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CN113880846B - 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 - Google Patents

一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的制备方法，包括如下步骤：(1)4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备；(2)7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的制备。该方法合成路线简单、原辅料投料少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高，更适合于工业化大生产。产出的下步骤7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺，不经过提纯液相纯度达到99.2％以上。

Description

一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法。
背景技术
4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪是抗病毒药物瑞德西韦的重要中间体，其结构式如下：
Figure BDA0003341766170000011
瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，由美国吉利德科学公司研发。该药物最初被发现具有抗埃博拉病毒活性，并被用于治疗埃博拉感染者的临床试验中。然而后续研究表明，该药物可能对包括非典(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)等冠状病毒引起的疾病亦有效。研究表明，瑞德西韦对新冠的治愈有一定疗效，且越早使用越好。2020年10月22日，美国FDA批准瑞德西韦用于住院的新冠肺炎患者，也成为美国首个获准用于新冠患者的药物。
专利CN110092787A公开了一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用，其中涉及到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成方法，具体为：于一2L圆底烧瓶中，加入1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐(50g)、醋酸甲脒(109g，1.05mol)、K3PO4(222g，1.05mol)和EtOH(800mL)，加热回流反应16h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOH洗涤。滤液浓缩，余物以EtOAc溶解，有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩得红色固体。所得固体分散于CH2Cl2中，过滤，滤渣以CH2Cl2洗涤得淡黄色固体35g；摩尔收率74.6％。该方法是在固体碱提供的碱性条件下，醋酸甲脒和1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐在乙醇中反应生成目标产物。该方法存在如下缺陷：原料醋酸甲脒在市场上售价昂贵，因此生产成本高；该方法收率较低；且反应投入底物重量6.62倍的固体使体系变得十分粘稠，即使加入底物16倍的溶剂量，仍不利于反应物的分散，导致反应不完全且产量和收率低，生产成本进一步推高。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法。该方法具有合成路线简单、原辅料投料少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高的优点，更适合于工业化大生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括如下步骤：
S1:在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，然后通入氨气进行保压反应；
S2；原甲酸三乙酯和氨气反应完毕降温后加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐继续通氨升温反应，反应结束后浓缩出溶剂，加入去离子水搅拌降温析晶，离心得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪粗品，精制得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪精品。
该制备方法反应方程式如下：
Figure BDA0003341766170000021
上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述原甲酸三乙酯和冰乙酸的质量比为2.0-5.0:1，优选为2.5-3.0:1。
上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述制备醋酸甲脒时，所述步骤S1中为45-90℃，优选为60-90℃。
上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述原甲酸三乙酯和氨气的质量比为1.5-5.0:1，优选为2.0-4.0:1。
上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐和原甲酸三乙酯的质量比为1:2.0-8.0，优选为1:2.6-5.0。
上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述所述步骤S2中反应温度为30-80℃，优选为60-70℃。
上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法中，反应时需要保压，所述反应压力在0.01-0.3MPa，优选为0.02-0.1MPa。
上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述精制时溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，重量为1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐质量的5-20倍，优选为7-15倍。
优选的，上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括如下步骤：在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，通气管插入液面以下，升温至30℃通入氨气保压下升温至60-90℃反应，反应结束降温后加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐，再升温至60-65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆一次得到粗品湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪精品。
更优选的，上述的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，详细步骤如下：
向反应釜中加入原甲酸三乙酯720kg和冰乙酸266kg，搅拌升温至30-35℃，将反应釜抽真空后，向液面以下通氨气密闭保压反应，至体系不再升温，继续80-90℃保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为208kg，降温至50℃以下，加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐265kg，将反应釜密闭，升温至60-65℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水1590kg打浆30min，离心得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪粗品，将粗品投入1877kg甲醇中，升温至50-55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温析晶离心，湿品干燥得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪精品212.9kg。
7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，包括如下步骤:
(1)4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备
