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CN113876949A - 一种复合抗菌材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种复合抗菌材料及其制备方法和应用 Download PDF

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CN113876949A CN202111228451.7A CN202111228451A CN113876949A CN 113876949 A CN113876949 A CN 113876949A CN 202111228451 A CN202111228451 A CN 202111228451A CN 113876949 A CN113876949 A CN 113876949A
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antibacterial material
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metal organic
framework compound
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裴锡波
谢雯佳
王剑
黄超
万乾炳
陈俊宇
陈崧
程馨霆
吴家馨
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Abstract

本申请提供一种复合抗菌材料及其制备方法和应用，属于抗菌技术领域。复合抗菌材料，其包括：具有光催化性能的金属有机骨架化合物，以及负载于金属有机骨架化合物表面的纳米银。本申请在具有光催化性能的金属有机骨架化合物表面负载纳米银，制得的复合抗菌材料的光响应范围拓宽至可见光，同时抗菌效率也得到了显著提高。并且，附着在金属有机骨架化合物表面的纳米银能够缓慢释放银离子，通过纳米银离子的化学动力作用，与金属有机骨架化合物的光动力作用配合实现协同抗菌，从而取得较好的抗菌效果。

Description

一种复合抗菌材料及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及抗菌技术领域，具体而言，涉及一种复合抗菌材料及其制备方法和应用。
背景技术
细菌感染作为造成患者死亡的重要原因之一，已经严重威胁了全人类的健康。近年来，由抗生素滥用引起的耐药菌产生，更是大大增加了抗菌治疗的难度。寻找不依赖抗生素的抗菌方式对耐药菌的治疗显得尤为重要。近年来，越来越多不依赖抗生素的抗菌策略开始出现，比如依靠天然抗菌物质的抗菌策略，以噬菌体为基础的治疗，疫苗，抗菌肽等。与上述治疗方法相比较，光动力抗菌治疗具有显著优势。光动力治疗是指光敏物质在特定波长的光照下产生活性氧，再利用产生的活性氧杀菌的过程。活性氧能破坏细菌细胞膜完整性，增加细胞膜通透性，也能直接氧化破坏细菌细胞内的蛋白质，脂质，核酸等生物大分子物质。光动力杀菌机制多种多样，不容易使细菌产生耐药性，且其杀菌效率较高。基于以上特性，光动力治疗在治疗细菌感染方面有着独特优势。
发明内容
本申请提供了一种复合抗菌材料及其制备方法和应用，其能够提供一种具有较好抗菌性的复合材料。
本申请的实施例是这样实现的：
在第一方面，本申请示例提供了一种复合抗菌材料，其包括：具有光催化性能的金属有机骨架化合物，以及负载于金属有机骨架化合物表面的纳米银。
在上述技术方案中，本申请在具有光催化性能的金属有机骨架化合物表面负载纳米银，制得的复合抗菌材料的光响应范围拓宽至可见光，同时抗菌效率也得到了显著提高。并且，附着在金属有机骨架化合物表面的纳米银能够缓慢释放银离子，通过纳米银离子的化学动力作用，与金属有机骨架化合物的光动力作用配合实现协同抗菌，从而取得较好的抗菌效果。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第一种可能的示例中，上述复合抗菌材料的粒径为40～300nm。
在上述示例中，当金属有机骨架化合物的粒径为40～300nm时，制得的复合抗菌材料的生物毒性较弱。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第二种可能的示例中，上述金属有机骨架化合物为ZIF-8、UiO-66-NH2和MIL-125-NH2(Ti)中的任意一种或多种。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第二种可能的示例中，负载有纳米银的ZIF-8的粒径为150～250nm，负载有纳米银的UiO-66-NH2的粒径为40～60nm，负载有纳米银的MIL-125-NH2(Ti)的粒径为200～300nm。
