CN113936024A - 一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，包括：获取经过化学物处理的样本中的血管图像，并经过图像分割处理得到目标血管；对所述目标血管进行形态学分析，得到初始血管指标数据，所述初始血管指标数据包括传统形态学指标数据和非传统形态学指标数据中至少一种；根据马氏距离法对所述初始血管指标数据进行离群值剔除处理，得到目标血管指标数据；根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管。本发明能够全面以及敏感地评价化学物的血管毒性，能够广泛应用于血管毒性检测技术领域。
Description
技术领域
本发明涉及血管毒性检测技术领域，尤其是一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法。
背景技术
组织器官的早期发育以及结构、功能的维持有赖于血管对氧气、营养物质和代谢产物的运输，血管病变与多种疾病的发生发展密切相关；同时，外源性有害物质进入人体后，往往首先存在于血管内，然后才通过血液循环到达各个靶器官。因此，血管损伤可能是外源化学物引起其他部位损伤的基础和早期标志，评价外源化学物的血管毒性具有重大意义。
使用斑马鱼胚胎血管形态学改变来评价化学物血管毒性的研究已有报道，但评价指标较单一，往往仅选用血管面积、直径等描述血管“生长旺盛程度”的传统形态学指标，但这种基于斑马鱼胚胎的血管毒性评价方法既不够全面也不够敏感。
发明内容
有鉴于此，本发明实施例提供一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，以实现敏感以及全面地评价化学物的血管毒性。
一方面，本发明提供了一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，包括：
获取经过化学物处理的样本中的血管图像，并经过图像分割处理得到目标血管；
对所述目标血管进行图形态学分析，得到初始血管指标数据，所述初始血管指标数据包括传统形态学指标数据和非传统形态学指标数据中至少一种；
根据马氏距离法对所述初始血管指标数据进行离群值剔除处理，得到目标血管指标数据；
根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管。
可选地，所述获取经过化学物处理的样本中的血管图像，并经过图像分割处理得到目标血管，包括：
将通过荧光标记处理的样本进行化学物暴露处理，得到化学物暴露样本；
通过高内涵成像系统获取所述化学物暴露样本的全身血管荧光图像；
对所述全身血管荧光图像进行图像分割处理，得到目标血管。
可选地，所述对所述目标血管进行形态学分析，得到初始血管指标数据，所述初始血管指标数据包括传统形态学指标数据和非传统形态学指标数据中至少一种，包括：
对所述目标血管进行传统形态学分析，得到传统形态学指标数据；
对所述目标血管进行非传统形态学分析，得到非传统形态学指标数据；
所述传统形态学指标数据用于表征所述目标血管的生成旺盛程度，所述非传统形态学指标数据用于表征所述目标血管的形态。
可选地，所述对所述目标血管进行传统形态学分析，得到传统形态学指标数据，包括：
将所述目标血管输入图像分析系统中，通过所述图像分析系统获取所述目标血管的血管发育程度信息，得到传统形态学指标数据。
可选地，所述对所述目标血管进行非传统形态学分析，得到非传统形态学指标数据，包括：
将所述目标血管输入图像分析系统中，通过所述图像分析系统对所述目标血管的形态进行分析，得到非传统形态学指标数据。
可选地，所述根据马氏距离法对所述初始血管指标数据进行离群值剔除处理，得到目标血管指标数据，包括：
将所述初始血管指标数据导入统计分析系统；
通过所述统计分析系统对所述初始血管指标数据进行线性回归分析，输出所述初始血管指标数据的马氏距离；
将所述马氏距离与马氏距离界值进行比较，当所述马氏距离大于所述马氏距离界值时，进行离群值剔除，得到目标血管指标数据。
可选地，在所述根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管前，包括：
通过高内涵成像系统获取未经化学物处理的样本血管图像，得到对照组；
对所述对照组进行形态学分析和离群值剔除处理，得到对照组血管指标数据。
可选地，所述根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管，包括：
根据独立样本t检验将所述目标血管指标数据与对照组血管指标数据进行均值比较，得到所述目标血管指标数据的p值；
确定所述p值少于第一阈值的目标血管为敏感靶血管。
