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CN113874019A - 用于治疗nash/nafld及相关疾病的包含作为glp-1r激动剂的苯并二氧杂环戊烯的组合 - Google Patents

用于治疗nash/nafld及相关疾病的包含作为glp-1r激动剂的苯并二氧杂环戊烯的组合 Download PDF

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CN113874019A CN202080037376.3A CN202080037376A CN113874019A CN 113874019 A CN113874019 A CN 113874019A CN 202080037376 A CN202080037376 A CN 202080037376A CN 113874019 A CN113874019 A CN 113874019A
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Abstract

本发明部分地提供包含(1)GLP‑1R激动剂及(2)ACC抑制剂或DGAT2抑制剂、或KHK抑制剂或FXR激动剂的新颖组合。本发明进一步提供例如使用本申请中所述的新颖组合治疗下列疾病和障碍的新颖方法：例如，脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和2型糖尿病。

Description

用于治疗NASH/NAFLD及相关疾病的包含作为GLP-1R激动剂的 苯并二氧杂环戊烯的组合
本发明涉及治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎的组合及方法。本发明部分地提供包含GLP-1R激动剂与在相同或单独的组合物中包含ACC抑制剂的新颖组合。本发明亦提供包含GLP-1R激动剂与在相同或单独的组合物中包含DGAT2抑制剂的新颖药物组合物。本发明亦提供包含GLP-1R激动剂与在相同或单独的组合物中包含KHK抑制剂的新颖组合。本发明亦提供包含GLP-1R激动剂与在相同或单独的组合物中包含FXR激动剂的新颖组合。本发明进一步提供例如使用本申请中所述的新颖组合治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎的新颖方法。
发明背景
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)为非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD，经定义为存在＞5％的肝脂肪变性)的临床及组织学子集，其与增加的所有原因死亡率、肝硬化和末期肝病、增加的心血管死亡率及增加的肝相关癌症和非肝相关癌症两者发病率相关联(Sanyal等人，Hepatology 2015；61(4):1392-1405)。NAFLD为西方世界慢性肝病的最常见原因。其为代谢综合征的肝表现，且为包含脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化、末期肝病和最终肝细胞癌的一系列肝脏病症。NAFLD及NASH被认为是主要的脂肪肝疾病，因为它们在患有升高的肝脂质的个体中占最大比例。NAFLD/NASH的严重性以脂质的存在、炎细胞浸润、肝细胞空泡样变性及纤维化程度为基础。尽管不是所有患有脂肪变性的个体皆进展成NASH，但相当多部分的个体是如此。目前，治疗选择仅限于生活方式改变，包括运动和饮食(EASL-EASD-EASOClinical Practice Guidelines,J.Hepatol.2016；64(6):1388-1402)。
已假设脂质代谢的变化促进NAFLD及NASH的分子发病机制。脂肪变性为NASH的发病机制的必要但不是充分的要素(Day C.和James O.，Hepatology.1998；27(6):1463-6)。与此一致，多项研究证明脂肪变性的严重程度预示着伴随脂肪性肝炎的风险以及进展成肝硬化的风险(Sorensen等人，Lancet.1984；2(8397):241-4；Wanless I和Lentz J的Hepatology 1990；12(5):1106-10；Reeves H.等人，J.Hepatol.1996；25(5):677-83)。肝脂肪变性为TG生产/摄入肝中及清除/除去不平衡的结果(Cohen JC等人，Science.2011；332(6037):1519-1523)。据假设，减少脂肪变性(支撑NAFLD/NASH发展的代谢驱动因素)导致后续肝脏炎及纤维化的改进。
Savage等人，证明ACC1及ACC2两者涉及调控肝细胞中的脂肪氧化，而ACC1(在大鼠肝中的主要同种型)为脂肪酸合成的唯一调控物。此外，在它们的模式中，需要组合减少这两种同种型以在体内显著地降低肝脏丙二酰CoA水平、增加进食状态的脂肪氧化、减少脂质累积及改进胰岛素作用。因此，肝脏ACC1及ACC2抑制剂可用于治疗NAFLD及肝脏胰岛素抗性。参见Savage,D.B.等人，"Reversal of diet-induced hepatic steatosis andhepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1and 2"J.Clin.Invest.2006；116(3):817-24。亦参见Oh,W.等人，"Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2knockout mice"PNAS,102(5)1384-1389(2005)。
乙酰-CoA羧化酶(ACC)在调控脂质代谢中扮演关键角色。ACC催化从头脂质生成(DNL)过程中的必要及限速步骤(Saggerson D，Annu.Rev.Nutr.2008；28:253-72)。再者，ACC亦通过酶肉碱棕榈酰基转移酶1(CPT1)的别位调控来调控脂肪酸的线粒体β氧化(Saggerson，2008；Waite M.和Wakil SJ.的J.Biol.Chem.1962；237:2750-2757)。新出现的数据亦表明，通过ACC抑制的DNL抑制可通过限制分泌辅助性T细胞17谱系(Th17细胞)的T细胞的炎性白介素-17(IL-17)的形成及有利于抗炎性FoxP3(+)调控性T(Treg)细胞的发育而直接减少炎症(Berod L等人，Nat.Med.2014；20(11):1327-33)。最近，亦显示ACC抑制出在体外抑制人类初代肝脏星状细胞活化及在大鼠模型中减少肝脏纤维化(Ross等人，摘要PS-132 Journal of Hepatology 2019 vol.第70页e86)。
假设ACC活性的抑制以至少三种独立的机制而有利于患有NASH的患者。如上文所总结，患有NAFLD的人显示明显升高的肝脏DNL且假设通过药理学的肝脏ACC抑制而使此增加的通量正常化减少脂肪变性。与此一致，已显示ACC抑制剂抑制DNL。另外，ACC抑制增加脂肪酸氧化的效应亦可能促进降低肝脂肪含量。参见Griffith DA等人，J.Med.Chem.2014；57(24):10512-10526；Kim CW等人，Cell Metab.2017；26,394-406；Stiede K.等人，Hepatology.2017；66(2):324-334；Lawitz EJ等人，Clin Gastroenterol Hepatol.2018(https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.04.042)。另外，预期在分泌T细胞的IL-17中的DNL抑制通过限制炎性Th17细胞的形成(Berod等人，2014)(它是一种在NASH发病机制中可能是重要的途径(Rau M等人，J.Immunol.2016；196(1):97-105))及有利于抗炎性Treg细胞的发育而抑制肝脏炎症。再者，ACC抑制可降低星状细胞活化及纤维化(Ross等人，2019)。
4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸为选择性ACC抑制剂且在美国专利第8,859,577号的实施例9中以游离酸制得，该专利为国际申请第PCT/IB2011/054119号的美国国家阶段，将其公开内容的全文出于所有目的而特此并入本申请以供参考。4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的晶型，包括无水单三(羟甲基)氨基甲烷(tris)形式(1型)及该单三(羟甲基)氨基甲烷盐的三水合物(2型)，被描述于国际PCT申请第PCT/IB2018/058966号中，将其公开内容的全文以出于所有目的而特此并入本申请以供参考。
三酸甘油酯或三酰基甘油(TG)代表哺乳动物中的主要能量储存形式。TG通过甘油与三种不同链长度及饱和度的脂肪酸依序酯化而形成(Coleman,R.A.和Mashek,D.G.的2011.Chem.Rev.111:6359-6386)。在肠或肝内合成的TG分别被包裹在乳糜微粒或极低密度脂蛋白(VLDL)中且输出至周边组织，他们在周边组织被脂蛋白脂酶(LPL)水解成它们的组成脂肪酸及甘油。所得未酯化的脂肪酸(NEFA)可经代谢而进一步生产能量或经再酯化且储存。
在正常的生理条件下，能量密集型TG于各种脂肪储库中维持螯合，直到有其释放的需要为止，那时其被水解成甘油及游离脂肪酸，然后它们被释放至血流中。此过程通过胰岛素及激素(诸如儿茶酚胺类)的相反作用而严格地调控，其促进TG储存物在各种生理条件下沉积及动员。在餐后设定中，胰岛素起作用以抑制脂肪分解，由此限制以NEFA形式的能量释放且确保饮食的脂质适当储存于脂肪储库中。然而，在患有2型糖尿病的患者中，胰岛素抑制脂肪分解的能力受损且来自脂肪细胞的NEFA通量不当地升高。这又导致递送至组织(诸如肌肉和肝)的脂质增加。在没有能量需求下，TG及其他的脂质代谢物(诸如二酰基甘油(DAG))可累积且造成胰岛素敏感度丧失(Erion,D.M.和Shulman,G.I.的2010.Nat Med 16:400-402)。在肌肉中的胰岛素抗性以降低的葡萄糖摄取及糖原储存为特征，而在肝中失去胰岛素传讯引起失调的葡萄糖输出及过量生产富含TG的VLDL(2型糖尿病的标志物)(Choi,S.H.和Ginsberg,H.N.的2011.Trends Endocrinol.Metab.22:353-363)。升高的富含TG的VLDL(亦称为VLDL1粒子)分泌被视为刺激小而密的低密度脂蛋白(sdLDL)的产生，该低密度脂蛋白为小部分促动脉粥样硬化的LDL，其与升高的冠状动脉心脏病的风险相关联(St-Pierre,A.C.等人，2005.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25:553-559)。
在哺乳动物中，已表征了两种二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)酶(DGAT1和DGAT2)。尽管这些酶催化相同的酶反应，但是他们各自的氨基酸序列不相关且他们占据不同的基因家族。锚定编码DGAT1的基因破坏的小鼠对饮食诱发的肥胖具有抗性且具有升高的能量消耗及活动(Smith,S.J.等人，2000.Nat Genet 25:87-90)。Dgat1-/-小鼠表现失调的乳糜微粒吸收后释放且累积脂质于肠细胞中(Buhman,K.K.等人，2002.J.Biol.Chem.277:25474-25479)。在这些小鼠中观察的代谢上有利的表现型表明由肠内失去DGAT1表达来驱动(Lee,B.等人，2010.J.Lipid Res.51:1770-1780)。重要的是，尽管在雌性Dgat1-/-小鼠中有泌乳缺陷，但这些动物保留合成TG的能力，这表明存在另外的DGAT酶。此观察及自真菌深黄被孢霉(Mortierella rammaniana)分离的第二DGAT导致对DGAT2的鉴定及表征(Yen,C.L.等人，2008.J.Lipid Res.49:2283-2301)。
DGAT2高度表达于肝及脂肪中且不像DGAT1，表现对DAG敏锐的底物特异性，(Yen,C.L.,2008)。在啮齿动物中DGAT2基因缺失导致有缺陷的子宫内生长、严重的脂血症、受损的皮肤屏障功能及早期的产后死亡(Stone,S.J.等人，2004.J.Biol.Chem.279:11767-11776)。由于失去DGAT2所引起的致死率，我们对DGAT2的生理学角色的大多数理解源自于代谢疾病的啮齿动物模型中用反义寡核苷酸(ASO)进行的研究。在此设定中，肝脏DGAT2的抑制导致血浆脂蛋白特征的改进(降低总胆固醇和TG)及肝脏脂质负荷的降低，其伴随改进的胰岛素敏感度及全身葡萄糖控制(Liu,Y.等人，2008.Biochim.Biophys.Acta 1781:97-104；Choi,C.S.等人，2007.J.Biol.Chem.282:22678-22688；Yu,X.X.等人，2005.Hepatology 42:362-371)。尽管未完全阐明构成所述观察的基础的分子机制，但是很清楚DGAT2的抑制导致编码涉及脂肪生成的蛋白质(包括固醇调控组件-结合蛋白质1c(SREBP1c)和硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD1))的多个基因的表达下调(Choi，2007；Yu，2005)。平行地，通过增加的基因(诸如肉碱棕榈酰基转移酶1(CPT1))表达证明，诱发氧化途径(Choi，2007)。这些变化的净结果为减少肝脏DAG及TG脂质的水平，其又导致改进的肝内胰岛素响应。此外，DGAT2抑制作用抑制肝脏VLDL TG分泌及循环胆固醇水平的减少。最终，血浆载脂蛋白B(APOB)水平受到抑制，可能由减少用于新合成的APOB蛋白质的脂质化的TG供应导致(Liu，2008；Yu，2005)。DGAT2抑制作用对血糖控制及血浆胆固醇特性两者的有利效应表明，此标靶在治疗代谢疾病中可能具有价值(Choi，2007)。另外，抑制DGAT2活性导致降低的肝脏脂质累积的观察表明，此酶的抑制剂在治疗NASH中可能具有效用。
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺[包括其固体晶型(1型和2型)]为美国专利第10,071,992号的实施例1中所述的DGAT2抑制剂，将其公开内容的全文出于所有目的而特此并入本申请以供参考。
己酮糖激酶(KHK)为果糖代谢的主要酶且催化果糖转化成果糖-1-磷酸(F1P)。KHK以第三外显子的可替代性剪接所生成的两个可替代的mRNA剪接变体(以KHKa和KHKc表示)表达。通过更低得多的Km证明，KHKc对果糖磷酸化的亲和力及能力比KHKa大得多(Ishimoto,Lanaspa等人，PNAS 109,4320-4325,2012)。尽管无所不在地表达KHKa，但是KHKc的表达在肝、肾和肠中(体内果糖代谢的主要部位)最高(Diggle CP等人，(2009)JHistochem Cytochem 57:763-774；Ishimoto,Lanaspa等人，PNAS 109,4320-4325,2012)。另外，已报导于人中失去功能突变且称其为原发性果糖尿症(OMIM#229800)，没有任何不良作用，除了在摄入果糖后于尿液中出现该糖。
涉及果糖代谢的更严重病症为遗传性果糖不耐受症(HFI，OMIM#229600)，其由酶醛缩酶B(GENE:ALDOB)中的缺陷引起，醛缩酶B是负责分解F1P的酶且紧接在途径中的KHK步骤的下游(Bouteldja N.等人，J.Inherit.Metab.Dis.2010 Apr；33(2):105-12；Tolan,DR的Hum Mutat.1995；6(3):210-8；http://www.omim.org/entry/229600)。这是一种罕见疾病，在20,000人中估计有1人受其影响，且突变导致F1P积累、ATP耗竭及尿酸增加，所述的组合引起低血糖症、高尿酸血症和乳酸中毒，以及其它代谢紊乱。HFI损害身体代谢饮食果糖的能力，导致急性症状，诸如呕吐、严重的低血糖症、腹泻和腹部窘迫症，导致长期生长缺陷、肝和肾损伤及可能死亡(Ali M等人J.Med.Genet.1998 May:35(5):353-65)。患者通常在诊断前头几年内遭受痛苦且唯一的处理过程为避免饮食中的果糖。此常量营养素存在于大多数食品项目中而对此做法构成挑战。除了身体症状以外，许多患者经历作为其不寻常的饮食的结果的情感及社交孤立，且不断地努力遵守严格的饮食限制(HFI-INFO讨论板，http://hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日访问)。即使当患者出现无症状时，仍有一些患者发生NAFLD和肾疾病，其突显自我施加的饮食限制作为唯一治疗选项的不足及对此病症高度未满足的医疗需求。
在高血糖的状况下，内源性果糖生成通过多元醇途径发生，葡萄糖通过此途径转化成果糖，以山梨醇作为中间体。此途径的活性随着高血糖症而增加。在所述研究中，作者证明KHK基因敲除小鼠免受葡萄糖诱发的体重增加、胰岛素抗性及肝脂肪变性，表明，在高血糖的状况下，内源性生成的果糖可促进胰岛素抗性及肝脂肪变性(Lanaspa,M.A.等人，Nature Comm.4,2434,2013)。因此，预期KHK的抑制有益于许多涉及内源性或摄入性果糖的一种或两种变化的疾病。
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸(包括其游离酸晶型)为己酮糖激酶抑制剂且说明于美国专利第9,809,579号的实施例4中，将其公开内容的全文出于所有目的而特此并入本申请以供参考。
目前，各种药理学方法可用于治疗高血糖症及随后2型糖尿病，亦称为T2DM(Hampp,C.等人，Use of Antidiabetic Drugs in the U.S.,2003-2012,Diabetes Care2014,37,1367-1374)。这些可分成六个主要类别，各类别通过不同的主要机制起作用：(A)胰岛素促分泌素，包括磺酰脲类(例如格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、格列苯脲(glyburide))、美格列奈类(例如那格列奈(nateglidine)、雷帕格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利拉列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))及胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉肽(lixisenatide)、度拉鲁肽(dulaglutide)、索马鲁肽(semaglutide))，其通过在胰脏β细胞上起作用来增强胰岛素分泌。磺酰脲类及美格列奈类的功效及耐受性有限，引起体重增加且时常诱发低血糖症。DPP-IV抑制剂的功效有限。市售GLP-1R激动剂为经皮下注射施用的肽。利拉鲁肽另外被批准用于肥胖症的治疗。(B)双胍类(例如二甲双胍(metformin))被视为主要以降低肝脏葡萄糖生成起作用。双胍类时常引起胃肠不适及乳酸中毒，进一步限制其用途。(C)α葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))降低肠的葡萄糖吸收。这些药剂时常引起胃肠不适。(D)噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))系在肝、肌肉及脂肪组织中特定的受体(过氧化物酶体增殖体激活受体γ)上起作用。他们调控脂质代谢，随后增强所述组织对胰岛素作用的反应。这些药物的频繁使用可能导致体重增加且可能诱发水肿和贫血。(E)胰岛素单独或与上述药剂组合用于更严重的病例，且频繁使用亦可能导致体重增加及带有低血糖症的风险。(F)钠-葡萄糖关联转运蛋白协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、埃格列净(ertugliflozin))抑制在肾中的葡萄糖再吸收且因而降低血液中的葡萄糖水平。此新兴的药物类别可能与酮酸症及尿道感染相关联。
然而，除了GLP-1R激动剂及SGLT2抑制剂以外，用于T2DM的药物的功效有限且未解决最重要的问题，β细胞功能衰退及相关联的肥胖症。
肥胖症为现代化社会非常盛行的慢性疾病且与许多医学问题，包括高血压、高胆固醇血症和冠状动脉心脏病相关联。其进一步与T2DM及胰岛素抗性有高度相关性，后者通常伴随高胰岛素血症或高血糖症，或二者兼具。另外，T2DM与二至四倍增加的冠状动脉疾病风险相关联。目前，以高功效消除肥胖症的唯一治疗为减重手术，但此治疗费用昂贵且有高风险。药理干预通常有效性更差且与副作用相关联。因此，对具有较少的副作用及方便施用的更有效的药理干预存在明显的需求。
尽管T2DM最常与高血糖症及胰岛素抗性相关联，但是与T2DM相关联的其他疾病包括肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、肥胖症、血脂异常、高血压、高胰岛素血症和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
NAFLD为代谢综合征的肝脏表现，且为包含脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、肝硬化和最终肝细胞癌的一系列肝脏病症。NAFLD及NASH被认为是主要的脂肪肝疾病，因为他们在患有肝脂质升高的个体中占最大比例。NAFLD/NASH的严重性以脂质的存在、炎细胞浸润、肝细胞空泡样变性及纤维化程度为基础。尽管不是所有患有脂肪变性的个体皆进展成NASH，但是相当多部分的人是如此。
GLP-1为30个氨基酸长度的肠降血糖素激素，其在肠内由L细胞响应食物摄取所分泌。已显示GLP-1以生理及葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲及刺激β细胞增生。在非临床试验中，GLP-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因转录及通过促进β细胞新生来促进持续的β细胞能力(Meier等人，Biodrugs.2003；17(2):93-102)。
在健康的个体中，GLP-1通过刺激胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，导致周边的葡萄糖吸收增加而扮演调控餐后血糖水平的重要角色。GLP-1亦抑制胰高血糖素分泌，导致肝脏葡萄糖输出量减少。另外，GLP-1延迟胃排空且减慢小肠蠕动以延迟食物吸收。在患有T2DM的人体内，未出现或降低了GLP-1的正常的餐后上升(Vilsboll T等人，Diabetes.2001.50；609-613)。
Holst(Physiol.Rev.2007,87,1409)及Meier(Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)描述了GLP-1受体激动剂(诸如GLP-1、利拉鲁肽和艾塞丁(exendin)-4)具有通过降低禁食及餐后葡萄糖(FPG及PPG)以改进患者(诸如那些患有T2DM的患者)的血糖控制的3个主要药理活性：(i)增加的葡萄糖依赖性胰岛素分泌(改进的第一和第二阶段)，(ii)在高血糖状况下的胰高血糖素抑制活性，(iii)延迟胃排空速率，导致经饮食衍生的葡萄糖吸收阻滞。
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上的盐[诸如其2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐，亦称为其三(羟甲基)氨基甲烷盐(tris salt)]为美国专利第10,208,019号中所述的GLP-1R激动剂(参见该专利的实施例4A-01)，将其公开内容的全文出于所有目的而特此并入本申请以供参考。
对本发明有用的额外GLP-1R激动剂说明于2018年6月13日申请的美国临时专利申请第62/684,696号及2019年5月13日申请的美国临时专利申请第62/846,944号中，将该每件临时专利申请公开内容的全文出于所有目的而特此并入本申请以供参考。
类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)为核激素受体超级家族的一员且主要表达在肝、肾及肠中(参见例如Seol等人，(1995)Mol.Endocrinol.9:72-85及Forman等人，(1995)Cell 81:687-693)。其功能作为与类视色素X受体(RXR)的杂二聚体且与标靶基因的启动子中的反应组件结合以调控基因转录。FXR-RXR杂二聚体以最高的亲和力与反向重复体(inverted repeat)-1(IR-1)反应组件结合，其中结合共有受体的六聚体以一个核苷酸分开。FXR为相互关联的过程的一部分，因为FXR以胆汁酸(胆固醇代谢的最终产物)活化(参见例如Makishima等人，(1999)Science 284:1362-1365；Parks等人，(1999)Science 284:1365-1368；Wang等人，(1999)Mol.Cell.3:543-553)，其用于抑制胆固醇分解代谢。亦参见Urizar等人，(2000)J.Biol.Chem.275:39313-39317。
FXR为胆固醇稳态、三酸甘油酯合成及脂质生成的关键调控剂。(Crawley的ExpertOpinion Ther.Patents(2010),20(8):1047-1057)。除了治疗血脂异常以外，已描述了FXR的多种适应症，包括治疗肝疾病、糖尿病、维生素D相关疾病、药物诱发的副作用和肝炎。(Crawley，如前述)。尽管在发展新颖FXR激动剂中已取得进步，但仍有很大的改进空间。
FXR激动剂托品费索(Tropifexor)或其药学上可接受的盐被描述于美国专利第9,150,568号的实施例1-1B中，将其公开内容的全文出于所有目的而特此并入本申请以供参考。托品费索的化学名称为2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸。
鉴于上述内容，对治疗疾病或障碍(包括NAFLD及NASH)的含有GLP-1R激动剂与ACC1和/或ACC2抑制剂的组合；GLP-1R激动剂与DGAT2抑制剂的组合；GLP-1R激动剂与KHK抑制剂的组合；和/或GLP-1R激动剂与FXR激动剂的组合的药剂(例如口服药剂)仍存有需求。本申请中所述的特定组合满足了现存需求。
发明概述
本发明涉及治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎的组合及方法。部分地，本发明提供包含在药物组合物中的GLP-1R激动剂与在相同或单独的组合物中包含ACC抑制剂的新颖组合。本发明亦提供包含在药物组合物中的GLP-1R激动剂及在相同或单独的组合物中包含DGAT2抑制剂的新颖组合。本发明亦提供包含在药物组合物中的GLP-1R激动剂及在相同或单独的组合物中包含KHK抑制剂的新颖组合。本发明亦提供包含在药物组合物中的GLP-1R激动剂及在相同或单独的组合物中包含FXR激动剂的新颖组合。本发明进一步提供例如使用本申请中所述的新颖组合治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎的新颖方法。
在一个实施方案中，本发明提供一种组合，该组合包含治疗有效量的包含(1)GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)的组合物与在相同或单独的组合物中的(2)4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案A)提供包含(1)GLP-1R激动剂及(2)4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐的组合，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案B)提供用于治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述的疾病或病症选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和2型糖尿病；及
GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案C)提供在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种组合，其包含(1)在药物组合物中的GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)在相同或单独的组合物中的[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案D)提供包含(1)GLP-1R激动剂及(2)[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐的组合，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案E)提供用于治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，其中：
所述的疾病或病症选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和2型糖尿病；及
GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案F)提供在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供包含治疗有效量的(1)在药物组合物中的GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)在相同或单独的组合物中的(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合。
本发明的一个实施方案(实施方案G)提供包含(1)GLP-1R激动剂及(2)(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案H)提供用于治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中：
所述的疾病或病症选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和2型糖尿病；及
GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案I)提供在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供包含治疗有效量的(1)在药物组合物中的GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)在相同或单独的组合物中的2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐的组合。
本发明的一个实施方案(实施方案J)提供包含(1)GLP-1R激动剂及(2)2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐的组合，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)(2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案K)提供用于治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述的疾病或病症选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和2型糖尿病；及
GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂(例如实施例1至103的化合物之一或其药学上可接受的盐)及(2)2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案(实施方案L)提供在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括对该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
本申请中所述的本发明的任一组合可另外任选地包含至少一种其他药剂。
本申请中所述的本发明的任一使用/治疗方法可另外任选地包含施用至少一种其他药剂。
在一些实施方案中，所述的至少一种其他药剂(在本发明的组合中，包括本发明的药物组合物及本发明的使用方法两者)选自由下列各项组成的组：乙酰-CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲类、美格列奈类、α-淀粉酶抑制剂、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍类、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉鲁肽、索马鲁肽、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、葡萄糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉碱棕榈酰基转移酶抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、盐皮质类固醇受体抑制剂、TORC2抑制剂、CCR2和/或CCR5抑制剂、PKC同种型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、丝氨酸棕榈酰基转移酶抑制剂、GPR81的调节剂、GPR39的调节剂、GPR43的调节剂、GPR41的调节剂、GPR105的调节剂、Kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4的调节剂、糖皮质类固醇受体的调节剂、促生长素抑制素受体的调节剂、PDHK2或PDHK4抑制剂或调节剂、MAP4K4抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂及RXRα调节剂。
在一些实施方案中，所述的至少一种其他药剂(在本发明的组合中，包括本发明的药物组合物及本发明的使用方法两者)选自由下列各项组成的组：半胱胺或其药学上可接受的盐、胱胺或其药学上可接受的盐、抗氧化性化合物、卵磷脂、维生素B复合物、胆盐制剂、大麻素-1(CB1)受体拮抗剂、大麻素-1(CB1)受体反向激动剂、过氧化物酶体增殖体激活受体活性调节剂、苯并硫氮杂
Figure BDA0003363737300000441
或苯并硫杂环庚三烯类化合物、抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTPRU的RNA反义构建体、杂原子连接的经取代的哌啶和其衍生物、能够抑制硬脂酰辅酶αδ-9去饱和酶的氮杂环戊烷衍生物、具有脂连蛋白的促分泌剂活性或诱导剂活性的酰基酰胺化合物、季铵化合物、格拉默(Glatiramer)乙酸盐、五聚环蛋白蛋白质、HMG-CoA还原酶抑制剂、N-乙酰基半胱氨酸、异黄酮化合物、大环内酯抗生素、半乳凝集素抑制剂、抗体或上述药剂的任何组合。
本发明亦包括：
本发明的组合的任意一种，其用作为药剂；
本发明的组合的任意一种，其用于治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎、或伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎；
本发明的组合的任意一种的用途，其用于治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎、或伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎；及
本发明的组合的任意一种的用途，其用于制造用于治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎、或伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎的药剂。
应理解上文的一般性说明及下文的详细说明仅为举例说明及解释，并非限制所要求保护的本发明。
附图简要说明
图1为显示实施例DGAT2i化合物的晶型1的特征性x射线粉末衍射图案(垂直轴：强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。
图2为显示实施例DGAT2i化合物的晶型2的特征性x射线粉末衍射图案(垂直轴：强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。
图3显示了在配备有Cu辐射源的Bruker AXS D4 Endeavor衍射仪上进行的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(实施例ACCi化合物)的1型的例证性PXRD图案。
图4显示了使用附接至FT-IR工作台的Nicolet NXR FT拉曼配件收集的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(实施例ACCi化合物)的1型的例证性拉曼光谱。
图5显示了在设置于Bruker-BioSpin Avance III 500MHz(1H频率)NMR光谱仪中的Bruker-BioSpin CPMAS探针上进行的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(实施例ACCi化合物)的1型的例证性13CssNMR图案。
图6显示了在配备有Cu辐射源的Bruker AXS D4Endeavor衍射仪上进行的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(实施例ACCi化合物)的2型的例证性PXRD图案。
图7显示了使用附接至FT-IR工作台的Nicolet NXR FT-拉曼配件收集的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(实施例ACCi化合物)的2型的例证性拉曼光谱。
图8显示了在设置于Bruker-BioSpin Avance III 500MHz(1H频率)NMR光谱仪中的Bruker-BioSpin CPMAS探针上进行的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(实施例ACCi化合物)的2型的例证性13CssNMR图案。
图9显示了4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(实施例ACCi化合物)的2型的例证性单晶结构。
图10总结了在进食状态下所测量的作为单一疗法及组合经口施用4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺对以西方饮食喂养的Sprague Dawley大鼠的血浆三酸甘油酯水平的效应。
图11总结了在禁食状态下所测量的作为单一疗法及组合经口施用4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺对以西方饮食喂养的Sprague Dawley大鼠的血浆三酸甘油酯水平的效应。
图12总结了在以西方饮食喂养的大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合施用对SREBP-1核定位的效应。
图13总结了在以西方饮食喂养的大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合施用对肝脏脂肪生成基因表达(尤其为乙酰-CoA羧化酶(ACC1))的效应。
图14总结了在以西方饮食喂养的大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合施用对肝脏脂肪生成基因表达(尤其为脂肪酸合酶(FASN))的效应。
图15总结了在以西方饮食喂养的大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合施用对肝脏脂肪生成基因表达(尤其为固醇-CoA去饱和酶(SCD1))的效应。
图16总结了在以西方饮食喂养的大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合施用对肝脏脂肪生成基因表达(尤其为固醇调控组件-结合蛋白1c(SREBP-1c))的效应。
图17总结了在以西方饮食喂养的大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合施用对肝脏脂肪生成基因表达(尤其为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9))的效应。
图18总结了在以西方饮食喂养的Sprague Dawley大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合经口施用对肝脏三酸甘油酯水平的效应。
图19总结了在以胆碱缺乏及高脂肪饮食(CDAHFD)喂养的雄性Wistar Hann大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合经口施用对肝弹性(肝脏炎症和纤维化的标志物)的效应。
图20总结了在以CDAHFD喂养的雄性Wistar Hann大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合经口施用对肝脏α平滑肌动蛋白(αSMA)免疫组织化学(成肌纤维细胞活化和纤维生成的标志物)的效应。
图21总结了在以CDAHFD喂养的雄性Wistar Hann大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合经口施用对肝脏天狼星红染色的效应。
图22总结了在以CDAHFD喂养的雄性Wistar Hann大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合经口施用对肝脏α平滑肌动蛋白(αSMA)基因表达的效应。
图23总结了在以CDAHFD喂养的雄性Wistar Hann大鼠中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺作为单一疗法及组合经口施用对肝脏胶原1A1基因表达的效应。
图24表示对化合物实施例7的三(羟甲基)氨基甲烷盐的无水(无水物)晶型(1型)所观察的粉末X射线衍射图案。
图25表示对化合物实施例10的三(羟甲基)氨基甲烷盐的无水(无水物)晶型(A型)所观察的粉末X射线衍射图案。
本发明的详细说明
通过参考本发明的例示性实施方案的下文详细说明及其中所包括的实施例可以更轻易地理解本发明。
应理解本发明不限于构成的特定合成方法，其当然可以改变。亦应理解本申请中所使用的术语仅出于说明特定实施方案的目的，且不意欲为限制。在本说明书及随后的权利要求中，将参考许多术语，这些术语被定义具有下列含义：
本说明书中所使用的“一(a)”或“一(an)”可意指一或更多。如本申请的权利要求中所使用，当与单词“包含”结合使用时，则单词“一(a)”或“一(an)”可意指一或超过一。本申请中所使用的“另一”可意指至少第二或更多。
术语“约”是指相对术语，表示其所指的标称值加或减10％的近似值，在一个实施方案中，加或减5％，在另一个实施方案中，加或减2％。就本发明的领域而言，此近似水平为适当的，除非具体地陈述该值需要更窄的范围。
当在本申请中使用“化合物”时，其包括任何药学上可接受的衍生物或变型，包括构象异构体(例如顺式和反式异构体)及所有光学异构体(例如对映异构体和非对映异构体)，此类异构体的外消旋混合物、非对映异构体混合物和其他混合物，以及溶剂合物、水合物、同晶型物(isomorph)、多晶型物、互变异构体、酯、盐形式及前药。表述“前药”是指为药物前体的化合物，其在施用后在体内经由一些化学或生理过程而于释放药物(例如，前药在达到生理pH时或通过酶作用转化成所欲药物形式)。例示性前药在裂解时释放对应的游离酸，且本发明化合物的此类形成可水解酯的残基包括但不限于具有羧基部分的残基，其中游离氢被下列基团置换：(C1-C4)烷基、(C2-C7)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或N-吗啉基(C2-C3)烷基。
如本申请中所使用的箭头
Figure BDA0003363737300000491
或波浪线
Figure BDA0003363737300000492
表示取代基与另一基团的连接点。
“患者”是指温血动物，例如，诸如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、牛、山羊、绵羊、马、猴、黑猩猩和人。“哺乳动物”为患者。
“药学上可接受”意指物质或组合物必须与构成制剂的其他成分和/或以其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上可相容。
如本申请中所使用的，下列术语具有用于施用药剂的通用含义：QD意指每天一次及BID意指每天两次。
如本申请中所使用的，表述“反应惰性溶剂”及“惰性溶剂”是指不以不利地影响所欲产物的收率的方式与原料、试剂、中间体或产物交互作用的溶剂或其混合物。
如本申请中所使用的，术语“选择性”或“选择的”是指化合物在第一测定法中的效应比相同化合物在第二测定法中的效应更大。例如，在“肠选择性”化合物中，第一测定法用于化合物在肠中的半衰期及第二测定法用于化合物在肝中的半衰期。
“治疗有效量”意指在治疗本申请中所述的特定疾病、病症或障碍的本申请中所述的组合疗法中的所有药理活性物质的量。
本申请中所使用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包含预防性(preventative)，亦即预防性(prophylactic)；舒缓性治疗，亦即减轻、缓和或减慢患者的疾病(或病症)进展或与疾病(或病症)相关联的任何组织损伤；及逆转，其中患者的疾病(或病症)不仅减轻，且与疾病(或病症)相关联的任何组织损伤处于比开始治疗时更好的状态。这后者可能出现例如但不限于下列任何一种或多种：NASH消退的证明和/或基于肝活组织检查的纤维化评分的改进；进展成肝硬化、肝细胞癌和/或其他肝相关结果的发生率更低；非酒精性脂肪性肝炎活动的基于血清或影像的标志物水平的减少或改进；非酒精性脂肪性肝炎疾病活动的降低或改进；或非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的减轻。
似乎ACC抑制剂的施用可对降低肝脏TG具有积极的效应且可能对NASH的治疗具有其他效益。据报导循环TG水平的增加为肝脏ACC抑制的机制后果(Kim等人，2017)，尽管仅部分抑制DNL的ACC抑制剂的剂量可能不引起循环TG的升高(Bergman等人，(2018)J.ofHepatology,Volume 68,S582)。已发现4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的施用(可选择以药学上可接受的盐施用)具有导致西方饮食喂养的Sprague Dawley大鼠中的循环TG升高的可能性(通常自血浆测量)，如在人个体中所观察到的。
本发明化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同的立体异构体形式存在。除非另有其他说明，意欲使本发明化合物的所有立体异构体形式以及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。另外，本发明包含所有的几何及位置异构体。例如，如果本发明化合物引入双键或稠合环，则顺式和反式形式二者以及混合物皆包含在本发明的范围内。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱法(通常为高压液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC))用不对称固定相及由含有0至50％的异丙醇(通常为2％至20％)及0至5％的烷胺(通常为0.1％的二乙胺(DEA)或异丙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相在树脂上以富集对映异构体形式获得。洗脱剂的浓缩提供富集的混合物。
可以本领域技术人员熟知的方法(诸如以色谱法和/或分步结晶)以其物理化学差异为基础将非对映异构体混合物分离成他们个体非对映异构体。对映异构体可由以下方式分离：将对映异构体混合物与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或莫雪(Mosher)酰基氯)反应而转化成非对映异构体混合物，将非对映异构体分离且将单体非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。对映异构体亦可使用手性HPLC柱分离。可替代选择地，特定的立体异构体可通过以下方式合成：使用光学活性原料，使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法，或一种立体异构体以不对称变换而转化成另一种立体异构体。
在本发明化合物具有两个或更多个立体中心且于名称中给出绝对或相对立体化学的情况下，标示R和S分别是指根据用于各分子的常规IUPAC编号方案而以升序编号(1、2、3等等)的每个立体中心。在本发明化合物具有一个或多个立体中心且未于名称或结构中给出立体化学的情况下，应理解名称或结构意欲包含化合物的所有形式，包括外消旋物形式。
亦有可能使本发明的中间体及化合物可以不同的互变异构体形式存在，且所有此类形式皆包含在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指经由低能量屏障可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(亦称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。
价键互变异构体包括以一些键结电子的重组的相互转化。
在本发明所要求保护的化合物的范围内包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体形式，包括表现超过一种类型的异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。亦包括酸加成盐或碱盐，其中相对离子具有光学活性，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸；或外消旋体，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
本发明包括所有药学上可接受的经同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子数但原子质量或质量数与经常于自然中发现的原子质量或质量数不同的原子置换。
适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列同位素：氢(诸如2H和3H)、碳(诸如11C、13C和14C)、氯(诸如36Cl)、氟(诸如18F)、碘(诸如123I、124I和125I)、氮(诸如13N和15N)、氧(诸如15O、17O和18O)、磷(诸如32P)及硫(诸如35S)。
特定的经同位素标记的本发明化合物(例如，那些引入放射性同位素的本发明化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)鉴于他们容易引入及现成的检测方式而对此目的特别有用。
以较重的同位素(诸如氘，亦即2H)取代可由于更大的代谢稳定性而得到特定的治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，且因此在一些情况下可能优选。
以正电子发射性同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可用于检查底物受体占有率的正电子发射断层摄影术(PET)研究。
经同位素标记的本发明化合物通常可以本领域技术人员已知的常规技术制备，或可以类似于那些在所附实施例及制备例中所述的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替先前所使用的未经标记的试剂来制备。
可将本发明化合物分离且以本身形式使用，或可能时，以其药学上可接受的盐形式使用。术语“盐”是指本发明化合物的无机盐和有机盐。所述盐可在化合物的最终分离及纯化期间原位制备，或以适合的有机或无机酸或碱单独处理化合物且分离因此形成的盐来制备。用于制备本发明的前述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为那些形成无毒性酸加成盐的酸(亦即含有药理上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(亦即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明还涉及本发明化合物的碱加成盐。可用作制备在属性上为酸性的那些本发明化合物的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱为那些与此类化合物形成无毒碱盐的碱。此类无毒碱盐包括但不限于那些自此类药理上可接受的阳离子(诸如碱金属阳离子(例如，锂、钾和钠)及碱土金属阳离子(例如，钙和镁))所衍生的盐、铵或水溶性胺加成盐(诸如N-甲基葡糖胺(甲葡胺)、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺和低碳烷醇铵)及药学上可接受的有机胺的其他碱盐。参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)。
特定的本发明化合物可以超过一种晶型存在(一般称为“多晶型物”)。多晶型物可通过在各种条件下结晶来制备，例如使用不同的溶剂或不同的溶剂混合物重结晶；在不同的温度下结晶；和/或在结晶期间自非常快变化至非常慢冷却的各种冷却模型。多晶型物亦可通过加热或熔融本发明化合物，随后逐渐或快速冷却而获得。多晶型物的存在可以固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描热量法、粉末X射线衍射或此类其他技术测定。
在进一步的实施方案中，组合物另外包含至少一种选自由下列各项组成的组的额外的药剂：抗炎剂、抗糖尿病药、抗纤维变性剂、抗脂肪变性剂及胆固醇/脂质调节剂。
在另一个实施方案中，用于治疗病症的方法包括施用治疗有效量的本申请中所述的组合，所述的病症选自由下列各项组成的组：高血脂症、I型糖尿病、II型糖尿病、自发性I型糖尿病(Ib型)、成人潜伏性自体免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青少年发病的非典型糖尿病(YOAD)、年轻人成年型发病糖尿病(MODY)、营养失调相关性糖尿病、妊娠糖尿病、冠状动脉心脏病、缺血性中风、血管成形术后的血管再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如，坏死和凋亡)、血脂异常、餐后血脂症、葡萄糖耐受不良(IGT)病症、空腹血糖不良病症、代谢性酸毒症、酮体症、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑部退化、白内障、糖尿病性肾病变、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、综合征X、经前综合征、冠状动脉心脏病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化症、心肌梗塞、暂时性脑缺血、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、胰岛素抗性、葡萄糖代谢不良、葡萄糖耐受不良病症、空腹血糖不良病症、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤与结缔组织障碍、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性损伤、高载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知损伤、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆(Crohn)病和肠易激综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
在进一步的实施方案中，用于治疗代谢或代谢相关的疾病、病症或障碍的方法包括对有此治疗需求的患者施用包含至少两种单独的药物组合物的组合的步骤：
(i)第一组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的以治疗有效量存在的(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐；
(ii)第二组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的以治疗有效量存在的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐；以及可选择的
(iii)第三组合物，其包含至少一种选自由下列各项组成的组的额外的药剂：抗炎剂、抗糖尿病药、抗纤维变性剂、抗脂肪变性剂及胆固醇/脂质调节剂与抗糖尿病药，及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在又进一步的实施方案中，本发明的方法在所述第一组合物、所述第二组合物及所述第三组合物同时施用时进行。
在又另一个实施方案中，本发明的方法在所述第一组合物、所述第二组合物及所述第三组合物单独或依序且以任何顺序施用时进行。
在一个实施方案中，当施用三种组合物时，第一组合物与第二组合物同时施用，而第三组合物依序施用。在另一个实施方案中，三种单独的组合物依序且以任何顺序施用。
本发明化合物可以通过合成途径合成，其包括类似于那些化学技术中所熟知的方法，特别依照本申请中所包含的说明。原料一般可获自于市场来源，诸如AldrichChemicals(Milwaukee,WI)，或使用本领域技术人员熟知的方法轻易地制备(例如，以概括被描述于Louis F.Fieser和Mary Fieser的Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,New York(1967-1999 ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括附录(亦经由Beilstein在线数据库取得)中的方法制备)。(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备提供于US 2018-0051012A1的实施例1中，出于所有目的将其全文特此并入本申请以供参考。4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的制备在US 8,859,577的实施例9中，出于所有目的将其全文特此并入本申请以供参考。
GLP-1R激动剂/ACCi组合
实施方案A、B和C涉及GLP-1R激动剂(包括本申请中所述的GLP-1R激动剂)与ACC抑制剂4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐的组合。
实施方案A1为实施方案A的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案A2为实施方案A或A1的进一步的实施方案，GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案A3为实施方案A2的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案A4为实施方案A的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案A5为实施方案A4的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案A6为实施方案A5的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案A7为实施方案A或实施方案A1至A5的任意一个的进一步的实施方案，其中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐为4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐。
实施方案A8为实施方案A7的进一步的实施方案，其中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐为晶型。
实施方案A9为实施方案A8的进一步的实施方案，其中在晶型中的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸与2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇的比例为1:1。
实施方案A10为实施方案A8或A9的进一步的实施方案，其中晶型为无水晶型。
实施方案A11为实施方案A10的进一步的实施方案，其中无水晶型具有包含在9.6、10.7和11.3 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案A12为实施方案A10或A11的进一步的实施方案，其中无水晶型具有包含在1511、1561和1615cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
实施方案A13为实施方案A10至A12的任意一个的进一步的实施方案，其中无水晶型具有包含在22.9、146.2和161.9ppm，±0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案A14为实施方案A13的进一步的实施方案，其中无水晶型具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在1511和1615cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱及包含在22.9、146.2或161.9ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案A15为实施方案A8或A9的进一步的实施方案，其中晶型为三水合物结晶。