在上述示例中，以上述三种金属有机骨架化合物作为载体负载纳米银离子制得的复合抗菌材料在中低浓度时具有较好的生物相容性，ZIF-8和UiO-66-NH2两种金属有机骨架化合物作为载体负载纳米银离子制得的复合抗菌材料在高浓度时具有较好的生物相容性。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第三种可能的示例中，上述金属有机骨架化合物表面的纳米银的负载量为0.1～14wt％。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第四种可能的示例中，上述纳米银的粒径为1～10nm。
在第二方面，本申请示例提供了一种上述的复合抗菌材料的制备方法，其包括：将金属有机骨架化合物的悬浊液与硝酸银混合，避光搅拌至少30min后，在紫外光或可见光光照下搅拌至少30min。
在上述技术方案中，本申请通过光沉积法制备复合抗菌材料，金属有机骨架化合物的悬浊液和硝酸银的避光搅拌，能够使得银离子吸附在金属有机骨架化合物材料表面；紫外光或可见光照射后，吸附在金属有机骨架化合物材料表面的银离子吸收光电子，变成纳米银。
本申请的复合抗菌材料的制备方法简便，制得的复合抗菌材料结构稳定，具有较好的抗菌性，且光动力范围拓展至紫外光和可见光。
结合第二方面，在本申请的第二方面的第一种可能的示例中，上述金属有机骨架化合物和硝酸银的质量比为10:1～5。
结合第二方面，在本申请的第二方面的第二种可能的示例中，在光照下完成搅拌后，离心获得固体物，洗涤固体物，干燥，制得复合抗菌材料。
结合第二方面，在本申请的第二方面的第二种可能的示例中，离心的转速为6000～10000rpm，离心的时间为5～20min。
结合第二方面，在本申请的第二方面的第二种可能的示例中，干燥包括在50～90℃下真空干燥8～15h。
在第二方面，本申请示例提供了一种上述的复合抗菌材料在医疗器械中的应用。
在上述技术方案中，本申请的复合抗菌材料可被用于各种用于抗菌或需要抗菌的医疗器械中。
在第二方面，本申请示例提供了一种敷料，其包括：基料和上述的复合抗菌材料，复合抗菌材料分散在基料中。
在第二方面，本申请示例提供了一种敷料，敷料通过将基料浸泡于20～50μg/mL的复合抗菌材料的溶液后晾干制得。
在第二方面，本申请示例提供了一种敷料，敷料通过静电纺丝制得，复合抗菌材料被加入到基料的流体中，且复合抗菌材料在流体中的浓度为20～50μg/mL。
在上述技术方案中，本申请的敷料具有较好的抗菌效果，且在紫外光和可见光下具有光动力。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请实施例1的复合抗菌材料AgNPs@ZIF-8的透射电镜图；
图2为本申请实施例2的复合抗菌材料AgNPs@UiO-66-NH2的透射电镜图；
图3为本申请实施例3的复合抗菌材料AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)的透射电镜图；
图4为本申请对比例4的抗菌材料AgNPs@ZIF-8的扫描电镜图；
图5为本申请实施例1制得的AgNPs@ZIF-8的红外光谱图；
图6为本申请实施例2制得的AgNPs@UiO-66-NH2的红外光谱图；
图7为本申请实施例3制得的AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)的红外光谱图；
图8为本申请实施例1制得的AgNPs@ZIF-8的漫反射光谱图；
图9为本申请实施例2制得的AgNPs@UiO-66-NH2的漫反射光谱图；
图10为本申请实施例3制得的AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)的漫反射光谱图；
图11为本申请实施例1制得的AgNPs@ZIF-8的禁带宽度图谱；
图12为本申请实施例2制得的AgNPs@UiO-66-NH2的禁带宽度图谱；
图13为本申请实施例3制得的AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)的禁带宽度图谱；
图14为本申请试验例6的不同处理后的细菌形态的SEM图片；
图15为本申请试验例7的伤口的宏观临床照片；
图16位本申请试验例7的组织病理结果图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下针对本申请实施例的一种复合抗菌材料及其制备方法和应用进行具体说明：
本申请提供一种复合抗菌材料(AgNPs@MOFs)，其包括：具有光催化性能的金属有机骨架化合物，以及负载于金属有机骨架化合物表面的纳米银。
金属有机骨架材料(Metal Organic Frameworks，MOFs)通常指由有机配体和金属原子自聚集而成的一种多孔材料，具有较高的结晶度，合规则的孔径。因其多孔的结构，较高的比表面积，清晰可控的结构，简单易修饰的特性以及优异的生物相容性，MOFs材料被广泛应用于生物医学领域。在光动力治疗领域，MOFs材料通过中心金属原子或者有机配体的改性调节，能在分子层面调整材料的光催化性能，这使得MOFs材料在光动力领域有着优于传统半导体材料的竞争力。