本发明采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：本发明通过获取经过化学物处理的样本中的血管图像，并经过图像分割处理得到目标血管；对所述目标血管进行形态学分析，得到初始血管指标数据，所述初始血管指标数据包括传统形态学指标数据和非传统形态学指标数据中至少一种；根据马氏距离法对所述初始血管指标数据进行离群值剔除处理，得到目标血管指标数据；根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管。本发明能够敏感以及全面地评价化学物的血管毒性。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例的一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法流程图。
具体实施方式
为了使本申请的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
参照图1，本发明实施例提供一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，包括：
获取经过化学物处理的样本中的血管图像，并经过图像分割处理得到目标血管；
对所述目标血管进行形态学分析，得到初始血管指标数据，所述初始血管指标数据包括传统形态学指标数据和非传统形态学指标数据中至少一种；
根据马氏距离法对所述初始血管指标数据进行离群值剔除处理，得到目标血管指标数据；
根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管。
进一步作为优选的实施方式，所述获取经过化学物处理的样本中的血管图像，并经过图像分割处理得到目标血管，包括：
将通过荧光标记处理的样本进行化学物暴露处理，得到化学物暴露样本；
通过高内涵成像系统获取所述化学物暴露样本的全身血管荧光图像；
对所述全身血管荧光图像进行图像分割处理，得到目标血管。
其中，在本发明实施例中样本采用斑马鱼胚胎，首先将血管内皮细胞标记绿色荧光的斑马鱼胚胎在受精后2小时内暴露于待测化学物，染毒至受精后72小时，期间每隔24小时更新暴露溶液；培养过程中，在受精后24、48小时往暴露溶液中加入N-苯基硫脲抑制斑马鱼色素生成，得到化学物暴露样本。再将孵化的斑马鱼胚胎以每孔一条的方式摆入96玻底孔板，并调整斑马鱼胚胎体位至侧面朝上，将96玻底孔板放入高内涵成像系统中。在高内涵成像系统中设置成像参数为共聚焦模式、10倍物镜、488nm通道、激光功率110mW和曝光时间300ms；最后扫描斑马鱼胚胎身体全层，每层间隔20μm，获得胚胎全身血管荧光图像，即化学物暴露样本的全身血管荧光图像。从全身血管荧光图像中分割出目标血管，目标血管包括总主静脉(CCV)、肠下静脉丛(SIV)、尾静脉丛(CVP)3种，每种血管生成一张分割图。
进一步作为优选的实施方式，所述对所述目标血管进行形态学分析，得到初始血管指标数据，所述初始血管指标数据包括传统形态学指标数据和非传统形态学指标数据中至少一种，包括：
对所述目标血管进行传统形态学分析，得到传统形态学指标数据；
对所述目标血管进行非传统形态学分析，得到非传统形态学指标数据；
所述传统形态学指标数据用于表征所述目标血管的生成旺盛程度，所述非传统形态学指标数据用于表征所述目标血管的形态。
进一步作为优选的实施方式，所述对所述目标血管进行传统形态学分析，得到传统形态学指标数据，包括：
将所述目标血管输入图像分析系统中，通过所述图像分析系统获取所述目标血管的血管发育程度信息，得到传统形态学指标数据。
其中，在本发明实施例中图像分析系统采用MATLAB软件，使用MATLAB软件从目标血管分割图中提取目标血管的指标数据，批量导入目标血管的分割图，运行代码获取目标血管的像素个数，对目标血管的传统形态学指标进行数据的自动提取，得到目标血管的血管孔洞数、血管面积、血管密度、出芽数等表示血管发育程度信息的指标数据。血管密度为目标血管区域内血管部分与目标血管区域的像素个数之比，即目标血管区域的血管面积与区域面积之比，用于描述血管的密集程度；孔洞数为目标血管区域内血管间孔洞的个数，用于描述目标血管区域内血管网的复杂程度；出芽数为目标血管区域向外发生血管增生产生的出芽个数，用于描述血管的出芽增生情况。
进一步作为优选的实施方式，所述对所述目标血管进行非传统形态学分析，得到非传统形态学指标数据，包括：
将所述目标血管输入图像分析系统中，通过所述图像分析系统对所述目标血管的形态进行分析，得到非传统形态学指标数据。