实施方案A16为实施方案A15的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有包含在8.4、9.0和10.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案A17为实施方案A15或A16的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有包含在1507、1557和1610cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
实施方案A18为实施方案A15至A17的任意一个的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有包含在19.2、149.5和163.8ppm，±0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案A19为实施方案A18的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：
包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案，
包含在1557和1610cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱，及
包含在19.2、149.5或163.8ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案A20为实施方案A18的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案及包含在1507、1557或1610cm-1，±2cm-1的至少一个峰位移的拉曼光谱。
实施方案A21为实施方案A18的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案及包含在19.2、149.5或163.8ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案A22为实施方案A或实施方案A1至A12的任意一个的进一步的实施方案，所述的组合物另外包含至少一种其他药剂。
实施方案A23为实施方案A22的进一步的实施方案，其中所述的至少一种其他药剂选自由下列各项组成的组：乙酰-CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲类、氯茴苯酸类、α-淀粉酶抑制剂、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍类、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉鲁肽、索马鲁肽、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、葡萄糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉碱棕榈酰基转移酶抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、盐皮质类固醇受体抑制剂、TORC2抑制剂、CCR2和/或CCR5抑制剂、PKC同种型(例如，PKCα、PKCβ、PKCγ)抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、丝氨酸棕榈酰基转移酶抑制剂、GPR81调节剂、GPR39调节剂、GPR43调节剂、GPR41调节剂、GPR105调节剂、Kv1.3调节剂、视黄醇结合蛋白4调节剂、糖皮质类固醇受体调节剂、促生长素抑制素受体调节剂、PDHK2或PDHK4抑制剂或调节剂、MAP4K4抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂及RXRα调节剂。
实施方案B1为实施方案B的进一步的实施方案，其中疾病或病症为脂肪肝。
实施方案B2为实施方案B的进一步的实施方案，其中疾病或病症为非酒精性脂肪肝疾病。
实施方案B3为实施方案B的进一步的实施方案，其中疾病或病症为非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案B4为实施方案B的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案B5为实施方案B的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案B6为实施方案B的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化与伴有肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案B7为实施方案B的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化与伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案B8为实施方案B或实施方案B1至B7的任意一个的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案B9为实施方案B8的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案B10为实施方案B9的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案B11为实施方案B或实施方案B1至B7的任意一个的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案B12为实施方案B11的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案B13为实施方案B12的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案B14为实施方案B或实施方案B1至B13的任意一个的进一步的实施方案，其中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐为4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐。
实施方案B15为实施方案B14的进一步的实施方案，其中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐为晶型。
实施方案B16为实施方案B15的进一步的实施方案，其中在晶型中的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸与2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇的比例为1:1。
实施方案B17为实施方案B15或B16的进一步的实施方案，其中晶型为无水晶型。
实施方案B18为实施方案B17的进一步的实施方案，其中无水晶型具有包含在9.6、10.7和11.3 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案B19为实施方案B17或B18的进一步的实施方案，其中无水晶型具有包含在1511、1561和1615cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
实施方案B20为实施方案B17至B19的任意一个的进一步的实施方案，其中无水晶型具有包含在22.9、146.2和161.9ppm，±0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案B21为实施方案B20的进一步的实施方案，其中无水晶型具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在1511和1615cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱及包含在22.9、146.2或161.9ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案B22为实施方案B15或B16的进一步的实施方案，其中晶型为三水合物结晶。
实施方案B23为实施方案B22的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有包含在8.4、9.0和10.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案B24为实施方案B22或B23的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有包含在1507、1557和1610cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
实施方案B25为实施方案B22至B24的任意一个的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有包含在19.2、149.5和163.8ppm，±0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案B26为实施方案B25的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：
包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案，
包含在1557和1610cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱，及
包含在19.2、149.5或163.8ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案B27为实施方案B25的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案及包含在1507、1557或1610cm-1，±2cm-1的至少一个峰位移的拉曼光谱。
实施方案B28为实施方案B25的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案及包含在19.2、149.5或163.8ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案B29为实施方案B或实施方案B1至B28的任意一个的进一步的实施方案，该方法另外包括施用至少一种其他药剂。
实施方案C1为实施方案C的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案C2为实施方案C1的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案C3为实施方案C2的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案C4为实施方案C的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案C5为实施方案C4的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案C6为实施方案C5的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案C7为实施方案C或实施方案C1至B6的任意一个的进一步的实施方案，其中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐为4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐。
实施方案C8为实施方案C7的进一步的实施方案，其中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐为晶型。
实施方案C9为实施方案C8的进一步的实施方案，其中在晶型中的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸与2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇的比例为1:1。
实施方案C10为实施方案C8或C9的进一步的实施方案，其中晶型为无水晶型。
实施方案C11为实施方案C10的进一步的实施方案，其中无水晶型具有包含在9.6、10.7和11.3 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案C12为实施方案C10或C11的进一步的实施方案，其中无水晶型具有包含在1511、1561和1615cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
实施方案C13为实施方案C10至C12的任意一个的进一步的实施方案，其中无水晶型具有包含在22.9、146.2和161.9ppm，±0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案14为实施方案C13的进一步的实施方案，其中无水晶型具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在1511和1615cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱及包含在22.9、146.2或161.9ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案C15为实施方案C8或BC9的进一步的实施方案，其中晶型为三水合物结晶。
实施方案C16为实施方案C15的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有包含在8.4、9.0和10.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案C17为实施方案C15或C16的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有包含在1507、1557和1610cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
实施方案C18为实施方案C15至C16的任意一个的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有包含在19.2、149.5和163.8ppm，±0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案C19为实施方案C18的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：
包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案，
包含在1557和1610cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱，及
包含在19.2、149.5或163.8ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案C20为实施方案C18的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案及包含在1507、1557或1610cm-1，±2cm-1的至少一个峰位移的拉曼光谱。
实施方案C21为实施方案C18的进一步的实施方案，其中三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案及包含在19.2、149.5或163.8ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施方案C22为实施方案C或实施方案C1至C21的任意一个的进一步的实施方案，该方法另外包括施用至少一种其他药剂。
在本发明的治疗方法的每个实施方案(包括实施方案B、实施方案B1至B29、实施方案C和实施方案C1至C29)中，每个GLP-1R激动剂及ACC抑制剂可存在于相同的组合物中或单独的组合物中。GLP-1R激动剂与ACC抑制剂的组合量对本申请中所述的方法为治疗有效的。即使当GLP-1R激动剂及ACC抑制剂存在于单独的组合物中时，他们可以同时或依序被施用；且当他们依序施用时，他们可以任何顺序被施用。
GLP-1R激动剂/KHKi组合
实施方案D、E和F涉及GLP-1R激动剂(包括本申请中所述的GLP-1R激动剂)与KHKi抑制剂[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐的组合。
实施方案D1为实施方案D的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案D2为实施方案D或D1的进一步的实施方案，GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案D3为实施方案D2的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案D4为实施方案D的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；3
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案D5为实施方案D4的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案D6为实施方案D5的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一些实施方案中，三(羟甲基)氨基甲烷盐为晶型，例如本申请中所述的晶型。
实施方案D7为实施方案D或实施方案D1至D6的任意一个的进一步的实施方案，其中[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐为[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸。
实施方案D8为实施方案D7的进一步的实施方案，其中[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸为晶型。
实施方案D9为实施方案D8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在9.0、10.4、15.0和21.4 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案D10为实施方案D8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在9.0、15.019.6、21.4和26.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案D11为实施方案D8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在10.4、11.5、15.0、19.6和26.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案D12为实施方案D或实施方案D1至D11的任意一个的进一步的实施方案，其中组合物另外包含至少一种其他药剂。
实施方案E1为实施方案E的进一步的实施方案，其中疾病或病症为脂肪肝。
实施方案E2为实施方案E的进一步的实施方案，其中疾病或病症为非酒精性脂肪肝疾病。
实施方案E3为实施方案E的进一步的实施方案，其中疾病或病症为非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案E4为实施方案E的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案E5为实施方案E的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案E6为实施方案E的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化与伴有肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案E7为实施方案E的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化与伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案E8为实施方案E或实施方案E1至E7的任意一个的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案E9为实施方案E8的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案E10为实施方案E9的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案E11为实施方案E或实施方案E1至E7的任意一个的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案E12为实施方案E11的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案E13为实施方案E12的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一些实施方案中，三(羟甲基)氨基甲烷盐为晶型，例如本申请中所述的晶型。
实施方案E14为实施方案E或实施方案E1至E13的任意一个的进一步的实施方案，其中[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐为[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸(游离酸)。
实施方案E15为实施方案E14的进一步的实施方案，其中[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸为晶型。
实施方案E16为实施方案E15的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在9.0、10.4、15.0和21.4 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案E17为实施方案E15的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在9.0、15.019.6、21.4和26.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案E18为实施方案E15的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在10.4、11.5、15.0、19.6和26.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案E19为实施方案E或实施方案E1至E18的任意一个的进一步的实施方案，该方法另外包括施用至少一种其他药剂。
实施方案F1为实施方案F的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案F2为实施方案F1的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案F3为实施方案F2的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案F4为实施方案F的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案F5为实施方案F4的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案F6为实施方案F5的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一些实施方案中，三(羟甲基)氨基甲烷盐为晶型，例如本申请中所述的晶型。
实施方案F7为实施方案F或实施方案F1至F6的任意一个的进一步的实施方案，其中[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐为[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸。
实施方案F8为实施方案F7的进一步的实施方案，其中[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸为晶型。
实施方案F9为实施方案F8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在9.0、10.4、15.0和21.4 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案F10为实施方案F8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在9.0、15.019.6、21.4和26.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案F11为实施方案F8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在10.4、11.5、15.0、19.6和26.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施方案F12为实施方案F或实施方案F1至F11的任意一个的进一步的实施方案，其中所述方法另外包括施用至少一种其他药剂。
在本发明的治疗方法的每个实施方案(包括实施方案E、实施方案E1至E19、实施方案F和实施方案F1至F12)中，每个GLP-1R激动剂及KHK抑制剂可存在于相同的组合物中或单独的组合物中。GLP-1R激动剂与KHK抑制剂的组合量对本申请中所述的方法为治疗有效的。即使当GLP-1R激动剂及KHK抑制剂存在于单独的组合物中时，他们可以同时或依序被施用；且当他们被依序施用时，他们可以任何顺序被施用。
GLP-1R激动剂/DGAT2抑制剂组合
实施方案G、H和I涉及GLP-1R激动剂(包括本申请中所述的GLP-1R激动剂)与DGAT2抑制剂(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合。
实施方案G1为实施方案G的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案G2为实施方案G或G1的进一步的实施方案，GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案G3为实施方案G2的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案G4为实施方案G的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案G5为实施方案G4的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案G6为实施方案G5的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一些实施方案中，三(羟甲基)氨基甲烷盐为晶型，例如本申请中所述的晶型。
实施方案G7为实施方案G或实施方案G1至G6的任意一个的进一步的实施方案，其中(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐为(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺。
实施方案G8为实施方案G7的进一步的实施方案，其中(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺为晶型。
实施方案G9为实施方案G8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在5.3、7.7、15.4 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案(1型)。
实施方案G10为实施方案G8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在6.5、9.3、13.6 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案(2型)。
实施方案G11为实施方案G或实施方案G1至G10的任意一个的进一步的实施方案，其中组合物另外包含至少一种其他药剂。
实施方案H1为实施方案H的进一步的实施方案，其中疾病或病症为脂肪肝。
实施方案H2为实施方案H的进一步的实施方案，其中疾病或病症为非酒精性脂肪肝疾病。
实施方案H3为实施方案H的进一步的实施方案，其中疾病或病症为非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案H4为实施方案H的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案H5为实施方案H的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案H6为实施方案H的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化与伴有肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案H7为实施方案H的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化与伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案H8为实施方案H或实施方案H1至H7的任意一个的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案H9为实施方案H8的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案H10为实施方案H9的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案H11为实施方案H或实施方案H1至H7的任意一个的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案H12为实施方案H11的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案H13为实施方案H12的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一些实施方案中，三(羟甲基)氨基甲烷盐为晶型，例如本申请中所述的晶型。
实施方案H14为实施方案H或实施方案H1至H13的任意一个的进一步的实施方案，其中(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐为(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺。
实施方案H15为实施方案H14的进一步的实施方案，其中(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺为晶型。
实施方案H16为实施方案H15的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在5.3、7.7、15.4 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案(1型)。
实施方案H17为实施方案H15的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在6.5、9.3、13.6 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案(2型)。
实施方案H18为实施方案H或实施方案H1至E17的任意一个的进一步的实施方案，该方法另外包括施用至少一种其他药剂。
实施方案I1为实施方案I的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案I2为实施方案I1的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案I3为实施方案I2的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案I4为实施方案I的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案I5为实施方案I4的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案I6为实施方案I5的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一些实施方案中，三(羟甲基)氨基甲烷盐为晶型，例如本申请中所述的晶型。
实施方案I7为实施方案I或实施方案I1至I6的任意一个的进一步的实施方案，其中(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐为(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺。
实施方案I8为实施方案I7的进一步的实施方案，其中(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺为晶型。
实施方案I9为实施方案I8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在5.3、7.7、15.4 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案(1型)。
实施方案I10为实施方案I8的进一步的实施方案，其中晶型具有包含在6.5、9.3、13.6 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案(2型)。
实施方案I11为实施方案I或实施方案I1至I10的任意一个的进一步的实施方案，其中组合物另外包含至少一种其他药剂。
在本发明的治疗方法的每个实施方案(包括实施方案E、实施方案H1至H18、实施方案F和实施方案I1至I11)中，每个GLP-1R激动剂及DGAT2抑制剂可存在于相同的组合物中或单独的组合物中。GLP-1R激动剂与DGAT2抑制剂的组合量对本申请中所述的方法为治疗有效的。即使当GLP-1R激动剂及DGT2抑制剂存在于单独的组合物中时，他们可以同时或依序被施用；且当他们被依序施用时，他们可以任何顺序被施用。
GLP-1R激动剂/FXR激动剂组合
实施方案J、K和L涉及GLP-1R激动剂(包括本申请中所述的GLP-1R激动剂)与FXR激动剂2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(亦称为托品费索)或其药学上可接受的盐的组合。
实施方案J1为实施方案J的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案J2为实施方案J或J1的进一步的实施方案，GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案J3为实施方案J2的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案J4为实施方案J的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案J5为实施方案J4的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案J6为实施方案J5的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一些实施方案中，三(羟甲基)氨基甲烷盐为晶型，例如本申请中所述的晶型。
实施方案J7为实施方案J或实施方案J1至J6的任意一个的进一步的实施方案，其中2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐为2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸。
实施方案J8为实施方案J或实施方案J1至J7的任意一个的进一步的实施方案，其中组合物另外包含至少一种其他药剂。
实施方案K1为实施方案K的进一步的实施方案，其中疾病或病症为脂肪肝。
实施方案K2为实施方案K的进一步的实施方案，其中疾病或病症为非酒精性脂肪肝疾病。
实施方案K3为实施方案K的进一步的实施方案，其中疾病或病症为非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案K4为实施方案K的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案K5为实施方案K的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案K6为实施方案K的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化与伴有肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案K7为实施方案K的进一步的实施方案，其中疾病或病症为伴有肝硬化与伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎。
实施方案K8为实施方案K或实施方案K1至K7的任意一个的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案K9为实施方案K8的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案K10为实施方案K9的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案K11为实施方案K或实施方案K1至K7的任意一个的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案K12为实施方案K11的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案K13为实施方案K12的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一些实施方案中，三(羟甲基)氨基甲烷盐为晶型，例如本申请中所述的晶型。
实施方案K14为实施方案K或实施方案K1至K13的任意一个的进一步的实施方案，其中2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐为2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸。
实施方案K15为实施方案K或实施方案K1至K14任意一种进一步的实施方案，该方法另外包括施用至少一种其他药剂。
实施方案L1为实施方案L的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
实施方案L2为实施方案L1的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
实施方案L3为实施方案L2的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施方案L4为实施方案L的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
实施方案L5为实施方案L4的进一步的实施方案，其中GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，GLP-1R激动剂为药学上可接受的盐。
实施方案L6为实施方案L5的进一步的实施方案，其中药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。在另一些实施方案中，三(羟甲基)氨基甲烷盐为晶型，例如本申请中所述的晶型。
实施方案L7为实施方案L或实施方案L1至L6的任意一个的进一步的实施方案，其中2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐为2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸。
实施方案L8为实施方案L或实施方案L1至L7的任意一个的进一步的实施方案，其中组合物另外包含至少一种其他药剂。
在本发明的治疗方法的每个实施方案(包括实施方案K、实施方案K1至K15、实施方案L和实施方案L1至L8)中，每个GLP-1R激动剂及FXR激动剂可存在于相同的组合物中或单独的组合物中。GLP-1R激动剂与FXR激动剂的组合量对本申请中所述的方法为治疗有效的。即使当GLP-1R激动剂及FXR激动剂存在于单独的组合物中时，他们可以同时或依序被施用；且当他们被依序施用时，他们可以任何顺序被施用。
组合药剂
在本发明的组合中的化合物(在组合物或方法中)可单独施用，或作为单独的药剂或以固定剂量的组合或与一种或多种额外的治疗剂组合一起施用。当组合施用时，各组分可在相同的时间(亦即同时)或在不同的时间点内以任何顺序依序施用。因此，各组分可单独，但在足够接近的时间内施用，提供所想要的治疗效应。因此，本申请中所述的治疗方法包括使用组合药剂施用组合中的两种或更多种剂。
组合药剂以治疗有效量施用患者或哺乳动物。“治疗有效量”意指当单独或与额外的治疗剂组合施用给哺乳动物时有效治疗所需要的疾病/病症(例如，NASH)的本发明化合物的量。
适合的抗糖尿病药的实例包括(例如，胰岛素、二甲双胍、DPPIV抑制剂、GLP-1激动剂、类似物和模拟物、SGLT1和SGLT2抑制剂)。适合的抗糖尿病药包括乙酰-CoA羧化酶-(ACC)抑制剂(诸如那些于WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555和WO2008065508中所述的)、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂(诸如那些于WO09016462或WO2010086820中所述者，AZD7687或LCQ908)、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲(例如，乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氢磺丙脲(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲、妥拉磺脲(tolazamide)和甲苯磺丁脲(tolbutamide))、氯茴苯酸类、α-淀粉酶抑制剂(例如，淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他汀(trestatin)和AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星(pradimicin)-Q和沙伯他汀(salbostatin))、PPARγ激动剂(例如，巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、依沙格列酮(isaglitazone)、吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ激动剂(例如，CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB-219994)、双胍类(例如，二甲双胍)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂，诸如激动剂(例如，艾塞丁-3和艾塞丁-4)、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽
Figure BDA0003363737300001131
阿必鲁肽、利西拉肽、度拉鲁肽、索马鲁肽、NN-9924、TTP-054、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，曲度奎明(trodusquemine)、西替欧醛(hyrtiosal)萃取物和由Zhang,S.等人，Drug DiscoveryToday,12(9/10),373-381(2007)所公开的化合物)、SIRT-1活化剂(例如，白藜芦醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如，那些于WO2005116014中所述者、西格列汀、维格列汀、阿格列汀、多格列汀、利拉列汀和沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素促分泌剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、葡萄糖激酶活化剂(GKa)(诸如那些于WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中所述者、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂(例如，GSK1362885)、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂(诸如那些于E.C.Chao等人，Nature ReviewsDrug Discovery 9,551-559(July 2010)中所述者，包括达格列净、卡格列净、恩格列净、托格列净(tofogliflozin)(CSG452)、埃格列净、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626和LX4211，以及那些于WO2010023594中所述的)、胰高血糖素受体调节剂(诸如那些于Demong,D.E.等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137中所述的)、GPR119调节剂，特别为激动剂(诸如那些于WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.等人，in Medicinal Chemistry 2009,44,149-170中所述的)(例如，MBX-2982、GSK1292263、APD597和PSN821)、FGF21衍生物或类似物(诸如那些于Kharitonenkov,A.等人，Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4)359-364中所述的)、TGR5(亦称为GPBAR1)受体调节剂，特别为激动剂(诸如那些于Zhong,M.的Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10(4),386-396中所述者和INT777)、GPR40激动剂(诸如那些于Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85中所述的)，包括但不限于TAK-875、GPR120调节剂，特别为激动剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂和SGLT1抑制剂(诸如GSK1614235)。可与本发明化合物组合的抗糖尿病药的另外代表性名单可见于例如WO2011005611的第28页35行至第30页19行。优选的抗糖尿病药为二甲双胍及DPP-IV抑制剂(例如，西格列汀、维格列汀、阿格列汀、多格列汀、利拉列汀和沙格列汀)。其他的抗糖尿病药可能包括肉碱棕榈酰基转移酶抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、盐皮质类固醇受体抑制剂、TORC2抑制剂、CCR2和/或CCR5抑制剂、PKC同种型(例如，PKCα、PKCβ、PKCγ)抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、丝氨酸棕榈酰基转移酶抑制剂、GPR81调节剂、GPR39调节剂、GPR43调节剂、GPR41调节剂、GPR105调节剂、Kv1.3调节剂、视黄醇结合蛋白4调节剂、糖皮质类固醇受体调节剂、促生长素抑制素受体(例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)调节剂；PDHK2或PDHK4抑制剂或调节剂、MAP4K4抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、RXRα调节剂。另外，适合的抗糖尿病药包括由Carpino,P.A.,Goodwin,B.的Expert Opin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51所列出的机制。
适合的抗肥胖药包括11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制剂、硬脂酰-CoA去饱和酶-1(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(诸如西布曲明(sibutramine))、拟交感神经剂、β3肾上腺素激动剂、多巴胺激动剂(诸如溴麦角环肽(bromocriptine))、黑色素细胞-刺激激素类似物、5HT2c激动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦蛋白(OB蛋白质)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(诸如四氢利普司他汀(lipstatin)，亦即奥利司他(orlistat))、食欲抑制剂(诸如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂(例如，NPY Y5拮抗剂)、PYY3-36(包括其类似物)、拟甲状腺素剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质类固醇激动剂或拮抗剂、食欲肽拮抗剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、睫状神经营养因子(诸如可获自Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY及Procter&Gamble Company,Cincinnati,OH的AxokineTM)、人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)抑制剂、生长素释放肽拮抗剂、组织胺3拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U激动剂、MTP/载脂蛋白B抑制剂(例如，肠选择性MTP抑制剂，诸如地洛他派(dirlotapide))、阿片拮抗剂、食欲肽拮抗剂、纳曲酮(naltrexone)与安非他酮(buproprion)的组合及类似的物质。
用于本发明的组合方面的优选抗肥胖药包括肠选择性MTP抑制剂(例如，地洛他派、米瑞他派(mitratapide)和英普他派(implitapide)、R56918(CAS编号403987)和CAS编号913541-47-6)、CCKa激动剂(例如，在PCT公开第WO 2005/116034号或US公开第2005-0267100 A1号中所述的N-苯甲基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂苯并[e]薁-6-基]-N-异丙基乙酰胺)、5HT2c激动剂(例如，氯卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂(例如，在US 6,818,658中所述的化合物)、脂肪酶抑制剂(例如，赛利司他(Cetilistat))、PYY3-36(本申请中所使用的“PYY3-36”包括类似物，诸如聚乙二醇化PYY3-36，例如那些于US公开案2006/0178501中所述的)、阿片拮抗剂(例如，纳曲酮)、纳曲酮与安非他酮的组合、油酰基雌酮(CAS编号180003-17-2)、奥尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普兰林肽(pramlintide)
Figure BDA0003363737300001161
特索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦蛋白、利拉鲁肽、溴麦角环肽、奥利司他、艾塞那肽
Figure BDA0003363737300001162
AOD-9604(CAS编号221231-10-3)、芬特明(phentermine)和托吡酯(topiramate)(商标名：Qsymia)及西布曲明。本发明化合物及组合疗法优选地与运动及合情理的饮食结合施用。
本发明化合物可与下列胆固醇调节剂(包括降胆固醇剂)组合使用：诸如脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/载脂蛋白B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、组合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类(fibrate)、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂或药剂诸如米泊美生(mipomersen)。
适合的降胆固醇剂/降脂质剂及脂质分布疗法的实例包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、NK-104(亦称为伊伐他汀(itavastatin)或尼伐他汀(nisvastatin)或尼贝司他汀(nisbastatin))和ZD-4522(亦称为罗苏伐他汀(rosuvastatin)或阿他伐他汀(atavastatin)或维沙他汀(visastatin)))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸螯合剂(诸如奎斯特兰(questran))；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂加氧酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；及胆固醇酯转移蛋白抑制剂。其他的动脉粥样硬化剂包括PCSK9调节剂。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药剂共同施用，诸如奥利司他、TZD和其他的胰岛素增敏剂、FGF21类似物、二甲双胍、ω-3-酸乙酯(例如，洛瓦扎(Lovaza))、贝特类、HMG CoA-还原酶抑制剂、依泽替米贝(Ezitimbe)、普罗布考(Probucol)、熊去氧胆酸、TGR5激动剂、FXR激动剂、维生素E、甜菜碱、己酮可可碱、CB1拮抗剂、肉碱、N-乙酰基半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、氯卡色林、纳曲酮与安非他酮的组合、SGLT2抑制剂、芬特明、托吡酯、肠降血糖素(GLP和GIP)类似物及血管紧张素受体阻断剂。
在另一个实施方案中，额外的药剂选自由下列各项组成的组：半胱胺或其药学上可接受的盐、胱胺或其药学上可接受的盐、抗氧化性化合物、卵磷脂、维生素B复合物、胆盐制剂、大麻素-1(CB1)受体拮抗剂、大麻素-1(CB1)受体反向激动剂、过氧化物酶体增殖体激活受体活性调节剂、苯并硫氮杂
Figure BDA0003363737300001171
或苯并硫杂环庚三烯化合物、抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTPRU的RNA反义构建体、杂原子连接的经取代的哌啶和其衍生物、能够抑制硬脂酰基辅酶αδ-9去饱和酶的氮杂环戊烷衍生物、具有脂连蛋白的促分泌剂活性或诱导剂活性的酰基酰胺化合物、季铵化合物、格拉默乙酸盐、五聚环蛋白蛋白质、HMG-CoA还原酶抑制剂、N-乙酰基半胱氨酸、异黄酮化合物、大环内酯抗生素、半乳凝集素抑制剂、抗体或以上药剂的任何组合。
额外的治疗剂包括抗凝血剂或凝血抑制剂、抗血小板剂或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂、抗心律不齐药、抗高血压剂、钙离子通道阻断剂(L型和T型)、强心苷、利尿剂、盐皮质类固醇受体拮抗剂、NO得到剂(诸如有机硝酸酯)、NO促进剂(诸如磷酸二酯酶抑制剂)、降胆固醇剂/降脂质剂和脂质分布疗法、抗糖尿病药、抗抑郁剂、抗炎剂(类固醇和非类固醇)、抗骨质疏松剂、激素替代疗法、口服避孕药、抗肥胖药、抗焦虑药、抗增生剂、抗肿瘤剂、抗溃疡剂和抗胃食道逆流病剂、生长激素和/或生长激素促分泌剂、甲状腺模拟物(包括甲状腺激素受体拮抗剂)、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂及抗真菌剂。
包括在ICU环境中所使用的药剂，例如多巴酚丁胺(dobutamine)、多巴胺、肾上腺素(epinephrine)、硝化甘油(nitroglycerin)、硝普盐(nitroprusside)等。
包括可用于治疗血管炎的组合药剂，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、利妥昔单抗(rituximab)等。
在另一个实施方案中，本发明提供其中额外的药剂(第三药剂)为至少一种选自下列药剂的组合：Xa因子抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂和纤维蛋白溶解剂。例示性Xa因子抑制剂包括阿派沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)。与本发明化合物组合使用的适合的抗凝血剂的实例包括肝素(例如，未分级肝素和低分子量肝素，诸如依诺肝素(enoxaparin)和达肝素(dalteparin))。
在另一个优选的实施方案中，额外的药剂(第三药剂)为至少一种选自下列药剂：华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)、未分级肝素、低分子量肝素、合成五碳糖、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿司匹林(aspirin)、伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲芬那酸(mefenamate)、屈昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤维蛋白溶酶原活化物、经修饰的组织纤维蛋白溶酶原活化物、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶及链激酶。
优选的第三药剂为至少一种抗血小板剂。尤其优选的抗血小板剂为阿司匹林及氯吡格雷。
如本申请中所使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示例如通过抑制血小板聚集、黏附或颗粒分泌而抑制血小板功能的药剂。该药剂包括但不限于各种已知的非类固醇抗炎药物(NSAID)，诸如阿司匹林、伊布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康及其药学上可接受的盐或前药。在NSAID的中，以阿司匹林(乙酰基水杨酸或ASA)及COX-2抑制剂(诸如CELEBREX或吡罗昔康)优选。其他适合的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂(例如，替罗非班、依替巴肽和阿昔单抗)、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如，伊非曲班(ifetroban))、血栓烷A2-合成酶抑制剂、PDE-III抑制剂(例如，普达(Pletal)、双嘧达莫(dipyridamole))以及以上药剂的药学上可接受的盐或前药。
如本申请中所使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)亦意欲包括ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，以P2Y12甚至更优选。优选的P2Y12受体拮抗剂包括替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定和氯吡格雷，包括其药学上可接受的盐或前药。氯吡格雷为甚至更优选的药剂。噻氯匹定和氯吡格雷亦为优选的化合物，因为已知他们在使用时对消化道为温和的。