纳米银(Silver nanoparticles，AgNPs)，特别是小粒径(1～10nm)的纳米银能够通过持续释放银离子从而达到细菌效果。银离子能够改变细菌细胞膜的通透性，干扰细胞内的代谢过程。纳米银对细胞膜和对细胞内代谢的破坏干扰，使其具有广泛且不易耐药的高效化学抗菌性能。
具有光催化性能的金属有机骨架化合物的激发光波长主要在紫外波段，即具有光催化性能的金属有机骨架化合物主要在紫外光下产生光动力，释放活性氧。但是紫外光对细胞和组织的副作用较大。本申请的复合抗菌材料是通过在具有光催化性能的金属有机骨架化合物表面负载纳米银得到的，制得的复合抗菌材料的光响应范围拓宽至可见光波段，降低治疗时的毒副作用，提高其光催化效率，增强抗菌效率。
并且，附着在金属有机骨架化合物表面的纳米银能够缓慢释放银离子，通过纳米银离子的化学动力作用，与金属有机骨架化合物的光动力作用配合实现协同抗菌，从而取得较好的抗菌效果。
可选地，复合抗菌材料的粒径为40～300nm。
可选地，金属有机骨架化合物为沸石咪唑酯骨架-8(Zeolitic ImidazolateFramework-8，ZIF-8)、带氨基的奥斯陆大学系列金属有机骨架-66(University of Oslo-66-NH2，UiO-66-NH2)和以钛为核心带氨基的拉瓦锡材料研究所系列金属有机骨架-125(Materials of Institute Lavoisier-125-NH2(Ti)，MIL-125-NH2(Ti))中的任意一种或多种。
其中，ZIF-8通过水热法制得：
取一定量2-甲基咪唑(2-(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)ethanamineihydrochloride，MelM)搅拌溶解在甲醇中。然后取Zn(NO3)·6H2O拌溶解在甲醇中。将溶解有Zn(NO3)·6H2O的甲醇溶液逐滴入溶有2-MeIM的甲醇溶液中，将混合溶液置于室温下搅拌24小时。将得到的悬浊液离心(8000rpm，10min)，倒掉上清液，得到底部产物。再将产物用甲醇溶液洗涤5次，最后置于真空干燥箱中，60℃过夜干燥。
UiO-66-NH2通过溶剂热法制得：
取一定量ZrCl4溶解在N，N-二甲基甲酰胺(N,N-Dimethylformamide，DMF)中，超声震荡5分钟后形成澄清溶液。然后将2-氨基对苯二甲酸(2-Aminoterephthalic Acid，NH2-BDC)和去离子水依次加入上述澄清溶液中，将得到的悬浊液在室温下搅拌10分钟。处理完毕后，将该混合物倒入聚四氟乙烯不锈钢反应釜内，120℃反应24小时。24小时后，通过离心(8000rpm，10min)得到沉淀产物。将沉淀产物用DMF和甲醇依次洗3次，然后置于真空干燥箱中，150℃过夜干燥。
MIL-125-NH2(Ti)通过溶剂热法制得：
取一定量NH2-BDC和钛酸异丙酯(tetraisopropyl titanate，Ti(OiPr)4)加入由DMF和甲醇组成的混合溶液中。然后，将得到的混合溶液转移至聚四氟乙烯不锈钢反应釜内，150℃反应20小时。通过离心(8000rpm，10min)得到反应产物。将反应产物用DMF和甲醇依次洗3次后置于真空干燥箱中，100℃过夜干燥。
需要说明的是，本申请只是各自提供一种ZIF-8、UiO-66-NH2和MIL-125-NH2(Ti)的制备方法，本申请的复合抗菌材料中的金属有机骨架化合物也可以通过其他制备方法制得，或购买得到。
纳米级的金属有机骨架化合物的生物毒性较低，微米级的金属有机骨架化合物的生物毒性很高，不适于用作体内或体外抗菌材料。
可选地，负载有纳米银的ZIF-8的粒径为150～250nm。
可选地，负载有纳米银的UiO-66-NH2的粒径为40～60nm。
可选地，负载有纳米银的MIL-125-NH2(Ti)的粒径为200～300nm。
可选地，纳米银的粒径为1～10nm。
金属有机骨架化合物表面的纳米银的负载量为0.1～14wt％。
在本申请的一种实施方式中，金属有机骨架化合物表面的纳米银的负载量为5wt％。在本申请的其他一些实施方式中，金属有机骨架化合物表面的纳米银的负载量还可以为0.1wt％、0.2wt％、0.5wt％、0.8wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％或15wt％。
本申请还提供一种上述的复合抗菌材料的制备方法，其包括：将金属有机骨架化合物的悬浊液与硝酸银混合，避光搅拌至少30min后，在紫外光或可见光光照下搅拌至少30min。
金属有机骨架化合物和硝酸银的质量比为10:1～5。
在本申请的一种实施方式中，金属有机骨架化合物和硝酸银的质量比为10:3。在本申请的其他一些实施方式中，金属有机骨架化合物和硝酸银的质量比还可以为10:1、10:1.5、10:2、10:2.5、10:3.5、10:4、10:4.5或10:5。