在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，通气管插入液面以下，升温至30℃通入氨气保压下升温至60-90℃反应，反应结束降温后加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐，再升温至60-65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆一次得到粗品湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪精品。
(2)7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备
4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪和碘在DMF中-5℃以下反应反应1h，控制-10-0℃，加入N-碘代丁二酰亚胺和DMF的溶液；加完后继续反应1.5h；然后加入亚硫酸钠和氢氧化钠的水溶液，搅拌析晶完全后离心，湿品干燥得到7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
上述的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法中，所述4-氨基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪和碘的质量比为20:5.6。所述N-碘代丁二酰亚胺和DMF的溶液中，N-碘代丁二酰亚胺和DMF的质量比为32：150。所述亚硫酸钠和氢氧化钠的水溶液中，亚硫酸钠、氢氧化钠、水的质量比为3：2.5:100。
本发明的有益效果：
1、本发明的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，制备醋酸甲脒步骤过量的氨气能为下一步反应提供碱性条件，并用氨气代替固体碱反应，原料成本更低。同时，避免了大量固体物料导致的溶液粘稠现象。
2、本发明的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，第一步反应生成的乙醇为下一步环合反应提供了溶剂，使反应不需要再加入溶剂，原料成本大大降低，并减少废液的排放，绿色环保；也解决了操作复杂的问题。
3、已报道的合成方法需要向体系中加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐质量比3-5倍的醋酸甲脒，加入质量比5-8倍的固体碱，致使反应体系十分粘稠，容易憋停反应釜搅拌桨。本发明的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，则仅有1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐一种固体在醋酸甲脒乙醇溶液中反应，反应体系均匀，对设备更友好，降低产品生产成本。
4、本发明的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，第一个步骤反应得到的醋酸甲脒乙醇溶液，不经析晶纯化，加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐后直接进行下步反应，缩短了生产周期；更重要的是减少了操作步骤，降低了生产成本。
5、本发明的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，精制步骤回收的甲醇，可以套用于下批次的生产中，十分有利于工业化推广。
6、本发明的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，液相纯度99.75％远高于目前文献报道的液相纯度98％；而且为下步骤产出高质量的碘代物或者溴代物奠定了基础，实施例中产出的下步骤7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺，不经过提纯液相纯度达到99.2％以上，满足了瑞德西韦后续反应步骤液相纯度大于99％的质量要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1：
向反应釜中加入原甲酸三乙酯200kg和冰乙酸74kg，搅拌升温至30-35℃，将反应釜抽真空后，向液面以下通氨气密闭保压0.08-0.1MPa反应，至体系不再升温，继续60-70℃保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为55kg，降温至50℃以下，加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐74kg，将反应釜密闭，升温至40-50℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水444kg打浆30min，离心得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪粗品，将粗品投入521kg乙醇中，升温至50-55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温析晶离心，湿品干燥得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪精品52.6kg，液相纯度99.83％，摩尔收率76.1％。
实施例2：
向反应釜中加入原甲酸三乙酯720kg和冰乙酸266kg，搅拌升温至30-35℃，将反应釜抽真空后，向液面以下通氨气密闭保压0.01-0.05MPa反应，至体系不再升温，继续80-90℃保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为208kg，降温至50℃以下，加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐265kg，将反应釜密闭，升温至60-65℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水1590kg打浆30min，离心得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪粗品，将粗品投入1877kg甲醇中，升温至50-55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温析晶离心，湿品干燥得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪精品212.9kg，液相纯度99.75％，摩尔收率85.5％。
回收的精制甲醇1539kg，套用于下批次生产中。
实施例3：
向反应釜中加入原甲酸三乙酯480kg和冰乙酸178kg，搅拌升温至30-35℃，将反应釜抽真空后，向液面以下通氨气密闭保压0.05-0.08MPa反应，至体系不再升温，继续70-80℃保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为140kg，降温至50℃以下，加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐177kg，将反应釜密闭，升温至50-60℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水1062kg打浆30min，离心得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪粗品，将粗品投入实施例2中回收的1251kg甲醇中，升温至50-55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温析晶离心，湿品干燥得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪精品132.5kg，液相纯度99.89％，摩尔收率79.8％。
实施例4 7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备：
1、反应方程式：
Figure BDA0003341766170000051
2、反应操作：
洁净干燥的反应釜中打入100kgDMF，搅拌下加入20kg实施例中制备的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，降温至-10℃以下；加入5.6kg碘后于-5℃以下反应1h。控制-10-0℃，加入32kgN-碘代丁二酰亚胺和150kgDMF的溶液；加完后继续反应1.5h。加入12kg亚硫酸钠和10kg氢氧化钠的400kg水溶液，搅拌析晶完全后离心，湿品干燥得到类白色7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺33.7kg，收率86.9％；液相纯度99.23％。