如本申请中所使用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶抑制剂。通过抑制凝血酶使各种经凝血酶介导的过程中断，诸如经凝血酶介导的血小板活化(亦即例如血小板聚集和/或纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂-1和/或血清素的颗粒分泌)和/或纤维蛋白形成。许多凝血酶抑制剂为本领域技术人员已知，且预期所述抑制剂与本发明化合物组合使用。此类抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽、达比加群、肝素、水蛭素、阿加曲班(argatroban)和美拉加群，包括其药学上可接受的盐及前药。硼精氨酸衍生物及硼肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，诸如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其对应的异硫脲鎓(isothiouronium)类似物的C端α-氨基硼酸衍生物。如本申请中所使用的术语水蛭素包括水蛭素的适合的衍生物或类似物，在本申请中称为水蛭肽(hirulog)，诸如二硫酸水蛭素。如本申请中所使用的术语血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂(或血栓溶解物或纤维蛋白溶解物)表示溶解血块(血栓)的药剂。此类药剂包括组织纤维蛋白溶酶原活化物(天然或重组)和其修饰形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、兰替普酶(lanoteplase)(nPA)、VIIa因子抑制剂、PAI-1抑制剂(亦即组织纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂的灭活剂)、α2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和茴酰化纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药学上可接受的盐或前药。如本申请中所使用的术语阿尼普酶是指如例如EP 028,489中所述的茴酰化纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂复合物，将其公开内容特此并入本申请以供参考。如本申请中所使用的术语尿激酶意欲表示双和单链尿激酶两者，后者在本申请中亦称为尿激酶原。
适合的抗心律不齐药的实例包括：I类药剂(诸如普罗帕酮(propafenone))；II类药剂(诸如美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、卡维地洛(carvadiol)和普萘洛尔(propranolol))；III类药剂(诸如索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齐利特(azimilide)和伊布利特(ibutilide))；IV类药剂(诸如地尔硫
Figure BDA0003363737300001201
(ditiazem)和维拉帕米(verapamil))；K+通道开放剂，诸如IAch抑制剂和IKur抑制剂(例如，那些在WO01/40231中所公开的化合物)。
本发明化合物可与抗高血压剂组合使用，且该高血压活性由本领域技术人员根据标准的测定法(例如，测量血压)轻易地测定。适合的抗高血压剂的实例包括：α肾上腺素阻断剂；β肾上腺素阻断剂；钙离子通道阻断剂(例如，地尔硫
Figure BDA0003363737300001202
维拉帕米、硝苯地平(nifedipine)和胺氯地平(amlodipine))；血管舒张剂(例如，联胺肼(hydralazine))、利尿剂(例如，氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯甲噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸三克那汾(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、托拉塞米(torsemide)、呋塞米(furosemide)、马索力明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))；AT-1受体拮抗剂(例如，洛沙坦(losartan)、艾比沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))；ET受体拮抗剂(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及在美国专利第5,612,359号和第6,043,265号中所公开的化合物)；双ET/AII拮抗剂(例如，在WO 00/01389中所公开的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)(例如，吉莫曲拉(gemopatrilat)和硝酸酯)。例示性抗心绞痛剂为伊伐布雷定(ivabradine)。
适合的钙离子通道阻断剂(L型或T型)的实例包括地尔硫
Figure BDA0003363737300001211
维拉帕米、硝苯地平、胺氯地平和米贝地尔(mybefradil)。
适合的强心苷的实例包括毛地黄(digitalis)和哇巴因(ouabain)。
在一个实施方案中，本发明化合物可与一种或多种利尿剂共同施用。适合的利尿剂的实例包括(a)袢利尿剂，诸如呋塞米(诸如LASIXTM)、托拉塞米(诸如DEMADEXTM)、贝美他尼(bemetanide)(诸如BUMEXTM)和依他尼酸(诸如EDECRINTM)；(b)噻嗪型利尿剂，诸如氯噻嗪(诸如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氢氯噻嗪(诸如MICROZIDETM或ORETICTM)、苄噻嗪、氢氟甲噻嗪(诸如SALURONTM)、苄氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪和吲达帕胺(indapamide)(诸如LOZOLTM)；(c)苯并[c]吡咯酮型利尿剂，诸如氯噻酮(诸如HYGROTONTM)和美托拉宗(metolazone)(诸如ZAROXOLYNTM)；(d)喹唑啉型利尿剂，诸如喹乙唑酮(quinethazone)；及(e)保钾利尿剂，诸如氨苯蝶啶(triamterene)(诸如DYRENIUMTM)和阿米洛利(诸如MIDAMORTM或MODURETICTM)。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与袢利尿剂共同施用。在又另一个实施方案中，袢利尿剂选自呋塞米和托拉塞米。在又另一个实施方案中，本发明化合物可与呋塞米共同施用。在又另一个实施方案中，本发明化合物可与托拉塞米共同施用，托拉塞米可选择地为托拉塞米的控制或修饰释放形式。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与噻嗪型利尿剂共同施用。在又另一个实施方案中，噻嗪型利尿剂选自由氯噻嗪和氢氯噻嗪组成的组。在又另一个实施方案中，本发明化合物可与氯噻嗪共同施用。在又另一个实施方案中，本发明化合物可与氢氯噻嗪共同施用。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与苯并[c]吡咯酮型利尿剂共同施用。在又另一个实施方案中，苯并[c]吡咯酮型利尿剂为氯噻酮。适合的盐皮质类固醇受体拮抗剂的实例包括螺内酯和依普利酮(eplerenone)。适合的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括：PDE III抑制剂(诸如西洛他唑(cilostazol))；及PDE V抑制剂(诸如西地那非(sildenafil))。
本领域技术人员应理解本发明化合物亦可与其他的心血管或脑血管治疗(包括PCI、支架植入、涂药支架、干细胞疗法)及医疗装置(诸如植入起搏器、除颤器或心脏再同步化疗法)结合使用。
本申请中所述的各治疗剂(例如，GLP-1R激动剂)及任何额外的治疗剂的剂量通常取决于许多因素而定，包括欲治疗的个体的健康、所欲治疗的程度、同时治疗(如果存在)的性质和种类及治疗频率与所欲效应的性质。各治疗剂的剂量范围通常在以每天每千克个体体重计约0.001mg至约100mg的范围内，优选为以每天每千克个体体重计约0.1mg至约10mg的范围内。然而，亦可能取决于欲治疗的个体的年龄和体重、意欲的施用途径、欲施用的特定的抗肥胖药及类似的物质而需要一些在通用的剂量范围内的可变性。对特定患者具有本发明的效益的剂量范围及最适剂量的决定亦完全在本领域普通技术人员的能力范围内。
根据本发明的治疗方法，本发明化合物或本发明化合物与至少一种额外的药剂的组合(在本申请中称为“组合”)优选地以药物组合物的形式施用给有此治疗需要的个体。在本发明的组合方面中，本发明化合物及至少一种其他药剂(例如，另一抗肥胖药)可单独或以包含两者的药物组合物施用。此施用通常优选的是经口施用。
当本发明化合物与至少一种其他药剂的组合一起施用时，此施用可在时间上依序或同时施用。药物组合通常以同时施用优选。用于依序施用的本发明化合物及额外的药剂可以任何顺序施用。此施用通常优选的是经口施用。此施用尤其优选的是经口及同时施用。当本发明化合物及额外的药剂依序施用时，各药剂的施用可以相同或不同的方式。
根据本发明的方法，本发明化合物或组合优选地以药物组合物的形式施用。因此，本发明化合物或组合可以任何常规经口、直肠、经皮、肠胃外(例如，静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如，粉末、软膏、乳膏、喷雾剂或洗剂)、经颊内或经鼻剂型(例如，喷雾剂、滴剂或吸入剂)单独或一起施用给患者。
本发明化合物或组合可独自施用，但是通常以与本领域中已知及关于意欲的施用途径和标准的药物实践所选择的一种或多种适合的药物赋形剂、助剂、稀释剂或载体的混合物施用。本发明化合物或组合可取决于所欲施用途径及与治疗需求相称的释放特性的特异性来调配以提供立即、延迟、修饰、持续、脉冲或控制型释放剂型。
药物组合物包含通常在组合物的约1％至约75％、80％、85％、90％或甚至95％(以重量计)的范围内的量的本发明化合物或组合，经常在约1％、2％或3％至约50％、60％或70％的范围内，更常在约1％、2％或3％至少于50％的范围内，诸如约25％、30％或35％。
制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法为本领域技术人员已知。例如，参见Remington:The Practice of Pharmacy,Lippincott Williams and Wilkins,Baltimore Md.20.sup.th ed.2000。
适合于肠胃外注射的组合物通常包括药学上可接受的无菌水溶液或不含水的溶液、分散体、悬浮液或乳液，及用于重组成无菌可注射的溶液或分散体的无菌粉末。适合的水性及非水性载体或稀释剂(包括溶剂和介质)的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及类似的物质)、其适合的混合物、三酸甘油酯(包括植物油，诸如橄榄油)及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。优选的载体为可获自Condea Vista Co.,Cranford,N.J.的Miglyol.RTM.品牌的甘油或丙二醇的辛酸/癸酸酯(例如，Miglyol.RTM.812、Miglyol.RTM.829、Miglyol.RTM.840)。适当的流动性可例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)、在分散体的例子中通过维持所需粒径及通过使用表面活性剂来维持。
用于肠胃外注射的所述组合物亦可含有赋形剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。组合物的微生物污染的预防可以各种抗细菌剂及抗真菌剂完成，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及类似的物质。亦可能需要包括等张剂，例如糖、氯化钠及类似的物质。可注射的药物组合物的延长吸收可通过使用能够延迟吸收的物质实现，例如单硬脂酸铝和明胶。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、咀嚼剂、锭剂、丸剂、粉末和多微粒制剂(颗粒剂)。在此类固体剂型中，本发明化合物或组合与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载体混合。适合的赋形剂、稀释剂或载体包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的材料和/或(a)一种或多种填充剂或增量剂(例如，微晶纤维素(自FMC Corp.以AvicelTM取得)、淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸、木糖醇、山梨醇、右旋糖、磷酸氢钙、糊精、α-环糊精、β-环糊精、聚乙二醇、中链脂肪酸、氧化钛、氧化镁、氧化铝及类似的物质)；(b)一种或多种黏合剂(例如，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰(pullulan)、预糊化淀粉、琼脂、黄蓍胶、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶及类似的物质)；(c)一种或多种保湿剂(例如，甘油及类似的物质)；(d)一种或多种崩解剂(例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的复合硅酸盐、碳酸钠、月桂基硫酸钠、淀粉乙醇酸钠(自Edward Mendell Co.以ExplotabTM取得)、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠A型(以Ac-di-solTM取得)、波拉克林(polyacrilin)钾(离子交换树脂)及类似的物质)；(e)一种或多种溶液阻滞剂(例如，石蜡及类似的物质)；(f)一种或多种吸收加速剂(例如，季铵化合物及类似的物质)；(g)一种或多种润湿剂(例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯及类似的物质)；(h)一种或多种吸附剂(例如，高岭土、膨润土及类似的物质)；和/或(i)一种或多种润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、聚氧乙烯硬脂酸酯、鲸蜡醇、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、二甲基聚硅氧烷、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及类似的物质)。在胶囊及片剂的例子中，剂型亦可包含缓冲剂。
类似形式的固体组合物亦可用作软或硬填充型明胶胶囊中的填充剂，该胶囊使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇及类似的物质。
固体剂型(诸如片剂、糖锭剂、胶囊和颗粒剂)可以包衣及壳制备，诸如肠溶性包衣和本领域中熟知的其他包衣。他们亦可含有遮光剂，且亦可具有以延迟方式释放本发明化合物和/或额外的药剂的此类组合物。可使用的包埋组合物的实例为聚合性物质及蜡。如果适当时，药物亦可呈一种或多种的微囊封形式，其具有上述赋形剂。
对于片剂，活性剂通常占少于制剂的50％(以重量计)，例如少于约10％，诸如5％或2.5％(以重量计)。制剂的主要部分包含填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和可选择的调味剂。所述赋形剂的组成为本领域中所熟知。通常，填充剂/稀释剂包含下列组分的两种或更多种的混合物：微晶纤维素、甘露醇、乳糖(所有类型)、淀粉和磷酸二钙。填充剂/稀释剂混合物通常占少于制剂的98％，且优选为少于95％，例如93.5％。优选崩解剂包括Ac-di-solTM、ExplotabTM、淀粉和月桂基硫酸钠。当存在时，崩解剂经常占少于制剂的10％或少于5％，例如约3％。优选润滑剂为硬脂酸镁。当存在时，润滑剂经常占少于制剂的5％或少于3％，例如约1％。
片剂可以通过标准的制片方法制造，例如直接压缩或湿式、干式或熔融制粒、熔融冻凝法和挤压。片剂核心可为单层或多层，且可以本领域中已知适当的保护膜包衣。
用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了本发明化合物或组合以外，液体剂型可含有本领域中常使用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、助溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻籽油及类似的物质)、Miglyole.RTM.(可获自CONDEA Vista Co.,Cranford,N.J.)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯或所述物质的混合物及类似的物质。
除了此类惰性稀释剂以外，组合物亦可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂及香味剂。
本发明化合物或组合的经口液体剂型包括活性化合物于其中完全溶解的溶液。溶剂的实例包括适合于经口施用的所有药学上有前例的溶剂，特别为那些使本发明化合物于其中显示良好的溶解度的溶剂，例如聚乙二醇、聚丙二醇、食用油及以甘油基和甘油酯为主的系统。以甘油基和甘油酯为主的系统可包括例如下列品牌产品(及对应的通用名产品)：CaptexTM 355 EP(三辛酸/癸酸甘油酯，来自Abitec,Columbus Ohio)、CrodamolTM GTC/C(中链三甘油酯，来自Croda,Cowick Hall,UK)或LabrafacTM CC(中链三甘油酯，来自Gattefosse)、CaptexTM 500P(三乙酸甘油酯(glyceryl triacetate)，亦即三乙酸甘油酯(triacetin)，来自Abitec)、CapmulTM MCM(中链单甘油酯和双甘油酯，来自Abitec)、MigyolTM 812(辛酸/癸酸三甘油酯，来自Condea,Cranford N.J.)、MigyolTM 829(辛酸/癸酸/琥珀酸三甘油酯，来自Condea)、MigyolTM 840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，来自Condea)、LabrafilTM M1944CS(油酰基聚乙二醇-6甘油酯，来自Gattefosse)、PeceolTM(单油酸甘油酯，来自Gattefosse)和MaisineTM 35-1(单油酸甘油酯，来自Gattefosse)。特别关注的是中链(约C8至C10)三甘油酯油类。这些溶剂时常构成组合物的主要部分，亦即大于约50％，经常大于约80％，例如约95％或99％。亦可与溶剂一起包括助剂及添加剂，主要作为味觉掩蔽剂、适口性和调味剂、抗氧化剂、稳定剂、质地和黏度修饰剂及助溶剂。
除了本发明化合物或组合以外，悬浮液可另外包含载体，诸如悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或所述物质的混合物及类似的物质。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地包含栓剂，其可通过将本发明化合物或组合与适合的无刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，该赋形剂或载体在一般室温下为固体，但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中融化，因而释放活性组分。
用于局部施用本发明化合物或组合的剂型包括软膏、乳膏、洗剂、粉末和喷雾剂。将药物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
当化合物难溶于水时(例如，少于约1μg/mL)时，则溶解在非水性溶剂(诸如上文讨论的中链三甘油酯油类)中的液体组合物为所述化合物的优选剂型。
固态无定形分散体(包括以喷雾干燥法所形成的分散体)亦为本发明的难溶性化合物的优选剂型。“固态无定形分散体”意指其中至少一部分的难溶性化合物呈无定形且分散于水溶性聚合物中的固体材料。“无定形”意指难溶性化合物不为晶型。“晶型”意指化合物在各维度皆表现至少100个重复单元的三维度长程有序。因此，术语无定形不仅意欲包括基本上无序的材料，且亦意欲包括可具有略小的有序度，但有序度小于三维度和/或仅于短距离内的材料。无定形材料可以本领域中已知的技术表征，诸如粉末x射线衍射(PXRD)结晶学、固态NMR或热分析技术，诸如差示扫描热量法(DSC)。
在固态无定形分散体中的难溶性化合物的至少大部分(亦即至少约60wt％)优选为无定形。化合物可存在于固态无定形分散体内相对纯的无定形域或区域中，呈均匀地分布于整个聚合物内或所述状态或使中间体介于其间的他们状态的任何组合的化合物的固溶体。固态无定形分散体优选为实质上均匀的，使得无定形化合物尽可能均匀地分散于整个聚合物内。如本申请中所使用的“实质上均匀的”意指存在于固态无定形分散体内相对纯的无定形域或区域中的化合物部分相对地较少，大约少于药物总量的20wt％，且优选少于10wt％。
适合于固态无定形分散体中使用的水溶性聚合物应为惰性，其含义在于他们不以不利的方式与难溶性化合物化学反应，为药学上可接受的且在生理学相关pH(例如，1至8)的水溶液中具有至少一定的溶解度。聚合物可为中性或可离子化的，且在1至8的pH范围的至少一部分内应具有至少0.1mg/mL的水溶解度。
适合与本发明一起使用的水溶性聚合物可为纤维素或非纤维素物质。聚合物在水溶液中可为中性或可离子化的。在所述聚合物的中，以可离子化及纤维素聚合物优选，以可离子化的纤维素聚合物更优选。
例示性水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、醋酞纤维素(CAP)、乙酸1,2,4-苯三酸纤维素(CAT)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO，亦称为泊洛沙姆(poloxamer))及其混合物。尤其优选的聚合物包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、CMEC、CAP、CAT、PVP、泊洛沙姆及其混合物。最优选的是HPMCAS。参见欧洲专利申请公开第0 901 786 A2号，将其公开内容并入本申请以供参考。
固态无定形分散体可根据用于形成固态无定形分散体的任何方法制备，该方法导致难溶性化合物的至少大部分(至少60％)呈无定形态。此类方法包括机械方法、热方法和溶剂方法。例示性机械方法包括研磨和挤压；熔融方法包括高温融合、经溶剂修饰的融合和熔融冻凝方法；及溶剂方法包括非溶剂沉淀、喷涂和喷雾干燥。参见例如下列美国专利，将其相关公开内容并入本申请以供参考：第5,456,923号和第5,939,099号，其说明以挤压方法形成分散体；第5,340,591号和第4,673,564号，其说明以研磨方法形成分散体；及第5,707,646号和第4,894,235号，其说明以熔融冻凝方法形成分散体。在优选的方法中，固态无定形分散体以喷雾干燥形成，如欧洲专利申请公开第0 901 786 A2号中所公开。在此方法中，将化合物及聚合物溶解在溶剂中，诸如丙酮或甲醇，然后通过喷雾干燥快速地自溶液除去溶剂以形成固态无定形分散体。经制备的固态无定形分散体可依需要含有至多约99wt％的化合物，例如1wt％、5wt％、10wt％、25wt％、50wt％、75wt％、95wt％或98wt％。
固态分散体本身可用作为剂型，或其可以用作制备其他剂型，诸如胶囊、片剂、溶液或悬浮液中的制造应用产品(MUP)。水性悬浮液的实例为1：1(w/w)的化合物/经HPMCAS-HF喷雾干燥的分散体的水性悬浮液，含有在2％的聚山梨酯-80中的2.5mg/mL的化合物。用于片剂或胶囊的固态分散体通常与典型地于此类剂型中发现的其他赋形剂或助剂混合。例如，用于胶囊的例示性填充剂含有2：1(w/w)的化合物/经HPMCAS-MF喷雾干燥的分散体(60％)、乳糖(快速流动)(15％)、微晶纤维素(例如，Avicel.sup.(R0-102))(15.8％)、淀粉钠(7％)、月桂基硫酸钠(2％)及硬脂酸镁(1％)。
HPMCAS聚合物自Shin-Etsu Chemical Co.,LTD,Tokyo,Japan分别以低级、中级和高级Aqoa.sup.(R)-LF、Aqoat.sup.(R)-MF和Aqoat.sup.(R)-HF取得。以较高级MF及HF通常优选。
以下段落说明有用于非人动物的例示性制剂、剂量等等。本申请中所述的组合的施用可经口或非经口方式实现。
在本申请中所述的组合中的每一组分的量与另一种药剂一起或组合施用，使得接收有效剂量。经口施用给动物的日剂量通常介于约0.01与约1,000mg/kg体重之间，例如介于约0.01与约300mg/kg体重之间或介于约0.01与约100mg/kg体重之间或介于约0.01与约50mg/kg体重之间，或介于约0.01与约25mg/kg之间，或介于约0.01与约10mg/kg之间，或介于约0.01与约5mg/kg之间。
方便地，本发明化合物(或组合)可载于饮用水中，使得化合物的治疗剂量与日常供水一起摄取。化合物可直接计量至饮用水中，优选地呈液体、水溶性浓缩物(诸如水溶性盐的水溶液)的形式。
本发明化合物(或组合)亦可方便地以原样或以动物饲料补充剂(亦称为预混物或浓缩物)的形式直接添加至饲料中。化合物于赋形剂、稀释剂或载体中的预混物或浓缩物更常用于使药剂内含在饲料中。适合的赋形剂、稀释剂或载体依需要为液体或固体，诸如水、各种粗粉(诸如苜蓿粉、大豆粉、棉籽油粉、亚麻籽油粉、玉米穗轴和玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉)及矿物混合物(诸如常用于家禽饲料中)。特别有效的赋形剂、稀释剂或载体为各自的动物饲料本身；亦即此饲料的一小部分。载体促进化合物均匀分布在与其混合的预混物的最终饲料中。化合物优选地充分混合于预混物及随后于饲料中。在此方面，化合物可分散或溶解在适合的油性介质中(诸如大豆油、玉米油、棉籽油及类似的物质)或挥发性有机溶剂中，然后与载体混合。应理解化合物于浓缩物中的比例能够广泛的变化，因为化合物于最终饲料中的量可通过混合适当比例的预混物与饲料来调整，以获得所欲水平的化合物。
高效价浓缩物可由饲料制造商与蛋白质性载体(诸如上文所述的大豆油粉和其他粗粉)混合以生产浓缩的补充剂，其适合于直接喂食动物。在此类情况下，准许动物食用平常的饮食。可替代选择地，此类浓缩的补充剂可直接添加至饲料中以生产含有治疗有效水平的本发明化合物的营养学上平衡的最终饲料。混合物以标准的程序(诸如在双筒混合机中)充分地混合以确保均匀性。
如果补充剂用作为饲料的顶层调料，则其同样地有助于确保化合物在调制的饲料顶层上的分布均匀性。
有效增加瘦肉沉积且改进瘦肉对脂肪的比例的饮用水及饲料通常通过将本发明化合物与足够量的动物饲料混合来制备，提供在饲料或水中的约10-3至约500ppm化合物。
优选的加药的猪、牛、绵羊及山羊饲料通常含有以每吨饲料计约1至约400克本发明化合物(或组合)，用于所述动物的最适量经常为以每吨饲料计约50至约300克。
优选的家禽及家养宠物饲料经常含有以每吨饲料计约1至约400克，且优选为约10至约400克本发明化合物(或组合)。
用于动物的肠胃外施用的本发明化合物(或组合)可以糊剂或小丸的形式制备且经常在动物的头或耳皮肤下以植入物施用，其中寻求增加的瘦肉沉积及改进的瘦肉对脂肪的比例。
糊剂制剂可通过将药物分散于药学上可接受的油(诸如花生油、芝麻油、玉米油或类似的物质)中来制备。
可添加含有治疗有效量的本申请中所述的组合中的每一组分的丸剂与稀释剂(诸如卡波蜡(carbowax)、巴西棕榈蜡及类似的物质)及润滑剂(诸如硬脂酸镁或钙)以改进制丸方法。
当然，应理解可以多于一种的丸剂施用给动物，以实现提供增加的瘦肉沉积及改进的瘦肉对脂肪的所欲比例的所欲剂量水平。而且，亦可在动物治疗期间定期进行植入，以便于动物体内维持适当的药物水平。
本发明具有几个有利的兽医学特征。对渴望增加宠物动物的瘦肉和/或修整其非所需脂肪的宠物主人或兽医而言，本发明提供可实现此渴望的方式。对家禽、肉牛及猪饲养者而言，利用本发明的方法产出较精瘦的动物，其自肉类工业赢得较高的销售价格。
实施例
除非另有其他说明，否则原料通常自市场来源取得，诸如Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee,WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,NH)、Acros Organics(Fairlawn,NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall,England)及Tyger Scientific(Princeton,NJ)。已使用特定的常用缩写及首字母缩写词，它们可包括：AcOH(乙酸)、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)、CDI(1,1’-羰基二咪唑)、DCM(二氯甲烷)、DEA(二乙胺)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DMF(N,N’-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)、Et2O(二乙醚)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、G或g(克)、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵)、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、H或h(小时)、IPA(异丙醇)、KHMDS(六甲基二硅氮钾)、MeOH(甲醇)、L或l(升)、mL(毫升)MTBE(叔丁基甲醚)、mg(毫克)、NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠)、NaHMDS(六甲基二硅氮钠)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、RH(相对湿度)、RT或rt(室温，其与环境温度相同(约20至25℃))、SEM([2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)及T3P(丙烷膦酸酐)。
1H核磁共振(NMR)光谱在所有的例子中与所提出的结构一致。特征性化学位移(δ)以相对于氘化溶剂中的残留质子信号(在7.27ppm的CHCl3；在3.31ppm的CD2HOD)而以百万之份数给出，且使用主要峰的名称的常规缩写报告：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
ssNMR意指固态NMR。
PXRD意指粉末X射线衍射。
术语“实质上相同”用于说明X射线粉末衍射图案时意指包括其中峰在+/-0.2°2θ的标准偏差范围内的图案。
如本申请中所使用，关于特定晶型的术语“实质上纯”意指晶型包括同一化合物的少于10重量％，优选为少于5重量％，优选为少于3重量％，优选为少于1重量％的任何其他物理形式。
反应在空气中进行，或当使用氧敏感性或湿气敏感性试剂或中间体时，则反应在惰性氛围(氮气或氩气)下进行。在适当时，将反应装置在动态真空下使用热枪干燥且使用无水溶剂(来自Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin的Sure-SealTM产品或来自EMD Chemicals,Gibbstown,NJ的DriSolvTM产品)。使用市售溶剂及试剂，没有进一步纯化。当显示时，反应通过使用Biotage Initiator或Personal Chemistry Emrys Optimizer微波的微波照射进行加热。反应进程使用薄层色谱法(TLC)、液相色谱法-质谱法(LCMS)、高效液相色谱法(HPLC)和/或气相色谱法-质谱法(GCMS)分析监测。TLC在具有荧光显示剂(254nm激发波长)的预涂布的硅胶板上进行，且在UV光下和/或以I2、KMnO-4、CoCl2、磷钼酸和/或钼酸铈铵染色剂显影。LCMS数据在具有Leap Technologies自动取样器、Gemini C18柱、MeCN/水的梯度及TFA、甲酸或氢氧化铵修饰剂的Agilent 1100 Series仪器上获取。柱洗脱剂使用正离子及负离子两种模型自100至1200Da扫描的Waters ZQ质谱仪进行分析。亦使用了其他类似的仪器。HPLC数据在使用Gemini或XBridge C18柱、MeCN/水的梯度及TFA或氢氧化铵修饰剂的Agilent 1100 Series仪器上获取。GCMS数据使用具有HP 6890注射器、HP-1柱(12m×0.2mm×0.33μm)及氦载运气体的Hewlett Packard 6890烘箱获取。样品在使用电子游离自50至550Da扫描的HP 5973质量选择性检测器上进行分析。通过使用IscoCombiFlash Companion、AnaLogix IntelliFlash 280、Biotage SP1或Biotage IsoleraOne仪器及预装填的IscoRediSep或Biotage Snap二氧化硅筒的中效液相色谱法(MPLC)进行纯化。使用Berger或Thar仪器；ChiralPAK-AD、-AS、-IC、Chiralcel-OD或-OJ柱；及与MeOH、EtOH、iPrOH或MeCN的CO2混合物(单独或使用TFA或iPrNH2修饰)的手性超临界流体色谱法(SFC)进行手性纯化。使用UV检测以触发级份收集。
由LCMS分析报告质谱数据。由大气压化学电离(APCI)、电喷洒电离(ESI)、电子冲击电离(EI)或电子散射(ES)游离源进行质谱法(MS)。由液相色谱法-质谱法(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱法-质谱法(GCMS)仪器报告质谱数据。符号◆表示在质谱中观察到的氯同位素图案。质子核磁光谱法(1H NMR)化学位移自四甲基硅烷的低磁场以百万之份数给出且记录于300、400、500或600MHz Varian光谱仪上。化学位移以参考氘化溶剂残留峰的百万之份数(ppm，δ)表示。峰形状说明如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br s，宽单峰；app，表观。分析型SFC数据在如上所述的Berger分析仪器上获取。旋光度数据在PerkinElmer型343偏光计上使用1dm槽获取。硅胶色谱法主要使用中压力Biotage或ISCO系统进行，该系统使用由各种市场供货商(包括Biotage和ISCO)预装填的柱。微分析由Quantitative Technologies Inc.进行且在计算值的0.4％之内。
除非另有其他注明，否则化学反应在室温/环境温度(约摄氏23度)进行。
下文所述的化合物及中间体通常使用以ChemBioDraw Ultra，12.0版(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,Massachusetts)所提供的命名常规命名。以ChemBioDraw Ultra，12.0版所提供的命名常规为本领域技术人员所熟知，且据信以ChemBioDraw Ultra，12.0版所提供的命名常规通常与有机化学命名法的IUPAC(国际纯化学和应用化学联合会)建议及CAS索引规则相符。除非另有其他注明，否则所有的反应物在市场上获得，没有进一步纯化，或使用文献中已知的方法制备。
使用手性分离法以分离在制备本发明化合物期间的一些中间体的对映异构体或非对映异构体。当进行手性分离法时，经分离的对映异构体根据他们洗脱的顺序而标示为ENT-1或ENT-2(或DIAST-1或DIAST-2)。在一些实施方案中，标示为ENT-1或ENT-2的对映异构体可用作为原料以制备其他的对映异构体或非对映异构体。在此类情况下，经制备的所得对映异构体根据它们的原料而分别标示为ENT-X1及ENT-X2；同样地，经制备的非对映异构体根据它们的原料而分别标示为DIAST-X1及DIAST-X2。在使用多种中间体的合成中，类似地使用DIAST-Y及DIAST-Z命名法。
关于具有两个手性中心的化合物，在各立体中心的立体异构体在不同的时间分离。中间体或实施例的ENT-1或ENT-2(或DIAST-1或DIAST-2)的标示是指在该步骤进行分离的洗脱顺序。应理解当在具有两个或更多个中心的化合物中分离出手性中心的立体异构体时，经分离的对映异构体彼此为非对映异构体。举例来说但非限制，实施例15和16具有两个手性中心。当中间体C36分离成ENT-1(给出中间体P17)及ENT-2(给出中间体P18)时，分离环丙基部分的手性中心。然后使用P18制备C70，其具有一个在环丙基手性碳上的富集立体异构体及在二氧杂环戊烷碳上的立体异构体的混合物。然后将C70分离成在二氧杂环戊烷碳上的DIAST-Y1，给出中间体C71，及在二氧杂环戊烷碳上的DIAST-Y2，给出中间体C72，该两种中间体富集单一立体异构体。然后使用C71制备实施例15，其名称经鉴定为2-{6-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X1，三氟乙酸盐[来自P18，经由C71]。在所述制备中，在混合物经历分离程序后，手性中心在该中心附近以“abs”鉴定，应理解经分离的对映异构体可能不是纯对映异构体。典型地，富集的各手性中心处的对映异构体占经分离的材料的>90％。优选地，富集的各中心处的对映异构体占混合物的>98％。
在一些实施例中，对映异构体的旋光度使用旋光计测量。根据其所观察的旋光数据(或其特异性旋光数据)，以顺时针旋转的对映异构体经标示为(+)-对映异构体及以反时针旋转的对映异构体经标示为(-)-对映异构体。外消旋化合物以未绘出或说明的立体化学表明，或以结构旁出现的(+/-)表明；在后者的例子中，所表明的立体化学代表化合物的取代基的相对(而非绝对)构型。
通过可检测的中间体继续进行的反应通常接着进行LCMS，且在添加后续的试剂前容许反应进行至完全转化。关于参考其他实施例或方法的程序的合成，可改变反应条件(反应时间和温度)。在反应后通常接着进行薄层色谱法或质谱法，且在适当时进行后处理。纯化在各实验之间可能不同：通常选择用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比例以提供适当的Rf或保留时间。在所述制备例及实施例中的所有原料从市场上取得或可以本领域中已知或如本申请中所述的方法制备。
术语“浓缩”、“蒸发”及“在真空中浓缩”是指在减压下以低于60℃的浴温的旋转式蒸发器上除去溶剂。缩写“min”和“h”分别代表“分钟”和“小时”。术语“TLC”是指薄层色谱法，“室温或环境温度”意指介于18至25℃之间的温度，“GCMS”是指气相色谱法-质谱法，“LCMS”是指液相色谱法-质谱法，“UPLC”是指超效液相色谱法，及“HPLC”是指高压液相色谱法，“SFC”是指超临界流体色谱法。
氢化可在指定的溫度下，在帕尔(Parr)振荡器中在加压氢气下或在Thales-nanoH-Cube流动氢化装置中在全氢气及介于1至2mL/min之间的流速下进行。
使用程序中所注明的方法测量了HPLC、UPLC、LCMS、GCMS及SFC保留时间。
中间体的制备例及实施例
制备例P1
4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(P1)
Figure BDA0003363737300001361
步骤1. 2-溴-6-[(4-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基]苯酚(C1)的合成
此实验以两个相同规模的批次进行。将正丁基锂(2.5M溶液于己烷中；32.8mL，82.0mmol)缓慢地添加至二乙醚(100mL)中的1-溴-4-氯-2-氟苯(17.2g，82.1mmol)的-70℃溶液中，同时使反应混合物的温度维持在低于-60℃下。在反应混合物在-70℃下搅拌20分钟后，缓慢地添加在二乙醚(100mL)中的3-溴-2-羟基苯甲醛(5.5g，27mmol)的溶液，同时使反应温度维持在低于-60℃下。在-70℃下再搅拌1小时后，将反应在-70℃下以添加氯化铵水溶液(50mL)淬灭且将所得混合物以水(100mL)稀释。此时合并两个批次且以乙酸乙酯(400mL)萃取；将有机层以氯化钠饱和水溶液(200mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。以硅胶色谱法(梯度：在石油醚中的0％至7％的乙酸乙酯)得到作为白色固体的C1。合并的收率：15.7g，47.4mmol，88％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.44(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.15(br dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.80(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.31(d,J＝4.8Hz,1H),3.02(br d,J＝4.9Hz,1H)。
步骤2. 4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯(C2)的合成
将水(105mL)中的过碘酸钠(25.4g，119mmol)的溶液添加至甲醇(450mL)中的C1(15.7g，47.4mmol)的溶液中，且将反应混合物在30℃下搅拌16小时，随即于真空中浓缩。在残余物以二氯甲烷(500mL)稀释后，将其以水(500mL)清洗。然后将二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：石油醚)，得到作为白色固体的C2。收率：10.0g，30.3mmol，64％。从以相同的方式但是较小的规模进行的实验获得了下列1H NMR数据。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.61(m,2H),7.50(s,1H),7.43(br dd,J＝8,2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.01(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.86(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H)。
步骤3. 4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(C3)的合成
将含有在1,4-二噁烷(80mL)及水(32mL)中的C2(8.00g，24.3mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(9.01g，29.1mmol)、碳酸钠(5.15g，48.6mmol)及[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)[Pd(dppf)Cl2；888mg，1.21mmol]的悬浮液的反应烧瓶抽真空且装入氮气。将此抽真空循环重复两次，然后将反应混合物在90℃下搅拌16小时。在真空中除去溶剂后，将残余物分配在乙酸乙酯(200mL)与水(200mL)之间。将有机层以氯化钠饱和水溶液(100mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。以硅胶上的色谱法(梯度：在石油醚中的0％至4.3％的乙酸乙酯)提供产物，将其与来自使用C2(2.00g，6.07mmol)进行的类似反应的物质合并，得到作为浅黄色胶状物的C3。合并的收率：10.3g，23.8mmol，78％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(dd,J＝8.3,7.8Hz,1H),7.23-7.16(m,3H),6.88-6.83(m,2H),6.81-6.76(m,1H),6.34-6.28(brm,1H),4.10-4.05(m,2H),3.61(br dd,J＝6,5Hz,2H),2.59-2.50(br m,2H),1.48(s,9H)。
步骤4. 4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(P1)的合成
将甲醇(100mL)中的C3(10.3g，23.8mmol)及三(三苯膦)氯化铑(I)(威尔金森氏(Wilkinson’s)催化剂；1.54g，1.66mmol)的溶液在50℃下于氢气下(45psi)搅拌18小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液在减压下浓缩且接受硅胶色谱法(梯度：在石油醚中的0％至9％的乙酸乙酯)。将所得物质与来自使用C3(1.67g，3.87mmol)进行的类似反应的物质合并，得到作为无色胶状物的P1。合并的收率：10.3g，23.7mmol，86％。LCMS m/z456.1◆[M+Na+]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),7.16(s,1H),6.83(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.78-6.69(m,2H),4.35-4.10(br m,2H),2.89-2.71(m,3H),1.89-1.77(m,2H),1.77-1.63(m,2H),1.47(s,9H)。
制备例P2
4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(P2)
Figure BDA0003363737300001381
步骤1. 4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(C4)的合成
将1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(316g，1.83mol)及对甲苯磺酸(6.02g，35.0mmol)添加至甲苯(1.5L)中的3-溴苯-1,2-二酚(330g，1.75mol)的溶液中。反应装置配备有迪恩-斯达克(Dean-Stark)气水分离器且将反应混合物在140℃下加热60小时，随即将溶液在真空中浓缩且使用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：石油醚)；得到作为黄色油与固体的混合物的C4。收率：158g，460mmol，26％。1H NMR(400MHz，氯仿-d):δ7.54(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),6.95(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.75(dd，ABX图案的组分，J＝7.8,1.4Hz,1H),6.70(dd，ABX图案的组分，J＝7.9,7.9Hz,1H),2.11(d,J＝1.1Hz,3H)。
步骤2. 4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(C5)的合成
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(62g，200mmol)及碳酸钠(100g，940mmol)添加至1,4-二噁烷(600mL)中的C4(58.0g，169mmol)的溶液中。在添加[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(6.0g，8.2mmol)后，将反应混合物加热至90℃且搅拌16小时。然后添加水(500mL)且将所得混合物以乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层以氯化钠饱和水溶液(2×500mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。以硅胶色谱法(梯度：在石油醚中的0％至9％的乙酸乙酯)得到作为黄色油状物的C5。收率：56.0g，126mmol，75％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.50(dd,J＝8.2,8.2Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),6.83-6.77(m,2H),6.74(dd，ABX图案的组分，J＝5.4,3.6Hz,1H),6.39-6.33(br m,1H),4.14-4.08(m,2H),3.70-3.56(m,2H),2.66-2.45(m,2H),2.07(d,J＝1.1Hz,3H),1.50(s,9H)。
步骤3. 4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(P2)的合成
将三(三苯膦)氯化铑(I)(威尔金森氏催化剂；8.10g，8.75mmol)添加至甲醇(200mL)中的C5(56.0g，126mmol)的溶液中，且将反应混合物在氢气下(45psi)加热至50℃经18小时。然后将其冷却至25℃且通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩且使用硅胶色谱法纯化两次(第一柱-梯度：在石油醚中的0％至9％的乙酸乙酯；第二柱-梯度：在石油醚中的0％至2％的乙酸乙酯)，得到作为黄色固体的P2。收率：37.0g，82.6mmol，66％。LCMS m/z392.1◆[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51(dd,J＝8.3,8.0Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),6.77(dd，ABC图案的组分，J＝7.8,7.8Hz,1H),6.70(dd，ABC图案的组分，J＝7.7,1.3Hz,1H),6.66(dd，ABC图案的组分，J＝7.8,1.3Hz,1H),4.37-4.13(br m,2H),2.92-2.73(m,3H),2.05(d,J＝1.1Hz,3H),1.90-1.63(m,4H),1.49(s,9H)。
制备例P3
4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶，对甲苯磺酸盐(P3)
Figure BDA0003363737300001401
步骤1. 4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C6)及4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C7)的分离
P2(75.2g，168mmol)分离成其组分对映异构体经由SFC(超临界流体色谱法)[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：4:1的二氧化碳/(含有0.2％的1-氨基丙-2-醇的2-丙醇)]进行。将第一洗脱的化合物标示为C6及将第二洗脱的对映异构体标示为C7。所表明的绝对构型基于以C8进行的单晶X射线结构测定来分配，该C8衍生自C6(参见下文)。
C6-收率：38.0g，84.8mmol，50％。保留时间3.64分钟[柱：Chiral TechnologiesChiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.2％的1-氨基丙-2-醇的2-丙醇；梯度：5％的B经1.00分钟，接着5％至60％的B经8.00分钟；流速：3.0毫升/分钟；背压：120巴]。
C7-收率：36.8g，82.2mmol，49％。保留时间4.19分钟(分析型SFC的条件与用于C6的条件相同)。
步骤2. 4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶，对甲苯磺酸盐(P3)的合成
将乙酸乙酯(36mL)中的C7(1.62g，3.62mmol)的溶液以对甲苯磺酸单水合物(791mg，4.16mmol)处理且在45℃下加热。在23小时后，容许反应混合物冷却至室温且经由过滤收集固体。将其以乙酸乙酯与庚烷的混合物(1:1；2×15mL)冲洗，得到作为白色固体的P3。收率：1.37g，2.63mmol，73％。LCMS m/z 348.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(v br s,1H),8.29(v br s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.88-6.81(m,2H),6.75-6.68(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.11-2.93(m,3H),2.29(s,3H),2.03(s,3H),1.98-1.82(m,4H)。
C6转化成4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶，甲磺酸盐(C8)，用于测定绝对立体化学
Figure BDA0003363737300001421
将对甲苯磺酸(377mg，2.19mmol)添加至乙酸乙酯(5.5mL)中的C6(490mg，1.09mmol)的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌过夜。在以额外的乙酸乙酯稀释后，将反应混合物依序以碳酸氢钠水溶液、水及氯化钠饱和水溶液清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。收率：375mg，1.08mmol，99％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59(dd,J＝8.3.8.3Hz,1H),7.27(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.20(br dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),6.74-6.67(m,2H),3.18-3.09(m,2H),2.88-2.77(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.02(d,J＝0.7Hz,3H),1.85-1.73(m,4H)。
制备在乙酸乙酯中的此游离碱(4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶)的0.1M溶液且经受盐筛选。在此仅说明甲磺酸盐的形成。将甲磺酸(25μL，39μmol)与底物溶液(0.1M；0.25mL，25μmol)的混合物搅拌过夜。然后添加充分的甲醇以溶解存在的固体，且添加乙酸乙酯(3mL)。让所得溶液缓慢地蒸发，没有搅拌，得到C8的晶体；将这些晶体之一用于下文所述的单晶X射线结构测定。
C8的单晶X射线结构测定
单晶X射线分析
在室温下在Bruker D8 Quest衍射仪上进行数据收集。数据收集由ω和
Figure BDA0003363737300001422
扫描所组成。
通过使用SHELX软件包以斜方晶族空间群P212121的内在定相解析了结构。然后将结构以全矩阵最小二乘法精修。发现了所有的非氢原子且使用各向异性位移参数精修。
经由N1_H1X_O4质子转移确认了甲磺酸盐的形成。
从傅立叶差异图发现了位于氮及氧上的氢原子且以约束的距离进行了精修。剩余的氢原子安置在计算出的位置上且让所述氢原子搭坐在它们的载承原子上。最终的精修包括所有氢原子的各向异性位移参数。
使用似然法的绝对结构的分析(霍夫特(Hooft)，2008)使用PLATON(Spek)进行。结果显示绝对结构已经正确地分配；该方法计算出结构正确的概率为100％。霍夫特参数报告为0.02，具有0.0012的esd，及帕森氏(Parson’s)参数报告为0.07，具有0.009的esd。在C7的绝对构型经确认为(R)。
不对称单元由C8的质子化游离碱的一个分子及去质子化甲磺酸的一个分子所组成。最终的R指数为4.6％。最终的差异傅立叶揭示无遗失或错位的电子密度。
相关的晶体、数据收集及精修信息总结于表A中。原子坐标、键长度、键角度及位移参数列于表B至D中。
软件及参考文献
SHELXTL，Version 5.1，Bruker AXS，1997。
PLATON.A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003，36，7-13。
MERCURY，C.F.Macrae，P.R.Edington，P.McCabe，E.Pidcock，G.P.Shields，R.Taylor，M.Towler，and J.van de Streek，J.Appl.Cryst.2006，39，453-457。
OLEX2，O.V.Dolomanov，L.J.Bourhis，R.J.Gildea，J.A.K.Howard，和H.Puschmann，J.Appl.Cryst.2009，42，339-341。
R.W.W.Hooft，L.H.Straver，和A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008，41，96-103。
H.D.Flack，Acta Cryst.1983，A39，867-881。
表A.C8的晶体数据及结构精修。
Figure BDA0003363737300001431
Figure BDA0003363737300001441
表B.C8的原子坐标(x104)和等价各向同性位移参数
Figure BDA0003363737300001452
U(eq)被定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。
Figure BDA0003363737300001451
表C.C8的键长
Figure BDA0003363737300001462
和键角[°]
Figure BDA0003363737300001461
Figure BDA0003363737300001471
Figure BDA0003363737300001481
用于产生等价原子的对称转换。
表D.C8之An各向異性位移參數
Figure BDA0003363737300001491
各向異性位移因子指數係採取下列形式：-2π2[h2 a＊2U11+...+2 h k a＊ b＊ U12]。
Figure BDA0003363737300001492
P3，二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的制备
4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶，二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(P3，二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐)
Figure BDA0003363737300001501
将乙腈(7.5mL)中的C13，游离碱(519mg，1.49mmol)及二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸(278mg，0.719mmol)的溶液在50℃下搅拌1.5小时。让混合物以0.2℃/分钟冷却至室温。在室温下15小时后，将混合物加热至65℃且装入乙腈(15mL)。让混合物以0.2℃/分钟冷却至室温。在室温下15小时后，将混合物加热至54℃。在3小时后，以过滤收集固体且在氮气下于35℃的真空烘箱中干燥，得到作为白色固体的P3，二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(217mg，0.296mmol，20％，82％ee)。
让在50℃下于乙腈(8.0mL)中的P3，二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(217mg，0.296mmol，82％ee)的溶液以0.2℃/分钟冷却至室温。在15小时后，以过滤收集固体且在氮气下于35℃的真空烘箱中干燥，得到作为白色固体的P3，二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(190mg，0.259mmol，88％，88％ee)。LCMS m/z 348.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.9-8.5(br s,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,4H),7.64-7.54(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,4H),6.87-6.78(m,2H),6.69(dd,J＝6.7,2.5Hz,1H),5.58(s,2H),3.37-3.28(m,2H，假定值；经水峰部分地遮蔽),3.05-2.89(m,3H),2.33(s,6H),2.02(s,3H),1.92-1.80(m,4H)。保留时间：峰1(4.97分钟，次峰)和峰2(5.31分钟，主峰){柱：Chiralpak IC-U 3.0×50mm，1.6μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：在甲醇中的0.1％的异丙胺；梯度：10％的B经5.00分钟，接着45％的B经0.6分钟；流速：1.7毫升/分钟；背压：130巴}。
制备例P4
4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(P4)
Figure BDA0003363737300001511
将N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的P2(2.00g，4.46mmol)、氰化锌(734mg，6.25mol)、锌(70.1mg，1.07mmol)、1,1’-双(二苯膦基)二茂铁(dppf；198mg，0.357mmol)及三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(164mg，0.179mmol)的悬浮液在120℃下搅拌16小时，随即将其过滤。将滤液与水(50mL)混合且以乙酸乙酯(3×50mL)萃取；接着将合并的有机层依序以水(30mL)及氯化钠饱和水溶液(20mL)清洗且在真空中浓缩。以硅胶色谱法(梯度：在石油醚中的0％至30％的乙酸乙酯)得到固体，将其以乙腈(15mL)及水(15mL)处理且经历冻干。这得到作为浅黄色固体的P4。收率：1.17g，2.67mmol，60％。LCMS m/z 461.3[M+Na+]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.71(dd,J＝7.7,7.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),6.79(dd，ABC图案的组分，J＝7.7,7.6Hz,1H),6.72(dd，ABC图案的组分，J＝7.8,1.3Hz,1H),6.68(dd，ABC图案的组分，J＝7.8,1.3Hz,1H),4.37-4.14(br m,2H),2.91-2.73(m,3H),2.07(d,J＝1.1Hz,3H),1.89-1.62(m,4H),1.49(s,9H)。