金属有机骨架化合物的悬浊液与硝酸银通过以下方法制得：
将金属有机骨架化合物溶解于醇类溶剂中，超声震荡5～20min，形成分散较均一的悬浊液。
金属有机骨架化合物与醇类溶剂的质量体积比为10:3～10g/mL。
在本申请的一种实施方式中，金属有机骨架化合物和醇类溶剂的质量体积比为10:5g/mL。在本申请的其他一些实施方式中，金属有机骨架化合物和醇类溶剂的质量体积比就还可以为10:3g/mL、10:4g/mL、10:6g/mL、10:7g/mL、10:8g/mL、10:9g/mL或10:10g/mL。
可选地，醇类溶剂为乙醇。
当在紫外光(50～200mWcm-2)下搅拌时，需要搅拌反应至少30min；当在可见光(50～200mWcm-2)下搅拌时，需要搅拌反应至少1h。
完成光照下的搅拌后，将混合体系离心获得固体物，洗涤固体物，干燥，制得复合抗菌材料。
离心的转速为6000～10000rpm，离心的时间为5～20min。
可选地，干燥包括在50～90℃下真空干燥8～15h。
本申请的复合抗菌材料的制备方法简便，制得的复合抗菌材料结构稳定，具有较好的抗菌性，且光动力范围拓展至紫外光和可见光。
本申请还提供一种上述的复合抗菌材料在医疗器械中的应用。
本申请的抗菌复合材料可被用于各种用于抗菌或需要抗菌的医疗器械中。
本申请还提供一种敷料，其包括：基料和上述的复合抗菌材料，复合抗菌材料分散在基料中。
敷料是指用于物品主料之外的辅属材料。其中，医用敷料包括天然纱布、合成纤维类敷料、多聚膜类敷料、发泡多聚类敷料、水胶体类敷料、藻酸盐敷料等。
本申请的敷料可通过以下方式获得：
1、将基料浸泡于浓度为20～50μg/mL复合抗菌材料的溶液后，晾干制得具有抗菌功能的敷料。
可选地，将基料浸泡于浓度为20～30μg/mL复合抗菌材料的溶液。
可选的，复合抗菌材料为AgNPs@ZIF-8和/或AgNPs@UiO-66-NH2。
2、将复合抗菌材料加入到基料的流体中，且复合抗菌材料在基料的流体中的浓度为20～50μg/mL，静电纺丝制得具有抗菌功能的敷料。
可选地，复合抗菌材料在基料的流体中的浓度为20～30μg/mL。
可选的，复合抗菌材料为AgNPs@ZIF-8和/或AgNPs@UiO-66-NH2。
在上述技术方案中，本申请的敷料具有较好的抗菌效果，且在紫外光和可见光下具有光动力。
以下结合实施例对本申请的一种复合抗菌材料及其制备方法作进一步的详细描述。
实施例1
本申请实施例提供一种复合抗菌材料及其制备方法，其包括以下步骤：
1、制备ZIF-8
取6.5g 2-MelM搅拌溶解在80mL甲醇中。然后取3.0g Zn(NO3)·6H2O拌溶解在40mL甲醇中。将溶解有Zn(NO3)·6H2O的甲醇溶液逐滴入溶有2-MeIM的甲醇溶液中，将混合溶液置于室温下搅拌24小时。将得到的悬浊液离心(8000rpm，10min)，倒掉上清液，得到底部产物。再将产物用甲醇溶液洗涤5次，最后置于真空干燥箱中，60℃过夜干燥，制得白色粉末ZIF-8。
2、合成AgNPs@ZIF-8
取100mg ZIF-8粉末溶解于50mL溶液中，超声震荡10min，形成分散均一的悬浊液。再向悬浊液中加入30mg AgNO3。将得到的上述混合体系置于室温下，避光搅拌1h，然后采用紫外灯(100mWcm-2)照射混合体系30min，在照射过程中持续搅拌混合体系。完成照射后，将上述混合体系在8000rpm的转速下离心10min，获得固体物，用乙醇洗涤固体物3次，最后在真空干燥箱中于60℃下干燥8h，制得复合抗菌材料AgNPs@ZIF-8。
实施例2
本申请实施例提供一种复合抗菌材料及其制备方法，其包括以下步骤：
1、制备UiO-66-NH2
取0.24g ZrCl4溶解在60mL DMF中，超声震荡5分钟后形成澄清溶液。然后将0.186g NH2-BDC和0.15mL去离子水依次加入上述澄清溶液中，将得到的悬浊液在室温下搅拌10分钟。处理完毕后，将该混合物倒入聚四氟乙烯不锈钢反应釜内，120℃反应24小时。24小时后，通过离心(8000rpm，10min)得到沉淀产物。将沉淀产物用DMF和甲醇依次洗3次，然后置于真空干燥箱中，150℃过夜干燥，制得黄色粉末UiO-66-NH2。
2、合成AgNPs@UiO-66-NH2
取100mg UiO-66-NH2粉末溶解于50mL溶液中，超声震荡10min，形成分散均一的悬浊液。再向悬浊液中加入30mg AgNO3。将得到的上述混合体系置于室温下，避光搅拌1h，然后采用紫外灯(100mWcm-2)照射混合体系30min，在照射过程中持续搅拌混合体系。完成照射后，将上述混合体系在8000rpm的转速下离心10min，获得固体物，用乙醇洗涤固体物3次，最后在真空干燥箱中于60℃下干燥8h，制得复合抗菌材料AgNPs@UiO-66-NH2。
实施例3
本申请实施例提供一种复合抗菌材料及其制备方法，其包括以下步骤：
1、制备MIL-125-NH2(Ti)
