧化碳气体量
		市售点	48mL
实施例1	0mL

Claims (6)

1.一种复室容器制剂，是用可连通的隔离机构隔离的具有两个室的复室容器制剂，其特征是包括收纳了不含有碳酸盐及碳酸氢盐的、在水溶液中显示酸性的β-内酰胺系抗生物质的酸加成盐的第1室，及收纳了含有1种或数种的碱性化合物的溶解液的第2室，通过第1室和第2室的连通，将收纳在第2室的溶液移送到第1室，使收纳在第1室的药剂容易地溶解在溶解液中。

2.根据权利要求1所述的复室容器制剂，其中上述β-内酰胺系抗生物质的酸加成盐是盐酸头孢替胺、头孢他啶、盐酸头孢甲肟、硫酸头孢匹罗、异咪佩乃姆·希拉斯他秦钠。

3.根据权利要求1所述的复室容器制剂，其中β-内酰胺系抗生物质的酸加成盐为盐酸头孢替胺、碱性化合物是磷酸氢二钠，对于盐酸头孢替胺1重量份，含有磷酸氢二钠0.05～0.72重量份。

4.根据权利要求1所述的复室容器制剂，其中上述第1室或者第2室至少一方是塑料制的袋。

5.根据权利要求1所述的复室容器制剂，其中所述的复室容器制剂是双层袋、预充填注射管或者溶解液盒中的任何一种形式。

6.一种复室容器制剂的制造方法，是用可连通的隔离机构隔离的至少具有两个室，通过第1室和第2室的连通，将收纳在第2室的溶液被移送到第1室，收纳在第1室的药剂容易地溶解在溶解液的复室容器制剂的制造方法中，其特征是第1室收纳了不含有碳酸盐及碳酸氢盐的、在水溶液中显示酸性的β-内酰胺系抗生物质的酸加成盐，第2室收纳了含有1种或者数种的碱性化合物的溶液。

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