制备例P5和P6
4-溴-2-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯，ENT-1(P5)和4-溴-2-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯，ENT-2(P6)
Figure BDA0003363737300001521
步骤1. 2-溴-6-[羟基(苯基)甲基]苯酚(C9)的合成
将苯基锂(在1-丁氧基丁烷中的1.9M溶液；78.5mL，149mmol)以维持反应温度低于-60℃的速率缓慢地添加至四氢呋喃(70mL)中的3-溴-2-羟基苯甲醛(10.0g，49.7mmol)的-70℃溶液中。将所得悬浮液在-70℃下搅拌1小时，然后让其温热至室温过夜，随即将其倒入0℃的氯化铵水溶液(30mL)中。将此混合物以乙酸乙酯(3×30mL)萃取且将合并的有机层以氯化钠饱和水溶液(30mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。以硅胶色谱法(梯度：在石油醚中的0％至5％的乙酸乙酯)得到作为黄色固体的C9。收率：6.11g，21.9mmol，44％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45-7.28(m,6H),7.22-7.18(m,1H),7.06(brd,J＝7.7Hz,1H),6.77(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),6.06(br s,1H),2.89(br s,1H)。
步骤2. 4-溴-2-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(C10)的合成
将水(175mL)中的过碘酸钠(11.7g，54.7mmol)的溶液添加至甲醇(370mL)中的C9(6.11g，21.9mmol)的溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌40小时，随即将大部分的甲醇经由在真空中浓缩而除去。将所得混合物以二氯甲烷(5×100mL)萃取且将合并的有机层依序以亚硫酸钠水溶液(100mL)及氯化钠饱和水溶液(100mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。以硅胶上的色谱法(洗脱剂：石油醚)得到作为无色油状物的C10。收率：4.50g，16.2mmol，74％。LCMS m/z 278.5(观察到的溴同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.62-7.57(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.04(s,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.79(dd，ABX图案的组分，J＝7.8,1.4Hz,1H),6.75(dd，ABX图案的组分，J＝7.9,7.8Hz,1H)。
步骤3. 4-溴-2-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯，ENT-1(P5)及4-溴-2-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯，ENT-2(P6)的分离
包含C10(5.00g，18.0mmol)的对映异构体使用SFC[柱：Chiral TechnologiesChiralCel OD，10μm；流动相：3:1的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的甲醇)]分离。将第一洗脱的对映异构体标示为ENT-1(P5)及将第二洗脱的对映异构体标示为ENT-2(P6)；两者以黄色油获得。
P5的收率：2.20g，7.94mmol，44％。LCMS m/z 277.0(观察到的溴同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63-7.55(m,2H),7.51-7.42(m,3H),7.04(s,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.80(dd，ABX图案的组分，J＝7.8,1.4Hz,1H),6.75(dd，ABX图案的组分，J＝7.9,7.8Hz,1H)。保留时间3.28分钟(柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-H，4.6×150mm，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％的B经5.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)。
P6的收率：2.00g，7.22mmol，40％。LCMS m/z 276.9(观察到的溴同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63-7.55(m,2H),7.50-7.42(m,3H),7.04(s,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.80(dd，ABX图案的组分，J＝7.8,1.4Hz,1H),6.75(dd，ABX图案的组分，J＝7.9,7.9Hz,1H)。保留时间3.73分钟(分析条件与那些用于P5的条件相同)。
制备例P7
4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(P7)
Figure BDA0003363737300001541
步骤1. 2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶(C11)的合成
将甲苯(25mL)中的5-氯-2-乙炔基吡啶(1.80g，13.1mmol)、3-溴苯-1,2-二酚(2.47g，13.1mmol)及十二羰基三钌(167mg，0.261mmol)的混合物脱气1分钟，然后在100℃下加热16小时。将反应混合物以乙酸乙酯(30mL)稀释且通过硅藻土垫过滤；将滤液在真空中浓缩且使用硅胶色谱法纯化(梯度：在石油醚中的0％至1％的乙酸乙酯)，得到作为黄色油状物的C11。收率：1.73g，5.30mmol，40％。LCMS m/z 325.6(观察到的溴-氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.71(dd，ABX图案的组分，J＝8.4,2.4Hz,1H),7.60(dd，ABX图案的组分，J＝8.4,0.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.76(dd，ABX图案的组分，J＝7.8,1.4Hz,1H),6.72(dd，ABX图案的组分，J＝8.0,7.8Hz,1H),2.10(s,3H)。
步骤2. 4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(C12)的合成
将[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(388mg，0.530mmol)添加至1,4-二噁烷(35mL)及水(6mL)中的C11(1.73g，5.30mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.64g，5.30mmol)及碳酸铯(5.18g，15.9mmol)的悬浮液中。将反应混合物在90℃下搅拌4小时，随即将其以乙酸乙酯(30mL)及水(5mL)稀释。将有机层在真空中浓缩且将残余物经受硅胶色谱法(梯度：在石油醚中的0％至5％的乙酸乙酯)，得到作为黄色胶状物的C12。收率：1.85g，4.31mmol，81％。LCMS m/z451.0◆[M+Na+]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),7.69(dd，ABX图案的组分，J＝8.4,2.4Hz,1H),7.57(dd，ABX图案的组分，J＝8.4,0.8Hz,1H),6.84-6.79(m,2H),6.78-6.73(m,1H),6.39-6.33(br m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.68-3.58(m,2H),2.60-2.51(br m,2H),2.07(s,3H),1.49(s,9H)。
步骤3. 4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(P7)的合成
将甲醇(100mL)中的C12(2.61g，6.08mmol)及三(三苯膦)氯化铑(I)(威尔金森氏催化剂；563mg，0.608mmol)的溶液在真空下脱气，然后以氢气吹洗；此抽真空-吹洗循环共进行三次。然后将反应混合物在60℃下于氢气下(50psi)搅拌16小时，随即将其过滤。将滤液在真空中浓缩且将残余物使用硅胶色谱法纯化(梯度：在石油醚中的0％至10％的乙酸乙酯)；将所得物质与以C12进行的类似的氢化所得物质合并(110mg，0.256mmol)，得到作为浅黄色胶状物的P7。合并的收率：2.05g，4.76mmol，75％。LCMS m/z 431.3◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd，ABX图案的组分，J＝8.4,2.4Hz,1H),7.57(d，AB四重峰的一半，J＝8.4Hz,1H),6.79(dd，ABC图案的组分，J＝7.8,7.7Hz,1H),6.72(dd，ABC图案的组分，J＝7.8,1.3Hz,1H),6.68(br d，ABC图案的组分，J＝7.9Hz,1H),4.32-4.12(br m,2H),2.91-2.73(m,3H),2.05(s,3H),1.90-1.62(m,4H),1.48(s,9H)。
制备例P8和P9
4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，ENT-1(P8)及4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，ENT-2(P9)
Figure BDA0003363737300001561
P7(500mg，1.16mmol)分离成其组分对映异构体使用SFC{柱：Phenomenex LuxAmylose-1，5μm；流动相：9:1二氧化碳/[含有0.2％的(甲醇中的7M氨)的2-丙醇]}实现。将第一洗脱的对映异构体标示为ENT-1(P8)及将第二洗脱的对映异构体标示为ENT-2(P9)。
P8的收率：228mg，0.529mmol，46％。保留时间4.00分钟{柱：Phenomenex LuxAmylose-1，4.6×250mm，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：[含有0.2％的(甲醇中的7M氨)的2-丙醇]；梯度：5％的B经1.00分钟，接着5％至60％的B经8.00分钟；流速：3.0毫升/分钟；背压：120巴}。
P9的收率：229mg，0.531mmol，46％。保留时间4.50分钟(分析条件与那些用于P8的条件相同)。
制备例P10
{4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}乙酸(P10)
Figure BDA0003363737300001571
步骤1. 4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶，对甲苯磺酸盐(C13)的合成
将乙酸乙酯(100mL)中的P2(5.0g，11mmol)及对甲苯磺酸(4.81g，27.9mmol)的溶液在60℃下搅拌2小时，随即将其在真空中浓缩，得到作为黄色胶状物的C13。此物质被直接取用于下一步骤中。LCMS m/z347.9◆[M+H]+。
步骤2.{4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}乙酸乙酯(C14)的合成
将碳酸钾(7.71g，55.8mmol)及溴乙酸乙酯(1.86g，11.2mmol)添加至乙腈(150mL)中的C13(来自先前步骤；≤11mmol)的溶液中且将反应混合物在55℃下搅拌16小时。然后将其过滤，将滤液在真空中浓缩且使用硅胶色谱法纯化(梯度：在石油醚中的0％至30％的乙酸乙酯)，得到作为黄色胶状物的C14。以1H NMR分析，此为不完全纯的材料。收率：3.57g，8.23mmol，经2个步骤得到75％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)；仅C14的峰：δ7.52(dd,J＝8.4,8.0Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),6.77(dd，ABC图案的组分，J＝7.8,7.8Hz,1H),6.72-6.67(m,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.27(s,2H),3.07(m,2H),2.70(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),2.35(ddd,J＝11.5,11.5,2.7Hz,2H),2.04(d,J＝1.1Hz,3H),2.02-1.76(m,4H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3.{4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}乙酸(P10)的合成
将甲醇(80mL)与四氢呋喃(40mL)的混合物中的C14(3.57g，8.23mmol)及氢氧化钠水溶液(3M；13.7mL，41.1mmol)的溶液在25℃下搅拌16小时。在真空中除去溶剂后，将水性残余物以添加1M氢氯酸酸化至pH 7，然后以二氯甲烷与甲醇的混合物(10:1，2×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到作为黄色固体的P10。收率：2.95g，7.27mmol，88％。LCMS m/z 406.2◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.61(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),7.29(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.4,2.0,0.8Hz,1H),6.82(dd，ABC图案的组分，J＝8.3,7.1Hz,1H),6.78-6.72(m,2H),3.65-3.54(br m,2H),3.51(s,2H),3.04-2.88(m,3H),2.23-2.07(m,2H),2.07-1.93(m,2H),2.04(d,J＝1.1Hz,3H)。
制备例P11
2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P11)
Figure BDA0003363737300001591
步骤1. 3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(C15)的合成
将三乙胺(40.7g，402mmol，55.8mL)添加至四氢呋喃(400mL)中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(50g，250mmol)的无色溶液中，接着在室温下逐滴添加在四氢呋喃(100mL)中的2-甲氧基乙胺(30.2g，402mmol)。将所得黄色溶液在55℃下搅拌18小时。将溶液冷却至室温且在减压下浓缩以除去四氢呋喃。将所得黄色固体溶解在乙酸乙酯(800mL)中且以氯化铵饱和水溶液(250mL)清洗。将水相分离且以乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层以氯化钠饱和水溶液(3×250mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以得到成为黄色固体的C15(60.2g，94％)。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.23(d,1H),8.17(br s,1H),7.58(d,1H),7.25(dd,1H),3.95(s,3H),3.69-3.73(m,2H),3.56(m,2H),3.45(s,3H)；LCMS m/z 255.4[M+H]+。
步骤2. 4-氨基-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸甲酯(C16)的合成
将Pd/C(10g，94mmol)添加至甲醇(500mL)中的C15(30g，118mmol)的溶液中。将此反应在室温下于15psi氢气下搅拌18小时。将黑色悬浮液通过硅藻土过滤且将滤饼以甲醇(500mL)清洗。将合并的滤液在真空中浓缩得到作为棕色油状物的C16(26.5g，定量)，其在静置时固化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.48(dd,1H),7.36(d,1H),6.69(d,1H),3.87(s,3H),3.77(br s,2H),3.68(t,2H),3.41(s,3H),3.32(t,2H)；LCMS m/z 224.7[M+H]+。
步骤3. 2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P11)的合成
将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(3.31mL，24.6mmol)添加至四氢呋喃(100mL)中的C16(5.00g，22.3mmol)的溶液中，接着添加对甲苯磺酸单水合物(84.8mg，0.446mmol)。将反应混合物在45℃下加热5小时，随即将其在真空中浓缩；将残余油溶解在乙酸乙酯(10mL)中且加热，直到形成溶液。将此缓慢地搅拌，同时冷却至室温过夜。经由过滤收集沉淀物且以庚烷清洗，得到作为灰色固体的P11。收率：5.73g，20.3mmol，91％。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.12(br s,1H),8.01(br d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.52(t,J＝5.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.74(t,J＝5.1Hz,2H),3.28(s,3H)。
步骤4. 2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，盐酸盐(P11，HCl盐)的合成
将1,4-二噁烷(100mL)中的C16(5.0g，24mmol)的溶液加热至100℃，经由加料漏斗经10小时期间添加1,4-二噁烷(60mL)中的氯乙酸酐(4.1g，24.5mmol)的溶液且将反应混合物在100℃下再搅拌12小时。在隔天，将反应冷却至室温且在减压下除去1,4-二噁烷。将粗制反应混合物溶解在乙酸乙酯中且以碳酸氢钠饱和水溶液清洗。将乙酸乙酯层分离，经硫酸钠干燥且过滤。将1,4-二噁烷中的4M氯化氢溶液(1.1当量)添加至恒定搅拌的乙酸乙酯溶液中。沉淀出成为淡黄色固体的P11的盐酸盐。将悬浮液搅拌1小时，然后以过滤收集P11的盐酸盐，得到黄色固体(6.1g，86％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.64(s,1H),8.30(d,1H),7.92(d,1H),5.32(s,2H),4.84(m,2H),3.99(s,3H),3.83(t,2H),3.31(s,3H)。LCMS m/z283.2[M+H]+。
制备例P12
1-(2-甲氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P12)
Figure BDA0003363737300001611
步骤1. 2-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C17)的合成
将化合物P11(1.59g，5.62mmol)添加至乙腈(15mL)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)与碳酸钾(2.97g，21.5mmol)的15℃混合物中，且将反应混合物在55℃下搅拌12小时。然后与使用P11及哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)进行的类似反应合并且将混合物过滤。在滤液在真空中浓缩后，将残余物经由色谱法在硅胶上纯化(梯度：在石油醚中的0％至60％的乙酸乙酯)，得到作为淡黄色固体的C17。合并的收率：2.30g，5.32mmol，83％。LCMS m/z 433.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),4.58(t,J＝5.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.89(s,2H),3.73(t,J＝5.4Hz,2H),3.46-3.37(br m,4H),3.28(s,3H),2.54-2.44(br m,4H),1.45(s,9H)。
步骤2. 1-(2-甲氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P12)的合成
将乙酸乙酯中氯化氢溶液(20mL)添加至二氯甲烷(80mL)中的C17(2.30g，5.32mmol)的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，随即在真空中浓缩。将残余物以水(20mL)稀释，以添加碳酸氢钠饱和水溶液调整至pH 9至10且以乙酸乙酯与甲醇的混合物(10:1，15×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到作为淡黄色固体的P12。收率：1.68g，5.05mmol，95％。LCMS m/z332.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(br s,1H),7.96(br d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),4.59(t,J＝5.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.86(s,2H),3.75(t,J＝5.5Hz,2H),3.29(s,3H),2.87(t,J＝4.8Hz,4H),2.50(br m,4H)。
制备例P13
6-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(P13)
Figure BDA0003363737300001621
步骤1. 5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基吡啶-3-胺(C18)的合成
将四氢呋喃(10mL)中的5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(400mg，1.81mmol)及2-甲氧基乙胺(408mg，5.43mmol)的溶液在25℃下搅拌2小时，随即将其以乙酸乙酯(100mL)稀释且以水(50mL)清洗。将有机层以氯化钠饱和水溶液(50mL)清洗，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到作为黄色固体的C18。收率：430mg，1.56mmol，86％。
步骤2. 5-溴-N3-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,3-二胺(C19)的合成
将甲醇(10mL)与水(2mL)的混合物中的C18(430mg，1.56mmol)、氯化铵(833mg，15.6mmol)及铁粉(870mg，15.6mmol)的溶液在80℃下搅拌30分钟。将所得悬浮液倒入水(50mL)中且以乙酸乙酯(2×50mL)萃取；将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到作为棕色固体的C19。收率：350mg，1.42mmol，91％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63(d,J＝2.1Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),4.33-4.19(br s,2H),3.65(dd,J＝5.6,4.6Hz,2H),3.40(s,3H),3.22(br t,J＝5Hz,2H)。
步骤3. 6-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(P13)的合成
将1,4-二噁烷(8mL)中的C19(400mg，1.63mmol)的溶液以氯乙酰氯(0.284mL，3.57mmol)处理且在室温下搅拌，直到LCMS分析显示C19完全转化成中间体酰胺。在真空中除去1,4-二噁烷后，将残余物溶解在三氟乙酸(8mL)中且在80℃下加热18小时，随即将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。将所得油溶解在乙酸乙酯(50mL)中且以添加碳酸氢钠饱和水溶液中和。将水层以乙酸乙酯(20mL)萃取且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。以硅胶色谱法(梯度：在庚烷中的0％至80％的乙酸乙酯)得到成为固体的P13。收率：176mg，0.578mmol，35％。LCMS m/z 306.1(观察到的溴-氯同位素图案)[M+H]+。1HNMR(600MHz，氯仿-d)δ8.58(br s,1H),7.89(br s,1H),4.92(s,2H),4.44(t,J＝5.0Hz,2H),3.71(t,J＝5.0Hz,2H),3.28(s,3H)。
制备例P14
2-{[4-(2,3-二羟基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P14)
Figure BDA0003363737300001641
步骤1.[(3-溴苯-1,2-二基)双(氧基甲烷二氧基乙烷-2,1-二基)]双(三甲基硅烷)(C20)的合成
此反应以两个相同规模的批次进行。将N,N-二异丙基乙胺(37.8mL，217mmol)逐滴添加至四氢呋喃(300mL)中的3-溴苯-1,2-二酚(10.0g，52.9mmol)的溶液中。在混合物于20℃下搅拌10分钟后，经5分钟逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(19.2mL，108mmol)且在室温下(18℃)持续搅拌16小时。再添加N,N-二异丙基乙胺(27.6mL，158mmol)，接着在室温下(18℃)逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(14.0mL，79.1mmol)。在室温下再2.5小时后，将反应混合物过滤且将滤液在真空中浓缩。在此时，将来自两个批次的粗制产物合并且使用硅胶色谱法纯化(梯度：在石油醚中的0％至7％的乙酸乙酯)，得到作为无色油状物的C20。以1H NMR分析，此为不完全纯的材料。合并的收率：22.9g，50.9mmol，48％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)，仅C20峰：δ7.19(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.12(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.90(dd,J＝8.2.8.2Hz,1H),5.26-5.19(m,4H),4.00-3.92(m,2H),3.80-3.73(m,2H),1.00-0.91(m,4H),0.03(s,9H),0.00(s,9H)。
步骤2. 4-(2,3-双{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(C21)的合成
将含有在1,4-二噁烷(100mL)中的C20(6.11g，13.6mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5.04g，16.3mmol)、碳酸钠水溶液(1M；40.8mL，40.8mmol)及[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(497mg，0.679mmol)的悬浮液的反应容器抽成真空且装入氮气。将此抽真空循环重复两次，然后将反应混合物在85℃下搅拌16小时，随即将反应混合物以水(40mL)稀释且以乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化(梯度：在二氯甲烷中的0％至8％的甲醇)，得到作为黄色油状物的C21。收率：5.47g，9.91mmol，73％。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ7.10(br d,J＝8.2Hz,1H),6.98(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.81(br d,J＝7.7Hz,1H),5.79(br s,1H),5.23(s,2H),5.07(s,2H),4.03(brs,2H),3.83-3.74(m,4H),3.59(br s,2H),2.52(br s,2H),1.49(s,9H),1.01-0.89(m,4H),0.01(s,9H),0.01(s,9H)。
步骤3. 4-(2,3-双{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C22)的合成
将甲醇(300mL)中的C21(12.5g，22.6mmol)的溶液以10％的钯/碳(2.94g，2.76mmol)处理且在40psi及25℃下经16小时氢化。在此时以LCMS分析显示转化成产物：LCMS m/z 576.0[M+Na+]。在反应混合物过滤且滤饼以甲醇(2×100mL)清洗后，将合并的滤液在真空中浓缩，得到作为无色油状物的C22。收率：11.2g，20.1mmol，89％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.05-6.97(m,2H),6.83(dd,J＝6.9,2.5Hz,1H),5.22(s,2H),5.13(s,2H),4.38-4.10(br m,2H),3.90-3.82(m,2H),3.81-3.73(m,2H),3.22(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),2.79(br dd,J＝12.8,12.8Hz,2H),1.78(br d,J＝13Hz,2H),1.65-1.52(m,2H),1.48(s,9H),1.04-0.91(m,4H),0.03(s,9H),0.00(s,9H)。
步骤4. 4-(2,3-双{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}苯基)哌啶(C23)的合成
将2,6-二甲基吡啶(2.39g，22.3mmol)添加至二氯甲烷(90mL)中的C22(7.23g，13.0mmol)的室温(15℃)溶液中，接着逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基硅酯(3.80g，17.1mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌16小时，随即添加额外的2,6-二甲基吡啶(909mg，8.48mmol)及三氟甲烷磺酸三甲基硅酯(1.45g，6.52mmol)。在室温下(15℃)再搅拌5小时后，反应混合物的LCMS分析显示产物的存在：LCMS m/z 454.1[M+H]+。将反应混合物在真空中浓缩且将残余物依序以氯化铵水溶液(3×100mL)及氯化钠饱和水溶液(100mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到作为棕色油状物的C23(6.6g)。此物质被直接取用于下一步骤中。
步骤5. 2-{[4-(2,3-双{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}苯基)哌啶-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C24)的合成
将P11(3.08g，10.9mmol)添加至乙腈(150mL)中的C23(来自先前步骤；6.6g，≤13mmol)的溶液中，接着添加碳酸钾(10.1g，73.1mmol)且将反应混合物在室温(15℃)下搅拌16小时。在此时以LCMS分析显示产物的存在：LCMS m/z 700.2[M+H]+。将反应混合物过滤且将滤液在真空中浓缩；经由硅胶色谱法纯化(梯度：在石油醚中的34％至56％的乙酸乙酯)，得到作为黄色油状物的C24。收率：5.4g，7.7mmol，经2个步骤得到59％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16-8.12(m,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),6.86(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),5.21(s,2H),5.12(s,2H),4.63(t,J＝5.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.93-3.83(m,4H),3.80-3.72(m,4H),3.31(s,3H),3.17-3.06(m,1H),2.99(br d,J＝11.2Hz,2H),2.35-2.22(m,2H),1.81(br d，AB四重峰的一半，J＝12.6Hz,2H),1.75-1.61(m,2H),1.04-0.91(m,4H),0.05(s,9H),-0.01(s,9H)。
步骤6. 2-{[4-(2,3-二羟基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P14)的合成
将1,4-二噁烷中的氯化氢溶液(4M；96mL，384mmol)添加至1,4-二噁烷(120mL)中的C24(6.40g，9.14mmol)的室温(18℃)溶液中。在添加完成后，将反应混合物在室温(18℃)下搅拌16小时，与使用C24(1.00g，1.43mmol)进行的类似反应合并且在真空中浓缩。将残余物以二氯甲烷与甲醇的混合物(20:1，150mL)处理且在室温(18℃)下搅拌1小时，随即经由过滤收集固体(4.85g)。将此物质以水(100mL)处理且将混合物以添加碳酸氢钠水溶液调整至pH 7至8，在室温(18℃)下搅拌30分钟且过滤。将滤饼以水(2×20mL)清洗，接着与甲醇(100mL)混合且在真空中浓缩。将所得物质以石油醚(100mL)处理且在室温(18℃)下搅拌30分钟。在过滤后，将滤饼与甲苯(30mL)混合且在真空中浓缩，得到作为灰色固体的P14。合并的收率：2.92g，6.64mmol，63％。LCMS m/z440.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.64-6.51(m,3H),4.63(t,J＝5.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.84(s,2H),3.75(t,J＝5.3Hz,2H),3.22(s,3H),2.97-2.78(m,3H),2.18(br dd,J＝11,11Hz,2H),1.75-1.64(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。
制备例P15
2-(氯甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P15)
Figure BDA0003363737300001681
整个程序以大规模进行。通常在反应前以及在添加试剂后，将反应器抽真空至-0.08至-0.05MPa，然后以氮气填充至正常压力。通常将此过程重复3次，然后评定氧水平以确保其为≤1.0％。通常将用于有机层的萃取及清洗过程的混合物搅拌15至60分钟，然后让经15至60分钟沉降，然后分离层。
步骤1.(2S)-2-[(苯甲氧基)甲基]氧杂环丁烷(C25)的合成
此反应以大约相同规模的三个批次进行。将2-甲基丙-2-醇(774.7kg)装入2000L玻璃衬反应器中。经由固体加料漏斗添加叔丁醇钾(157.3kg，1402mol)且将混合物搅拌30分钟。然后以相同的方式添加三甲基碘化亚砜(308.2kg，1400mol)，且将反应混合物在55℃至65℃下加热2至3小时，随即以5至20kg/小时的速率添加(2S)-2-[(苯甲氧基)甲基]环氧乙烷(92.1kg，561mol)。在反应混合物于55℃至65℃下维持25小时后，将其冷却至25℃至35℃且通过硅藻土(18.4kg)过滤。将滤饼以叔丁基甲醚(3×340kg)冲洗，且将合并的滤液转移至5000L反应器中，以纯水(921kg)处理且在15℃至30℃下搅拌15至30分钟。然后将有机层使用纯水(920.5kg)中的氯化钠(230.4kg)的溶液清洗两次且在≤45℃下于减压(≤-0.08MPa)下浓缩。添加正庚烷(187kg)且将所得混合物在≤45℃下于减压(≤-0.08MPa)下浓缩；将有机相使用在柱顶端上具有氯化钠(18.5kg)的硅胶色谱法(280kg)纯化。将粗制物质使用正庚烷(513kg)装填在柱上，然后以正庚烷(688.7kg)与乙酸乙酯(64.4kg)的混合物洗脱。将三个批次合并得到作为浅黄色油状物的85％纯度的C25(189.7kg，906mmol，54％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)，仅C25峰：δ7.40-7.32(m,4H),7.32-7.27(m,1H),4.98(dddd,J＝8.1,6.7,4.9,3.7Hz,1H),4.72-4.55(m,4H),3.67(dd，ABX图案的组分，J＝11.0,4.9Hz,1H),3.62(dd，ABX图案的组分，J＝11.0,3.7Hz,1H),2.72-2.53(m,2H)。
步骤2.(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲醇(C26)的合成
将10％的钯/碳(30.7kg)经由加料漏斗添加至3000L不锈钢高压釜反应器内于四氢呋喃(1270kg)中的85％纯度的C25(来自先前步骤；185.3kg，884.8mol)的10℃至30℃溶液中。将加料漏斗以纯水及四氢呋喃(143kg)冲洗，且将冲洗液添加至反应混合物中。在反应器内容物以氮气吹洗后，将其以氢气类似地吹洗，增加压力至0.3至0.5MPa，然后排气至0.05MPa。将此氢气吹洗重复5次，随即将氢压力增加至0.3至0.4MPa。然后将反应混合物加热至35℃至45℃。在氢压力在0.3至0.5MPa下维持13小时的期间后，将混合物排气至0.05MPa，以氮气吹洗五次，由此使压力增加至0.15至0.2MPa的，然后排气至0.05MPa。在混合物冷却至10℃至25℃后，将其过滤且将反应器以四氢呋喃(2×321kg)冲洗。将滤饼以此冲洗液浸泡两次，然后过滤；在≤40℃下进行在减压(≤-0.06MPa)下浓缩，得到在四氢呋喃(251kg)中的C26(62.2kg，706mol，80％)。
步骤3. 4-甲基苯磺酸(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲酯(C27)的合成
将4-(二甲基氨基)吡啶(17.5kg，143mol)添加至四氢呋喃(251kg)中的C26(来自先前步骤；62.2kg，706mol)及二氯甲烷(1240kg)中的三乙胺(92.7kg，916mol)的10℃至25℃溶液。在30分钟后，以20至40分钟之间隔分批添加对甲苯磺酰氯(174.8kg，916.9mol)，且将反应混合物在15℃至25℃下搅拌16小时又20分钟。添加纯水(190kg)；在搅拌后，将有机层以碳酸氢钠水溶液(使用53.8kg碳酸氢钠及622kg纯水制备)清洗，然后以氯化铵水溶液(使用230kg氯化铵及624kg纯水制备)清洗。在以纯水(311kg)的最终清洗后，将有机层通过预装填硅胶(60.2kg)的不锈钢Nutsche过滤器过滤。将滤饼以二氯甲烷(311kg)浸泡20分钟，然后过滤；将合并的滤液在减压(≤-0.05MPa)及≤40℃下浓缩，直到剩余330至400L。然后在15℃至30℃下添加四氢呋喃(311kg)且将混合物以相同的方式浓缩至330至400L最终体积。重复四氢呋喃的添加及浓缩，再至330至400L体积，得到在四氢呋喃(251.8kg)中的C27(167.6kg，692mmol，98％)的浅黄色油溶液。1H NMR(400MHz，氯仿-d)，仅C27峰：δ7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.91(ddt,J＝8.0,6.7,3.9Hz,1H),4.62-4.55(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.14(d,J＝3.9Hz,2H),2.75-2.63(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.44(s,3H)。
步骤4.(2S)-2-(叠氮甲基)氧杂环丁烷(C28)的合成
将N,N-二甲基甲酰胺(473kg)、叠氮化钠(34.7kg，534mol)及碘化钾(5.2kg，31mol)在10℃至25℃下组合在3000L玻璃衬反应器中。在添加四氢呋喃(125.4kg)中的C27(83.5kg，344.6mol)后，将反应混合物加热至55℃至65℃经17小时又40分钟，随即将其冷却至25℃至35℃且将氮气自底阀起泡通入15分钟。然后添加叔丁基甲醚(623kg)及纯水(840kg)，且将所得水层以叔丁基甲醚(312kg及294kg)萃取两次。将合并的有机层以纯水(2×419kg)清洗，同时维持温度在10℃至25℃，得到在上述有机层溶液(1236.8kg)中的C28(31.2kg，276mol，80％)。
步骤5. 1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲胺(C29)的合成
将10％的钯/碳(3.7kg)经由加料漏斗添加至3000L不锈钢高压釜反应器内于四氢呋喃(328kg)中的C28[来自先前步骤；1264kg(31.1kg的C28，275mol)]的10℃至30℃溶液中。将加料漏斗以四氢呋喃(32kg)冲洗且将冲洗液添加至反应混合物中。在反应器内容物以氮气吹洗后，将其以氢气类似地吹洗，增加压力至0.05至0.15MPa，然后排气至0.03至0.04MPa。将此氢气吹洗重复5次，随即将氢压力增加至0.05至0.07MPa。将反应温度增加至25℃至33℃，且将氢压力在0.05至0.15MPa下维持22小时，同时每3至5小时更换氢气。然后将混合物以氮气吹洗五次，由此使压力增加至0.15至0.2MPa，然后排气至0.05MPa。在过滤后，使用四氢呋喃(92kg及93kg)清洗反应器，然后浸泡滤饼。将合并的滤液在减压(≤-0.07MPa)及≤45℃下浓缩，得到在四氢呋喃(57.8kg)中的C29(18.0kg，207mol，75％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，仅C29峰：δ4.62(ddt,J＝7.6,6.6,5.1Hz,1H),4.49(ddd,J＝8.6,7.3,5.6Hz,1H),4.37(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),2.69(d,J＝5.1Hz,2H),2.55-2.49(m,1H),2.39(m,1H)。
步骤6. 4-硝基-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C30)的合成
将碳酸钾(58.1kg，420mol)添加至100L玻璃衬反应器内于四氢呋喃(148kg)中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(54.8kg，275mol)的溶液中且将混合物搅拌10分钟。添加在四氢呋喃(212.9kg)中的C29(29.3kg，336mol)的溶液且将反应混合物在20℃至30℃下搅拌12小时，随即添加乙酸乙酯(151kg)且将混合物通过硅胶(29kg)过滤。将滤饼以乙酸乙酯(150kg及151kg)冲洗，且将合并的滤液在减压(≤-0.08MPa)及≤45℃下浓缩至222至281L体积。在混合物冷却至10℃至30℃后，添加正庚烷(189kg)，进行20分钟搅拌且将混合物在减压(≤-0.08MPa)及≤45℃下浓缩至222L体积。将正庚烷(181kg)以100至300kg/小时的参考速率再添加至混合物中且持续搅拌20分钟。取样混合物，直到残余的四氢呋喃为≤5％及残余的乙酸乙酯为10％至13％。将混合物加热至40℃至45℃且搅拌1小时，随即将其以每小时5℃至10℃的速率冷却至15℃至25℃，然后在15℃至25℃下搅拌1小时。使用不锈钢离心器过滤以提供滤饼，将其以乙酸乙酯(5.0kg)与正庚烷(34kg)的混合物冲洗，然后在10℃至30℃下与四氢呋喃(724kg)搅拌15分钟；以过滤提供大部分由C30(57.3kg，210mol，76％)组成的黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.34(t,J＝5.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),4.99(dddd,J＝7.7,6.7,5.3,4.1Hz,1H),4.55(ddd,J＝8.6,7.3,5.8Hz,1H),4.43(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.67-3.61(m,2H),2.67(dddd,J＝11.1,8.6,7.7,6.2Hz,1H),2.57-2.47(m,1H)。
步骤7. 2-(氯甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P15)的合成
将3000L高压釜反应器内于四氢呋喃(678kg)中的C30(来自先前步骤；51.8kg，190mol)的溶液在10℃至30℃下以10％的钯/碳(5.2kg)处理。将加料管以四氢呋喃(46kg)冲洗且将冲洗液添加至反应混合物中。在反应器内容物以氮气吹洗后，将其以氢气类似地吹洗，增加压力至0.1至0.2MPa，然后排气至0.02至0.05MPa。将此氢气吹洗重复5次，随即将氢压力增加至0.1至0.25MPa。将反应混合物在20℃至30℃下搅拌，且将混合物每2至3小时以氮气吹洗三次，然后以氢气吹洗五次；在每次最后的氢气更换后，将氢压力增加至0.1至0.25MPa。在总共11.25小时的反应时间后，将反应混合物排气至正常压力，以氮气吹洗五次，由此使压力增加至0.15至0.2MPa的，然后排气至0.05MPa。然后将其过滤且将滤饼以四氢呋喃(64kg及63kg)冲洗两次；将合并的冲洗液及滤液在减压(≤-0.08MPa)及≤40℃下浓缩至128至160L体积。添加四氢呋喃(169kg)且将混合物再浓缩至128至160L体积；此过程总共重复4次，得到中间体4-氨基-3-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]氨基}苯甲酸甲酯溶液。
将四氢呋喃(150kg)添加至此溶液中，接着添加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(35.1kg，227mol)及对甲苯磺酸单水合物(1.8kg，9.5mol)。在反应混合物搅拌25分钟后，将其在40℃至45℃下加热5小时，随即将其在减压下浓缩至135至181L体积。添加2-丙醇(142kg)且将混合物再浓缩至135至181L体积，随即添加2-丙醇(36.5kg)及纯水(90kg)且持续搅拌，直到获得溶液。将其以管线液体过滤器过滤，然后在20℃至40℃下以150至400kg/小时的参考速率的纯水(447kg)处理。在混合物冷却至20℃至30℃后，将其搅拌2小时且经由离心过滤收集固体。将滤饼以2-丙醇(20.5kg)及纯水(154kg)的溶液冲洗；在干燥后，得到作为白色固体的P15(32.1kg，109mol，57％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.14-8.11(m,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.79(br d,J＝8.6Hz,1H),5.26-5.18(m,1H),5.04(s,2H),4.66-4.58(m,2H),4.53(dd，ABX图案的组分，J＝15.7,2.7Hz,1H),4.34(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.96(s,3H),2.82-2.71(m,1H),2.48-2.37(m,1H)。
制备例P16
2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P16)
Figure BDA0003363737300001741
将4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(206mg，1.14mmol)溶解在1,4-二噁烷(11.5mL)中且以氯乙酰氯(109μL，1.37mmol)处理。将混合物在100℃下搅拌3小时且冷却至室温。添加三乙胺(0.8mL，7mmol)及庚烷(10mL)且过滤。将滤液在减压下浓缩且将粗制物质以色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：在庚烷中的40％的乙酸乙酯)，得到120mg的P16(44％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.14(s,1H),8.01(d,1H),7.78(d,1H),4.87(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H)；LCMS m/z 239.1[M+H]+。
制备例P17和P18
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-1(P17)及2-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-2(P18)
Figure BDA0003363737300001742
Figure BDA0003363737300001751
步骤1. 4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C31)的合成
将四氢呋喃(500mL)中的叔丁醇钾(65.9g，587mmol)的溶液添加至四氢呋喃(500mL)中的(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(132g，589mmol)的0℃溶液中，且将所得悬浮液在0℃下搅拌1小时，随即将其冷却至-50℃。在-50℃下逐滴添加在四氢呋喃(1.5L)中的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(90.0g，452mmol)的溶液，然后让反应混合物缓慢地温热至20℃，然后在20℃下搅拌16小时。在添加水(1L)后，将混合物在真空中浓缩以除去四氢呋喃。将水性残余物以乙酸乙酯(2×800mL)萃取且将合并的有机层以氯化钠饱和水溶液(500mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将所得物质以石油醚(200mL)清洗几次得到作为白色固体的C31。收率：95.0g，353mmol，78％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.71(s,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.55-3.43(m,4H),2.94(br t,J＝5.5Hz,2H),2.28(br t,J＝5.5Hz,2H),1.47(s,9H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2. 6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二羧酸6-叔丁酯1-乙酯(C32)的合成
将叔丁醇钾(71.2g，634mmol)在20℃下分批添加至二甲亚砜(800mL)中的三甲基碘化亚砜(140g，636mmol)的溶液中。在反应混合物于20℃下搅拌1.5小时后，逐滴添加在二甲亚砜(800mL)中的C31(95.0g，353mmol)的溶液且在20℃下持续搅拌16小时。然后添加氯化钠饱和水溶液(2.0L)；将所得混合物以添加氯化铵中和且以乙酸乙酯(3.0L)萃取。将合并的有机层依序以水(2×1.0L)及氯化钠饱和水溶液(2.0L)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：10:1的石油醚/乙酸乙酯)以得到成为黄色油状物的C32。1H NMR分析显示有外来的脂族材料存在。收率：80g，280mmol，79％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)，仅C32的峰：δ4.19-4.09(m,2H),3.55-3.39(m,3H),3.27(ddd,J＝13.0,7.0,4.5Hz,1H),1.76-1.64(m,2H),1.56(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H，假定值；经水峰部分地遮蔽),1.47(s,9H),1.47-1.37(m,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H),1.17(dd,J＝5.0,5.0Hz,1H),0.93(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H)。
步骤3. 6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(C33)的合成
将氢氧化锂单水合物(37.4g，891mmol)以一份添加至四氢呋喃(500mL)及水(500mL)中的C32(80g，280mmol)的混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，随即将其以水(600mL)稀释且以乙酸乙酯(3×300mL)清洗。将有机层弃用且将水层以添加6M氢氯酸酸化至pH3至4。将所得混合物以乙酸乙酯(3×600mL)萃取且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以石油醚(300mL)湿磨得到作为白色固体的C33。收率：42.0g，164mmol，59％。LCMS m/z 278.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15-12.03(brs,1H),3.43-3.25(m,3H，假定值；经水峰部分地遮蔽),3.23-3.12(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.52(dd,J＝7.5,5.5Hz,1H),1.39(s,9H),1.39-1.28(m,2H),0.96-0.88(m,2H)。
步骤4. 1-({4-(甲氧基羰基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(C34)的合成
将N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的C33(570mg，2.23mmol)、C16(500mg，2.23mmol)及六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HATU；1.27g，3.34mmol)的溶液在30℃下搅拌30分钟，随即添加三乙胺(902mg，8.91mmol)且在30℃下持续搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水(60mL)中且以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层以氯化钠饱和水溶液(3×50mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。以硅胶色谱法(洗脱剂：1:1的石油醚/乙酸乙酯)得到成为棕色油状物的C34，其被直接取用于下一步骤中。
步骤5. 2-[6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C35)的合成
将乙酸(15mL)中的C34(来自先前步骤，≤2.23mmol)的溶液在50℃下搅拌16小时，随即将其在真空中浓缩，得到作为棕色油状物的C35。此物质被直接用于下一步骤中。LCMSm/z 444.1[M+H]+。
步骤6. 2-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C36)的合成
将三氟乙酸(5mL)添加至二氯甲烷(10mL)中的C35(来自先前步骤；≤2.23mmol)的溶液中且将反应混合物在25C下搅拌2小时。在真空中除去溶剂后，将残余物经由添加碳酸钾饱和水溶液(40mL)碱化且以二氯甲烷与甲醇的混合物(10:1，3×40mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩且接受硅胶色谱法(洗脱剂：10:1:0.1的二氯甲烷/甲醇/浓缩的氢氧化铵)，得到作为黄色固体的C36。收率：640mg，1.86mmol，经三个步骤得到83％。LCMS m/z 344.1[M+H]+。
步骤7. 2-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-1(P17)及2-(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-2(P18)的分离
C36(630mg，1.83mmol)分离成其组分对映异构体使用SFC[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD，10μm；流动相：55:45的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的乙醇)]进行。将第一洗脱峰标示为ENT-1(P17)及将第二洗脱的对映异构体标示为ENT-2(P18)；两者经分离为淡黄色固体。
P17的收率：300mg，0.874mmol，48％。LCMS m/z 344.1[M+H]+。保留时间：5.10分钟(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3，4.6×150mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的乙醇；梯度：5％至40％的B经5.5分钟，然后保持在40％的B经3.0分钟；流速：2.5毫升/分钟)。
P18的收率：240mg，0.699mmol，38％。LCMS m/z 344.1[M+H]+。保留时间：7.35分钟(分析条件与那些用于P17的条件相同)。
制备例P19
4-氨基-3-{[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(P19)
Figure BDA0003363737300001781
步骤1. 3-{[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-4-硝基苯甲酸甲酯(C37)的合成
将三乙胺(3.65mL，26.2mmol)添加至四氢呋喃(12mL)与甲醇(8mL)的混合物中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.00g，5.02mmol)及1-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺，二盐酸盐(1.00g，5.05mmol)的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌40小时，随即将其在真空中浓缩且使用硅胶色谱法纯化(梯度：在二氯甲烷中的0％至2％的甲醇)，得到作为橘色固体的C37。收率：1.27g，4.17mmol，83％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(br s,1H),7.33(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.11(brs,1H),4.53(d,J＝4.9Hz,2H),3.99(q,J＝7.3Hz,2H),3.95(s,3H),1.47(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤2. 4-氨基-3-{[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(P19)的合成