取5.43g NH2-BDC和296μL TiOiPr加入由12.5mLDMF和1.5mL甲醇组成的混合溶液中。然后，将得到的混合溶液转移至聚四氟乙烯不锈钢反应釜内，150℃反应20小时。通过离心(8000rpm，10min)得到反应产物。将反应产物用DMF和甲醇依次洗3次后置于真空干燥箱中，100℃过夜干燥，制得棕色粉末MIL-125-NH2(Ti)。
2、合成AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)
取100mg MIL-125-NH2(Ti)粉末溶解于50mL溶液中，超声震荡10min，形成分散均一的悬浊液。再向悬浊液中加入30mg AgNO3。将得到的上述混合体系置于室温下，避光搅拌1h，然后采用紫外灯(100mWcm-2)照射混合体系30min，在照射过程中持续搅拌混合体系。完成照射后，将上述混合体系在8000rpm的转速下离心10min，获得固体物，用乙醇洗涤固体物3次，最后在真空干燥箱中于60℃下干燥8h，制得复合抗菌材料AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)。
对比例1
本申请对比例提供一种抗菌材料，抗菌材料为采用实施例1的制备方法制得的ZIF-8。
对比例2
本申请对比例提供一种抗菌材料，抗菌材料为采用实施例2的制备方法制得的UiO-66-NH2。
对比例3
本申请对比例提供一种抗菌材料，抗菌材料为采用实施例3的制备方法制得的MIL-125-NH2(Ti)。
对比例4
本申请对比例提供一种抗菌材料，抗菌材料为AgNPs@ZIF-8，其粒径约为1000nm，远大于实施例1中的AgNPs@ZIF-8的粒径。
试验例1
采用场发射透射电子显微镜(TEM)对实施例1～3制得的复合抗菌材料的表面形成进行表征，得到的透射电镜图如图1～3所示；
采用扫描电子显微镜对对比例4的抗菌材料进行表征，得到的扫描电镜图如图4所示。
由图1～3可知，ZIF-8、UiO-66-NH2和MIL-125-NH2(Ti)均表现为规则的晶体形态，箭头所指的圆形小点则为吸附在MOFs纳米颗粒表面并均匀分散的纳米银颗粒。且负载有纳米银的ZIF-8的粒径为150～250nm，负载有纳米银的UiO-66-NH2的粒径为40～60nm，负载有纳米银的MIL-125-NH2(Ti)的粒径为200～300nm。
由图4可知，对比例4提供的抗菌材料的粒径约为1000nm。
试验例2
采用电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)对实施例1～3制得的复合抗菌材料中的银元素含量进行表征，测试结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003315091170000121
由表1可知，实施例3制得的AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)的纳米银含量最高，实施例2制得的AgNPs@UiO-66-NH2的次之，实施例1制得的AgNPs@ZIF-8的纳米银含量最低。
试验例3
采用傅里叶红外光谱仪(FTIR)测试实施例1～3制得的复合抗菌材料以及对比例1～3的抗菌材料的功能基团，对其化学结构进行表征，得到的红外光谱图如5～7所示。
由图5可知，AgNPs@ZIF-8和ZIF-8在420cm-1处的吸收峰是由于Zn-N官能团的震荡，而在3137和2928cm-1处的吸收峰分别归属于甲基和咪唑环中C-H健的伸缩振动峰。
由图6可知，UiO-66-NH2和AgNPs@UiO-66-NH2在1582、1382处的吸收峰对应配体NH2-BDC中的羧基官能团，600～800cm-1中的吸收峰对应了Zr-O2的垂直水平震动。
由图7可知，MIL-125-NH2和AgNPs@MIL-125-NH2在400～800cm-1间的特征峰对应着O-Ti-O的伸缩振动。
试验例4
采用动态光散射测量实施例1～3制得的复合抗菌材料的Zata电位，测量检测如表2所示。
表2
Figure BDA0003315091170000131
由表2可知，实施例1制得的AgNPs@ZIF-8带正电，实施例1制得的AgNPs@UiO-66-NH2和实施例3制得的AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)均带负电。
试验例5
采用紫外-可见-近红外分光光度计测得实施例1～3制得的复合抗菌材料以及对比例1～3的抗菌材料的紫外-可见漫反射(UV-vis DRS)，如图8～10所示。同时，利用DRS数据，通过Tauc plot法，推导出禁带宽度图谱如图10～12所示。
由图8～10可知，与未载银的纳米MOFs材料相比，实施例1～3制得的三种复合抗菌材料的吸收边均红移，在可见光范围内的吸光度均增高。这说明，负载纳米银能使三种体系的吸收边均红移，且在可见光范围内的吸光度增加。