其中，在本发明实施例中图像分析系统采用MATLAB软件，使用MATLAB软件从目标血管分割图中提取目标血管的指标数据，批量导入目标血管的分割图，运行代码进行非传统形态学分析，对目标血管的非传统形态学指标进行数据的自动提取，得到目标血管的非传统形态学指标数据，如：外观比、固靠性、矩形度、形状因子、不规则度、球状性等。其中，外观比为目标血管最小外接矩形的长度与宽度之比，用于描述血管的狭长程度；固靠性为目标血管区域面积与其最小外接凸多边形面积的比值，用于描述目标血管区域形状的规则程度；矩形度为目标血管面积与最小外接矩形面积的比值，用于描述血管形状与矩形的相似程度；形状因子的计算方式为：(目标血管周长2)/(4π·目标血管面积)，用于描述血管形状的紧凑程度；不规则度为以目标血管区域质心为圆心的外接圆面积与目标血管区域面积的比值，用于描述血管的紧凑程度；球状性为目标血管区域最大内切圆半径与同圆心外切圆半径的比值，用于描述目标血管与圆的相似程度。
进一步作为优选的实施方式，所述根据马氏距离法对所述初始血管指标数据进行离群值剔除处理，得到目标血管指标数据，包括：
将所述初始血管指标数据导入统计分析系统；
通过所述统计分析系统对所述初始血管指标数据进行线性回归分析，输出所述初始血管指标数据的马氏距离；
将所述马氏距离与马氏距离界值进行比较，当所述马氏距离大于所述马氏距离界值时，进行离群值剔除，得到目标血管指标数据。
其中，在本发明实施例中剔除离群值的方法为马氏距离法，其与普通方法(标准差法、百分位数法)的不同之处在于，马氏距离法考虑了某一指标与其他指标之间的相关关系，例如CCV内的指标，由于它们是描述同一血管变化的指标，因此相互之间极有可能存在相关关系，假设用3倍标准差法发现某一样本的CCV球状性大于均值+3倍标准差，本应剔除，但通过相关分析发现CCV球状性与CCV血管面积或CCV矩形度是高度相关的，且这一样本的CCV血管面积和CCV矩形度也很大，那么这种CCV球状性的变大就是符合逻辑的，不应剔除。由于马氏距离法在剔除离群值时考虑了指标之间的相关性，因此很适合用于本例这种同一血管内有多种相关指标的情况。将某剂量组的同一目标血管内所有指标数据导入SPSS，在SPSS中选择分析-回归-线性，在弹出的线性回归对话框中将CCV内某一指标(如CCV血管面积)选入“因变量”，其余指标选入“自变量”，点击线性回归对话框中的“保存”，在弹出的保存对话框中选择“Mahalanobis距离”，然后点击“继续”和“确定”，完成CCV血管面积这一指标的马氏距离输出。将马氏距离粘贴至Excel表格，同时计算χ2分布在自由度为5，显著性水平为0.005时的χ2值，本例中χ2值为16.75，表示马氏距离界值；若各样本马氏距离均小于界值，则无离群值；若超过界值，则需作为离群值剔除；将所有数据按此方法处理后可进行下一步数据处理分析步骤。
进一步作为优选的实施方式，在所述根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管前，包括：
通过高内涵成像系统获取未经化学物处理的样本血管图像，得到对照组；
对所述对照组进行形态学分析和离群值剔除处理，得到对照组血管指标数据。
其中，在本发明实施例中设置一组对照组，此对照组为不对样本进行化学物处理，并进行上述高内行成像系统成像操作获得目标血管，并对对照组进行形态学分析和采用马氏距离法进行离群值剔除处理，得到对照组血管指标数据。此对照组血管指标数据为正常状态下的血管指标数据，与上述经过化学物处理后的目标血管指标数据进行样本对照。
进一步作为优选的实施方式，所述根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管，包括：
根据独立样本t检验将所述目标血管指标数据与对照组血管指标数据进行均值比较，得到所述目标血管指标数据的p值；
确定所述p值少于第一阈值的目标血管为敏感靶血管。
其中，敏感靶血管为，在化学物处理剂量相同的情况下，目标血管中的一种血管内的指标与对照组相比差异有统计学意义，而其他血管内的指标没有，那么这种血管就是这种化学物的敏感靶血管。使用独立样本t检验对各指标的剂量组与对照组进行均值比较，若P值小于第一阈值，则认为差异有统计学意义，差异显著性检验阳性；若P值大于第一阈值，则认为差异无统计学意义，差异显著性检验阴性。其中，第一阈值为0.05.前期工作发现斑马鱼胚胎的总主静脉(CCV)、肠下静脉丛(SIV)、尾静脉丛(CVP)是对外源化学物最敏感的血管，因此本发明实施例选择在这三种血管中进行敏感靶血管的进一步筛选，并且在传统形态学指标的基础上结合了非传统形态学指标，使化学物血管毒性评价和敏感靶血管的筛选更加全面且敏感。如下所示，表1为CCV各指标统计结果，表2为CVP各指标统计结果，表3为SIV各指标统计结果。
表1
表2
表3
在本发明实施例中，通过以上数据分析可知，TBC的敏感靶血管为CCV和SIV，而CVP相对不敏感；此外，根据以上统计结果可知非传统指标比传统指标更敏感。