将甲醇(13mL)中的湿式钯/碳(144mg)与C37(412mg，1.35mmol)的混合物在25℃下于氢气球下搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤且将滤液在真空中浓缩，得到作为灰色固体的P19。收率：340mg，1.24mmol，92％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.66(br s,1H),7.38-7.29(m,2H),6.97(br s,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),4.35(s,2H),4.11(q,J＝7.3Hz,2H),3.81(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)。
制备例P20
4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(P20)
Figure BDA0003363737300001791
步骤1. 3-(甲基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(D1)的合成
将甲胺(38.4mL，76.8mmol，2M于四氢呋喃中)经10分钟逐滴添加至四氢呋喃(60mL)中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.10g，25.6mmol)的溶液中。淡黄色溶液在添加时立即转变成深橘色且在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物以二乙醚(100mL)稀释且将有机层依序以水(50mL)及氯化钠饱和水溶液(50mL)清洗。将有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以得到成为深橘色固体的5.26g的3-(甲基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(98％)。LCMS m/z 211.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.00(br s,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H，假定值；经溶剂峰部分地遮蔽),3.95(s,3H),3.09(d,J＝5.1Hz,3H)。
步骤2. 4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(P20)的合成
将乙醇(150mL)中的D1(5.26g，25.0mmol)的溶液添加至事先装入10％的钯/碳(50％的水；1g)的500mL
Figure BDA0003363737300001802
瓶中。将混合物在室温下于50psi氢氛围下振荡1小时，随即将其过滤且将滤饼以乙醇(100mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩，以得到成为灰白色固体的4.38g的P20(97％)。LCMS m/z 181.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.72(br s,2H),3.21(br s,1H),2.91(s,3H)。
制备例P21和P22
5-溴-N3-甲基吡啶-2,3-二胺(P21)和5-溴-N3,6-二甲基吡啶-2,3-二胺(P22)
Figure BDA0003363737300001801
中间体P21根据文献程序合成(Choi,J.Y.等人，J.Med.Chem.2012,55,852-870)。中间体P22使用相同的方法合成。
制备例P23
2-(氯甲基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P23)
Figure BDA0003363737300001811
步骤1. 3-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-4-硝基苯甲酸甲酯(D2)的合成
将1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(670mg，6.0mmol)及三乙胺(762mg，7.53mmol)缓慢地添加至N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，5.0mmol)的无色溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时，随即将其倒入水(30mL)中且以二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗制物质以硅胶色谱法纯化(洗脱剂：在二氯甲烷中的20％的甲醇)。将所获得的黄色固体以30:1的石油醚/乙酸乙酯湿磨，得到作为黄色固体的D2(1.2g，82％)。LCMS m/z 290.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.34(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.12(s,1H),4.54(d,J＝5.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.67(s,3H)。
步骤2. 4-氨基-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(D3)的合成
将10％的湿式钯/碳(1g)添加至甲醇(160mL)中的D2(5.46g，18.8mmol)的悬浮液中。将混合物在20℃下于1大气压氢气下搅拌36小时。将反应混合物过滤且将滤饼以甲醇(200mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩，得到作为棕色固体的D3(4.8g，98％)。LCMS m/z 260.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.18(br d,J＝8.1Hz,1H),7.12(br s,1H),6.87(s,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),5.50(s,2H),4.84(t,J＝5.2Hz,1H),4.23(d,J＝5.0Hz,2H),3.73(s,3H),3.63(s,3H)。
步骤3. 2-(羟甲基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(D4)的合成
将1,3,5-三甲基苯(8mL)中的D3(780mg，3.00mmol)与2-羟基乙酸(342mg，4.49mmol)的混合物在140℃下搅拌14小时及在25℃下搅拌48小时。倾析出澄清的黄色溶液以给出棕色残余物，将其溶解在甲醇(50mL)中且在减压下浓缩。将粗制物质以硅胶色谱法纯化(洗脱剂：在二氯甲烷中的20％的甲醇)，得到作为黄色泡状物的D4(318mg，35％)。LCMSm/z 300.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13-8.11(m,1H),7.83(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(s,1H),6.58(s,1H),5.69(s,2H),4.75(s,2H),3.84(s,3H),3.53(s,3H)。
步骤4. 2-(氯甲基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(P23)的合成
将亚硫酰氯(990mg，0.60mL，8.32mmol)在室温下逐滴添加至二氯甲烷(10mL)及N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的D4(500mg，1.66mmol)的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，接着在减压下浓缩。将所得棕色残余物以二氯甲烷(10mL)湿磨。以过滤收集固体且以二氯甲烷(5mL)冲洗，得到作为灰白色固体的P23(431mg，73％)。LCMS m/z 318.9◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.31(s,1H),7.93(br d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(s,1H),5.92(s,2H),5.13(s,2H),3.87(s,3H),3.87(s,3H)。
制备例P24
5-氯-2-(氯甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(P24)
Figure BDA0003363737300001831
步骤1. 6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(D5)的合成
将四氢呋喃中的甲胺溶液(2.0M；622mL，1.24mol)在0℃下经由注射器逐滴添加至乙醇(1L)中的2,6-二氯-3-硝基吡啶(200g，1.04mol)及Na2CO3(132g，1.24mol)的悬浮液中。在添加完成后，将反应混合物在18℃下搅拌6小时。将混合物过滤且将滤液在减压下浓缩，得到黄色固体。将粗制物质以硅胶色谱法纯化(梯度：在石油醚中的0％至5％的乙酸乙酯)，得到作为黄色固体的D5(158g，81％的收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(br s,1H),8.41(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),3.00(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤2. 6-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(D6)的合成
将铁粉(15.4g，276mmol)添加至乙酸(100mL)中的D5(15.8g，84.2mmol)的混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，随即将其冷却至室温且过滤。将滤饼以乙酸乙酯(2×100)清洗。将合并的有机层在减压下浓缩且将粗制物质以硅胶色谱法纯化(洗脱剂：1:1的乙酸乙酯/石油醚)，得到作为棕色固体的D6(8.40g，63％的收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.79(d,J＝7.7Hz,1H),6.49(d,J＝7.7Hz,1H),3.00(s,3H)。
步骤3. 5-氯-2-(氯甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(P24)的合成
将氯乙酰氯(55.5mL，698mmol)添加至1,4-二噁烷(1.2L)中的D6(50.0g，317mmol)的溶液中且将反应混合物在15℃下搅拌50分钟。然后将其在减压下浓缩，产生棕色固体，将其溶解在三氟乙酸(1.2L)中且在80℃下搅拌60小时。将混合物在减压下浓缩，产生棕色油，将其以乙酸乙酯(1L)稀释且以添加碳酸氢钠饱和水溶液中和。当二氧化碳的放出消退时，将层分离且将水层以乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗制物质以硅胶色谱法纯化(梯度：在石油醚中的10％至25％的乙酸乙酯)，得到作为黄色固体的P24(61.0g，79％的收率)。LCMS m/z 215.7(观察到的二氯同位素图案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(s,2H),3.84(s,3H)。
实施例1和2
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌嗪-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，ENT-X1，三氟乙酸盐(1)[来自C39]；及2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌嗪-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，ENT-X2，三氟乙酸盐(2)[来自C40]
Figure BDA0003363737300001851
步骤1. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌嗪-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C38)的合成
此实验以两个相同规模的批次进行。将含有在甲苯(15mL)中的C2(500mg，1.52mmol)、P12(530mg，1.59mmol)、[2’,6’-双(丙-2-氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷(Ruphos；142mg，0.304mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(139mg，0.152mmol)与碳酸铯(1.48g，4.54mmol)的混合物的反应容器抽成真空且装入氮气。将此抽真空循环重复两次，随即将反应混合物在100℃下搅拌16小时，与第二批次合并且过滤。将滤液浓缩且将残余物经受硅胶色谱法(梯度：在石油醚中的0％至60％的乙酸乙酯)，随后接受制备型薄层色谱法(洗脱剂：1:1的石油醚/乙酸乙酯)，得到作为淡黄色固体的C38。合并的收率：600mg，1.03mmol，34％。LCMS m/z 581.0◆[M+H]+。
步骤2. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌嗪-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-1(C39)及2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌嗪-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-2(C40)的分离
C38(780mg，1.34mmol)分离成其组分对映异构体使用SFC[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD，10μm；流动相：3:2的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的乙醇)]实现。标示为ENT-1(C39)的第一洗脱的对映异构体以白色固体获得。收率：282mg，0.485mmol，36％。LCMS m/z 581.0◆[M+H]+。保留时间1.90分钟(柱：Chiral TechnologiesChiralpak AD-3，4.6×50mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的乙醇；梯度：5％的B经0.20分钟，接着5％至40％的B经1.4分钟，然后保持在40％的B经1.05分钟；流速：4.0毫升/分钟)。
标示为ENT-2(C40)的第二洗脱的对映异构体接受使用SFC[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD，10μm；流动相：3:2的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的乙醇)]的第二次纯化。此得到作为淡棕色固体的C40。收率：280mg，0.482mmol，36％。LCMS m/z581.0◆[M+H]+。保留时间2.18分钟(分析条件与那些用于C39的条件相同)。
步骤3. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌嗪-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，ENT-X1，三氟乙酸盐(1)[来自C39]的合成
将氢氧化锂水溶液(2M；0.30mL，0.60mmol)添加至甲醇(3mL)与四氢呋喃(3mL)的混合物中的C39(70mg，0.12mmol)的溶液中。在反应混合物在25℃下搅拌16小时后，再添加氢氧化锂水溶液(2M；0.30mL，0.60mmol)且持续再搅拌20小时。然后将反应混合物经由添加1M氢氯酸调整至pH 7且随后在真空中浓缩以除去甲醇及四氢呋喃。将残余物以添加三氟乙酸调整至pH 5至6，然后经由反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中的0.1％的三氟乙酸；流动相B：乙腈；梯度：30％至60％的B)，得到作为白色固体的1。收率：40.5mg，59.5μmol，50％。LCMS m/z 567.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.37(brs,1H),8.07(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),7.30(br dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.87(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),6.63(br d,J＝8Hz,1H),6.60(br d,J＝8Hz,1H),4.70(s,2H),4.65(t,J＝4.8Hz,2H),3.75(t,J＝4.8Hz,2H),3.59-3.42(m,8H),3.29(s,3H)。
步骤4. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌嗪-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，ENT-X2，三氟乙酸盐(2)[来自C40]的合成
将氢氧化锂水溶液(2M；0.30mL，0.60mmol)添加至甲醇(3mL)与四氢呋喃(3mL)的混合物中的C40(69mg，0.12mmol)的溶液中。在反应混合物在25℃下搅拌16小时后，再添加氢氧化锂水溶液(2M；0.30mL，0.60mmol)且持续再搅拌20小时。将反应混合物经由添加1M氢氯酸调整至pH 7，然后在真空中浓缩以除去甲醇及四氢呋喃。将残余物以添加三氟乙酸调整至pH 5至6，然后经由反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中的0.1％的三氟乙酸；流动相B：乙腈；梯度：30％至60％的B)，得到作为白色固体的2。收率：22.9mg，33.6μmol，28％。LCMS m/z 567.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.40-8.35(m,1H),8.07(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),7.31(br dd,J＝8,2Hz,1H),7.22(s,1H),6.87(dd,J＝8.3,8.0Hz,1H),6.63(br d,J＝8Hz,1H),6.60(br d,J＝8Hz,1H),4.68(s,2H),4.65(t,J＝4.9Hz,2H),3.76(t,J＝4.8Hz,2H),3.57-3.40(m,8H),3.29(s,3H)。
实施例3
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，三氟乙酸盐(3)
Figure BDA0003363737300001881
步骤1. 4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶(C13，游离碱)的合成
将对甲苯磺酸单水合物(318mg，1.67mmol)添加至乙酸乙酯(3.5mL)中的P2(300mg，0.670mmol)的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，随即将其以添加碳酸钾饱和水溶液(20mL)碱化且以二氯甲烷与甲醇的混合物(10:1，3×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，得到作为棕色固体的C13，游离碱。收率：230mg，0.661mmol，99％。
步骤2. 6-溴-2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(C41)的合成
将乙腈(2mL)中的C13，游离碱(130mg，0.374mmol)、P13(130mg，0.427mmol)及碳酸钾(172mg，1.24mmol)的悬浮液在50℃下搅拌16小时。然后将反应混合物使用制备型薄层色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到作为棕色油状物的C41。收率：114mg，0.185mmol，49％。LCMS m/z 617.1(观察到的溴-氯同位素图案)[M+H]+。
步骤3. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(C42)的合成
将甲醇(5mL)与N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中的C41(114mg，0.185mmol)、1,3-双(二苯膦基)丙烷(15.3mg，37.1μmol)、乙酸钯(II)(8.3mg，37μmol)及三乙胺(187mg，1.85mmol)的溶液在80℃下于一氧化碳(50psi)下搅拌16小时。在反应混合物以乙酸乙酯(50mL)稀释后，将其以氯化钠饱和水溶液(2×50mL)清洗，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。使用制备型薄层色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到作为无色油状物的C42。收率：60.0mg，0.101mmol，55％。LCMS m/z 617.2(观察到的氯同位素图案)[M+Na+]。
步骤4. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸，三氟乙酸盐(3)的合成
将氢氧化钠水溶液(3M；1.0mL，3.0mmol)添加至甲醇(2.0mL)中的C42(60.0mg，0.101mmol)的溶液中且将反应混合物在20℃下搅拌2小时。然后将其以添加1M氢氯酸调整至pH 7且以二氯甲烷与甲醇的混合物(10:1，3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩且使用反相HPLC纯化(柱：Boston Green ODS，5μm；流动相A：在水中的0.1％的三氟乙酸；流动相B：乙腈；梯度：10％至95％的B)，得到作为白色固体的3。收率：29.6mg，42.6μmol，42％。LCMS m/z 581.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.13(d,J＝1.9Hz,1H),8.74(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),7.30(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.4,2.0,0.7Hz,1H),6.89-6.84(m,1H),6.82-6.77(m,2H),4.98-4.89(m,2H，假定值；经水峰大部分地遮蔽),4.64(t,J＝4.8Hz,2H),4.04-3.92(br m,2H),3.75(dd,J＝5.4,4.2Hz,2H),3.51-3.39(m,2H),3.31(s,3H),3.19-3.06(m,1H),2.41-2.24(m,2H),2.24-2.12(m,2H),2.06(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例4和5
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(4)及2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(5)
Figure BDA0003363737300001911
步骤1. 4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶，三氟乙酸盐(C43)的合成
将三氟乙酸(1.3mL)添加至二氯甲烷(5mL)中的P1(300mg，0.691mmol)的溶液中。将反应混合物在29℃下搅拌2小时，随即将其在真空中浓缩，得到作为棕色油状物的C43，其被直接用于下一步骤中。
步骤2. 2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C44)及2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C45)的合成
将P15(204mg，0.692mmol)添加至乙腈(10mL)中的C43(来自先前步骤，≤0.691mmol)的溶液中，接着添加碳酸钾(956mg，6.92mmol)。将反应混合物在29℃下搅拌16小时，随即将其过滤；将滤液在真空中浓缩，产生残余物，将其以制备型薄层色谱法纯化(洗脱剂：2:1的石油醚/乙酸乙酯)，得到作为黄色胶状物的非对映异构体产物(178mg)。分离成两种产物经由SFC[柱：Chiral Technologies ChiralCel OD，5μm；流动相：55:45二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的甲醇)]进行。将以黄色油获得的第一洗脱的非对映异构体标示为C44。收率：44.3mg，74.8μmol，经2个步骤得到11％。LCMS m/z 592.1◆[M+H]+。保留时间4.26分钟(柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-3，4.6×100mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％的B经4.5分钟，然后保持在40％的B经2.5分钟；流速：2.8毫升/分钟)。
第二洗脱的非对映异构体接受经由SFC[柱：Chiral Technologies ChiralCelOD，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的甲醇)]的第二次纯化，得到作为无色油状物的第二洗脱的非对映异构体，将其标示为C45。收率：38mg，64μmol，经2个步骤得到9％。LCMS m/z 592.1◆[M+H]+。保留时间4.41分钟(分析条件与那些用于C44的条件相同)。
所显示在二氧杂环戊烷上的绝对立体化学经由5与5的样品，自中间体C48合成的游离酸的功效相关性来分配；该中间体的绝对立体化学经由C49(C48的半硫酸盐)的单晶X射线结构测定(参见下文)来测定。
步骤3. 2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(4)的合成
将氢氧化锂水溶液(2M；0.80mL，1.6mmol)添加至甲醇(1mL)与四氢呋喃(1mL)的混合物中的C44(44.3mg，74.8μmol)的溶液中且将反应混合物在26℃下搅拌3小时。然后将其以添加三氟乙酸调整至pH 7，将所得混合物在真空中浓缩且使用反相HPLC纯化(柱：AgelaDurashell C18，5μm；流动相A：在水中的0.05％的氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：30％至50％的B)，得到作为白色固体的4。收率：26.6mg，44.7μmol，60％。LCMS m/z 578.0◆[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),7.29(br dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.86-6.79(m,1H),6.77(br dd，ABC图案的组分，J＝7.9,1.3Hz,1H),6.73(dd，ABC图案的组分，J＝7.5,1.4Hz,1H),5.29-5.18(m,1H),4.9-4.78(m,1H，假定值；经水峰部分地遮蔽),4.68(dd,J＝15.3,2.7Hz,1H),4.54(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),4.44(dt,J＝9.2,5.9Hz,1H),4.02(AB四重峰,JAB＝13.9Hz,ΔνAB＝49.0Hz,2H),3.18-3.08(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.81-2.68(m,2H),2.56-2.45(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.03-1.88(m,2H),1.88-1.79(m,2H)。
步骤4. 2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(5)的合成
将氢氧化锂水溶液(2M；0.80mL，1.6mmol)添加至甲醇(1mL)与四氢呋喃(1mL)的混合物中的C45(38mg，64μmol)的溶液中且将反应混合物在24℃下搅拌2.5小时。然后将其以添加1M氢氯酸调整至pH7，将所得混合物在真空中浓缩且使用反相HPLC纯化(柱：AgelaDurashell C18，5μm；流动相A：在水中的0.05％的氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：29％至49％的B)，得到作为白色固体的5。收率：27.9mg，46.9μmol，73％。LCMS m/z 577.9◆[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),7.29(br dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.85-6.80(m,1H),6.77(dd，ABC图案的组分，J＝8.0,1.3Hz,1H),6.73(dd，ABC图案的组分，J＝7.5,1.4Hz,1H),5.30-5.20(m,1H),4.9-4.79(m,1H，假定值；经水峰部分地遮蔽),4.68(dd,J＝15.4,2.7Hz,1H),4.62-4.54(m,1H),4.44(dt,J＝9.2,5.9Hz,1H),4.02(AB四重峰,JAB＝13.9Hz,ΔνAB＝44.6Hz,2H),3.18-3.09(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.80-2.67(m,2H),2.55-2.30(m,3H),2.02-1.78(m,4H)。
实施例5，游离酸的替代合成
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(5，游离酸)
Figure BDA0003363737300001941
Figure BDA0003363737300001951
步骤1. 4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C46)及4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(C47)的分离
P1(10g，23mmol)分离成其组分对映异构体使用反相HPLC[柱：Phenomenex LuxAmylose-1，5μm；流动相：9:1二氧化碳/(含有0.2％的1-氨基丙-2-醇的2-丙醇)]进行。将第一洗脱的对映异构体标示为C46及第二洗脱的对映异构体标示为C47；两者以无色油获得。所示的C46和C47的绝对立体化学基于自C47合成的C49进行的单晶X射线结构测定来分配(参见下文)。
C46的收率：4.47g，10.3mmol，45％。保留时间：3.98分钟[柱：Phenomenex LuxAmylose-1，4.6×250mm，5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.2％的1-氨基丙-2-醇的2-丙醇；梯度：5％的B经1.00分钟，接着5％至60％的B经8.00分钟；流速：3.0毫升/分钟；背压：120巴]。
C47的收率：4.49g，10.3mmol，45％。保留时间：4.32分钟(分析型SFC的条件与用于C46的条件相同)。
步骤2. 4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶(C48)的合成
将对甲苯磺酸单水合物(566mg，2.98mmol)添加至乙酸乙酯(26mL)中的C47(1.12g，2.58mmol)的溶液中。在反应混合物在45℃下加热16小时后，将其在真空中浓缩，溶解在乙酸乙酯中且以碳酸氢钠饱和水溶液清洗。将水层以乙酸乙酯萃取且将合并的有机层以氯化钠饱和水溶液清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到作为泡沫状白色固体的C48(947mg)，LCMS m/z 334.0◆[M+H]+。仍含有一些对甲苯磺酸的此物质的一部分用于下文C50的合成。
将泡沫状白色固体的第二部分(440mg)溶解在乙酸乙酯(25mL)中且以碳酸氢钠饱和水溶液(2×15mL)清洗；将有机层经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，得到作为无色油状物的C48(350mg)，其不再含有对甲苯磺酸。经调整的收率：350mg，1.05mmol，88％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(dd,J＝8.4,7.8Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),6.87-6.80(m,1H),6.79-6.71(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.86-2.69(m,3H),1.90-1.68(m,4H)。
步骤3. 4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶，半硫酸盐(C49)的合成
制备在乙酸乙酯中的C48(来自上文的无色油)的0.1M溶液且经受盐筛选。在此仅说明硫酸盐的形成。将硫酸(25μmol)与底物溶液(0.1M，250μL，25μmol)的混合物加热至45℃经1小时，让冷却至室温且搅拌15小时。将所得悬浮液以甲醇(约150μL)处理，直到形成溶液；让其经隔液缓慢地蒸发，直到剩下约50μL溶剂。将所得晶体的一以单晶X射线结构测定分析，确立如所示的绝对立体化学。
C49的单晶X射线结构测定
单晶X射线分析
在室温下在Bruker D8 Venture衍射仪上进行数据收集。数据收集由ω和
Figure BDA0003363737300001971
扫描所组成。
结构通过使用SHELX软件包以三斜晶族空间群P1的内在定相解析。然后将结构以全矩阵最小二乘法精修。发现了所有的非氢原子且使用各向异性位移参数精修。
位于氮上的氢原子自傅立叶差异图发现且以约束的距离精修。剩余的氢原子安置在计算出的位置上且让所述氢原子搭坐在它们的载承原子上。最终的精修包括所有氢原子的各向异性位移参数。
不对称单元由质子化C48的两个分子、双重去质子化硫酸的一个分子及全水占有率的一个分子所组成。因此，结构为半硫酸盐及半水合物。氯氟苯基环呈无序且以60/40的占有率模型化，使环在二个位置上翻转。
使用似然法的绝对结构的分析(霍夫特，2008)使用PLATON(Spek)进行。结果显示绝对结构已经正确地分配；该方法计算出结构正确的概率为100.0％。霍夫特参数报告为0.061，具有0.004的esd，及帕森氏参数报告为0.063，具有0.005的esd。
最终的R指数为3.1％。最终的差异傅立叶揭示无遗失或错位的电子密度。
相关的晶体、数据收集及精修信息总结于表E中。原子坐标、键长度、键角度及位移参数列于表F至H中。
软件及参考数据
SHELXTL，Version 5.1，Bruker AXS，1997。
PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003，36，7-13。
MERCURY，C.F.Macrae，P.R.Edington，P.McCabe，E.Pidcock，G.P.Shields，R.Taylor，M.Towler，和J.van de Streek，J.Appl.Cryst.2006，39，453-457。
OLEX2，O.V.Dolomanov，L.J.Bourhis，R.J.Gildea，J.A.K.Howard，和H.Puschmann，J.Appl.Cryst.2009，42，339-341。
R.W.W.Hooft，L.H.Straver，和A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008，41，96-103。
H.D.Flack，Acta Cryst.1983，A39，867-881。
表E.C49的晶体数据及结构精修。
Figure BDA0003363737300001981
Figure BDA0003363737300001991
表F.C49的原子坐标(x104)和等价各向同性位移参数
Figure BDA0003363737300002002
U(eq)被定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。
Figure BDA0003363737300002001
Figure BDA0003363737300002011
表G.C49的键长
Figure BDA0003363737300002022
和键角[°]
Figure BDA0003363737300002021
Figure BDA0003363737300002031
Figure BDA0003363737300002041
Figure BDA0003363737300002051
Figure BDA0003363737300002061
Figure BDA0003363737300002071
Figure BDA0003363737300002081
Figure BDA0003363737300002091
Figure BDA0003363737300002101
用于产生等价原子的对称转换。
表H.C49之各向異性位移參數
Figure BDA0003363737300002111
各向異性位移因子指數係採取下列形式：-2π2[h2 a＊2U11+...+2 h k a＊ b＊ U12]。
Figure BDA0003363737300002112
Figure BDA0003363737300002121
步骤4. 2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C50)的合成
将乙腈(6mL)中的C48(500mg来自文上的泡沫状白色固体，经对甲苯磺酸校正：1.25mmol)的溶液以N,N-二异丙基乙胺(0.68mL，3.9mmol)处理且让在45℃下搅拌5分钟。在添加P15(319mg，1.08mmol)后，持续在45℃下搅拌7.25小时，随即将反应混合物在45℃下以水(6mL)及乙腈(2mL)稀释。让所得不均匀混合物冷却至室温且搅拌72小时。添加更多水(5mL)，且在再搅拌30分钟后，经由过滤收集固体且以乙腈与水的混合物(15:85，3×5mL)清洗，得到作为带有淡粉红色的白色固体的C50。收率：605mg，1.02mmol，82％。LCMS m/z592.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.19(br s,1H),7.18-7.14(m,2H),6.85-6.79(m,1H),6.76-6.71(m,2H),5.26-5.18(m,1H),4.73(dd，ABX图案的组分，J＝15.3,5.9Hz,1H),4.67(dd，ABX图案的组分，J＝15.3,3.5Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),4.38(ddd,J＝9.1,6.0,5.9Hz,1H),3.94(s,5H),3.03-2.89(m,2H),2.77-2.65(m,2H),2.51-2.39(m,1H),2.34-2.20(m,2H),1.91-1.76(m,4H)。
步骤5. 2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(5，游离酸)的合成
将甲醇(10mL)中的C50(595mg，1.00mmol)的悬浮液加热至45℃且以氢氧化钠水溶液(1M；2.01mL，2.01mmol)处理。在45℃下21小时后，让反应混合物冷却至室温；接着将其以柠檬酸水溶液(1M，1mL)处理，使pH达到5至6。添加水(10mL)且将混合物搅拌1小时，随即以过滤收集固体。将其以甲醇与水的混合物(1:10，3×5mL)清洗，得到固体(433mg)。将此物质的一部分(300mg)连同庚烷与乙酸乙酯的混合物(1:3，5mL)一起在40℃下搅拌1小时；在以持续搅拌冷却至室温后，经由过滤收集固体且以庚烷与乙酸乙酯的混合物(3:1，3×3mL)清洗，得到作为白色固体的5，游离酸。收率：260mg，0.450mmol，以整个反应相当于65％。LCMSm/z 578.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(v br s,1H),8.26(br s,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),7.40(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.35(s,1H),6.87-6.75(m,3H),5.13-5.03(m,1H),4.76(dd，ABX图案的组分，J＝15.3,7.2Hz,1H),4.62(dd，ABX图案的组分，J＝15.2,2.8Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.34(ddd,J＝9.0,5.9,5.8Hz,1H),3.84(AB四重峰,JAB＝13.5Hz,ΔνAB＝67.7Hz,2H),3.00(br d,J＝11.2Hz,1H),2.84br(d,J＝11.3Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),2.45-2.34(m,1H),2.28-2.08(m,2H),1.84-1.65(m,4H)。
此物质通过在测定法2中比较其与4和5两者的生物活性而确定具有与上文实施例5相同的绝对构型，此5，游离酸的样品表现出25nM的EC50(重复3次的几何平均值)。实施例4和实施例5的铵盐在测定法2中的活性分别为>20000nM(重复2次)和20nM(重复3次的几何平均值)。
实施例5，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐的合成
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐(5，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐)
Figure BDA0003363737300002141
将四氢呋喃(4mL)中的5，游离酸(0.50g，0.86mmol)的混合物以2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇水溶液(三(羟甲基)氨基甲烷盐，1.0M；0.5mL，1.0mmol)处理。在20小时后，将混合物与乙醇(2×6mL)在真空中浓缩。将混合物以乙醇(4mL)处理。在搅拌48小时后，经由过滤收集固体，以乙醇(2×10mL)清洗且在真空下干燥，得到作为白色固体的5，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐。收率：410mg，0.586mmol，68％。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ8.19(s,1H),7.78(br d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.35(s,1H),6.85-6.80(m,2H),6.79(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),4.73(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.60(dd,J＝15.3,2.9Hz,1H),4.45-4.39(m,1H),4.34(ddd,J＝9.0,6.0,5.8Hz,1H),3.91(d,J＝13.5Hz,1H),3.74(d,J＝13.5Hz,1H),2.99(br d,J＝11.1Hz,1H),2.85(br d,J＝11.3Hz,1H),2.68-2.59(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.80-1.69(m,4H)。mp＝168℃至178℃。
实施例6和7
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(6)及2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(7)
Figure BDA0003363737300002161
步骤1. 4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶，对甲苯磺酸盐(C13)的合成
将乙酸乙酯(2.0mL)中的P2(150mg，0.335mmol)及对甲苯磺酸单水合物(159mg，0.836mmol)的溶液在60℃下搅拌3.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到作为棕色油状物的C13，其被直接用于下一步骤中。LCMS m/z 348.1◆[M+H]+。
步骤2. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C51)的合成
将P15(99.1mg，0.336mmol)添加至乙腈(5.0mL)中的C13(来自先前步骤；≤0.335mmol)及碳酸钾(232mg，1.68mmol)的悬浮液中。将反应混合物在60℃下搅拌10小时，随即将其过滤且将滤液在真空中浓缩。在残余物(390mg)与来自使用C13(≤0.11mmol)进行的类似反应的物质合并后，将其以水(20mL)稀释且以二氯甲烷与甲醇的混合物(10:1，3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩且接受制备型薄层色谱法(洗脱剂：1:1的二氯甲烷/甲醇)，得到作为无色油状物的C51，非对映异构体的混合物。合并的收率：80.6mg，0.133mmol，以2个步骤得到30％。LCMS m/z 606.2◆[M+H]+。
步骤3. 2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C52)及2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C53)的分离
C51(180mg，0.297mmol)分离成其组分非对映异构体经由重复的SFC[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD，10μm；流动相：65:35的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的乙醇)]进行。将第一洗脱的非对映异构体标示为C52。收率：61.2mg，0.101mmol，34％。LCMSm/z 627.9◆[M+Na+]。保留时间：5.03分钟(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3，4.6×150mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的乙醇；梯度：5％至40％的B经5.5分钟，然后保持在40％的B经3.0分钟；流速：2.5毫升/分钟)。
将第二洗脱的非对映异构体标示为C53。在分析时，证明此物质受到相应的乙酯污染；将其以此混合物前进至水解步骤(产生7)。收率：40.0mg，66.0μmol，22％。LCMS m/z606.0◆[M+H]+。保留时间：5.19分钟(分析条件与那些用于C52的条件相同)。
所显示在二氧杂环戊烷上的绝对立体化学经由7与自中间体P3合成的7，游离酸样品(参见下文，实施例7，游离酸的替代合成)的功效相关性来分配；P3的绝对立体化学经由C8的单晶X射线结构测定(参见下文)来确立。
步骤4. 2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(6)的合成
将氢氧化锂水溶液(2M；0.990mL，1.98mmol)添加至甲醇(1.0mL)与四氢呋喃(1.0mL)的混合物中的C52(60mg，99μmol)的溶液中，且将反应混合物在20℃下搅拌16小时。添加三氟乙酸，直到反应混合物的pH达到7，随即将其在真空中浓缩且将残余物使用反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中的0.05％的氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：29％至49％的B)，得到作为白色固体的6。收率：14.4mg。23.6μmol，24％。LCMSm/z 592.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)，特征峰：δ8.35(d,J＝1.3Hz,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.21(br dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),6.74-6.68(m,2H),5.33-5.25(m,1H),4.72(dd,J＝15.4,2.7Hz,1H),4.49(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),4.03(AB四重峰,JAB＝13.9Hz,ΔνAB＝47.8Hz,2H),3.14(br d,J＝11Hz,1H),3.02(br d,J＝11.5Hz,1H),2.88-2.78(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.47-2.32(m,2H),2.03(d,J＝1.1Hz,3H),2.01-1.87(m,2H),1.87-1.78(br m,2H)。
步骤5. 2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵(7)的合成
将氢氧化锂水溶液(2M；0.642mL，1.28mmol)添加至甲醇(1.0mL)与四氢呋喃(1.0mL)的混合物中的C53(38.9mg，64.2μmol)的溶液中。在反应混合物于20℃下搅拌16小时后，将其以添加三氟乙酸调整至pH 7，在真空中浓缩且使用反相HPLC纯化(柱：AgelaDurashell C18，5μm；流动相A：在水中的0.05％的氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：0％至80％的B)，得到作为白色固体的7。收率：25.1mg，41.2μmol，64％。LCMS m/z 591.9◆[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)，特征峰：δ8.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.20(brdd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.81-6.74(m,1H),6.74-6.67(m,2H),5.33-5.23(m,1H),4.73(dd,J＝15.4,2.7Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.48(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),4.05(AB四重峰,JAB＝13.9Hz,ΔνAB＝44.1Hz,2H),3.15(br d,J＝11.7Hz,1H),3.03(br d,J＝11.6Hz,1H),2.87-2.69(m,2H),2.60-2.49(m,1H),2.48-2.33(m,2H),2.03(br s,3H),2.01-1.77(m,4H)。
实施例7，游离酸的替代合成
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(7，游离酸)
Figure BDA0003363737300002191
步骤1. 2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C53)的合成
将N,N-二异丙基乙胺(15.1mL，86.9mmol)添加至乙腈(185mL)中的P3(8.22g，15.8mmol)的混合物中；在搅拌5分钟后，添加P15(4.57g，15.5mmol)且将反应混合物在45℃下加热。在4小时后，将反应混合物在真空中浓缩至其原来体积的一半，且将所得混合物以水(100mL)稀释且以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层以水(50mL)清洗，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。以硅胶色谱法(梯度：在庚烷中的50％至100％的乙酸乙酯)得到作为白色固体的C53。收率：8.4g，13.9mmol，88％。LCMS m/z 606.1◆[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.82(br d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.33(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.80-6.76(m,2H),6.76-6.72(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.81(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.67(dd,J＝15.3,2.8Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.37(ddd,J＝8.9,5.9,5.9Hz,1H),3.97(d,J＝13.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝13.5Hz,1H),3.02(br d,J＝11.1Hz,1H),2.86(br d,J＝11.3Hz,1H),2.74-2.60(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.21-2.14(m,1H),2.02(s,3H),1.83-1.73(m,2H),1.73-1.64(m,2H)。
步骤2. 2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(7，游离酸)的合成
将甲醇(135mL)中的C53(8.40g，14.0mmol)的混合物加热至45℃，且以氢氧化钠水溶液(1M；27.7mL，27.7mmol)处理。在20小时后，将反应混合物在真空中浓缩至其原来体积的一半。将所得混合物以水(100mL)稀释且使用柠檬酸水溶液(1M，15mL)调整pH到5至6。将所得固体过滤，以水(2×15mL)清洗且在乙酸乙酯(50mL)中成为溶液转移至分液漏斗中；以此方式除去残余水。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，与来自类似程序的四个先前制备的批次(在所述反应中所使用的C53的量为987mg，1.63mmol；1.15g，1.90mmol；8.57g，14.1mmol；及12.6g，20.8mmol)合并且在真空中浓缩。将所得黏性固体以庚烷中的10％的乙酸乙酯(500mL)处理。在4小时后，经由过滤收集固体且以庚烷中的10％的乙酸乙酯(2×25mL)清洗，得到作为白色固体的7，游离酸。合并的反应收率29.4g，0.527mmol，74％。LCMS 592.2◆[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ12.74(br s,1H),8.28(s,1H),7.80(br d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.33(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.81-6.76(m,2H),6.76-6.72(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.79(dd,J＝15.3,7.3Hz,1H),4.65(dd,J＝15.2,2.8Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38(ddd,J＝9.0,5.9,5.9Hz,1H),3.96(br d,J＝13.6Hz,1H),3.78(br d,J＝13.5Hz,1H),3.02(br d,J＝11.1Hz,1H),2.86(br d,J＝11.1Hz,1H),2.74-2.60(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.29-2.21(m,1H),2.21-2.14(m,1H),2.02(s,3H),1.83-1.74(m,2H),1.74-1.64(m,2H)。此物质通过在测定法2中比较其与6和7两者的生物活性而确定具有与上文实施例7相同的绝对构型，此7，游离酸的样品表现4.3nM的EC50(重复3次的几何平均值)。实施例6和实施例7的铵盐在测定法2中的活性分别为2400nM(重复5次的几何平均值)和2.9nM(重复8次的几何平均值)。
实施例7，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐的合成
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐(7，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐)
Figure BDA0003363737300002221
将四氢呋喃(16mL)中的7，游离酸(2.00g，3.38mmol)的混合物以2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇水溶液(三(羟甲基)氨基甲烷盐，1.0M；3.55mL，3.55mmol)处理。在18小时后，将反应混合物在真空中浓缩且以乙醇(30mL)处理。在此混合物搅拌23小时后，经由过滤收集固体且以乙酸乙酯(2×10mL)清洗，得到作为白色固体的7，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐。收率：1.41g，1.98mmol，59％。LCMS m/z592.3◆[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ8.20(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.33(br d,J＝8.5Hz,1H),6.81-6.72(m,3H),5.14-5.07(m,1H),4.76(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.63(brd,J＝15.4Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.37(ddd,J＝8.9,5.9,5.9Hz,1H),3.94(d,J＝13.4Hz,1H),3.76(d,J＝13.4Hz,1H),3.01(br d,J＝11.1Hz,1H),2.86(br d,J＝11.2Hz,1H),2.73-2.60(m,2H),2.5-2.41(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,1H),2.02(s,3H),1.83-1.64(m,4H)。mp＝175℃至180℃。
实施例7，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐的形式I的粉末X射线衍射(PXRD)数据的获取
提交实施例7的三(羟甲基)氨基甲烷盐的白色固体进行PXRD分析且发现其为结晶材料(将其标示为此无水晶型的形式I)。粉末X射线衍射分析使用配备有Cu辐射源的BrukerAXS D8 Endeavor衍射仪进行。发散狭缝设定在15mm连续照光。经衍射的辐射以PSD-LynxEye检测器检测，具有设定在2.99度的检测器PSD开启。X射线管电压及电流量分别设定在40kV及40mA。在3.0至40.0 2θ度的θ-θ测角器中使用0.01度的步长及1.0秒的步进时间(step time)在Cu波长下
Figure BDA0003363737300002231
Figure BDA0003363737300002232