由图11可知，AgNPs@ZIF-8的禁带宽度为5.31eV，ZIF-8的禁带宽度均为5.33eV。
由图12可知，AgNPs@UiO-66-NH2的禁带宽度为2.19eV，UiO-66-NH2的禁带宽度为2.59eV。
由图13可知，AgNPs@MIL-125-NH2的禁带宽度为2.14eV，MIL-125-NH2的禁带宽度为2.80eV。
由图11～13可知，与未载银纳米MOFs材料相比，实施例1～3制得的三种复合抗菌材料禁带宽度均有下降。这说明，负载纳米银能使三种体系发生电子跃迁所需要的光子能量降低，从而提高了三种体系的光催化效率。
试验例6体外抗菌
取耐甲氧西林金黄葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA，ATCC43300)和大肠杆菌(Escherichia coli，E.coli，ATCC25922)两种菌株并接种于LB琼脂平板上，在37℃需氧条件下过夜培养。第二天，使用无菌接种环挑取出单菌落，并将其接种于10mL LB液体培养基中，在37℃需氧条件下过夜培养(约～108CFU/mL)。
1、AgNPs@MOFs对浮游菌生长的影响
取1mL过夜培养的两种细菌，高速离心机下离心(10000rpm，10min，4℃)，倒掉上清液体，再用配置好的0.85w％NaC1溶液洗涤2次，重新分散到1mL 0.85w％NaC1溶液中。使用酶标仪，调整菌液浓度至106CFU/mL。
对于MRSA，分别称取实施例1～3复合抗菌材料、对比例1～3的抗菌材料以及纳米银颗粒50μg加入到稀释好的菌液中；对于E.coli，分别称取实施例1～3复合抗菌材料、对比例1～3的抗菌材料以及纳米银颗粒15μg加入到稀释好的菌液中；空白对照则不加抗菌材料。光照组用可见光(100mW/cm2)照射加入样品后的菌液2h，黑暗组则避光处理2h。
每30min取样，用平板菌落计数法测定细菌浓度，从而测定材料对浮游菌的杀菌性能。实验重复3次，每组设3个平行样本。测试结果如表3所示，其中杀菌效果由杀菌率表示：
杀菌率＝(C0-C)/C0，其中C表示实验组或空白对照组的菌落数(CFU/mL)，C0表示未加材料前的初始浓度。
表3
Figure BDA0003315091170000151
Figure BDA0003315091170000161
由表3可知，与未负载纳米银的对比例1～3的抗菌材料相比，负载有纳米银的实施例1～3的复合抗菌材料在光照和避光下的抗菌效果都有显著提高。
对于对于革兰阳性菌耐药菌MRSA，实施例1的AgNPs@ZIF-8在光照下的杀菌效果最好，50μg/mL的AgNPs@ZIF-8在光照下能完全杀死106CFU/mL的MRSA。
对于革兰阴性的E.coli，光照下的15μg/mL的AgNPs@UiO-66-NH2和AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)都能完全抑制106CFU/mL的E.coli生长，AgNPs@UiO-66-NH2在第90min时能够完全杀死E.coli；即使在避光条件下，15μg/mL的AgNPs@UiO-66-NH2也能够完全杀死E.coli，15μg/mL的AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)的抑菌率高达99.99％。
2、AgNPs@MOFs对浮游菌形态的影响
取1mL过夜培养的两种细菌(MRSA和E.coli)，高速离心机下离心(10000rpm，10min，4℃)，倒掉上清液体，再用配置好的0.85w％NaC1溶液洗涤2次，重新分散到1mL0.85w％NaC1溶液中。使用酶标仪，调整菌液浓度至106CFU/mL。
对于MRSA，分别称取实施例1～3复合抗菌材料50μg加入到稀释好的菌液中；对于E.coli，分别称取施例1～3复合抗菌材料15μg加入到稀释好的菌液中；空白对照则不加抗菌材料。光照组用可见光(100mW/cm2)照射加入样品后的菌液2h，黑暗组则避光处理2h。
分别取上述处理后的悬浊液20μL滴于玻片表面，加入20μL 5w％戊二醛溶液，4℃固定12小时，使用50％、60％、70％、80％、90％和100％的酒精浓度梯度脱水，100％的无水酒精脱水处理需进行2次，每次处理10分钟，最后使用SEM观察各组细菌形态。实验重复3次，每组设3个平行样本。不同处理后的细菌形态的SEM图片如图14所示，标尺示1μm。
由图14可知，空白对照组的MRSA和E.coli细菌细胞完整，形态饱满，表面光滑。加入AgNPs@MOFs并被光照后的MRSA细胞形态皱缩，表面粗糙且凸起，特别是在AgNPs@ZIF-8光照组，可见其中有MRSA细菌细胞完全破裂，基本细胞形态已不可见。加入AgNPs@MOFs后，无论黑暗还是光照条件下，E.coli形态皱缩，表面粗糙。
3、AgNPs@MOFs对生物膜生长的影响