结合图1，本发明的流程具体包括：获取经过化学物处理的样本中的血管图像，并经过图像分割处理得到目标血管；对所述目标血管进行形态学分析，得到初始血管指标数据，所述初始血管指标数据包括传统形态学指标数据和非传统形态学指标数据中至少一种；根据马氏距离法对所述初始血管指标数据进行离群值剔除处理，得到目标血管指标数据；根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管。
综上所述，本发明实施例具有以下优点：
(1)本发明实施例通过传统形态学指标和非传统形态学指标对血管化学物毒性进行评价，能够全面以及敏感地对血管进行化学物毒性评价。
(2)本发明实施例通过马氏距离法进行离群值剔除处理，能够考虑各个指标之间的相关性，能够更全面地对血管进行化学物毒性评价。
(3)本发明实施例通过图像分割得到斑马鱼体内多种血管图像作为目标血管，对多种血管进行化学物血管毒性评价，能够使评价的结果更全面可信，同时通过本方案筛选得到敏感靶血管，能够更准确地评价化学物血管毒性。
在一些可选择的实施例中，在方框图中提到的功能/操作可以不按照操作示图提到的顺序发生。例如，取决于所涉及的功能/操作，连续示出的两个方框实际上可以被大体上同时地执行或所述方框有时能以相反顺序被执行。此外，在本发明的流程图中所呈现和描述的实施例以示例的方式被提供，目的在于提供对技术更全面的理解。所公开的方法不限于本文所呈现的操作和逻辑流程。可选择的实施例是可预期的，其中各种操作的顺序被改变以及其中被描述为较大操作的一部分的子操作被独立地执行。
此外，虽然在功能性模块的背景下描述了本发明，但应当理解的是，除非另有相反说明，所述的功能和/或特征中的一个或多个可以被集成在单个物理装置和/或软件模块中，或者一个或多个功能和/或特征可以在单独的物理装置或软件模块中被实现。还可以理解的是，有关每个模块的实际实现的详细讨论对于理解本发明是不必要的。更确切地说，考虑到在本文中公开的装置中各种功能模块的属性、功能和内部关系的情况下，在工程师的常规技术内将会了解该模块的实际实现。因此，本领域技术人员运用普通技术就能够在无需过度试验的情况下实现在权利要求书中所阐明的本发明。还可以理解的是，所公开的特定概念仅仅是说明性的，并不意在限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书及其等同方案的全部范围来决定。
所述功能如果以软件功能单元的形式实现并作为独立的产品销售或使用时，可以存储在一个计算机可读取存储介质中。基于这样的理解，本发明的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分或者该技术方案的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品存储在一个存储介质中，包括若干指令用以使得一台计算机设备(可以是个人计算机，服务器，或者网络设备等)执行本发明各个实施例所述方法的全部或部分步骤。而前述的存储介质包括：U盘、移动硬盘、只读存储器(ROM，Read-Only Memory)、随机存取存储器(RAM，Random Access Memory)、磁碟或者光盘等各种可以存储程序代码的介质。
在流程图中表示或在此以其他方式描述的逻辑和/或步骤，例如，可以被认为是用于实现逻辑功能的可执行指令的定序列表，可以具体实现在任何计算机可读介质中，以供指令执行系统、装置或设备(如基于计算机的系统、包括处理器的系统或其他可以从指令执行系统、装置或设备取指令并执行指令的系统)使用，或结合这些指令执行系统、装置或设备而使用。就本说明书而言，“计算机可读介质”可以是任何可以包含、存储、通信、传播或传输程序以供指令执行系统、装置或设备或结合这些指令执行系统、装置或设备而使用的装置。
计算机可读介质的更具体的示例(非穷尽性列表)包括以下：具有一个或多个布线的电连接部(电子装置)，便携式计算机盘盒(磁装置)，随机存取存储器(RAM)，只读存储器(ROM)，可擦除可编辑只读存储器(EPROM或闪速存储器)，光纤装置，以及便携式光盘只读存储器(CDROM)。另外，计算机可读介质甚至可以是可在其上打印所述程序的纸或其他合适的介质，因为可以例如通过对纸或其他介质进行光学扫描，接着进行编辑、解译或必要时以其他合适方式进行处理来以电子方式获得所述程序，然后将其存储在计算机存储器中。