收集数据。抗散射屏幕经设定至1.5mm的固定距离。将样品在数据收集期间旋转。样品通过将其放置在硅低背景样品架中做准备且在收集期间旋转。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据且以EVA Diffrac Plus软件执行分析。在峰搜寻前，不处理PXRD数据档案。使用EVA软件中的峰搜寻算法，使用经选择具有1的阀值的峰进行初步的峰分配。为了确保有效度，以手动进行调整；以目视检查自动化分配的输出，且将峰位置调整至最大峰值。通常选择具有相对强度≥3％的峰。通常不选择未解析或与噪声一致的峰。与PXRD的峰位置相关联的典型误差于USP中指定为最多+/-0.2°2θ(USP-941)。一致地观察到一个衍射图案且提供于图24中。上文以2θ度表示及具有相对强度≥3.0％的相对强度的衍射峰的列表提供于表X1中。
表X1
Figure BDA0003363737300002241
Figure BDA0003363737300002251
一个实施方案提供2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的无水三(羟甲基)氨基甲烷盐的晶型。在另一些实施方案中，将2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的无水(无水物)三(羟甲基)氨基甲烷盐的晶型标示为“形式I”(I型)，其根据与例如本申请中所述的粉末X射线衍射(PXRD)有关的其独特的固态特性(诸如实质上如图24中所描述)特征化。在一些实施方案中，表现包含至少两个选自在3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图案。在一些实施方案中，形式I表现包含至少三个选自在3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图案。在一些实施方案中，形式I表现包含至少四个选自在3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图案。在一些实施方案中，形式I表现包含至少五个选自在3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，形式I表现包含在3.7±0.2°和7.3±0.2°以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，形式I表现包含在3.7±0.2°；7.3±0.2°；和14.7±0.2°以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图案。在另一些实施方案中，形式I表现包含至少一个选自在8.5±0.2°；10.1±0.2°；和16.9±0.2°以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，形式I表现包含在3.7±0.2°；7.3±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，形式I表现包含在3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，形式I表现实质上如图24所示的粉末X射线衍射图案。上文以2θ度表示的衍射峰及具有相对强度≥3.0％的相对强度的列表提供于表X1中。
实施例8和9
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X1(8)[来自C56]；及2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2(9)[来自C57]
Figure BDA0003363737300002271
步骤1. 3-氟-4-[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]苯甲腈，对甲苯磺酸盐(C54)的合成
将对甲苯磺酸(158mg，0.919mmol)添加至乙酸乙酯(8mL)中的P4(161mg，0.367mmol)的溶液中且将反应混合物在65℃下搅拌16小时。在真空中除去溶剂得到作为暗黄色胶状物的C54；此物质被直接取用于下一步骤中。
步骤2. 2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C55)的合成
将碳酸钾(219mg，1.58mmol)添加至乙腈(3.7mL)中的C54(来自先前步骤；≤0.367mmol)的溶液中，接着添加P15(115mg，0.390mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌20小时，随即将其以乙酸乙酯(10mL)稀释且过滤。将滤饼以乙酸乙酯(3×10mL)清洗且将合并的滤液在真空中浓缩。以硅胶色谱法(梯度：在石油醚中的0％至100％的乙酸乙酯)得到成为暗黄色胶状物的C55。收率：191.0mg，0.320mmol，以2个步骤得到87％。LCMS m/z 619.1[M+Na+]。
步骤3. 2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-1(C56)及2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，ENT-2(C57)的分离
C55(191mg，0.320mmol)分离成其二氧杂环戊烷处的组分立体异构体经由SFC[柱：Chiral Technologies ChiralCel OD，5μm；流动相：3:2的二氧化碳/2-丙醇]进行。以白色胶获得的第一洗脱的异构体标示为ENT-1(C56)。收率：114mg；此物质含有残余乙醇。LCMSm/z 597.1[M+H]+。保留时间4.40分钟(柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-3，4.6×100mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的2-丙醇；梯度：5％至40％的B经4.5分钟，然后保持在40％的B经2.5分钟；流速：2.8毫升/分钟)。
第二洗脱的异构体使用SFC[柱：Chiral Technologies ChiralCel OD，5μm；流动相：55:45的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的2-丙醇)]再纯化，得到标示为ENT-2的无色胶(C57)。收率：50mg，83.8μmol，26％。LCMS m/z 597.1[M+H]+。保留时间4.74分钟(分析条件与那些用于C56的条件相同)。
步骤4. 2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X1(8)[来自C56]的合成
将乙腈(10mL)中的C56(114mg，0.191mmol)的溶液以1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶水溶液(0.97M，394μL，0.382mmol)处理且将反应混合物在室温下搅拌23小时。添加更多的1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶水溶液(0.97M，394μL，0.382mmol)且持续搅拌6小时，随即将pH以添加1M氢氯酸小心地调整至7至8。在真空中除去挥发物后，使用反相HPLC进行纯化(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中的0.05％的氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：30％至50％的B)，得到作为白色固体的8。收率：22.2mg，38.1μmol，20％。LCMS m/z 583.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.19(d,J＝1.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.77(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.64(dd,J＝10.6,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),6.75-6.68(m,2H),5.34-5.25(m,1H),4.73(dd,J＝15.3,3.0Hz,1H),4.67-4.59(m,1H),4.49(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.96(AB四重峰,JAB＝13.7Hz,ΔνAB＝41.2Hz,2H),3.06(br d,J＝11Hz,1H),2.95(br d,J＝11Hz,1H),2.87-2.76(m,1H),2.71(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),2.61-2.50(m,1H),2.36-2.21(m,2H),2.06(s,3H),1.95-1.72(m,4H)。
步骤5. 2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2(9)[来自C57]的合成
将乙腈(10mL)中的C57(50mg，84μmol)的溶液以1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶水溶液(0.97M；173μL，0.168mmol)处理。将反应在室温(约25℃)下搅拌16小时，随即添加额外量的1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶水溶液(0.97M；173μL，0.168mmol)且在25℃下持续搅拌29小时。然后将反应混合物以添加1M氢氯酸小心地调整至pH 7至8；将所得混合物在真空中浓缩且接受反相HPLC(柱：XtimateTM C18,5μm；流动相A：在水中的0.05％的氢氧化铵；流动相B：乙腈；梯度：27％至67％的B)，得到作为白色固体的9。收率：18.0mg，30.9μmol，37％。LCMS m/z 583.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.36-8.33(m,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.78(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.57(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.83-6.76(m,1H),6.76-6.71(m,2H),5.34-5.25(m,1H),4.95-4.85(m,1H，假定值；经水峰部分地遮蔽),4.73(dd，ABX图案的组分，J＝15.3,2.7Hz,1H),4.68-4.60(m,1H),4.50(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.02(AB四重峰,JAB＝13.8Hz,ΔνAB＝48.2Hz,2H),3.13(br d,J＝11Hz,1H),3.01(br d,J＝11.5Hz,1H),2.89-2.78(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.07(br s,3H),2.00-1.86(m,2H),1.83(m,2H)。
实施例10
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2(10)[来自P9]
Figure BDA0003363737300002301
Figure BDA0003363737300002311
步骤1. 5-氯-2-[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]吡啶，ENT-X2，对甲苯磺酸盐(C58)[来自P9]的合成
将乙酸乙酯(2.7mL)中的P9(228mg，0.529mmol)的溶液以对甲苯磺酸单水合物(116mg，0.610mmol)处理且将反应混合物在50℃下加热16小时。然后让其在室温下搅拌过夜，随即经由过滤收集沉淀物且以乙酸乙酯与庚烷的混合物(1:1，2×20mL)冲洗，得到作为白色固体的C58。收率：227mg，0.451mmol，85％。LCMS m/z 331.0◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.61-8.46(br m,1H),8.35-8.18(br m,1H),8.02(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.8,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.89-6.81(m,2H),6.72(pentet,J＝4.0Hz,1H),3.45-3.27(m,2H，假定值；经水峰部分地遮蔽),3.10-2.91(m,3H),2.28(s,3H),2.02(s,3H),1.97-1.80(m,4H)。
步骤2. 2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，DIAST-Y2(C59)[来自P9]的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.234mL，1.34mmol)添加至乙腈(2.2mL)中的C58(225mg，0.447mmol)的溶液中。在此混合物在45℃下搅拌5分钟后，添加P15(120mg，0.407mmol)且在45℃下持续搅拌16小时，随即再添加P15(11mg，37μmol)。在再搅拌3小时后，将反应混合物以水(2.5mL)处理且让冷却至室温。添加更多水(5mL)且将所得浆液搅拌2小时，随即经由过滤收集固体且以乙腈与水的混合物(15:85，3×5mL)清洗，得到作为灰白色固体的C59(252mg)。以1H NMR分析的此物质含有一些N,N-二异丙基乙胺且直接取用于以下步骤中。LCMS m/z589.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd，ABX图案的组分，J＝8.4,2.4Hz,1H),7.59-7.51(m,1H),6.82-6.75(m,1H),6.74-6.66(m,2H),5.28-5.19(m,1H),4.75(dd，ABX图案的组分，J＝15.3,6.0Hz,1H),4.68(dd，ABX图案的组分，J＝15.3,3.4Hz,1H),4.67-4.58(m,1H),4.41(ddd,J＝9.1,5.9,5.9Hz,1H),3.95(s,2H),3.95(s,3H),3.07-2.89(m,2H),2.81-2.69(m,2H),2.53-2.41(m,1H),2.37-2.22(m,2H),2.05(s,3H),1.93-1.74(m,4H)。
步骤3. 2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2(10)[来自P9]的合成
将甲醇(2mL)中的C59(来自先前步骤；250mg，≤0.407mmol)的悬浮液加热至40℃，随即添加氢氧化钠水溶液(1M；0.81mL，0.81mmol)。在17小时后，让反应混合物冷却至室温且将pH以1M柠檬酸水溶液调整至5至6。将所得混合物以水(2mL)稀释，搅拌2小时且以乙酸乙酯(3×5mL)萃取；将合并的有机层以氯化钠饱和水溶液(5mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，提供泡沫状固体。将此物质溶解在乙酸乙酯与庚烷的混合物(1:1，4mL)中，加热至50℃，接着让冷却且搅拌过夜。以过滤得到作为白色固体的10。收率：179mg，0.311mmol，以2个步骤得到76％。LCMS m/z 575.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(br s,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),6.83-6.72(m,3H),5.14-5.06(m,1H),4.77(dd，ABX图案的组分，J＝15.2,7.2Hz,1H),4.63(dd，ABX图案的组分，J＝15.2,2.8Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.37(ddd,J＝9.0,5.9,5.9Hz,1H),3.85(AB四重峰,JAB＝13.6Hz,ΔνAB＝71.5Hz,2H),3.01(br d,J＝11.2Hz,1H),2.85(br d,J＝11.2Hz,1H),2.74-2.57(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.29-2.10(m,2H),2.01(s,3H),1.81-1.64(m,4H)。
实施例10，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐的合成
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐，DIAST-X2(10，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐)[来自P9]的合成
Figure BDA0003363737300002331
将四氢呋喃(10mL)中的10(1.54g，2.68mmol)的混合物以2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇水溶液(三(羟甲基)氨基甲烷，1.0M；2.81mL，2.81mmol)处理。在24小时后，将反应混合物在真空中以乙醇(2×50mL)浓缩。将残余物以乙醇(15mL)处理。在搅拌20小时后，经由过滤收集固体且以冷乙醇(5mL)清洗，得到作为白色固体的10，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐。收率：1.41g，2.03mmol，76％。LCMS m/z 575.3◆[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(br s,1H),8.00(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.79(brd,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.73(m,3H),5.13-5.07(m,1H),4.74(dd,J＝15.3,7.2Hz,1H),4.61(dd,J＝15.3,2.9Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),4.37(ddd,J＝9.0,5.9,5.9Hz,1H),3.93(d,J＝13.6Hz,1H),3.75(d,J＝13.5Hz,1H),3.01(br d,J＝11.3Hz,1H),2.86(br d,J＝11.4Hz,1H),2.73-2.59(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.19-2.12(m,1H),2.01(s,3H),1.82-1.66(m,4H)。mp＝184℃至190℃。
实施例10，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-胺鎓盐的A型(亦称为实施例10的化合物的无水三(羟甲基)氨基甲烷盐的A型)的粉末X射线衍射(PXRD)数据的获取
提交实施例10的三(羟甲基)氨基甲烷盐的白色固体进行PXRD分析且发现其为结晶材料(将其标示为A型)。粉末X射线衍射分析使用配备有Cu辐射源的Bruker AXS D8Endeavor衍射仪进行。发散狭缝系设定在15mm连续照光。经衍射的辐射以PSD-Lynx Eye检测器检测，具有设定在2.99度的检测器PSD开启。X射线管电压及电流量分别设定在40kV及40mA。在3.0至40.0 2θ度的θ-θ测角器中使用0.01度的步长及1.0秒的步进时间在Cu波长下
Figure BDA0003363737300002341
收集数据。抗散射屏幕经设定至1.5mm的固定距离。将样品在数据收集期间旋转。样品通过将其放置在硅低背景样品架中做准备且在收集期间旋转。使用BrukerDIFFRAC Plus软件收集数据且以EVA Diffrac Plus软件执行分析。在峰搜寻前，不处理PXRD数据档案。使用EVA软件中的峰搜寻算法，使用经选择具有1的阀值的峰进行初步的峰分配。为了确保有效度，以手动进行调整；以目视检查自动化分配的输出，且将峰位置调整至最大峰值。通常选择具有相对强度≥3％的峰。通常不选择未解析或与噪声一致的峰。与PXRD的峰位置相关联的典型误差于USP中指定为最多+/-0.2°2θ(USP-941)。一致地观察到一个衍射图案且提供于图25中。上文以2θ度表示及具有相对强度≥3.0％的相对强度的衍射峰的列表提供于表X2中。
表X2
Figure BDA0003363737300002351
Figure BDA0003363737300002361
一个实施方案提供2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2的无水三(羟甲基)氨基甲烷盐的晶型。在另一些实施方案中，将2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2的无水(无水物)三(羟甲基)氨基甲烷盐的晶型标示为「A型」，其根据与例如本申请中所述的粉末X射线衍射(PXRD)有关的其独特的固态特性(诸如实质上如图25中所描述)特征化。在一些实施方案中，A型表现包含至少两个选自在7.7±0.2°；15.2±0.2°；15.7±0.2°；和17.6±0.2°以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图案。在一些实施方案中，A型表现包含至少三个选自在7.7±0.2°；15.2±0.2°；15.7±0.2°；和17.6±0.2°以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图案。在一些实施方案中，A型表现包含选自在7.7±0.2°；15.2±0.2°；15.7±0.2°；和17.6±0.2°以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，形式I表现包含在7.7±0.2°和17.6±0.2°以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，A型表现包含在7.7±0.2°；15.2±0.2°；和17.6±0.2°以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，形式I表现包含在7.7±0.2°；15.2±0.2°；和15.7±0.2°以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，形式I表现包含在7.7±0.2°；15.2±0.2°；15.7±0.2°；和17.6±0.2°以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图案。
在一些实施方案中，A型表现实质上如图25所示的粉末X射线衍射图案。上文以2θ度表示及具有相对强度≥3.0％的相对强度的衍射峰的列表提供于表X2中。
如粉末衍射领域中所熟知，峰的相对强度(反射)可取决于样品制备技术、样品安装程序及所使用的特定仪器而改变。而且，仪器变异及其他因素可影响2θ值。因此，XRPD峰分配可以约+或-0.2°变化。
实施例11
1-(2-甲氧基乙基)-2-({4-[2-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，甲酸盐(11)
Figure BDA0003363737300002371
此整个合成程序以库形式进行。
步骤1. 1-(2-甲氧基乙基)-2-({4-[2-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C60)的合成
将甲苯(800μL)中的P14(44mg，100μmol)与3-乙炔基吡啶(21mg，200μmol)的混合物以碳酸氢钠(100μmol)处理，接着添加十二羰基三钌(6mg，9μmol)。然后将反应小瓶封盖且在120℃下振荡16小时。使用
Figure BDA0003363737300002381
浓缩器除去溶剂以提供C60，其被直接取用于下一步骤中。
步骤2. 1-(2-甲氧基乙基)-2-({4-[2-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，甲酸盐(11)的合成
将氢氧化钠水溶液(1.0M；200μL，200μmol)添加至甲醇(400μL)与四氢呋喃(400μL)的混合物中的C60(来自先前步骤，≤100μmol)的溶液中。将反应小瓶封盖且在80℃下振荡16小时，随即将反应混合物使用
Figure BDA0003363737300002382
浓缩器蒸发且使用反相HPLC纯化(柱：AgelaDurashell C18，5μm；流动相A：在水中的0.225％的甲酸；流动相B：乙腈；梯度：12％至52％的B)，得到11。收率：2.2mg，4.2μmol，以2个步骤得到4％。LCMS m/z 529[M+H]+。保留时间：2.47分钟(柱：Waters XBridge C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：在水中的0.0375％的三氟乙酸；流动相B：在乙腈中的0.01875％的三氟乙酸；梯度：1％至5％的B经0.6分钟；5％至100％的B经3.4分钟；流速：0.8毫升/分钟)。
实施例12
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(12)
Figure BDA0003363737300002391
此整个合成程序以库形式进行。
步骤1. 3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-硝基苯甲酸甲酯(C61)的合成
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(在N,N-二甲基甲酰胺中的0.2M溶液；1mL，200μmol)以N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(18mg，200μmol)及N,N-二异丙基乙胺(78mg，600μmol)处理。然后将反应小瓶封盖且在50℃下振荡16小时，随即将反应混合物使用
Figure BDA0003363737300002392
浓缩器蒸发，得到C61。此物质被直接取用于下一步骤中。
步骤2. 4-氨基-3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯甲酸甲酯(C62)的合成
将锌粉使用稀释的氢氯酸活化。将甲醇(2mL)添加至C61(来自先前步骤，≤200μmol)中，接着添加氯化钙水溶液(1.0M；200μL，200μmol)及活化的锌粉(130mg，2.0mmol)。将反应小瓶封盖且在70℃下振荡16小时，随即将反应混合物过滤。将滤液使用
Figure BDA0003363737300002401
浓缩器浓缩，将残余物溶解在水(2mL)中，然后以乙酸乙酯(2×3mL)萃取。将合并的有机层使用
Figure BDA0003363737300002402
浓缩器蒸发，得到C62(估计为150μmol)，其直接用于下一步骤中。
步骤3. 4-[({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}乙酰基)氨基]-3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯甲酸甲酯(C63)的合成
将化合物P10(41mg，100μmol)添加至C62(来自先前步骤，约150μmol)，且将混合物以2-羟基吡啶1-氧化物及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的N,N-二甲基乙酰胺溶液(各0.1M；各1mL，100μmol)处理。然后添加N,N-二异丙基乙胺(39mg，300μmol)，将反应小瓶封盖且在50℃下振荡16小时。然后将反应混合物使用
Figure BDA0003363737300002403
浓缩器浓缩且使用制备型薄层色谱法纯化，提供C63，其直接前进至以下步骤中。
步骤4. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C64)的合成
将乙酸(500μL)与C63(来自先前步骤，≤100μmol)的混合物在封盖的小瓶中于150℃下振荡2小时，随即将反应混合物使用
Figure BDA0003363737300002404
浓缩器蒸发。所得C64直接前进至以下步骤中。
步骤5. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(12)的合成
将乙醇(500μL)中的C64(来自先前步骤，≤100μmol)的溶液以氢氧化锂水溶液(2.0M；500μL，1mmol)处理，且将反应混合物在密封的小瓶中于50℃下振荡2小时。在混合物的pH以添加1.0M氢氯酸调整至7后，将所得混合物使用
Figure BDA0003363737300002411
浓缩器浓缩，然后经由反相HPLC纯化[柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中的氢氧化铵(pH10)；流动相B：乙腈；梯度：25％至65％的B]，得到12。收率：7.0mg，12μmol，经3个步骤得到12％。LCMS m/z 593[M+H]+。保留时间：2.45分钟(柱：Waters XBridge C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：在水中的0.0375％的三氟乙酸；流动相B：在乙腈中的0.01875％的三氟乙酸；梯度：10％至100％的B经4.0分钟；流速：0.8毫升/分钟)。
实施例13
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(13)
Figure BDA0003363737300002412
Figure BDA0003363737300002421
步骤1. 6-[(1,3-噁唑-2-基甲基)氨基]-5-硝基吡啶-2-羧酸甲酯(C65)的合成
将三乙胺(532mg，5.26mmol)添加至四氢呋喃(5mL)中的1-(1,3-噁唑-2-基)甲胺，盐酸盐(236mg，1.75mmol)及6-氯-5-硝基吡啶-2-羧酸甲酯(386mg，1.78mmol)的悬浮液。在反应混合物在25℃下搅拌14小时后，将其倒入水(30mL)中且以二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩；以硅胶色谱法(梯度：在二氯甲烷中的0％至5％的甲醇)得到成为黄色固体的C65。收率：310mg，1.11mmol，63％。LCMS m/z 278.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.69-8.61(br m,1H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝0.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝1.0Hz,1H),5.07(d,J＝5.3Hz,2H),3.97(s,3H)。
此合成程序的其余部分以库形式进行。
步骤2. 5-氨基-6-[(1,3-噁唑-2-基甲基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯(C66)的合成
将氯化铵水溶液(5.0M；400μL，2.0mmol)，接着活化的锌(131mg，2.0mmol)添加至甲醇(2.0mL)中的C65(56mg，200μmol)的溶液中。然后将反应小瓶封盖且在30℃下振荡16小时，随即将反应混合物过滤。将滤液使用
Figure BDA0003363737300002422
浓缩器浓缩，接着与水(1.0mL)混合且以二氯甲烷(3×1.0mL)萃取；将合并的有机层使用
Figure BDA0003363737300002423
浓缩器蒸发以提供C66，其被直接取用于下一步骤中。
步骤3. 5-[({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}乙酰基)氨基]-6-[(1,3-噁唑-2-基甲基)氨基]吡啶-2-羧酸甲酯(C67)的合成
将P10(81mg，200μmol)与C66(来自先前步骤，≤200μmol)的混合物与N,N-二甲基乙酰胺混合，然后以N,N-二异丙基乙胺(100μL，600μmol)处理。添加含有在N,N-二甲基乙酰胺中的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.24M)及2-羟基吡啶1-氧化物(0.1M)的溶液(1.0mL，含有240μmol 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及100μmol 2-羟基吡啶1-氧化物)，将反应小瓶封盖且在50℃下振荡16小时。然后使用
Figure BDA0003363737300002431
浓缩器除去挥发物且使残余物经受制备型薄层色谱法，得到C67，其直接前进至下一步骤中。
步骤4. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(C68)
将乙酸(1.0mL)与C67(来自先前步骤，≤200μmol)的混合物在150℃下振荡2小时，随即将反应混合物使用
Figure BDA0003363737300002432
浓缩器蒸发。所得C68直接用于以下步骤中。
步骤5. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(13)的合成
将氢氧化锂水溶液(2.0M；1.0mL，2.0mmol)添加至四氢呋喃(1.0mL)中的C68(来自先前步骤，≤200μmol)的混合物中。在添加甲醇(500μL)后，将反应小瓶封盖且在50℃下振荡16小时。在使用
Figure BDA0003363737300002433
浓缩器除去挥发物后，添加二甲亚砜(1.0mL)且将pH以浓缩氢氯酸调整至7至8。将所得混合物使用反相HPLC纯化[柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：在水中的氢氧化铵(pH 10)；流动相B：乙腈；梯度：24％至64％的B]，得到13。收率：3.9mg，6.5μmol，经4个步骤得到3％。LCMS m/z 604[M+H]+。保留时间：3.14分钟(柱：WatersXBridge C18,2.1×50mm，5μm；流动相A：在水中的0.0375％的三氟乙酸；流动相B：在乙腈中的0.01875％的三氟乙酸；梯度：1％至5％的B经0.6分钟；5％至100％的B经3.4分钟；流速：0.8毫升/分钟)。
实施例14
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(14)
Figure BDA0003363737300002441
步骤1. 2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C69)的合成
将N,N-二异丙基乙胺(683μL，3.92mmol)添加至乙腈(5.2mL)中的P3(680mg，1.31mmol)的混合物中；让其在45℃下搅拌5分钟，随即添加P16(319mg，1.34mmol)。持续在45℃下搅拌2.75小时，然后添加水(6mL)，然后让反应混合物冷却至室温且搅拌30分钟。经由过滤收集固体且以乙腈与水的混合物(1:4，3×5mL)清洗，得到作为白色固体的C69。收率：635mg，1.15mmol，88％。LCMS m/z 550.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.15-8.12(m,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,8.2Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),6.79-6.73(m,1H),6.72-6.65(m,2H),3.98(s,3H),3.96(s,3H),3.88(s,2H),3.04-2.93(m,2H),2.76-2.66(m,1H),2.37-2.25(m,2H),2.04(br s,3H),1.89-1.78(m,4H)。
步骤2. 2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(14)的合成
将甲醇(11mL)中的C69(600mg，1.09mmol)的混合物加热至45℃，然后以氢氧化钠水溶液(1M；2.2mL，2.2mmol)处理。在24小时后，将反应混合物经由添加水性柠檬酸(1M；1.1mL)调整至pH 5至6，然后以水(10mL)稀释。让所得混合物冷却至室温且搅拌1小时，随即经由过滤收集沉淀固体且以甲醇与水的混合物(1:4；3×5mL)清洗。此得到作为白色固体的14。收率：535mg，0.998mmol，92％。LCMS m/z 536.1◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.33(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.81-6.70(m,3H),3.94(s,3H),3.84(s,2H),3.01-2.91(m,2H),2.70-2.59(m,1H),2.28-2.16(m,2H),2.02(s,3H),1.73(m,4H)。
实施例15和16
2-{6-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X1，三氟乙酸盐(15)[来自P18，经由C71]；及2-{6-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，三氟乙酸盐(16)[来自P18，经由C72]
Figure BDA0003363737300002461
步骤1. 2-{6-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C70)[来自P18]的合成
将甲苯(5mL)中的P18(240mg，0.699mmol)、C4(275mg，0.800mmol)、碳酸铯(455mg，1.40mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(40.0mg，43.7μmol)与1,1’-联萘-2,2’-二基双(二苯基磷烷)(BINAP；52.2mg，83.8μmol)的混合物以氮气脱气5分钟，然后在90℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且将滤液在真空中浓缩；以制备型薄层色谱法(洗脱剂：1:1的石油醚/乙酸乙酯)得到成为黄色油状物的C70，非对映异构体的混合物。收率：165mg，0.272mmol，39％。LCMS m/z 628.1◆[M+Na+]。
步骤2. 2-{6-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，DIAST-Y1(C71)[来自P18]；及2-{6-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，DIAST-Y2(C72)[来自P18]的分离
在C70(165mg，0.272mmol)的二氧杂环戊烷上的立体异构体的分离使用SFC[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：65:35的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的乙醇)]进行。将第一洗脱的异构体标示为DIAST-Y1(C71)及将第二洗脱的异构体标示为DIAST-Y2(C72)；经分离的两者为白色固体。
C71的收率：55.0mg，90.7μmol，33％。LCMS m/z 605.9◆[M+H]+。保留时间4.47分钟(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3，4.6×100mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的乙醇；梯度：5％至40％的B经4.5分钟，然后保持在40％的B经2.5分钟；流速：2.8毫升/分钟)。
C72的收率：58.0mg，95.7μmol，35％。LCMS m/z 628.0◆[M+Na+]。保留时间4.88分钟(分析条件与那些用于C71的条件相同)。
步骤3. 2-{6-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X1，三氟乙酸盐(15)[来自P18，经由C71]的合成
将氢氧化钠水溶液(3M；1.0mL，3.0mmol)添加至甲醇(2.0mL)与四氢呋喃(1.0mL)的混合物中的C71(55.0mg，90.7μmol)的溶液中。在反应混合物于20℃下搅拌2小时后，将pH以添加1M氢氯酸调整至7且将所得混合物以二氯甲烷与甲醇的混合物(10:1，3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。以反相HPLC(柱：Boston GreenODS，5μm；流动相A：在水中的0.1％的三氟乙酸；流动相B：乙腈；梯度：10％至95％的B)得到作为白色固体的15。收率：35.8mg，50.7μmol，56％。LCMS m/z 592.3◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.46(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),6.76(dd,J＝8.2,8.1Hz,1H),6.55-6.47(m,2H),4.9-4.70(m,2H，假定值；经水峰部分地遮蔽),3.82(t,J＝4.9Hz,2H),3.66-3.56(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.19-3.09(m,1H),3.15(s,3H),3.08-2.99(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.01(s,3H),1.76-1.66(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.35-1.26(m,1H)。
步骤4. 2-{6-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，三氟乙酸盐(16)[来自P18，经由C72]的合成
将氢氧化钠水溶液(3M；1.0mL，3.0mmol)添加至甲醇(2.0mL)与四氢呋喃(1.0mL)的混合物中的C72(58.0mg，95.7μmol)的溶液中。在反应混合物于20℃下搅拌2小时后，将pH以添加1M氢氯酸调整至7且将所得混合物以二氯甲烷与甲醇的混合物(10:1，3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。以反相HPLC(柱：Boston GreenODS,5μm；流动相A：在水中的0.1％的三氟乙酸；流动相B：乙腈；梯度：35％至95％的B)得到作为白色固体的16。收率：33.4mg，47.3μmol，49％。LCMS m/z 592.2◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53-8.50(m,1H),8.25(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.80(br d,J＝8.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4,8.2Hz,1H),7.25(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.19(br dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,8.1Hz,1H),6.55-6.50(m,2H),4.9-4.72(m,2H，假定值；经水峰部分地遮蔽),3.93-3.80(m,2H),3.68-3.58(m,1H),3.41-3.3(m,1H，假定值；经溶剂峰部分地遮蔽),3.25(s,3H),3.22-3.12(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.67(dd,J＝8.3,5.8Hz,1H),2.28-2.17(m,1H),2.01(d,J＝1.0Hz,3H),1.86-1.71(m,2H),1.69-1.56(m,2H),1.36-1.26(m,1H)。
实施例17和18
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-1(17)及2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-2(18)
Figure BDA0003363737300002491
步骤1. 4-[({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}乙酰基)氨基]-3-{[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(C73)的合成
将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(566mg，1.49mmol)添加至N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的P19(340mg，1.24mmol)的混合物中，且将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后添加在N,N-二甲基甲酰胺(7.7mL)中的P10(503mg，1.24mmol)及N,N-二异丙基乙胺(615μL，3.53mmol)的溶液，且将反应混合物在25℃下搅拌16小时，随即将其倒入水(10mL)中且以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层依序以氯化铵水溶液(3×20mL)及氯化钠饱和水溶液(2×20mL)清洗，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。在使用硅胶色谱法纯化时(梯度：在乙酸乙酯中的0％至5％的甲醇)，得到作为淡棕色胶状物的C73。收率：316mg，0.477mmol，38％。LCMS m/z 662.2◆[M+H]+。
步骤2. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯(C74)的合成
将乙酸(14mL)中的C73(316mg，0.477mmol)的溶液在55℃下搅拌16小时。在高真空下除去溶剂且将残余物使用制备型薄层色谱法纯化(洗脱剂：10:1的二氯甲烷/甲醇)，得到作为无色油状物的C74。收率：200mg，0.310mmol，65％。LCMS m/z 644.3◆[M+H]+。
步骤3. 2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-1(17)及2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸铵，ENT-2(18)的合成
将甲醇(3mL)与四氢呋喃(3mL)的混合物中的C74(150mg，0.233mmol)与氢氧化钠水溶液(2M；233μL，0.466mmol)的混合物在45℃下搅拌16小时。在反应混合物以添加1M氢氯酸调整至pH 7后，将其在真空中浓缩以得到17与18的混合物。将所述对映异构体经由SFC[柱：Chiral Technologies ChiralCel OD，10μm；流动相：1:1的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的乙醇)]分离。将第一洗脱的对映异构体标示为ENT-1(17)及将第二洗脱的对映异构体标示为ENT-2(18)；经分离的两者为白色固体。
17的收率：45.0mg，69.5μmol，30％。LCMS m/z 630.3◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(br s,1H),8.00(br d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.77(dd，ABC图案的组分，J＝8.0,7.7Hz,1H),6.69(dd，ABC图案的组分，J＝7.8,1.2Hz,1H),6.67-6.60(m,2H),5.82(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(AB四重峰,JAB＝14.3Hz,ΔνAB＝6.9Hz,2H),3.00-2.90(m,2H),2.74-2.64(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.02(s,3H),1.82-1.61(m,4H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H)。保留时间5.66分钟(柱：Chiral TechnologiesChiralpak AD-3，4.6×150mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的甲醇；梯度：5％至40％的B经5.5分钟，然后保持在40％的B经3.0分钟；流速：2.5毫升/分钟)。
18的收率：32.8mg，50.7μmol，22％。LCMS m/z 630.3◆[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.77(dd，ABC图案的组分，J＝7.8,7.8Hz,1H),6.69(dd，ABC图案的组分，J＝7.9,1.2Hz,1H),6.67-6.60(m,2H),5.82(s,2H),4.12(q,J＝7.3Hz,2H),3.89(AB四重峰,JAB＝14.1Hz,ΔνAB＝7.4Hz,2H),3.01-2.90(m,2H),2.74-2.63(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.02(s,3H),1.82-1.60(m,4H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H)。保留时间5.34分钟(分析型SFC的条件与用于17的条件相同)。
使用类似于表2中鉴定的实施例的程序及使用表2中鉴定的适当的中间体制备了表1中列出的化合物。使用本申请中所讨论的方法纯化了化合物。可分离出作为中性或酸盐或碱盐的最终化合物。
表1.实施例19至102的结构及IUPAC名称
Figure BDA0003363737300002521
Figure BDA0003363737300002531
Figure BDA0003363737300002541
Figure BDA0003363737300002551
Figure BDA0003363737300002561
Figure BDA0003363737300002571
Figure BDA0003363737300002581
Figure BDA0003363737300002591
Figure BDA0003363737300002601
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Figure BDA0003363737300002621
Figure BDA0003363737300002631
Figure BDA0003363737300002641
Figure BDA0003363737300002651
Figure BDA0003363737300002661
表2.实施例19至102的制备方法及物理化学数据
Figure BDA0003363737300002671
Figure BDA0003363737300002681
Figure BDA0003363737300002691
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Figure BDA0003363737300002761
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Figure BDA0003363737300002781
Figure BDA0003363737300002791
^面积为推定值，峰被水峰部分地遮蔽
^^面积为推定值，峰被溶剂峰部分地遮蔽
◆观察到的氯同位素图案
1.外消旋甲酯[2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯]经由SFC[柱：ChiralTechnologies ChiralCel OD-H，5μm；流动相：7:3的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的2-丙醇)]分离成其组分对映异构体。将第一洗脱的对映异构体，ENT-1(C76)用于实施例21的合成，及将第二洗脱的对映异构体，ENT-2(C77)转化成实施例20。C76的保留时间：5.72分钟(柱：Chiral Technologies Chiralpak OD-3，4.6×150mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的2-丙醇；梯度：5％至40％的B经5.5分钟，然后保持在40％的B经3.0分钟；流速：2.5毫升/分钟)。C77的保留时间：6.01分钟(分析型SFC的条件与用于C76的条件相同)。
2.自C4与P17偶合所衍生的甲酯(2-{6-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯)经由SFC[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10μm；流动相：65:35的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的乙醇)]分离成其二氧杂环戊烷处的组分立体异构体。将第一洗脱的异构体，DIAST-1(C78)转化成实施例26；经1H NMR数据检查，此物质为实施例15的对映异构体。将第二洗脱的异构体，DIAST-2(C79)用于实施例25的合成；经1H NMR数据检查，此物质为实施例16的对映异构体。C78的保留时间：3.60分钟(柱：Chiral TechnologiesChiralpak AD-3，4.6×100mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的乙醇；梯度：5％至40％的B经4.5分钟，然后保持在40％的B经2.5分钟；流速：2.8毫升/分钟)。C79的保留时间：3.82分钟(分析型SFC的条件与用于C78的条件相同)。
3. 4-(4-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈经由以下方式制备：将3-氟-4-甲酰基苯甲腈及3-溴苯-1,2-二酚以甲苯中的对甲苯磺酸处理，使用迪恩-斯达克装置除去水。然后将此物质与[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基](碘)锌在[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II)及碘化铜(I)的存在下反应，接着使用对甲苯磺酸进行酯分裂，得到必要的3-氟-4-[4-(哌啶-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]苯甲腈。
4.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：在水中的0.0375％的三氟乙酸；流动相B：在乙腈中的0.01875％的三氟乙酸；梯度：10％至100％的B经4.0分钟；流速：0.8毫升/分钟。
5.分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1×50mm，5μm；流动相A：在水中的0.0375％的三氟乙酸；流动相B：在乙腈中的0.01875％的三氟乙酸；梯度：1％至5％的B经0.6分钟；5％至100％的B经3.4分钟；流速：0.8毫升/分钟。
6. 4-[2-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯自3-溴苯-1,2-二酚及2-乙炔基吡啶使用制备例P7中合成C12所述的程序合成。随后经钯/碳氢化，接着以乙酸乙酯中的氯化氢处理，得到必要的2-[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]吡啶，盐酸盐。
7.外消旋甲酯[1-(2-甲氧基乙基)-2-({4-[2-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯]经由SFC[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD，10μm；流动相：65:3的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的乙醇)]分离成其组分对映异构体。将第一洗脱的对映异构体ENT-1(C80)用于实施例90的合成，及将第二洗脱的对映异构体ENT-2(C81)转化成实施例89。C80的保留时间：4.11分钟(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3，4.6×100mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的乙醇；梯度：5％至40％的B经4.5分钟，然后保持在40％的B经2.5分钟；流速：2.8毫升/分钟)。C81的保留时间：4.62分钟(分析型SFC的条件与用于C80的条件相同)。
8.P8和P9转化成对应的经氰基取代的衍生物使用制备例P4中自P2合成P4所述的方法进行。
9.以原甲酸三甲酯及对甲苯磺酸处理1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮提供4-氯-1-(1,1-二甲氧基乙基)-2-氟苯，在对甲苯磺酸的存在下使4-氯-1-(1,1-二甲氧基乙基)-2-氟苯与3-溴-6-氟苯-1,2-二酚反应，得到4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯。此物质使用制备例P1中自C2合成P1所述的方法转化成必要的4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
10.在96和97的二氧杂环戊烷处立体异构体的分离使用SFC[柱：ChiralTechnologies Chiralpak IG，5μm；流动相：3:1的二氧化碳/(含有0.2％的氢氧化铵的2-丙醇)]进行。将第一洗脱的异构体标示为DIAST-1(96)及将第二洗脱的异构体标示为DIAST-2(97)。
11.分析型SFC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak IG，4.6×100mm，5μm；流动相：7:3的二氧化碳/(含有0.2％的氢氧化铵的2-丙醇)；流速：1.5毫升/分钟；背压：150巴。
12. 2-(氯甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸叔丁酯自3-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯及1-(1,3-噁唑-2-基)甲胺使用P11的合成所述的方法合成。与C54的后续反应使用三乙胺进行，得到2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸叔丁酯，使用SFC[柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-H，5μm；流动相：55:45的二氧化碳/(含有0.1％的氢氧化铵的乙醇)]将其分离成其组分对映异构体。将第一洗脱的对映异构体ENT-1(C82)用于99的合成，及将第二洗脱的对映异构体ENT-2(C83)转化成98。C82的保留时间：1.47分钟(柱：Chiral Technologies Chiralpak OD-3，4.6×50mm，3μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05％的二乙胺的甲醇；梯度：5％的B经0.2分钟，接着5％至40％的B经1.4分钟，然后保持在40％的B经1.05分钟；流速：4毫升/分钟)。C83的保留时间：1.85分钟(分析型SFC的条件与用于C82的条件相同)。
13.在1-甲基吡咯烷-2-酮中的1-溴-2,3-二氟-4-硝基苯与氰化铜(I)在升温下的反应提供2,3-二氟-4-硝基苯甲腈，使2,3-二氟-4-硝基苯甲腈经历亚硫酰氯及甲醇以得到2,3-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯。此物质经由自3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯合成P11的制备例P11中所述的方法通过使用C29而转化成必要的2-(氯甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸甲酯。
14.必要的[2-苯基-4-(哌啶-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲醇以类似于C13的合成所述的方法自乙酸2-氧代-2-苯基乙酯合成。
实施例103