将过夜培养的MRSA菌液用加入3w％葡萄糖的LB培养基稀释至106CFU/mL，再将稀释后的菌液接种在24孔板内，每孔1mL，37℃需氧条件下培养24小时，使孔板底部形成1天的MRSA生物膜。分别称取实施例1～3复合抗菌材料50μg加入孔板中，光照组用可见光(380nm～780nm，100mW/cm2)照射2小时，黑暗组避光处理2小时作为对照。处理完成后，用枪尖刮掉孔板底部的生物膜，并在孔板培养基中轻轻吹打，使生物膜内的细菌全部分散在孔板的培养基中。随后再次用平板菌落计数法测定每个孔板中细菌的浓度，不同材料在光照或黑暗下的抗菌性能按照以下公式测定：抗菌率＝(C对照-C)/C对照，对照组为未加材料的空白组在黑暗处理下的细菌浓度。实验重复3次，每组设3个平行样本。测试结果如表4所示。
表4
项目 光照组对MRSA生物膜的杀菌效果 黑暗组对MRSA生物膜的杀菌效果
实施例1 95.93±0.93％ 48.72±6.44％
实施例2 90.8±3.72％ 38.20±13.02％
实施例3 61.87±13.02％ 38.3±3.72％
对照组 15.82±6.00％ 0±8.22％
由表4可知，各AgNPs@MOFs在光照和黑暗下都能抑制MRSA生物膜的生长。光照下三种AgNPs@MOFs的抑菌率远高于黑暗下的抑菌率。
试验例7体外抗菌
建立6-7周Sprague Dawley(SD)大鼠皮肤感染模型：按照0.4mL/100g给SD大鼠腹腔注射10wt％水合氯醛，进行麻醉。麻醉后，剃净背部毛发。然后，在剃毛后的背部造直径1cm的皮肤缺损。为了建立MRSA感染模型，将50μL 106CFU/mLMRSA菌液滴在已有的皮肤缺损处，贴上3M透明无菌敷料，感染24小时。
体外抗菌实验：感染成功后，将实施例1～3制得的三种AgNPs@MOFs分散在无菌生理盐水中，浓度均调整至50μg/mL；将配置好的AgNPs@MOFs材料分散液滴加50μL在已感染的背部皮肤创口，空白对照组则滴加50μL生理盐水。材料光照组用可见光照射大鼠背部伤口2小时，黑暗组则进行避光处理。每组均包含4个样本。在第0、3、6、9和12天对各组大鼠背部伤口进行观察并拍摄记录，伤口的宏观临床照片如图15所示；第12天使用CO2窒息处死大鼠，取创口处皮肤组织，在4w％多聚甲醛中固定24小时，脱水，石蜡包埋切片，苏木精和伊红染液(HE)染色，显微镜下观察细胞组织结构形态，测试结果如图16所示，图16右下角标尺示代表200μm。
滴加菌液后的第24小时，可见大鼠背部创口有白色脓液出现，说明MRSA感染创口成功。采用本申请实施例1～3制得的AgNPs@ZIF-8、AgNPs@UiO-66-NH2和AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)以及空白对照组在光照或黑暗条件下处理MRSA感染伤口后，第0、3、6、9和12天的伤口照片如图15所示。对伤口面积用ImageJ软件进行统计分析和计算，结果如表5所示。其中，伤口愈合率＝(S0-S)/S0*100％。
表5
Figure BDA0003315091170000191
由表5可知，光照下，三种AgNPs@MOFs纳米体系处理MRSA感染伤口后，伤口均愈合情况均较空白对照组好；AgNPs@ZIF-8，AgNPs@UiO-66-NH2和AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)处理后伤口其愈合率分别达到98.97±1.13％、93.88±0.68％和83.49±3.60％；且与黑暗条件下的空白对照组相比较，AgNPs@ZIF-8光照组和AgNPs@UiO-66-NH2光照组都存在显著性差异。
由图16可知，AgNPs@ZIF-8光照组上皮完整，肉芽组织较厚，炎性细胞少且新生血管较多；而AgNPs@ZIF-8黑暗组、AgNPs@UiO-66-NH2黑暗组、AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)、空白对照黑暗组及空白对照光照组上皮均不完整；AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)光照组炎细胞浸润较多；AgNPs@UiO-66-NH2光照组肉芽组织厚度较AgNPs@ZIF-8光照组小。
AgNPs@MOFs纳米体系在光照条件下，体外的抗菌效果较好，特别是AgNPs@ZIF-8在光照下具有优良的抗菌性能。
试验例8体外细胞毒性
采用标准的Cck-8(Cell counting kit-8)试验评估实施例1～3制得的三种AgNPs@MOFs纳米材料的细胞增殖毒性。将RPMI1640(购自德国Merck公司的R8758)培养基，胎牛血清和青链霉素混合液按照100:10:1的质量比配置成细胞培养基。将生长状态良好的小鼠成纤维细胞系L929接种于96孔板中，每孔加入100μL配好的培养基，放入37℃，5％CO2恒温培养箱中培养。