应当理解，本发明的各部分可以用硬件、软件、固件或它们的组合来实现。在上述实施方式中，多个步骤或方法可以用存储在存储器中且由合适的指令执行系统执行的软件或固件来实现。例如，如果用硬件来实现，和在另一实施方式中一样，可用本领域公知的下列技术中的任一项或他们的组合来实现：具有用于对数据信号实现逻辑功能的逻辑门电路的离散逻辑电路，具有合适的组合逻辑门电路的专用集成电路，可编程门阵列(PGA)，现场可编程门阵列(FPGA)等。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
以上是对本发明的较佳实施进行了具体说明，但本发明并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可做出种种的等同变形或替换，这些等同的变形或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (8)
1.一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，其特征在于，包括：
获取经过化学物处理的样本中的血管图像，并经过图像分割处理得到目标血管；
对所述目标血管进行形态学分析，得到初始血管指标数据，所述初始血管指标数据包括传统形态学指标数据和非传统形态学指标数据中至少一种；
根据马氏距离法对所述初始血管指标数据进行离群值剔除处理，得到目标血管指标数据；
根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管。
2.根据权利要求1所述的一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，其特征在于，所述获取经过化学物处理的样本中的血管图像，并经过图像分割处理得到目标血管，包括：
将通过荧光标记处理的样本进行化学物暴露处理，得到化学物暴露样本；
通过高内涵成像系统获取所述化学物暴露样本的全身血管荧光图像；
对所述全身血管荧光图像进行图像分割处理，得到目标血管。
3.根据权利要求1所述的一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，其特征在于，所述对所述目标血管进行形态学分析，得到初始血管指标数据，所述初始血管指标数据包括传统形态学指标数据和非传统形态学指标数据中至少一种，包括：
对所述目标血管进行传统形态学分析，得到传统形态学指标数据；
对所述目标血管进行非传统形态学分析，得到非传统形态学指标数据；
所述传统形态学指标数据用于表征所述目标血管的生成旺盛程度，所述非传统形态学指标数据用于表征所述目标血管的形态。
4.根据权利要求3所述的一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，其特征在于，所述对所述目标血管进行传统形态学分析，得到传统形态学指标数据，包括：
将所述目标血管输入图像分析系统中，通过所述图像分析系统获取所述目标血管的血管发育程度信息，得到传统形态学指标数据。
5.根据权利要求3所述的一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，其特征在于，所述对所述目标血管进行非传统形态学分析，得到非传统形态学指标数据，包括：
将所述目标血管输入图像分析系统中，通过所述图像分析系统对所述目标血管的形态进行分析，得到非传统形态学指标数据。
6.根据权利要求1所述的一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，其特征在于，所述根据马氏距离法对所述初始血管指标数据进行离群值剔除处理，得到目标血管指标数据，包括：
将所述初始血管指标数据导入统计分析系统；
通过所述统计分析系统对所述初始血管指标数据进行线性回归分析，输出所述初始血管指标数据的马氏距离；
将所述马氏距离与马氏距离界值进行比较，当所述马氏距离大于所述马氏距离界值时，进行离群值剔除，得到目标血管指标数据。
7.根据权利要求1所述的一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，其特征在于，在所述根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管前，包括：
通过高内涵成像系统获取未经化学物处理的样本血管图像，得到对照组；
对所述对照组进行形态学分析和离群值剔除处理，得到对照组血管指标数据。
8.根据权利要求7所述的一种利用非传统形态学指标评价化学物血管毒性的方法，其特征在于，所述根据独立样本t检验对所述目标血管指标数据进行均值比较，筛选得到敏感靶血管，包括：
根据独立样本t检验将所述目标血管指标数据与对照组血管指标数据进行均值比较，得到所述目标血管指标数据的p值；
确定所述p值少于第一阈值的目标血管为敏感靶血管。
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