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸
Figure BDA0003363737300002831
中间体103-0：3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈双(4-甲基苯磺酸酯)
Figure BDA0003363737300002832
步骤1
将庚烷中的正丁基锂(2.6M，250mL，650mmol)经15min添加至-26℃下在THF(350mL)中的二异丙胺(92mL，656mmol)的溶液中。将混合物冷却至-30℃且经25min添加THF(150mL)中的哌啶-1,4-二羧酸1-(叔丁基)酯4-甲酯(156g，641mmol)的溶液。在10min后，经2min添加THF(150mL)中的2,6-二氯吡啶(94g，635mmol)的溶液。将混合物温热至25℃经2.5h，接着冷却至8℃且以6M HCl(125mL)处理20min，使混合物的pH达到～7至8。将混合物以水(100mL)及MTBE(150mL)稀释且将层分离。将水层以MTBE(150mL)萃取且将合并的有机层以盐水(150mL)清洗，经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂得到作为黄色油状物的粗制物4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1,4-二羧酸1-(叔丁基)酯4-甲酯(241g)，其未经纯化被用于下一步骤中。经纯化的样品的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.62(t,1H),7.21(d,2H),3.83(br s,2H),3.71(s,3H),3.14(br s,2H),2.41(d,2H),2.08(ddd,2H),1.45(s,9H)。
步骤2
将粗制物4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1,4-二羧酸1-(叔丁基)酯4-甲酯(241g，假定值635mmol)溶解在43℃下的MeOH(400mL)中且以4M aq.NaOH(300mL)处理20min。将混合物温热至50℃且搅拌35min。然后将混合物冷却至11℃且将pH以添加6M HCl(200mL)经25min调整至～2，同时持续冷却至5℃，随后形成固体沉淀物。将浆液以水(300mL)稀释且搅拌40min，随后以过滤收集固体，以水清洗，然后在50℃的真空下干燥，提供白色固体(224g)。将固体在45℃下于庚烷(750mL)中湿磨45min。将混合物冷却至16℃且以过滤收集固体，以庚烷清洗且干燥，得到作为白色固体的1-(叔丁氧基羰基)-4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(187g，549mmol，经两个步骤得到86％)。
步骤3
将DCE(900mL)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(187g，549mmol)的溶液在82℃下加热过夜，然后冷却至20℃。将混合物以
Figure BDA0003363737300002851
(30g)处理40min。将浆液通过
Figure BDA0003363737300002852
(30g)垫过滤且将固体以1:1的MTBE:庚烷(300mL)清洗。将滤液在减压下浓缩，产生淡黄色固体，将其在50℃下于庚烷(250mL)中湿磨。将混合物冷却至12℃且以过滤收集固体，以庚烷清洗且在45℃的真空下干燥，得到作为固体的4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(143g，481mmol，88％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:7.58(t,1H),7.17(d,1H),7.06(d,1H),4.25(br s,2H),2.66-2.93(m,3H),1.91(d,2H),1.69(qd,2H),1.47(s,9H)。
步骤4
将二噁烷(900mL)中的4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100g，337mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(53.9g，357mmol)与Cs2CO3(170g，522mmol)的混合物以5次真空/氮气填充循环脱气。添加JohnPhos([1,1’-联苯]-2-基-二-叔丁膦，2.02g，6.77mmol)及Pd2(dba)3(3.10g，3.39mmol)且再应用2次真空/氮气填充循环。然后将混合物在95℃下加热3h。添加额外的JohnPhos(660mg，2.21mmol)及Pd2(dba)3(990mg，1.08mmol)且持续加热过夜。将混合物冷却至20℃且通过以MTBE(250mL)清洗的
Figure BDA0003363737300002853
垫过滤。将滤液在减压下浓缩，产生红-橘色油(174g)。将此物质溶解在30％的MTBE/己烷(600mL)中，与
Figure BDA0003363737300002854
(20g)及
Figure BDA0003363737300002855
G-60(10g)搅拌70min，然后通过以50％的MTBE/己烷(600mL)清洗的硅石垫(100g)过滤。将滤液在减压下浓缩且与EtOAc(100mL)共沸，得到作为油状物的4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(147g)，其未经进一步纯化被使用。经纯化的样品的1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:7.62(t,1H),7.53(t,1H),7.44(d,1H),7.37(d,1H),6.75(d,1H),6.65(d,1H),5.49(s,2H),4.20(br s,2H),2.81(br s,2H),2.70(tt,1H),1.82(d,2H),1.67(d,2H),1.49(s,9H)。
步骤5
将pTSA·H2O(161g，846mmol)添加至RT下在EtOAc(1.8L)中的4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(147g，假定值337mmol)的搅拌溶液中。将混合物加热至60℃，导致气体放出及形成固体。将混合物搅拌1.5h，随后添加pTSA·H2O(12g，63mmol)且持续搅拌45min。将浆液冷却至17℃且以过滤收集固体，以EtOAc(200mL)清洗且干燥，提供205g固体。将此物质在55℃下溶解于MeOH(500mL)中且以EtOAc(1L)稀释。将所得浆液冷却至20℃且以过滤收集固体，以9:1的EtOAc:MeOH(100mL)及EtOAc(250mL)清洗且干燥，得到作为白色固体的中间体103-0(176.6g，269mmol，经两个步骤得到80％)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ:8.53(br s,1H),8.26(br s,1H),7.89(d,1H),7.67-7.78(m,3H),7.48(d,4H),7.11(d,4H),6.90(d,1H),6.79(d,1H),5.48(s,2H),3.35(d,2H),2.96-3.09(m,2H),2.79-2.96(m,1H),2.29(s,6H),1.93-2.03(m,2H),1.77-1.90(m,2H)。
中间体103-1：甲磺酸(S)-氧杂环丁烷-2-基甲酯
Figure BDA0003363737300002861
步骤1
将三甲基碘化亚砜(1.32kg，5.98mol)在25℃下添加至t-BuOH(5L)中的叔丁醇钾(670g，5.98mol)的溶液中。将混合物加热至60℃且搅拌30min，接着添加(S)-2-((苯甲氧基)甲基)环氧乙烷(500g，2.99mol)。将混合物加热至80℃经2h。将混合物冷却至25℃且通过
Figure BDA0003363737300002862
过滤。将固体以PE(3×2L)清洗。将滤液以水(10L)处理且以PE(2×5L)萃取。将有机层以盐水清洗，干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗制产物以柱色谱法纯化(15:1至10:1的PE/EtOAc梯度)，得到作为澄清油状物的(S)-2-((苯甲氧基)甲基)氧杂环丁烷(280g，52.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.34(m,5H),4.90(tdd,1H),4.44-4.67(m,4H),3.49-3.63(m,2H),2.44-2.66(m,2H)。
步骤2
反应以两个并行的批次进行；实例批次如下：将Pd(OH)2(14g)在氮气层下添加至THF(1.4L)中的(S)-2-((苯甲氧基)甲基)氧杂环丁烷(140g，780mmol)的溶液中。将混合物加热至45℃且在H2(50psi)下搅拌16h。将混合物冷却至25℃且通过
Figure BDA0003363737300002871
过滤，以提供所想要的化合物(S)-氧杂环丁烷-2-基甲醇，为THF中的溶液。将小部分等分试样以1H NMR检查且将剩余的溶液直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.76-4.90(m,1H),4.66(tdd,1H),4.46(ddd,1H),4.37(td,1H),3.47(dd,2H),2.32-2.58(m,2H)。
步骤3
反应以两个并行的批次进行；实例批次如下：将Et3N(197g，1.95mol)在0℃下添加至THF(1.4L)中的(S)-氧杂环丁烷-2-基甲醇(来自步骤2，假定值69g，780mmol)的溶液中。逐滴添加甲磺酸酐(204g，1.17mol)，使内温保持在低于10℃。将混合物在25℃下搅拌2h。将两个批次合并且将混合物以水(1L)处理且将层分离。将水相以DCM(3×2L)萃取。将合并的有机溶液干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗制产物以柱色谱法纯化(EtOAc/PE＝50至100％的梯度)，以得到成为黄色油状物的中间体20(250g，经两个步骤得到96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.98-5.09(m,1H),4.69(ddd,1H),4.59(td,1H),4.37(d,2H),3.11(s,3H),2.72-2.82(m,1H),2.64(tdd,1H)。
中间体103-2：(S)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003363737300002872
步骤1
将叠氮化钠(105g，1.62mol)添加至DMF(1.2L)中的甲磺酸(S)-氧杂环丁烷-2-基甲酯(180g，1.08mol)的溶液中。将混合物加热至80℃且搅拌16h。将混合物冷却至0℃，以二乙醚(1.5L)处理且将所得悬浮液搅拌30min。以过滤移出固体且将滤饼以二乙醚(2×200mL)清洗。在25℃的真空下除去二乙醚以给予在DMF(～1.2L)中的(S)-2-(叠氮甲基)氧杂环丁烷的溶液，其直接用于下一步骤中。
步骤2
反应以三个并行的批次进行；实例批次如下：将10％的Pd/C(50wt％湿式，13g)在氮气层下添加至DMF(～400mL)及THF(1L)中的(S)-2-(叠氮甲基)氧杂环丁烷(假定值41g，360mmol)的溶液中。将混合物在25℃下于H2(50psi)下搅拌16h。将溶液通过
Figure BDA0003363737300002881
过滤，添加10％的Pd/C(干式，4.0g)且将混合物在40℃下于H2(50psi)下搅拌3h，随后以TLC分析显示完全反应。将混合物冷却至0℃且将全部三个批次合并。将混合物通过
Figure BDA0003363737300002882
过滤，以获得在DMF(～1.4L)及THF(～2.6L)中的(S)-2-(氨基甲基)氧杂环丁烷的溶液，其直接用于下一步骤中。
步骤3
将Et3N(327g，3.24mol)及3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(200g，1.0mol)在25℃下添加至DMF(～1.4L)及THF(～2.6L)中的(S)-2-(氨基甲基)氧杂环丁烷(假定值94g，1.08mol)的溶液中。将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩以除去THF且将剩余溶液以水(1L)稀释。将混合物以EtOAc(2×1.5L)萃取。将合并的有机萃取物以盐水(2x)清洗，干燥且在减压下浓缩。将粗制产物以柱色谱法纯化(EtOAc/PE＝10至50％的梯度)，得到作为黄色固体的中间体103-2(158g，55％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.38(br s,1H),8.25(d,1H),7.64(s,1H),7.27(d,1H),5.13-5.20(m,1H),4.70-4.82(m,1H),4.64(td,1H),3.95(s,3H),3.57-3.71(m,2H),2.71-2.86(m,1H),2.55-2.70(m,1H)；MS(ES+)＝266.7。
中间体103-3：(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003363737300002891
将中间体103-2(15g，56mmol)溶解在
Figure BDA0003363737300002892
反应器中的THF(100mL)中。将Pd/C(10％w/w，1.5g)添加至反应器中且将混合物在RT下于50psi H2下振荡4h。将混合物通过
Figure BDA0003363737300002893
过滤且将滤液在减压下浓缩，得到作为黄褐色固体的中间体103-3(12.3g，92％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.49(dd,1H),7.39(d,1H),6.70(d,1H),5.05-5.18(m,1H),4.76(ddd,1H),4.62(dt,1H),3.87(s,3H),3.42-3.50(m,1H),3.34-3.40(m,1H),2.71-2.82(m,1H),2.60(ddt,1H)。
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的制备(实施例103)
步骤1
将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(20.1mL，149mmol)添加至MeCN(285mL)中的中间体103-3(33.6g，142mmol)的搅拌溶液中，接着添加pTSA·H2O(1.35g，7.1mmol)。在50℃下2h后，添加MeCN(280mL)、K2CO3(79g，570mmol)及中间体103-0(93.2g，142mmol)。在2h后，将溶液以水(800mL)处理，让冷却至RT且搅拌2h。以过滤收集所得沉淀物，以水中的10％的MeCN(150mL)、水(2×200mL)清洗，然后在减压下干燥，得到作为无色固体的(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(77g，95％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.87(d,1H),7.80(d,1H),7.55-7.73(m,4H),6.87(d,1H),6.70(d,1H),5.45(s,2H),5.04-5.19(m,1H),4.81(dd,1H),4.66(dd,1H),4.41-4.54(m,1H),4.36(dt,1H),3.94(d,1H),3.86(s,3H),3.76(d,1H),2.97(d,1H),2.82(d,1H),2.63-2.77(m,1H),2.49-2.63(m,1H),2.37-2.46(m,1H),2.18-2.29(m,1H),2.05-2.18(m,1H),1.47-1.82(m,4H)。
步骤2
将水中的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯溶液(0.97M，14.7mL)添加至MeCN(70mL)中的(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(4g，7mmol)的搅拌溶液中。在20h后，将溶液以水中的柠檬酸(2M，7mL)酸化至pH～6且以水(50mL)稀释。将水相以EtOAc(2×75mL)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下除去溶剂，得到灰白色固体。将粗制物质使用以MeOH/DCM(0:100至8:92)洗脱的柱色谱法纯化，得到作为固体的实施例103(3.65g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(br s,1H),8.27(s,1H),7.89(d,1H),7.80(d,1H),7.68-7.72(m,2H),7.60-7.67(m,2H),6.89(d,1H),6.72(d,1H),5.47(s,2H),5.11(d,1H),4.74-4.86(m,1H),4.62-4.72(m,1H),4.43-4.53(m,1H),4.35-4.42(m,1H),3.95(d,1H),3.77(d,1H),2.98(d,1H),2.84(d,1H),2.65-2.77(m,1H),2.53-2.64(m,1H),2.37-2.45(m,1H),2.10-2.28(m,2H),1.57-1.84(m,4H)。LC-MS(ES+):556.6(M+H)。
实施例103的三(羟甲基)氨基甲烷盐
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸三(羟甲基)氨基甲烷盐
将三(羟甲基)氨基甲烷水溶液(2.0M，6.1mL，12.2mmol)逐滴添加至70℃下在1-丙醇(275mL)中的实施例103(6.5g，11.7mmol)的搅拌溶液中，在此期间维持均匀的溶液。在搅拌5min后，添加晶种且让混合物经2h冷却至RT。在RT下搅拌过夜后，形成固体。以过滤收集固体，以1-丙醇(2×30mL)清洗且先在氮气流下及接着在45℃的真空烘箱中经15h干燥，得到作为结晶固体的实施例3的三(羟甲基)氨基甲烷盐(6.95g，88％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ:8.20(s,1H),7.89(d,1H),7.79(d,1H),7.70(br s,2H),7.64(t,1H),7.56(d,1H),6.89(d,1H),6.72(d,1H),5.47(s,2H),5.11(qd,1H),4.77(dd,1H),4.64(dd,1H),4.44-4.53(m,1H),4.38(dt,1H),3.93(d,1H),3.76(d,1H),3.35(br s,9H),2.98(d,1H),2.85(d,1H),2.64-2.75(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.40-2.49(m,1H),2.08-2.26(m,2H),1.56-1.83(m,4H)。mp＝194℃。
CHO GLP-1R克隆H6-测定法1
以基于细胞的功能测定法测定了经GLP-1R介导的激动剂活性，其利用测量细胞中的cAMP水平的HTRF(均相时间解析荧光)cAMP检测试剂盒(cAMP HI Range Assay Kit；CisBio cat#62AM6PEJ)。该方法为以细胞所生产的天然cAMP与经染料d2标记的外源性cAMP之间的竞争性免疫测定法。示踪剂结合以经穴合物标记的mAb抗-cAMP可视化。特定的信号(亦即能量转移)与标准或实验样品中的cAMP浓度成反比。
将人GLP-1R编码序列(NCBI参考序列NP_002053.3，包括自然发生的变体Gly168Ser)亚克隆至pcDNA3(Invitrogen)中且分离出稳定地表达受体的细胞系(标示为克隆H6)。使用125I-GLP-17-36(Perkin Elmer)的饱和结合分析(过滤测定法程序)显示，自此细胞系所衍生的质膜表达高GLP-1R密度(Kd：0.4nM，Bmax：1900fmol/mg的蛋白质)。
将细胞自冷冻保存移出，再悬浮于40mL经杜尔贝科氏(Dulbecco’s)磷酸盐缓冲的盐水(DPBS-Lonza Cat#17-512Q)中且在22℃下以800×g离心5分钟。然后将细胞沉淀物再悬浮于10mL生长培养基[DMEM/F12的1：1混合物，具有HEPES、L-Gln、500mL(DMEM/F12 LonzaCat#12-719F)、10％的经热灭活的胎牛血清(Gibco Cat#16140-071)、5mL100X Pen-Strep(Gibco Cat#15140-122)、5mL 100X L-谷氨酸(Gibco Cat#25030-081)及500μg/mL的遗传霉素(G418)(Invitrogen#10131035)]中。将1mL于生长培养基中的细胞悬浮液样品在Becton Dickinson ViCell上计数以测定细胞生存力及每ml的细胞计数。然后将剩余的细胞悬浮液以生长培养基调整，使用Matrix Combi Multidrop试剂分配器递送每孔2000个活细胞，且将细胞分配至经组织培养物处理的白色384孔测定盘(Corning 3570)中。然后将测定盘在37℃下于5％的二氧化碳的潮湿环境中培育48小时。
将不同浓度的欲测试的各化合物(在DMSO中)在测定缓冲液(HBSS，具有钙/镁(Lonza/BioWhittaker cat#10-527F)/0.1％的BSA(Sigma Aldrich cat#A7409-1L)/20mMHEPES(Lonza/BioWhittaker cat#17-737E)，含有100μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX；Sigma cat#I5879)中稀释。最终DMSO浓度为1％。
在48小时后，将生长培养基自测定盘孔移出，且将细胞在37℃下于5％的二氧化碳的潮湿环境中以20μL于测定缓冲液中的连续稀释的化合物处理30分钟。在30分钟培育后，将10μL经标记的d2cAMP及10μL抗cAMP抗体(两者于细胞溶解缓冲液中以1:20稀释；如制造商的测定方案中所述)添加至测定盘的各孔中。然后将盘在室温下培育，且在60分钟后，以使用在330nm激发及615和665nm发射的Envision2104多标记(Multi-label)盘读取机读取HTRF信号的变化。将原始数据以cAMP标准曲线的内插法转换成nM cAMP(如制造商的测定方案中所述)，且测定相对于各盘所包括的饱和浓度的完全激动剂GLP-17-36(1μM)的效应百分比。EC50测定以使用4-参数逻辑剂量反应方程式的曲线拟合程序分析的激动剂剂量反应曲线进行。
CHO GLP-1R克隆C6-测定法2
以基于细胞的功能测定法测定了经GLP-1R介导的激动剂活性，其利用测量细胞中的cAMP水平的HTRF(均相时间解析荧光)cAMP检测试剂盒(cAMP HI Range Assay Kit；CisBio cat#62AM6PEJ)。该方法为以细胞所产生的天然cAMP与经染料d2标记的外源性cAMP之间的竞争性免疫测定法。示踪剂结合以经穴合物标记的mAb抗-cAMP可视化。特定的信号(亦即能量转移)与标准或实验样品中的cAMP浓度成反比。
将人GLP-1R编码序列(NCBI参考序列NP_002053.3，包括自然发生的变体Leu260Phe)亚克隆至pcDNA5-FRT-TO中且使用Flp-InTM T-RexTM系统分离出稳定地表达低受体密度的克隆CHO细胞系，如制造商(ThermoFisher)所述。使用125I-GLP-1(PerkinElmer)的饱和结合分析(过滤测定法程序)显示，自此细胞系(标示为克隆C6)所衍生的质膜表达低GLP-1R密度(Kd：0.3nM，Bmax：240fmol/mg的蛋白质)，与克隆H6细胞系相比。
将细胞自冷冻保存移出，再悬浮于40mL经杜尔贝科氏磷酸盐缓冲的盐水(DPBS-Lonza Cat#17-512Q)中且在22℃下以800×g离心5分钟。吸出DPBS且将细胞沉淀物再悬浮于10mL完全生长培养基(DMEM/F12的1：1混合物，具有HEPES、L-Gln、500mL(DMEM/F12 LonzaCat#12-719F)、10％的经热灭活的胎牛血清(Gibco Cat#16140-071)、5mL100X Pen-Strep(Gibco Cat#15140-122)、5mL 100X L-谷氨酸(Gibco Cat#25030-081)、700μg/mL的潮霉素(Invitrogen Cat#10687010)及15μg/mL的杀稻瘟素(Gibco Cat#R21001))中。将1mL于生长培养基中的细胞悬浮液样品在Becton Dickinson ViCell上计数以测定细胞生存力及每ml的细胞计数。然后将剩余的细胞悬浮液以生长培养基调整，使用Matrix Combi Multidrop试剂分配器递送每孔1600个活细胞，且将细胞分配至经组织培养物处理的白色384孔测定盘(Corning 3570)中。然后将测定盘在37℃下于潮湿环境中(95％的O2，5％的CO2)培育48小时。
将不同浓度的欲测试的各化合物(在DMSO中)在测定缓冲液[HBSS，具有钙/镁(Lonza/BioWhittaker cat#10-527F)/0.1％的BSA(Sigma Aldrich cat#A7409-1L)/20mMHEPES(Lonza/BioWhittaker cat#17-737E)，含有100μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX；Sigma cat#I5879)]中稀释。在化合物/测定缓冲液混合物中的最终DMSO浓度为1％。
在48小时后，将生长培养基自测定盘孔移出，且将细胞在37℃下于潮湿环境(95％的O2，5％的CO2)中以20μL于测定缓冲液中连续稀释的化合物处理30分钟。在30分钟培育后，将10μL经标记的d2cAMP及10μL抗cAMP抗体(两者于细胞溶解缓冲液中以1:20稀释；如制造商的测定方案中所述)添加至测定盘的各孔中。然后将盘在室温下培育，且在60分钟后，以使用在330nm激发及615和665nm发射的Envision 2104多标记平盘读取机读取HTRF信号的变化。将原始数据以cAMP标准曲线的内插法转换成nM cAMP(如制造商的测定方案中所述)，且测定相对于各盘所包括的饱和浓度的完全激动剂GLP-1(1μM)的效应百分比。EC50测定以使用4-参数逻辑剂量反应方程式的曲线拟合程序分析的激动剂剂量反应曲线进行。
在表3中，提供测定数据至两个(2)有效数字，为基于所列出的重复次数(次数)的几何平均值(EC50)及算术平均值(Emax)。空格意指该实施例没有数据或未计算Emax。
表3.实施例1–102的生物活性
Figure BDA0003363737300002951
Figure BDA0003363737300002961
Figure BDA0003363737300002971
Figure BDA0003363737300002981
*以铵盐和三氟乙酸盐测试
**以铵盐和1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺(Tris)盐以及游离酸测试
***以铵盐和游离酸测试
****以甲酸盐和游离酸测试
实施例ACCi：4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸，(ACCi化合物)的制备：
在实施例ACCi的化合物的制备中，应注意本申请中所述的一些制备方法可能需要保护远程官能基(例如，在式I前体中的伯胺、仲胺、羧基)。此类保护的必要性取决于远程官能基的本性及制备方法的条件而改变。此类保护的必要性由本领域技术人员轻易地决定。此类保护/去保护方法的使用亦在本领域的技能内。关于保护基及他们用途的一般说明，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。此外，本发明不限于本申请中所提供的特定合成方法，其可以改变。
中间体A1：1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮，盐酸盐
Figure BDA0003363737300002982
步骤1. 9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003363737300002983
将4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(108Kg)、环己烷(1080L)及吡咯烷(64.8Kg)在25至30℃下装入无水反应器中。将混合物搅拌5至10min，然后加热至回流经12至16h，同时使用迪恩-斯达克气水分离器收集水。然后将反应混合物冷却至50至60℃，在此温度下应用真空以蒸馏过量的吡咯烷及环己烷。然后将反应混合物冷却至25至30℃，且装入环己烷(648L)，接着装入甲基乙烯基酮(49.63Kg)。将混合物搅拌12至16h，然后过滤且将滤液装入干净且干燥的反应器中。将溶液冷却至10至15℃，接着缓慢地添加在水(54L)中的乙酸(54.75Kg)的溶液，使温度维持在低于15℃。在添加结束时，将混合物温热至25至30℃且搅拌12至16h。将层分离且将水层以乙酸乙酯(324L)萃取。将合并的有机层以水(324L)中的碳酸氢钠(32.34Kg)的溶液清洗，接着经硫酸钠干燥。将固体以乙酸乙酯(54L)清洗且将合并的滤液在减压下低于40℃下浓缩。将正庚烷(216L)装入反应器中且在减压下及低于40℃下进行蒸馏，直到干燥。将混合物冷却至25至30℃且将正庚烷(216L)装入反应器中。将混合物搅拌1至2h，然后形成固体。然后过滤固体，以正庚烷(54L)清洗且在40至50℃下经10至12h干燥，产生所想要的物质(90.1kg，67％的收率)。
步骤2. 10-((二甲基氨基)亚甲基)-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-羧酸(E)-叔丁酯
Figure BDA0003363737300002991
将9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-羧酸叔丁酯(50Kg)、N,N-二甲基甲酰胺(500L)及N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(135Kg)在25至30℃下于氮氛围下装入干净且干燥的反应器中。将反应混合物搅拌5至10min，接着加热至120至130℃经20h。然后将混合物冷却至50至60℃且在高真空下低于60℃下蒸馏出溶剂。在低于45℃下装入混合物-二甲苯(200L)且在高真空下低于60℃下蒸馏出溶剂。以另一批混合物-二甲苯(200L)重复此操作。然后将甲苯(200L)装入反应器中且在高真空下低于60℃下蒸馏出溶剂。以第二批甲苯(200L)重复此操作。然后在低于30℃下装入甲基叔丁醚(100L)且在高真空下低于40℃下蒸馏出溶剂。将混合物冷却至15至20℃且在低于20℃下装入甲基叔丁醚(100L)。将混合物搅拌20至30min且过滤固体，以甲基叔丁醚(50L)清洗且在50至55℃的非真空下经10h干燥，提供所想要的化合物(52.1kg，87％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.48(s,1H),6.57(d,J＝9.97Hz,1H),5.99(d,J＝10.16Hz,1H),3.32-3.51(m,4H),3.06(s,6H),2.72(s,2H),1.57-1.66(m,2H),1.41-1.53(m,11H)。
步骤3. 1-异丙基-1,4-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003363737300003001
将10-((二甲基氨基)亚甲基)-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-羧酸(E)-叔丁酯(80Kg)、甲苯(704L)及三甲胺(16L)于25至30℃下装入干净且干燥的反应器中。将反应混合物温热至70至80℃且经4至5h添加在甲醇中的异丙肼盐酸盐溶液(1.25当量，141Kg总量)。然后将反应混合物在70至80℃下搅拌8至10h，然后冷却至15至25℃。然后缓慢地添加在水(480L)中的柠檬酸(48Kg)的溶液，使内温维持在低于25℃。添加乙酸乙酯(208L)且将混合物搅拌10min。将层分离且将有机层连续以水(480L)中的柠檬酸(48Kg)的溶液，接着仅以水(320L)清洗。将合并的水层以乙酸乙酯(320L)萃取。然后将合并的有机层经硫酸钠(8Kg)干燥且在减压下及低于40℃下蒸发溶剂至干燥。将二氯甲烷(240L)装入反应器中且将混合物在25至30℃下搅拌，直到澄清。在25至30℃下连续装入活性碳(1.84Kg)、硅酸镁(1.84Kg)及硅胶(32kg，100-200网目)，且将不均匀混合物搅拌1h。然后将浆液在通过混合Hyflow超级单体(8Kg)与二氯甲烷(40L)而制备的Hyflow床上过滤。将滤饼以二氯甲烷(三次120L)清洗。将合并的滤液装回反应器中且在减压下低于40℃下蒸发溶剂。然后装入正庚烷(160L)且在减压下低于40℃下蒸发。将正庚烷(200L)装入反应器中且将混合物冷却至0至5℃。在搅拌12至15h后，在0℃下过滤固体，以骤冷(0至5℃)的正庚烷(160L)清洗且在40至50℃的真空下干燥，提供标题化合物(82.4kg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.25(s,1H),6.42(dd,J＝10.05,0.49Hz,1H)5.84(d,J＝9.95Hz,1H),4.42-4.52(m,1H),3.36-3.53(m,4H),2.62(s,2H)1.56-1.68(m,2H)1.45-1.55(m,17H)。
步骤4. 1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮，盐酸盐
Figure BDA0003363737300003011
将1-异丙基-1,4-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(60Kg)及甲醇(600L)在25至30℃下装入干净且干燥的反应器中。在25至30℃下经30至40min分5部份添加N-溴琥珀酰亚胺(32.4Kg)且持续搅拌30至60min。缓慢地添加在水(102L)中的硫代硫酸钠五水合物(5.4Kg)的溶液，使内温维持在低于30℃。将混合物搅拌20至30min，接着在减压下低于45℃下蒸发溶剂。将残余物冷却至25至30℃且将2-甲基四氢呋喃(420L)与水(90L)一起装入反应器中。将混合物搅拌15至20min，然后将层分离，将水层再以2-甲基四氢呋喃(120L)萃取。将合并的有机萃取物在25至30℃下以水(120L)中的氢氧化钠(4.8Kg)的溶液处理15至20min。将层分离且将有机层以水(120L)，接着以水(120L)中的氯化钠(12Kg)的溶液清洗，然后经硫酸钠(6Kg)干燥。在过滤后，将滤饼以2-甲基四氢呋喃(30L)清洗且将合并的滤液装回反应器中。在减压下低于45℃下完全蒸发溶剂且将残余物溶解在四氢呋喃(201L)中。将叔丁醇钾(60.6Kg)及四氢呋喃(360L)在25至30℃下装入另一干净且干燥的反应器中。将四氢呋喃中的残余物的溶液缓慢地添加至该混合物中，使温度维持在低于30℃。然后将反应混合物温热至60至65℃且保持在此温度下1至2h。在完成时，将混合物冷却至0至10℃，且以盐酸溶液(1N，196L)缓慢地淬灭，使内温维持在低于10℃。让反应混合物温热至25至30℃且装入乙酸乙酯(798L)。在搅拌15至20min后，将层分离且将水层再以乙酸乙酯(160L)萃取。将合并的有机层以水(160L)清洗，经硫酸钠(8Kg)干燥，过滤且将滤饼以乙酸乙酯(300L)清洗。在减压下低于45℃下完全蒸发溶剂且将乙酸乙酯(540L)装入25至30℃下的反应器中，接着装入甲醇(156L)。将混合物冷却至0至5℃，在此时缓慢地添加乙酰氯(79.8Kg)，使温度维持在特定的范围内。然后让混合物温热至20至25℃且以搅拌保持在此温度下4至5h。将所得浆液过滤且将固体以乙酸乙酯(120L)清洗，接着在40至45℃下经8至10h干燥，提供所想要的粗制产物(33.5kg，65％)。
通过在25至30℃下于干净干燥的反应器中将此粗制固体(56.8Kg)溶解于甲醇(454.4L)中进行了最终的纯化步骤。将溶液搅拌30至45min，接着在25至30℃下通过0.2微米滤筒进入干净且干燥的反应器中。在减压下低于50℃下蒸馏出甲醇，直到剩余～1vol溶剂。将反应混合物冷却至25至30℃且通过0.2微米滤筒装入新鲜乙腈(113.6L)。在减压下低于50℃下蒸馏出溶剂，直到剩余～1vol溶剂。将反应混合物冷却至25至30℃且通过0.2微米滤筒装入新鲜乙腈(190L)至反应器中。将混合物温热至65至70℃且搅拌45min，接着冷却至25至30℃且搅拌1h。将所得浆液过滤且将滤饼以骤冷(15℃)的乙腈(56.8L)清洗。将固体在40至50℃的减压下经8h干燥，得到中间体A1(36.4kg，64％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.43(s,1H),5.32-5.42(m,1H),3.15-3.25(m,4H),2.89(s,2H),2.64(s,2H),1.69-1.90(m,4H),1.37-1.45(m,6H)；ESI[M+H]+＝248。
中间体A2：2-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-6-甲氧基异烟酸
Figure BDA0003363737300003031
将2,6-二氯异烟酸(30Kg)及甲醇(120L)在20至25℃下装入干净且干燥的反应器中。将浆液搅拌5min，接着加热至65℃(回流)。然后经由加料漏斗经至少4h缓慢地装入在甲醇中的甲醇钠溶液(30％，87.2Kg)。将漏斗以甲醇(15L)冲洗且在65℃下进行搅拌至少15h。然后将混合物冷却至45℃且在减压下蒸馏，直到～90L的残余体积。然后将水(180L)中的碳酸氢钠(28.2Kg)及碳酸钾(21.6Kg)的溶液40至45℃下装入反应器中。将含有水溶液的反应器以水(21L)冲洗且将洗液装入反应混合物中。将混合物在减压下低于80℃下蒸馏，直到～240L的残余体积，接着冷却至20至25℃。
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(52.3Kg)及二噁烷(340Kg)装入另一干净且干燥的反应器中，且在2至25℃下搅拌，直到完全溶解。然后将前反应器之内容物在40℃下加热以确保完全溶解且转移至此新反应器中。将反应混合物冷却至20至25℃且经由真空/氮气循环进行脱氧步骤。将混合物再冷却至0至10℃，且将乙酸钯(0.65Kg)装入反应器中，接着在氮气流下装入三苯膦(2.46Kg)。将混合物温热至20至25℃且经由真空/氮气循环进行另一脱氧步骤。然后将混合物加热至80℃且在此温度下维持至少18h。将混合物冷却至20至25℃，接着将甲基叔丁醚(133.2Kg)及水(30L)连续装入反应器中。将层分离且将水层以水(110L)稀释，接着以甲基叔丁醚(110L)萃取。将合并的有机萃取物以水(84L)中的柠檬酸(52Kg)的溶液清洗且将层分离。将水层再以甲基叔丁醚(88.8Kg)萃取且将有机层合并，接着以水(80L)中的氯化钠(43Kg)的溶液的三分之一清洗三次。在最后的层分离后，将有机层通过含有木炭筒的颇尔(pall)过滤器过滤且将滤饼以甲基叔丁醚(11.2Kg)清洗。将滤液在减压下低于50℃下蒸馏至～90L，然后在低于50℃下连续与庚烷(120L)共同蒸馏及至～120L。然后将混合物经1h冷却至20至25℃，接着在此温度下再搅拌1h。将浆液过滤且将滤饼以庚烷(3×18L)清洗三次，接着以乙腈(3×18L)清洗三次。将所得湿固体在真空及氮气流下低于45℃下经至少15h干燥，得到中间体A2(44.6kg，87％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13(s,2H),8.09(s,2H),7.97(d,J＝1.17Hz,1H),7.34(d,J＝0.98Hz,1H),4.08(s,3H),1.61(s,9H)；ESI[M+H]+＝330。
中间体A3：4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0003363737300003041
将2-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-6-甲氧基异烟酸(中间体A2，15.2g，46.2mmol)及乙酸乙酯(140mL)装入圆底烧瓶中。一次性添加1,1’-羰基二咪唑(8.98g，55.4mmol)且在rt下搅拌1h。添加1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮盐酸盐(中间体A1，14.8g，52.2mmol)，接着添加N,N-二异丙基乙胺(9.1mL，52.2mL)且将反应在rt下搅拌18h。添加水性2M HCl(40mL)，接着添加1M硫酸氢钾(40mL)及50mL庚烷。将所获得的混合物在rt下搅拌1h。将混合物转移至分液漏斗。将有机相分离，连续以水(20mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)、水(20mL)、盐水(20mL)清洗，经20g硫酸镁及10g硅胶干燥，过滤且在真空中浓缩。在浓缩趋向结束时开始形成固体。将残余物在40mL乙酸乙酯中于80℃下搅拌且缓慢地逐滴添加庚烷(120mL)。将混合物在80℃下搅拌1h，接着经1h以搅拌缓慢地冷却至室温且在rt下搅拌18h。经由过滤收集固体，以水及乙酸乙酯-庚烷(1:3)清洗且在50℃的真空下经18h干燥，以获得中间体A3(19.64g，76％的收率)。
中间体A3的替代制备：
将乙腈(219Kg)及2-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-6-甲氧基异烟酸(中间体A2，34.8Kg)在20至25℃下装入干净且干燥的反应器中。将混合物搅拌5min，接着分三部分连续装入1,1-羰基二咪唑(18.9Kg)。将浆液在20至25℃下再搅拌至少1h，接着将1-异丙基-4,6-二氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-7(1H)-酮盐酸盐(中间体A1，33.0Kg)装入反应器中，接着经由泵装入N,N-二异丙基乙胺(20.5Kg)。将试剂泵以及反应器壁以乙腈(13.7Kg)清洗且在20至25℃下进行搅拌至少2h。在完成时，将混合物以4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(中间体A3,209g)种晶且搅拌至少30min。在确认开始结晶后，经1h装入在水(257L)中的柠檬酸单水合物(58.5Kg)的溶液。将所得浆液在20至25℃下再搅拌至少2h，接着过滤且将滤饼以乙腈(68.4Kg)与水(87L)的混合物清洗。亦使用此洗液冲洗反应器。将固体在减压下低于55℃下干燥，得到中间体A3(43.44kg，73％的收率)。
实施例ACCi的化合物(为游离酸)：4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸
Figure BDA0003363737300003051
将4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(3.7g，6.6mmol)及甲苯(25mL)装入圆底烧瓶中。以搅拌逐滴添加85％的磷酸(3.0mL)且将反应加热至60℃经4小时。形成无色的稠胶。将反应冷却至rt且添加水。观察到白色固体。将甲苯有机层弃用，保留水层及固体。添加乙酸乙酯(60mL)且添加4N NaOH溶液以调整pH至～7。将层分离且将水层以乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，提供白色固体。将所述固体在50℃下溶解于乙酸乙酯(80mL)中且缓慢地添加庚烷(90mL)。除去热，将混合物冷却至rt且搅拌16h。经由过滤收集所得固体，以母液冲洗且干燥，得到作为白色固体的标题化合物(4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸，游离形式，2.15g，65％的收率)。
实施例ACCi的化合物(为游离酸)的替代制备：
将乙腈(130.4Kg)及4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(中间体A3，20.72Kg)在20至25℃下装入干净且干燥的反应器中。将混合物搅拌5min，接着在温和的氮气吹扫下装入对甲苯磺酸(8.5Kg)。将反应混合物温热至70℃且在此温度下维持至少6.5h。在完成时，将混合物冷却至40℃，以实施例ACCi的化合物(104g)种晶且经至少1h缓慢地装入水(83L)。将混合物在40℃下再搅拌最少4h，接着经2h冷却至20至25℃。再搅拌至少2h，接着过滤且将滤饼以乙腈(33Kg)及水(41L)的溶液冲洗。亦使用此洗液冲洗反应器。将所得固体在减压下低于55℃下干燥，得到4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(16.5kg，89％的收率)。
实施例ACCi的化合物的1型-
实施例ACCi的无水单三(羟甲基)氨基甲烷的制备：
Figure BDA0003363737300003071
将4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(151mg，0.300mmol)及3mL乙醇装入小瓶中。将混合物加热至80℃经5分钟以溶解固体，然后冷却至rt。添加三(羟甲基)氨基甲烷(39mg，0.32mmol)且将混合物在rt下搅拌过夜。逐滴添加庚烷(2.25mL)以产生浆液，将其加热至50℃以产生澄清溶液。将混合物以搅拌冷却至rt过夜。观察到白色固体且将混合物再搅拌3天。将材料过滤且在50℃的真空烘箱中经过夜干燥，以产生1型(151mg，0.242mmol，81％的收率)。
实施例ACCi的1型-
实施例ACCi的无水单三(羟甲基)氨基甲烷的替代制备：
将乙醇(83L)装入干净且干燥的反应器，接着装入实施例ACCi的化合物(9.43Kg)及三(羟甲基)氨基甲烷(2.55kg)，同时将混合物维持在20至25℃的温度下。将槽壁以乙醇(2L)冲洗且将所得混合物在65至70℃下加热，在此温度下维持至少30分钟，直到所有固体溶解，接着冷却至45至50℃。通过10μm管线聚丙烯过滤器进行温过滤且将反应器以及过滤器以乙醇(9L)清洗。将正庚烷(24L)通过相同的管线过滤器装入温溶液中且将混合物在45至50℃下以乙醇(0.5L)中的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸无水三(羟甲基)氨基甲烷盐(100g)种晶。将温度保持至少2h，然后经至少2h冷却至20至25℃。进行搅拌至少5天。然后过滤浆液且将滤饼以乙醇(13L)及正庚烷(6L)的混合物清洗。将固体在减压下低于45℃下经至少12h干燥，得到实施例ACCi(11.7kg，77％)。
实施例ACCi的2型-
实施例ACCi的单三(羟甲基)氨基甲烷盐的三水合物的制备：
Figure BDA0003363737300003081
实施例ACCi的化合物的2型自转化实施例ACCi的化合物的1型获得。将1型(1.7214g，2.760mmol)、异丙醇(16.50mL，215.8mmol)及水(688μL，38.190mmol)添加至50mLEasyMax反应器中。将混合物在25℃的反应器夹套温度下搅拌(300rpm)约72hr。然后将反应混合物经15min温热至40℃且在40℃下保持约24小时，一次冷却至20℃以取出用于测试的样品。以PXRD观测到混合物形式；因此添加额外的水(688μL，38.190mmol)。将搅拌速率增加至400rpm，让浆液搅拌6小时，然后冷却至15℃。在60mL/40M过滤器上分离固体且以96/4的异丙醇/水清洗。所得物质以PXRD确认与实施例ACCi的化合物的2型一致。
实施例ACCi的化合物的2型-
实施例ACCi的单三(羟甲基)氨基甲烷盐的三水合物的替代制备：
将异丙醇(60.4Kg)装入干净且干燥的反应器中，且添加实施例ACCi的化合物(16.68Kg)及三(羟甲基)氨基甲烷(4.42kg)，同时将混合物维持在20至25℃的温度下。将混合物搅拌5min，接着装入水(6.7Kg)且将浆液温热至55℃。将现有的澄清溶液通过10μm管线聚丙烯过滤器过滤至预温热的干净且干燥的反应器(50至55℃)中。然后将溶液以实施例ACCi的化合物的单三(羟甲基)氨基甲烷盐(成为三水合物)(167g)种晶。在验证晶种持续存在后，将混合物经至少2h冷却至15℃，接着在15℃下维持最少16h。将浆液过滤且将滤饼以骤冷的异丙醇(13.1Kg)清洗。然后将固体在减压下低于25℃下干燥，仅得到实施例ACCi的2型(22.1kg，98％的收率)。
实施例ACCi的1型无水且在环境温度下低于约0.2的水活性下(20％的RH)在热力学上是稳定的。实施例ACCi的1型具有与实施例ACCi的图3中所示图案实质上相同的PXRD图案。以2θ+0.2°2θ表示的实施例ACCi的1型的特征性PXRD峰在9.6、10.7和11.3处。将图3中的PXRD图案的峰位置及强度提供于表1中。
表1–实施例ACCi的1型的PXRD峰和相对强度
Figure BDA0003363737300003091
实施例ACCi的1型具有与图4中所示的谱图实质上相同的拉曼光谱。实施例ACCi的1型具有在568、698、989、1218、1511、1561和1615，+2cm-1以cm-1表示的特征性拉曼峰位移。将图4中实施例ACCi的1型的峰位置(+2cm-1)及归一化强度(W＝弱，M＝中，S＝强)列于表2中。
表2–实施例ACCi的1型的拉曼峰和归一化强度
Figure BDA0003363737300003101
实施例ACCi的1型具有与图5中所示的谱图实质上相同的13C ssNMR光谱。实施例ACCi的1型具有在22.9、146.2、157.9、161.9和172.9+0.2ppm以ppm表示的特征性13C ssNMR化学位移。将图5中所示的实施例ACCi的1型的13C化学位移(+0.2ppm)列于表3中。
表3–实施例ACCi的1型的13C化学位移和强度
Figure BDA0003363737300003102
Figure BDA0003363737300003111
实施例ACCi的2型为三水合物且在环境温度及20％的RH在高于约0.2的水活性下在热力学上是稳定的。实施例ACCi的2型具有与图6中所示的图案实质上相同的PXRD图案。实施例ACCi的2型以2θ+0.2°2θ表示的特征性PXRD峰在8.4、9.0、10.5、15.0和24.7处。将图6中的PXRD图案的峰位置及强度提供于表4中。
表4–实施例ACCi的2型的PXRD峰和相对强度
Figure BDA0003363737300003112
实施例ACCi的2型具有与图7中所示的谱图实质上相同的拉曼光谱。实施例ACCi的2型具有在562、692、984、1225、1507、1557和1610+2cm-1以cm-1表示的特征性拉曼峰位移。将图7中的实施例ACCi的2型的峰位置(+2cm-1)及归一化强度(W＝弱，M＝中，S＝强)列于表5中。
表5–实施例ACCi的2型的拉曼峰和归一化强度
Figure BDA0003363737300003121
实施例ACCi的2型具有与图8中所示的谱图实质上相同的13C ssNMR光谱。实施例ACCi的2型具有在19.2、149.5、155.6、163.8和188.3+0.2ppm以ppm表示的特征性13C ssNMR化学位移。将图8中所示的实施例ACCi的2型的13C化学位移(+0.2ppm)列于表6中。
表6–实施例ACCi的2型的13C化学位移和强度
Figure BDA0003363737300003131
基于本申请中所提供的公开内容，本领域普通技术人员应理解实施例ACCi的各1型和2型可以不同组合的几种不同的光谱峰或图案进行独特的鉴定。下文说明的是特征峰值的示例性组合，可使用它们分别鉴定实施例ACCi的化合物A的1型和2型，但绝不应将所述示例性组合视为限制本申请中所公开的其他峰值组合。
为了确认实施例ACCi的2型中有三个水分子的存在，使用Bruker D8 Venture衍射计在室温下收集数据。参见图9。结构通过使用SHELX软件包以单斜晶族空间群P21/c的内在定相解析(5.1版，Bruker AXS，1997)。然后将结构以全矩阵最小二乘法精修。发现了所有的非氢原子且使用各向异性位移参数进行了精修。
从傅立叶差异图发现了位于氮及氧上的氢原子且以约束的距离进行了精修。剩余的氢原子安置在计算出的位置上且让所述氢原子搭坐在它们的载承原子上。
最终的R指数为7.2％。最终的差异傅立叶揭示无遗失或错位的电子密度。
表7提供关于实施例ACCi的2型所收集的数据：
表7
Figure BDA0003363737300003132
Figure BDA0003363737300003141
4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的晶型2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐。此结晶盐通常称为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施例ACCi的晶型三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸对盐的比例为1:1。
实施例ACCi的晶型三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中结晶盐为无水结晶盐。
实施例ACCi的无水晶型三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述无水结晶盐具有包含在9.6、10.7和11.3 2θ，+0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施例ACCi的无水晶型三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述无水结晶盐具有包含在1511、1561和1615cm-1+2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
实施例ACCi的无水晶型三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述无水结晶盐具有包含在22.9、146.2和161.9ppm+0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
实施例ACCi的无水晶型三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述无水结晶盐具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在1511和1615cm-1+2cm-1的峰位移的拉曼光谱，及包含在22.9、146.2或161.9ppm+0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施例的无水晶型三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述无水结晶盐为实质上纯的。
实施例ACCi的晶型三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中结晶盐为三水合物结晶盐。
实施例ACCi的三水合物结晶三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述三水合物结晶盐具有包含在8.4、9.0和10.5 2θ+0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
实施例ACCi的三水合物结晶三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述三水合物结晶盐具有包含在1507、1557和1610cm-1+2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
实施例ACCi的三水合物结晶三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述三水合物结晶盐具有包含在19.2、149.5和163.8ppm+0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
实施例ACCi的三水合物结晶三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述三水合物结晶盐具有选自由下列各项组成的组的分析参数：
包含在8.4和9.0 2θ+0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案，
包含在1557和1610cm-1+2cm-1的峰位移的拉曼光谱，及
包含在19.2、149.5或163.8ppm+0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施例ACCi的三水合物结晶三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述三水合物结晶盐具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ+0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案，及包含在1507、1557或1610cm-1+2cm-1的至少一个峰位移的拉曼光谱。
实施例ACCi的三水合物结晶三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述三水合物结晶盐具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ+0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案，及包含在19.2、149.5或163.8ppm+0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
实施例DGAT2i(DGAT2i化合物)：(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003363737300003161
步骤1：3-乙氧基吡啶
将碳酸铯(12mol，1.5当量)及碘乙烷(9.7mol，1.2当量)添加至15℃下在丙酮(12L)中的3-羟基吡啶(8.10mol，1.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤且将有机层浓缩，得到粗制产物。添加乙酸乙酯(20L)且以水(3×5L)清洗。将有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到作为油状物的3-乙氧基吡啶(620g，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(t,3H),4.07(q,2H),7.15-7.23(m,2H),8.20(dd,1H),8.30(d,1H)。
步骤2：3-乙氧基吡啶-1-氧化物
将间氯过氧苯甲酸(6.5mol，1.3当量)添加至10℃下在二氯甲烷(12L)中的3-乙氧基吡啶(5.0mol，1.0当量)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。添加硫代硫酸钠(4kg，在5L水中)。将反应混合物在15℃下搅拌2小时。添加另一份硫代硫酸钠(1.5kg，在5L水中)。将反应混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物以二氯甲烷(16×10L)萃取。将合并的有机层浓缩，产生粗制产物。将粗制产物以硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇；100:1至10:1)，得到作为棕色油状物的标题化合物(680g，97％)。将其在室温下以石油醚(4L)湿磨24小时而进一步纯化，得到作为黄色固体的3-乙氧基吡啶-1-氧化物(580g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t,3H),4.02(q,2H),6.84(dd,1H),7.12(dd,1H),7.85(d,1H),7.91-7.95(m,1H)。
步骤3：2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基吡啶
此反应以五个并行的批次进行。
将二异丙基乙胺(2.69mol，3.7当量)及三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(0.93mol，1.3当量)添加至室温下在四氢呋喃(2500mL)中的3-乙氧基吡啶-1-氧化物(0.72mol，1.0当量)及3-溴-5-羟基吡啶(0.72mol，1.0当量)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2天，接着将分开的批次合并成单一批次。将所得悬浮液浓缩至干燥且溶解在二氯甲烷(25L)中。将有机层以1N氢氧化钠(15L)、水(3×20L)及盐水(20L)清洗。将有机层经硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到油。将粗制油以硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯；10:1至1:1)，得到作为棕色固体的粗制产物。将此固体以甲基叔丁醚：石油醚(1:10；11L)湿磨，得到作为灰黄色固体的2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基吡啶(730g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(t,3H),4.16(q,2H),7.04(dd,1H),7.25(dd,1H),7.68-7.73(m,2H),8.44(d,1H),8.49(d,1H)。MS(ES+)297.1(M+H)。