Claims (6)

1.一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备
在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，通气管插入液面以下，升温至30℃通入氨气保压下升温至60-90℃反应，反应结束降温后加入1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐，再升温至60-65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆一次得到粗品湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪精品，所述步骤(1)中反应压力为0.01-0.3MPa；
(2)7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备
4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪和碘在DMF中-5℃以下反应1h，控制-10-0℃，加入N-碘代丁二酰亚胺和DMF的溶液；加完后继续反应1.5h；然后加入亚硫酸钠和氢氧化钠的水溶液，搅拌析晶完全后离心，湿品干燥得到7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
2.根据权利要求1所述的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述原甲酸三乙酯和冰乙酸的质量比为2.0-5.0:1。
3.根据权利要求2所述的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述原甲酸三乙酯和冰乙酸的质量比为2.5-3.0:1。
4.根据权利要求1所述的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐和原甲酸三乙酯的质量比为1:2.0-8.0。
5.根据权利要求4所述的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述1-氨基吡咯-2-甲腈盐酸盐和原甲酸三乙酯的质量比为1:2.6-5.0。
6.根据权利要求1所述的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应压力为0.02-0.1MPa。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113980024B (zh) * 2021-10-11 2024-05-31 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法
CN114920615A (zh) * 2022-06-02 2022-08-19 上海凌凯医药科技有限公司 一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪或其衍生物的碘代方法及生产系统

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4001160A1 (de) * 1990-01-17 1991-07-18 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur darstellung von amidin-carbonsaeuresalzen
JP2005126332A (ja) * 2003-10-21 2005-05-19 Nippo Kagaku Kk ホルムアミジン酢酸塩の製造方法
CN101717351A (zh) * 2009-12-02 2010-06-02 淄博万昌科技股份有限公司 一种制备醋酸甲脒的方法
CN105899216A (zh) * 2013-11-11 2016-08-24 吉利德科学公司 可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪
CN110092787A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 深圳铂立健医药有限公司 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用
CN111423443A (zh) * 2020-04-03 2020-07-17 广州科锐特生物科技有限公司 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
CN111909153A (zh) * 2020-04-16 2020-11-10 山东鲁西药业有限公司 7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成工艺

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4001160A1 (de) * 1990-01-17 1991-07-18 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur darstellung von amidin-carbonsaeuresalzen
JP2005126332A (ja) * 2003-10-21 2005-05-19 Nippo Kagaku Kk ホルムアミジン酢酸塩の製造方法
CN101717351A (zh) * 2009-12-02 2010-06-02 淄博万昌科技股份有限公司 一种制备醋酸甲脒的方法
CN105899216A (zh) * 2013-11-11 2016-08-24 吉利德科学公司 可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪
CN110092787A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 深圳铂立健医药有限公司 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用
CN111423443A (zh) * 2020-04-03 2020-07-17 广州科锐特生物科技有限公司 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
CN111909153A (zh) * 2020-04-16 2020-11-10 山东鲁西药业有限公司 7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
催化氢化法制备醋酸甲脒的研究;周阳等;《工业催化》;20040930;第12卷(第9期);第39-41页 *

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