24小时细胞贴壁后，吸出原本培养基，加入含有不同浓度实施例1～3制得的三种AgNPs@MOFs纳米材料的培养基，空白对照组为不含材料的细胞培养基，继续放置在37℃、5％CO2恒温培养箱中培养24小时。24小时后，吸出原培养基，加入含有10w％Cck-8试剂的新鲜培养基，在37℃、5％CO2恒温培养箱中孵育2小时，使用酶标仪在λ＝450nm处记录每个孔的吸光值。细胞生存率计算公式如下：
细胞生存率(％)＝(OD试验组/OD空白组)x100％
实验重复3次，每组设3个平行样本。计算结果如表6所示。
表6
Figure BDA0003315091170000201
Figure BDA0003315091170000211
由表6可知，当实施例1的AgNPs@ZIF-8和实施例2的AgNPs@UiO-66-NH2的浓度小于50μg/mL时，均无明显的细胞毒性，但是AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)在50μg/mL时就已经显示出了较显著的细胞毒性。而大粒径对比例4的浓度浓度为15μg/mL时就已经显示出了显著的细胞毒性，对比例4细胞毒性结果显示，抗菌材料的纳米粒径也对细胞毒性有显著影响，大粒径颗粒对细胞有较大毒性。
试验例9体内毒性
将24只雄性SD大鼠(4周)被随机均分成4组，每组6只，分别为AgNPs@ZIF-8组，AgNPs@UiO-66-NH2组，AgNPs@MIL-125-NH2(Ti)组，空白对照组。为每组大鼠分别腹腔注射100μL含有对应实施例1～3的生理盐水分散液，生理盐水中所含实施例1～3材料的质量应按照如下公式计算：材料质量＝大鼠体重(g)×血液质量比(mL/G)×50μg/mL，空白对照组则注射等体积生理盐水。每5天称取一次体重，结果如表7所示。在第7天和第30天采血进行血常规(红细胞，白细胞，血红蛋白，血红蛋白)及血生化(丙氨酸氨基转移酶，血尿素，血肌酐)分析，结果如表8和9所示。通过大鼠体重变化及血液指标变化来检测实施例1～3的体内毒性。
表7大鼠体重
Figure BDA0003315091170000221
由表7可知，在大鼠的腹腔注射三种材料后，大鼠体重均稳定增长，与空白对照组无明显差异。
表8大鼠的血常规
Figure BDA0003315091170000222
由表8可知，在腹腔注射三种材料后，大鼠第7天及第30天的血常规四指标检测均位于正常参考范围内，切与空白对照组无明显差异。
表9大鼠的血生化
Figure BDA0003315091170000231
由表9可知，在腹腔注射三种材料后，大鼠第7天及第30天的血生化三指标检测均位于正常参考范围内，切与空白对照组无明显差异。
以上所述仅为本申请的具体实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种复合抗菌材料，其特征在于，所述复合抗菌材料包括：具有光催化性能的金属有机骨架化合物，以及负载于所述金属有机骨架化合物表面的纳米银。
2.根据权利要求1所述的复合抗菌材料，其特征在于，所述复合抗菌材料的粒径为40～300nm。
3.根据权利要求1所述的复合抗菌材料，其特征在于，所述金属有机骨架化合物为ZIF-8、UiO-66-NH2和MIL-125-NH2(Ti)中的任意一种或多种；
可选地，负载有纳米银的ZIF-8的粒径为150～250nm，负载有纳米银的UiO-66-NH2的粒径为40～60nm，负载有纳米银的MIL-125-NH2(Ti)的粒径为200～300nm。
4.根据权利要求1～3任一项所述的复合抗菌材料，其特征在于，所述金属有机骨架化合物表面的所述纳米银的负载量为0.1～14wt％。
5.根据权利要求1～3任一项所述的复合抗菌材料，其特征在于，所述纳米银的粒径为1～10nm。
6.一种权利要求1～5任一项所述的复合抗菌材料的制备方法，其特征在于，所述复合抗菌材料的制备方法包括：将所述金属有机骨架化合物的悬浊液与硝酸银混合，避光搅拌至少30min后，在紫外光或可见光光照下搅拌至少30min。
7.根据权利要求6所述的复合抗菌材料的制备方法，其特征在于，所述金属有机骨架化合物和所述硝酸银的质量比为10:1～5。
8.根据权利要求6所述的复合抗菌材料的制备方法，其特征在于，在光照下完成搅拌后，离心获得固体物，洗涤所述固体物，干燥，制得所述复合抗菌材料；
可选地，所述离心的转速为6000～10000rpm，所述离心的时间为5～20min；
可选地，所述干燥包括在50～90℃下真空干燥8～15h。
9.一种权利要求1～5任一项所述的复合抗菌材料在医疗器械中的应用。
10.一种敷料，其特征在于，所述敷料包括基料和权利要求1～5任一项所述的复合抗菌材料，所述复合抗菌材料分散在基料中；
可选地，所述敷料通过将所述基料浸泡于20～50μg/mL的所述复合抗菌材料的溶液后晾干制得；
可选地，所述敷料通过静电纺丝制得，所述复合抗菌材料被加入到所述基料的流体中，且所述复合抗菌材料在所述流体中的浓度为20～50μg/mL。
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