步骤4：2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯
将四氢呋喃(1.3L)中的2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-3-乙氧基吡啶(300mmol，1.0当量)的溶液以氮气脱气30分钟。在室温下以维持内温低于30℃的速率添加强效格氏试剂(Turbo Grignard)(390mmol，1.3当量，1.3M于四氢呋喃中)。让反应混合物冷却至室温且搅拌3小时。将反应冷却至10℃且以维持温度低于15℃的速率添加氯化锌(390mmol，1.3当量，1.9M于2-甲基四氢呋喃中)。将所得悬浮液温热至室温，直到所有的沉淀物溶解，然后冷却至10℃。添加固体的2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(360mmol，1.2当量)及二氯[双(2-(二苯膦基)苯基)醚]钯(II)(6.00mmol，0.02当量)。将所得悬浮液以氮气脱气30分钟，接着加热至50℃经16小时。将反应在水性条件下后处理，接着依序以乙二胺四乙酸二钠盐、硫代二氧化硅(thiosilica)及木炭处理以除去金属杂质。将粗制化合物自甲醇(450mL)重结晶，以得到成为淡黄色固体的2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(77g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(t,3H),1.50(t,3H),4.19(q,2H),4.46(q,2H),7.00-7.04(m,1H),7.25(s,1H),7.71(d,1H),8.59(s,1H),8.66(d,1H),9.32(s,2H),9.55(s,1H)。
步骤5：2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(中间体1)
将氢氧化钠(307mmol，1.5当量，4M水性)及甲醇(50mL)添加至四氢呋喃(300mL)中的2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸酯(205mmol，1.0当量)的悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物以水(400mL)稀释且以2:1的二乙醚:庚烷(2×300mL)萃取。将水层以4M氢氯酸酸化至pH 4。将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。将固体过滤，以水清洗且干燥，以得到成为淡黄色固体的2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(69g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(t,3H),4.18(q,2H),7.19(dd,1H),7.58(dd,1H),7.70(dd,1H),8.35-8.40(m,1H),8.66(d,1H),9.33(s,2H),9.41(d,1H),13.9(br.s,1H)。
步骤6：(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺[实施例DGAT2i(DGAT2i化合物)]
将草酰氯(13.8mL，160mmol，1.2当量)及二甲基甲酰胺(0.510mL，6.65mmol，0.05当量)添加至二氯甲烷(500mL)中的2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(45.0g，133mmol，1.0当量)的悬浮液中。当获得溶液时，将悬浮液搅拌2小时。将反应混合物浓缩以得到成为红色固体的粗制酰基氯。将四氢呋喃(100mL)中的(S)-四氢呋喃-3-胺(12.2g，140mmol，1.05当量)及二异丙基乙胺(51.0mL，293mmol，2.2当量)的溶液逐滴添加至0℃下在二氯甲烷(200mL)中的粗制酰基氯的溶液中。让反应温热至室温且搅拌16小时。添加水(1.0L)及乙酸乙酯(600mL)且将有机层分离，以饱和碳酸氢钠清洗，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液以活化炭(20g)处理，在65℃下搅拌20分钟。将悬浮液温过滤且将滤液浓缩成淡黄色固体，将其自乙酸乙酯中的甲醇(1:4，1L)重结晶以得到成为无色固体的(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(43.5g，81％)。将标题化合物与以相同的方式制备的先前批次(108.7g，266.8mmol)合并且在80℃下以乙酸乙酯(1.0L)经4小时浆液化。让悬浮液冷却至室温且搅拌4天。将固体过滤，以乙酸乙酯(3×200mL)清洗且在50℃的高真空下经24小时干燥，以得到成为无色固体的(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(100.5g，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(t,3H),1.89-1.98(m,1H),2.15-2.26(m,1H),3.65(dd,1H),3.70-3.78(m,1H),3.85-3.92(m,2H),4.18(q,2H),4.46-4.55(m,1H),7.18(dd,1H),7.58(dd,1H),7.69(dd,1H),8.37(dd,1H),8.64(d,1H),8.95(d,1H),9.28(s,2H),9.39(d,1H)。MS(ES+)408.4(M+H)。熔点177.5℃。C21H21N5O4的元素分析：计算值C,61.91；H,5.20；N,17.19；实测值C,61.86；H,5.18；N,17.30。
以粉末X射线衍射(PXRD)分析表征了来自此程序的固体形式且将其分配为实施例DGAT2i的1型。
制备(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例DGAT2i)的替代步骤6
将乙腈(35mL)、2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(5.0g，15mmol)及(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(2.2g，18mmol，1.2当量)装入100mL反应器中。装入二异丙基乙胺(18mL，103mmol，7.0当量)，同时维持温度在20℃至30℃。以维持温度低于45℃的速率装入在乙腈中的丙烷膦酸酐(T3P)溶液(21mL，30mmol，2.0当量)。将反应器加热至40±5℃经1小时，接着取样以确认反应完成。将反应冷却至20℃至25℃且添加四氢呋喃(25mL)。装入碳酸氢钠溶液(0.5M，40mL)且将混合物搅拌1小时。检查pH且测得为8.5。添加乙酸乙酯(40mL)且将混合物搅拌15分钟。混合物沉降且相分离。将水层转移至分液漏斗中且以乙酸乙酯(100mL)反萃取。将有机相合并且以水(40mL)清洗。将有机层部分地转移至100mL反应器中且在真空下浓缩至低体积。添加甲基乙酮(100mL)且将混合物浓缩至约60mL的最终体积。除去真空且将浆液加热至回流且固定，直到固体自反应器壁洗下来。将浆液经2小时冷却至15℃且经过夜粒化。以过滤分离固体，以甲基乙酮清洗反应器及滤饼两次(各10mL)。将固体在50℃的真空烘箱中干燥以得到4.86g(81％)所欲产物。将来自此程序的固体形式以PXRD分析表征且经分配为实施例DGAT2i的2型。
实施例DGAT2i的2型转化成1型
将(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例DGAT2i)的2型(10.0g，24.6mmol，1.00当量)、甲基乙酮(8.8mL/g，88.0mL)及水(1.2mL/g，12.0mL)装入100mL反应器中。将反应器经30分钟加热至50℃。在约44℃出现完全溶液。将反应器经30分钟冷却至40℃，接着装入(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例DGAT2i)的晶种1型(0.050g，0.123mmol，0.0050当量)。在种晶后，将浑浊的浆液搅拌1小时，然后经2小时冷却至5℃，然后在5℃下搅拌12小时。在过程中抽样对照样品且以PXRD分析特征化，以确认固体为1型。将浆液过滤且将反应器及滤饼以0℃的甲基乙酮(2.5mL/g，25mL)清洗。将固体在50℃的真空烘箱中干燥以得到8.15g(81.5％)所欲产物。所欲产物的PXRD图案与实施例DGAT2i的1型一致。
粉末X射线衍射：
粉末X射线衍射分析使用配备有Cu辐射源(
Figure BDA0003363737300003211
的Kα平均波长)、配备有利用gobel镜的双原色(twin primary)的Bruker AXS D8 Advance衍射仪进行。经衍射的辐射以PSD-Lynx Eye检测器检测。原色及次原色(secondary)二者配备有2.5索勒狭缝(sollerslit)。X射线管电压及电流量分别设定在40kV及40mA。在θ-θ测角器中使用每步6秒的扫描速度以1000步自3.0至40.0度2θ的锁定式配对扫描(locked couple scan)收集数据。样品通过放置在硅低背景样品架中做准备(C79298A3244B261)。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据。以EVA Diffrac Plus软件执行分析。
在峰搜寻前，不处理PXRD数据档案。使用EVA软件中的峰搜寻算法，选择具有5的阀值及0.2的宽度值的峰。以目视检查自动化分配的输出以确保有效度且如果必要时以手动进行调整。通常选择具有相对强度≥3％的峰。亦弃用未解析或与噪声一致的峰。与来自USP所述的PXRD的峰位置相关联的典型误差在+/-0.2°范围内(USP-941)。
表9:表征结晶物质实施例DGAT2i的关键PXRD峰
实施例DGAT2i的1型 实施例DGAT2i的2型
2Θ角(°) 2Θ角(°)
5.3,7.7,15.4 6.5,9.3,13.6
图1为显示实施例DGAT2i的化合物的晶型1的特征性x射线粉末衍射图案(垂直轴：强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。
图2为显示实施例DGAT2i的化合物的晶型2的特征性x射线粉末衍射图案(垂直轴：强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。
实施例FXRa(“托品费索”)：
中间体
Figure BDA0003363737300003221
Figure BDA0003363737300003231
2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(I-1B)。将水(120mL)中的NH2OH.HCl(11.8g，169.78mmol，1.15当量)的搅拌溶液在0℃下添加至水(120mL)中的氢氧化钠(7g，175.00mmol，1.19当量)的溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌10min。然后添加乙醇(120mL)中的2-(三氟甲氧基)苯甲醛(28g，147.29mmol，1.00当量)的溶液。让所得溶液在室温下再搅拌1h。将所得溶液以500ml H2O稀释，以2×700mL乙酸乙酯萃取且将有机层合并，以2×300mL盐水清洗，经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩，得到作为灰白色晶型固体的(E)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟。
N-羟基-2-(三氟甲氧基)亚胺苯甲基氯(I-1C)。将NCS(22g，166.04mmol，1.12当量)缓慢地添加至N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的(E)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(30g，146.27mmol，1.00当量)的搅拌溶液中，使内温保持低于25℃。将反应混合物在室温下搅拌1h。将所得溶液以水(300mL)稀释且以乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将有机层合并，以盐水(5×300mL)清洗，经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩，得到作为浅黄色晶型固体的(Z)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯肟。
5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-羧酸甲酯(I-1D)。将碳酸钾(11g，79.7mmol，1.09当量)悬浮在THF(100mL)中且将混合物搅拌。将50ml THF中的3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(11g，77.5mmol，1.06当量)的溶液添加至上述搅拌混合物中且在-10℃下搅拌30min。将THF(50mL)中的(Z)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯肟(17.6g，73.3mmol，1.00当量)的溶液在-5℃下添加至此反应混合物中，然后让在35℃下搅拌6h。将反应混合物以200mLH2O稀释，以乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将有机层以盐水(2×200mL)清洗，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，然后以使用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:20)洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到作为白色固体的5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-羧酸甲酯。
(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)-甲醇(I-1E)。将250mL圆底烧瓶以氮气吹洗且添加在四氢呋喃(50mL)中的LiAlH4(2.5g，65.8mmol，2.87当量)的悬浮液。随后在-10℃下逐滴添加在四氢呋喃(50mL)中的5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-羧酸甲酯(7.5g，22.9mmol，1.00当量)的溶液。将所得反应混合物在-10℃下搅拌30min。当反应完成时，将其以添加3mL乙酸乙酯，随后添加3mL水及O1mL15％的水性NaOH淬灭，全部同时维持剧烈搅拌。将所得白色沉淀物通过
Figure BDA0003363737300003241
过滤且将滤饼以200mL乙酸乙酯清洗。将滤液以盐水(2×100mL)清洗，经无水硫酸钠干燥，且在真空下浓缩。这得到成为黄色油状物的7g(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇。(1H-NM(300MHz，CDCl3)δ7.56(m,2H),7.41(m,2H),4.50(s,2H),2.20(m,1H),1.72(s,1H,--OH)1.11-1.28(m,4H)。
4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)-苯基)异噁唑(I-1F)。将(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)-甲醇(4g，13.3mmol)、三苯膦(5.6g，20mmol，1.5当量)及二氯甲烷(40mL)放入100mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌，直到完全溶解，然后经套管缓慢地逐滴至二氯甲烷(20ml)中的四溴化碳(6.6g，20mmol，1.5eq)的搅拌溶液中。将混合物搅拌1小时，然后在真空中蒸发溶剂。将粗制残余物以使用乙酸乙酯/己烷的0至50％梯度的硅胶色谱法纯化。得到作为无色油状物的所欲产物。MS m/z 361.9/363.9(M+1，Br79/Br81同位素图案)。
3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(I-1G)。将250mL烧瓶以氮气吹洗，然后装入N-Boc-降托品(nortropine)(2.9g，12.8mmol)、18-冠-6(3.4g，12.8mmol)及无水四氢呋喃(80mL)。以小部分地添加叔丁醇钾(2.9g，25.6mmol)且将混合物在氮气下剧烈搅拌1h。将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)-苯基)异噁唑(4.18g，11.6mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中且逐滴添加，且将反应混合物在正氮气压下搅拌过夜。在真空中除去溶剂且将混合物以水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层分离，以无水MgSO4干燥且在真空中蒸发。将粗制残余物以使用0至100％的乙酸乙酯/己烷梯度的硅胶色谱法纯化，以得到成为黄色油状物的所欲产物。MS m/z 509.2(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(I-1H)。将3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)-甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯溶解在30mL在二氯甲烷的20％的三氟乙酸溶液中。将溶液在室温下搅拌1h且蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(125mL)中，以碳酸氢钠饱和溶液(100mL)清洗，将有机层经无水MgSO4干燥且在真空中蒸发。将粗制残余物以使用0至20％的乙醇/二氯甲烷梯度的硅胶色谱法纯化，得到作为无色油状物的所欲产物。MS m/z 409.2(M+1)。
1H NMR(DMSOd6，400MHz)；δ8.51(br s,1H,NH),7.72-7.68(m,1H),7.64(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),4.33(s,2H),3.81(bs,2H),3.55(t,J＝4.5Hz,1H),2.36-2.33(m,1H),1.98(app dt,J＝14.8,4.0Hz,2H),1.91-1.76(m,6H),1.14-1.07(m,4H)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑(I-1I)依照相同的程序制备。MS m/z 393.2(M+1)；1H NMR(DMSOd6，400MHz)；δ8.51(brs,1H,NH),7.92(d,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.81(app t,J＝7.1Hz,1H),7.78(app t,J＝7.1Hz,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),4.24(s,2H),3.81(bs,2H),3.52(t,J＝3.7Hz,1H),2.36-2.33(m,1H),1.92(app dt,J＝14.8,4.0Hz,2H),1.81-1.69(m,6H),1.14-1.09(m,4H)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑(I-1J)依照相同的程序制备。MS m/z 391.3(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ9.10(brs,1H,NH),7.32(app t,J＝8.4Hz,2H),7.26(app d,J＝8.4Hz,2H),6.44(t,J＝74Hz,1H,CHF2),4.32(s,2H),3.82(bs,2H),3.56(t,J＝4.0Hz,1H),2.32(app dt,J＝15.2,4.6Hz,2H),2.08-2.04(m,1H),1.98-1.89(m,4H),1.78(app br d,J＝15.9Hz,2H),1.26-1.20(m,2H),1.14-1.09(m,2H)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)异噁唑(I-1K)依照相同的程序制备。MS m/z 361.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ9.18(br s,1H,NH),7.48-7.40(m,1H),7.06-6.99(m,2H),4.31(s,2H),3.82(bs,2H),3.59(t,J＝4.7Hz,1H),2.16(app dt,J＝15.9,4.0Hz,2H),2.09-2.02(m,1H),1.98-1.92(m,4H),1.76(app brd,J＝15.2Hz,2H),1.26-1.19(m,2H),1.15-1.09(m,2H)。
实施例FXRa：托品费索
Figure BDA0003363737300003271
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(I-1A)。将4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(I-1H)(0.525g，1.29mmol)、3.6mLN,N-二甲基乙酰胺、碳酸铯(1.08g，3.31mmol)及2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(1.12g，3.87mmoles)依序添加至配备有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中。在所得浆液在室温下搅拌10分钟后，接着将混合物温热至60℃且搅拌1h。让反应浆液冷却至RT，以200mL乙酸乙酯稀释且以水(3×30mL)清洗。将有机萃取物在真空下浓缩且使用以10％至60％的乙酸乙酯/己烷的15min梯度的正相硅胶色谱法(40g硅胶柱)直接纯化。将所欲部份在真空中浓缩且所得残余物在静置时结晶，得到作为白色晶型固体的所欲产物。
2-[3-({5-环丙基]-3-[2-(三氟甲氧基)苯基-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-1B)。将2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(0.55g，0.89mmol)、4.0mL THF、2.0mL MeOH及3N KOH水溶液(1mL，3mmol)依序添加至配备有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中。将所得均匀溶液在70℃下搅拌1小时，冷却至RT，然后以AcOH(约0.2mL冰醋酸，3mmoles)淬灭，直到实现pH＝6(Whatman级pH试纸)。在此时将反应以乙酸乙酯(40mL)稀释且以水(3次，5mL)清洗。将乙酸乙酯部分在真空下浓缩，得到油状残余物。然后将6mL MeOH添加至所得油中。油快速溶解，接着立即开始结晶。在静置2.5hr后，抽出母液且清洗晶体(3×2mL冰冷的MeOH)。将晶体经由真空干燥(10mm Hg压，在45℃下过夜)，然后自乙腈重结晶，过滤且在真空下干燥，得到所欲产物2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)-甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸。
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-2B)。实施例1-2A及对应的酸1-2B可依照相同的程序自中间体4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑的反应来制备。
物理数据Ex MS(m/z)，1H NMR
托品费索
Figure BDA0003363737300003291
元素分析(C30H29F4N3O6S)：C 56.69,H 4.60,N 6.61；实测值：C56.79,H 4.61,N6.65。MS m/z 604.2(M+1)；1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.49(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),7.41(app t,J＝7.6,1H),4.31(s,2H),4.22(broad s,2H),3.50(t,J＝4.4Hz,1H),2.22-2.15(m,1H),2.00(app dt,J＝14.8,4.0Hz,2H),1.91-1.81(m,4H),1.75(d,J＝14.4,2H),1.10-1.05(m,4H)。
实施例KHKi(KHKi化合物)：
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸
Figure BDA0003363737300003292
步骤1：
{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸甲酯
将DCM(50ml)中的2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(145.7g，671.5mmol)在-72℃下逐滴添加至DCM(1250mL)中的(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸甲酯盐酸盐(120.2g，627.2mmol)的溶液中；将加料漏斗以DCM(50ml)清洗且将洗液添加至反应烧瓶中。经10min添加DIPEA(273mL，1570mmol)，使反应温度维持在-70℃至-60℃之间。将混合物在-65℃至-63℃下搅拌1h，然后经3h温热至25℃。将所得澄清溶液浓缩成最初体积的～1/5。将MTBE(700mL)及庚烷(700mL)添加至所获得的浓稠浆液中且将所得浆液在25℃下搅拌10min，接着滤出固体且以MTBE-庚烷(4:1)清洗。将合并的母液在真空中浓缩成油，将其与庚烷(1200mL)合并。将所获得的不均匀混合物在25℃下搅拌2.5天。形成白色固体。将液体倾析且将固体以庚烷(200mL)清洗且在氮气流中干燥。所获得的标题产物无需额外纯化而用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.47(s,1H),4.07(d,1H),3.71(s,3H),3.53-3.68(m,3H),2.36-2.49(m,1H),2.21-2.34(m,1H),1.60-1.73(m,2H),0.88-0.97(m,1H)。
步骤2
将来自步骤1的{(1R,5S,6s)-3-[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}乙酸甲酯溶解在乙腈(1500mL)中且添加[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基氮杂环丁烷鎓盐(223.0g，735mmol)。将混合物在60℃下搅拌且在3h期间内添加DIPEA(77.0mL，442mmol)。将混合物搅拌3h，接着经3h添加DIPEA(180mL，1.03mol)且将混合物在60℃下搅拌18h。添加额外的[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(2S)-2-甲基氮杂环丁烷鎓盐(18.0g，59mmol)且将混合物在60℃下再搅拌18h。将混合物浓缩成最初体积的～1/4且将所得黄色油分配在500mL水、400mL庚烷与400mL MTBE之间。将水相分离且再以MTBE-庚烷(1:1)混合物(2×150mL)萃取。将合并的有机萃取物以120mL饱和NaHCO3(120mL)清洗，然后与SiO2(70g)及无水MgSO4(70g)搅拌。滤出固体且将澄清溶液浓缩，得到作为无色油状物的216.6g实施例FXRa。
MS(ES+)：371.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.91(s,1H),4.37-4.48(m,1H),3.87-4.05(m,3H),3.70(s,3H),3.50-3.64(m,1H),3.41-3.50(m,2H),2.33-2.42(m,1H),2.31(d,2H),1.88-1.99(m,1H),1.52-1.59(m,2H),1.49(d,3H),0.88-0.96(m,1H)。
步骤3
将水(70mL)中的氢氧化钠(35.1g，877mmol)的溶液在5℃至15℃下以小部分在搅拌下添加至甲醇(650mL)中的未纯化的[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸甲酯的搅拌溶液中。混合物在30min内变澄清。将澄清溶液在RT下搅拌3h，接着浓缩成最初体积的～1/3，且将残余物以水(750mL)及盐水(250mL)稀释，接着以MTBE(260mL)与庚烷(130mL)的混合物清洗。将有机洗液弃用。将水相以MTBE-庚烷(2:1)混合物(2×300mL)清洗且将有机层弃用。然后将水层与MTBE(250mL)及庚烷(250mL)合并且冷却至0℃。在0℃至4℃下缓慢地在搅拌下添加6Maq.HCl(130mL)，接着添加1M aq.KHSO4(150mL)且将所获得的混合物搅拌15min。将有机相分离且将水相另外以MTBE(170mL)与庚烷(170mL)的混合物萃取。将合并的有机萃取物以水-盐水(1:1)混合物(150mL)清洗，经无水MgSO4(60g)及SiO2(60g)干燥，过滤且浓缩，得到无色油。将其与使用基于相同规模的相同条件制备的另一批次合并(在MTBE中的浓缩溶液)。将合并的MTBE溶液在真空中浓缩，接着添加庚烷(2000mL)且将体积逐渐增加的悬浮液再浓缩，以获得所欲产物(406.0g)。将一部分的此物质(196g)在60℃至63℃下溶解在缓慢搅拌的MTBE(220mL)中且在55℃至60℃下添加庚烷(1500mL)。将混合物以晶型标题化合物(50mg)种晶。将混合物在60℃下搅拌30min，接着以20min期间添加额外的庚烷(1700mL)。将不均匀混合物在60℃下搅拌2h，接着缓慢地冷却至25℃且搅拌20h。少量的固体黏附在烧瓶壁上并以刮勺轻易地移入液相中，且将混合物在25℃下再搅拌24h。滤出固体，以庚烷中的5％的MTBE清洗且在50℃的真空中经48h干燥，得到作为白色晶型固体的实施例KHKi(178.2g，经3个步骤得到73％)。使用类似的纯化条件而无需种晶亦获得实施例KHKi的晶型固体。
MP：122-123℃，[α]D+86.3°(CDCl3，c＝1.37)。MS(ES+)：357.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.84(br.s,1H),5.92(s,1H),4.38-4.51(m,1H),3.89-4.10(m,3H),3.53-3.66(m,1H),3.41-3.53(m,2H),2.30-2.46(m,3H),1.94(ddt,1H),1.55-1.63(m,2H),1.50(d,3H),0.94(m,1H)。
粉末X射线衍射分析使用配备有Cu辐射源的Bruker AXS D4Endeavor衍射仪进行。发散狭缝系设定在0.6mm，而二次光学使用可变狭缝。经衍射的辐射以PSD-Lynx Eye检测器检测。X射线管电压及电流量分别设定在40kV及40mA。在Cu波长
Figure BDA0003363737300003321
及3.0至40.0度2θ的θ-2θ测角器中使用0.020度的步长及0.3秒的步进时间收集数据。样品以将其放置在硅低背景样品架中做准备且在收集期间旋转。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据且以EVA Diffrac Plus软件执行分析。
在峰搜寻前，不处理PXRD数据档案。使用EVA软件中的峰搜寻算法，选择具有1的阀值的峰及使用0.3的宽度值进行初步的峰分配。以目视检查自动化分配的输出以确保有效度且如果必要时以手动进行调整。通常选择具有相对强度≥3％的峰。亦弃用未解析或与噪声一致的峰。与来自USP及JP所述的PXRD的峰位置相关联的典型误差为至多+/-0.2°。
实施例KHKi的晶型游离酸的特征峰包括约9.0、10.4、15.0和21.4+/-0.2°的2θ角度(°)值。实施例KHKi的晶型游离酸的又另一个实施方案为其中特征峰包括约9.0,15.019.6,21.4和26.5+/-0.2°的2θ角度(°)值。实施例KHKi的晶型游离酸的又另一个实施方案为其中特征峰包括约9.0、10.4、11.5、15.0、16.5、19.6、21.4和26.5+/-0.2°的2θ角度(°)值。实施例KHKi的晶型游离酸的又另一个实施方案为其中特征峰包括约10.4、11.5、15.0、19.6和26.5+/-0.2°的2θ角度(°)值。表10提供实施例KHKi的晶型游离酸的PXRD峰列表，+/-0.2°适用于所述峰。图1提供实施例KHKi的晶型游离酸的PXRD图案。
表10:实施例KHKi的结晶游离酸的PXRD峰清单
2Θ角(°)* 强度(％) 2Θ角(°)* 强度(％) 2Θ角(°)* 强度(％)
9.0 37 18.3 85 25.9 20
10.4 17 18.8 17 26.5 30
11.5 16 18.9 7 27.1 9
13.5 10 19.6 100 27.6 5
13.9 5 21.4 36 28.1 9
15.0 45 22.8 22 29.1 6
16.5 23 22.9 15 30.1 10
17.3 4 23.3 55 30.5 6
17.7 14 23.7 6 31.6 4
18.1 40 25.7 7
额外的药理学及药理学数据
4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸(实施例ACCi)的药理学
4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸为目前正在开发用于治疗NASH伴有肝纤维化的可逆式双重ACC1/2抑制剂。化合物经设计在肝中具有不对称分布，在大鼠和猴子两者中证明具有≥100倍不对称肝分布，就此预期在肝中抑制内生性脂质生成(DNL)及刺激脂肪酸氧化至大于在周边组织中的程度。用于抑制人和大鼠ACC同工酶的剂量反应实验以三磷酸腺苷(ATP)的饱和浓度进行，其中抑制浓度(IC50)近似于非竞争性抑制剂的酶(Ki)的平衡解离常数。实施例ACCi的化合物以浓度依赖方式抑制[14C]-碳酸酯并入[14C]-丙二酰-CoA中。在大鼠中，ACC抑制剂引起剂量及游离血浆浓度依赖性减少肝的丙二酰-CoA。在人中，4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的施用在健康成人个体中的第1期研究中显示出抑制肝脏DNL(Bergman等人，2017)；另外，预期药物刺激肝脏脂肪酸氧化且因此减少肝中的脂肪累积。假设此肝脏DNL的抑制导致非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)中观察到的过量DNL的降低及正常化。另外，4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸亦在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中具有抗炎效应的潜力。
药理学(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例DGAT2i)
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺为经口的小分子DGAT2抑制剂，假设其降低NAFLD及NASH中的肝脏三酸甘油酯(TG)合成及肝脏脂质负荷。化合物以试管内生物化学评定抑制。(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺的选择性以试管内研究支持，该研究以生物化学评定证明其与相对于相关的酰基转移酶(包括重组人DGAT1(hDGAT1)、单酰基甘油酰基转移酶2(MGAT2)和MGAT3，以及小鼠MGAT1)而>2000倍选择性。(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺证明以稳固的剂量依赖性降低以蔗糖饮食喂养的大鼠中的血浆三酰基甘油。在以西方饮食喂养的大鼠中的更长期研究中，该化合物降低了血浆三酰基甘油及肝脏脂质二者累积。
托品费索(实施例FXRa)的药理学
已提出托品费索的药理活性作为治疗NASH的标靶(Cariou，2008、Porez等人，2012)。FXR激动剂用于治疗NASH的临床验证以奥贝胆汁酸(obeticholic acid)(半合成胆汁酸)证明(Neuschwander-Tetri等人，2015)。核受体FXR(亦称为胆汁酸受体(BAR；NR1H4))负责调节胆汁酸生产、共轭及消除。托品费索为有效及选择性非类固醇FXR激动剂。单一及多剂量的托品费索两者皆导致了循环FGF19水平的稳固、剂量依赖性增加。
药理学[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸(实施例KHKi)
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸为人KHK-C的有功效的可逆式抑制剂。饮食糖的组分果糖(非葡萄糖)在其促进代谢综合征(包括脂肪变性、胰岛素抗性和肥胖症)特性的能力为独特的。在喂养饮食果糖的Sprague Dawley大鼠模型中，该化合物降低了经果糖诱发的脂肪变性的发病率。
在整个本申请中，参考各种出版物。将这些出版物的公开内容的全文出于所有目的而特此并入本申请中以供参考。
本领域技术人员显而易见的是可在本发明中进行各种不背离本发明的范围或精神的修饰及变化。自本申请中所公开的本发明的说明书及实施的考虑，使本领域技术人员显而易见本发明的其他实施方案。意欲使说明书及实施例仅视为例示性，本发明的真正范围及精神以下列申请专利范围表明。

Claims (89)

1.一种组合，其包含(1)GLP-1R激动剂及(2)4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
2.治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括给该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述的疾病或病症选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和2型糖尿病；以及
所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
3.在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括给该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求2的方法，其中所述的疾病或病症为脂肪肝。
5.权利要求2的方法，其中所述的疾病或病症为非酒精性脂肪肝疾病。
6.权利要求2的方法，其中所述的疾病或病症为非酒精性脂肪性肝炎。
7.权利要求2的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎。
8.权利要求2的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎。
9.权利要求2的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化与伴有肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎。
10.权利要求2的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化与伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎。
11.权利要求1的组合或权利要求2至10的方法，其中所述的GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11的组合或方法，其中所述的GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
13.权利要求12的组合或方法，其中所述药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
14.权利要求1的组合或权利要求2至10的方法，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求14的组合或方法，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15的组合或方法，其中所述药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
17.权利要求1至16任意一项的组合或方法，其中所述4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其药学上可接受的盐为4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐。
18.权利要求17的组合或方法，其中所述4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇盐为晶型。
19.权利要求18的组合或方法，其中所述晶型中4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸及2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇的比例为1:1。
20.权利要求18或19的组合或方法，其中所述的晶型为无水晶型。
21.权利要求20的组合或方法，其中所述的无水晶型具有包含在9.6、10.7和11.3 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
22.权利要求20或21的组合或方法，其中所述的无水晶型具有包含在1511、1561和1615cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
23.权利要求20至22任意一项的组合或方法，其中所述的无水晶型具有包含在22.9、146.2和161.9ppm，±0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
24.权利要求23的组合或方法，其中所述的无水晶型具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在1511和1615cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱及包含在22.9、146.2或161.9ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
25.权利要求18或19的组合或方法，其中所述的晶型为三水合物结晶。
26.权利要求25的组合或方法，其中所述的三水合物结晶具有包含在8.4、9.0和10.5 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案。
27.权利要求25或26的组合或方法，其中所述的三水合物结晶具有包含在1507、1557和1610cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱。
28.权利要求25至27任意一项的组合或方法，其中所述的三水合物结晶具有包含在19.2、149.5和163.8ppm，±0.2ppm的化学位移的13C ssNMR光谱。
29.权利要求28的组合或方法，其中所述的三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：
包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案，
包含在1557和1610cm-1，±2cm-1的峰位移的拉曼光谱，及
包含在19.2、149.5或163.8ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
30.权利要求28的组合或方法，其中所述的三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案及包含在1507、1557或1610cm-1，±2cm-1的至少一个峰位移的拉曼光谱。
31.权利要求28的组合或方法，其中所述的三水合物结晶具有选自由下列各项组成的组的分析参数：包含在8.4和9.0 2θ，±0.2°2θ的衍射角的峰的PXRD图案及包含在19.2、149.5或163.8ppm，±0.2ppm的至少一个化学位移的13C ssNMR光谱。
32.权利要求2至31任意一项的方法，其中所述的GLP-1R拮抗剂及所述的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其盐被同时施用。
33.权利要求32的方法，其中所述的GLP-1R拮抗剂及所述的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其盐系存在于同一药物组合物中，或其中所述的GLP-1R拮抗剂及所述的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其盐各自存在于不同的药物组合物中，且其中所述的组合物各自独立地另外包含药学上可接受的赋形剂。
34.权利要求2至31任意一项的方法，其中所述的GLP-1R拮抗剂及所述的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其盐被依序且以任何顺序施用，其中所述的GLP-1R拮抗剂及所述的4-(4-(1-异丙基-7-氧代-1,4,6,7-四氢螺[吲唑-5,4’-哌啶]-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其盐各自存在于不同的药物组合物中，且其中所述的组合物各自独立地另外包含药学上可接受的赋形剂。
35.权利要求1和权利要求11至31任意一项的组合，其中所述组合物另外包含至少一种其他药剂。
36.权利要求2至34任意一项的方法，其中该方法另外包括向所述的患者施用至少一种其他药剂。
37.权利要求35的组合或权利要求36的方法，其中所述的至少一种其他药剂选自由下列各项组成的组：乙酰-CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲类、氯茴苯酸类、α-淀粉酶抑制剂、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍类、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉鲁肽、索马鲁肽、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、葡萄糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉碱棕榈酰基转移酶抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、盐皮质类固醇受体抑制剂、TORC2抑制剂、CCR2和/或CCR5抑制剂、PKC同种型(例如，PKCα、PKCβ、PKCγ)抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、丝氨酸棕榈酰基转移酶抑制剂；GPR81调节剂、GPR39调节剂、GPR43调节剂、GPR41调节剂、GPR105调节剂、Kv1.3调节剂、视黄醇结合蛋白4调节剂、糖皮质类固醇受体调节剂、促生长素抑制素受体调节剂；PDHK2或PDHK4抑制剂或调节剂、MAP4K4抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂及RXRα调节剂。
38.权利要求35的组合或权利要求36的方法，其中所述的至少一种其他药剂选自由下列各项组成的组：半胱胺或其药学上可接受的盐、胱胺或其药学上可接受的盐、抗氧化性化合物、卵磷脂、维生素B复合物、胆盐制剂、大麻素-1(CB1)受体拮抗剂、大麻素-1(CB1)受体反向激动剂、过氧化物酶体增殖体激活受体活性调节剂、苯并硫氮杂
Figure FDA0003363737290000151
或苯并硫杂环庚三烯化合物、抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶PTPRU的RNA反义构建体、杂原子连接的经取代哌啶和其衍生物、能够抑制硬脂酰基辅酶αδ-9去饱和酶的氮杂环戊烷衍生物、具有脂连蛋白的促分泌剂活性或诱导剂活性的酰基酰胺化合物、季铵化合物、格拉默乙酸盐、五聚环蛋白蛋白质、HMG-CoA还原酶抑制剂、N-乙酰基半胱氨酸、异黄酮化合物、大环内酯抗生素、半乳凝集素抑制剂、抗体或以上药剂的任何组合。
39.一种组合，其包含(1)GLP-1R激动剂及(2)[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
40.治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述的疾病或病症选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和2型糖尿病；以及
其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
41.在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的组合，该组合包含(1)GLP-1R激动剂及(2)[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其药学上可接受的盐，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
42.权利要求40的方法，其中所述的疾病或病症为脂肪肝。
43.权利要求40的方法，其中所述的疾病或病症为非酒精性脂肪肝疾病。
44.权利要求40的方法，其中所述的疾病或病症为非酒精性脂肪性肝炎。
45.权利要求40的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎。
46.权利要求40的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎。
47.权利要求40的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化与伴有肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎。
48.权利要求40的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化与伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎。
49.权利要求39的组合或40至48任意一项的方法，其中所述的GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
50.权利要求49的组合或方法，其中所述的GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
51.权利要求50的组合或方法，其中所述药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
52.权利要求39的组合或40至48任意一项的方法，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
53.权利要求52的组合或方法，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
54.权利要求53的组合或方法，其中所述药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
55.权利要求39至54任意一项的组合或方法，其中所述[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸或其盐为[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸的晶型。
56.一种组合，其包含(1)GLP-1R激动剂及(2)(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
57.治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的组合，其包含(1)GLP-1R激动剂及(2)(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中：
所述的疾病或病症选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和2型糖尿病；以及
所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
58.在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的组合，其包含(1)GLP-1R激动剂及(2)(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
59.权利要求58的方法，其中所述的疾病或病症为脂肪肝。
60.权利要求58的方法，其中所述的疾病或病症为非酒精性脂肪肝疾病。
61.权利要求58的方法，其中所述的疾病或病症为非酒精性脂肪性肝炎。
62.权利要求58的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎。
63.权利要求58的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎。
64.权利要求58的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化与伴有肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎。
65.权利要求58的组合或方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化与伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎。
66.权利要求56的组合或57至65的方法，其中所述的GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
67.权利要求66的组合或方法，其中所述的GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
68.权利要求67的组合或方法，其中所述药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
69.权利要求56的组合或57至65的方法，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
70.权利要求69的组合或方法，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
71.权利要求70的组合或方法，其中所述药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
72.权利要求56至71任意一项的组合或方法，其中所述(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺或其盐为(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-甲酰胺的晶型。
73.一种组合，其包含(1)GLP-1R激动剂及(2)2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
74.治疗有此需要的患者的疾病或病症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的组合，其包含(1)GLP-1R激动剂及(2)2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述的疾病或病症选自脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎、伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎以及伴有肝硬化与伴有肝细胞癌或伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和2型糖尿病；以及
所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
75.在患者中使非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪性肝炎分级评分系统的严重程度降低至少一个点、降低非酒精性脂肪性肝炎活动的血清标记物水平、减少非酒精性脂肪性肝炎疾病活动或减轻非酒精性脂肪性肝炎的医学后果的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的组合，其包含(1)GLP-1R激动剂及(2)2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2；及
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
76.权利要求74的方法，其中所述的疾病或病症为脂肪肝。
77.权利要求74的方法，其中所述的疾病或病症为非酒精性脂肪肝疾病。
78.权利要求74的方法，其中所述的疾病或病症为非酒精性脂肪性肝炎。
79.权利要求74的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎。
80.权利要求74的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎。
81.权利要求74的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化与伴有肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎。
82.权利要求74的方法，其中所述的疾病或病症为伴有肝硬化与伴有代谢相关疾病的非酒精性脂肪性肝炎。
83.权利要求73的组合或权利要求74至82的方法，其中所述的GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其药学上可接受的盐。
84.权利要求83的组合或方法，其中所述的GLP-1R激动剂为2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸的药学上可接受的盐。
85.权利要求84的组合或方法，其中所述药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
86.权利要求73的组合或权利要求74至82的方法，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-7-氟-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-7-氟-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
87.权利要求86的组合或方法，其中所述的GLP-1R激动剂选自：
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸；
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
2-({4-[(2R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸；及
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，DIAST-X2，
或其药学上可接受的盐。
88.权利要求87的组合或方法，其中所述药学上可接受的盐为三(羟甲基)氨基甲烷盐。
89.权利要求56至71任意一项的组合或方法，其中所述2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸或其盐为2-[(1R,3R,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸。
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