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CN113825483A - 聚合物处理袋及其制造方法 - Google Patents

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CN113825483A
CN113825483A CN202080018885.1A CN202080018885A CN113825483A CN 113825483 A CN113825483 A CN 113825483A CN 202080018885 A CN202080018885 A CN 202080018885A CN 113825483 A CN113825483 A CN 113825483A
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A·塔哈
M·布霍尔茨
R·S·阿伯拉姆斯
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SIO2 Medical Products Inc
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Abstract

一种药物包装包括：聚合物壁，其具有内部表面和外表面；和在所述内部表面上的SiOxCy的衔接涂层和/或SiOx的阻挡涂层和/或SiOxCy的保护涂层。所述壁可以通过激光焊接形成所述器皿。所述包装可以是例如刚性容器、生物处理袋或转移袋，其中所述涂层提供了改进的阻挡特性和/或有效地阻断来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物，并且所述涂层能够在拉伸/伸长条件下保持本文描述的其希望的特征。可以在CAR T细胞制造/疗法的整个过程中使用所述袋或刚性容器。一种操作涂覆的包装的方法包括限制拉伸所述包装。还描述了监测或控制所述涂覆的包装的内部压力的方法。

Description

聚合物处理袋及其制造方法
本申请通过援引以其全部内容并入了于2019年1月7日提交的美国临时申请号62/789,048；于2019年5月10日提交的美国临时申请号62/846,515；于2019年6月20日提交的美国临时申请号62/864,416以及于2019年7月22日提交的美国临时申请号62/876,800。
技术领域
本披露涉及涂覆的表面的技术领域，例如用于储存或其他与流体相接触的药物包装或其他器皿如聚合物袋或烧瓶的内部表面的技术领域。适合的流体的实例包括食品或生物活性化合物或体液，例如血液。本披露还涉及药物包装或其他器皿以及用于涂覆药物包装或其他器皿的内表面或内部表面的方法，所述医药包装或其他器皿如生物处理袋或转移袋、或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋。
本披露还涉及用于处理和制造药物包装或其他器皿、特别是用于制备、储存和运输生物药物溶液、中间体和最终散装产品的一次性生物处理袋和/或无菌转移袋的改进方法。任选地，该处理袋可以是用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋。
背景技术
在制造用于储存或其他与流体相接触的药物包装或其他器皿(例如小瓶和预填充式注射器)中的一个重要考虑是：药物包装或其他器皿的内容物将令人希望地具有可观的保质期。在此保质期期间，可能重要的是使填充药物包装或其他器皿的材料与容纳它的器皿壁分离、或与施加至药物包装或其他器皿壁上的阻挡涂层或层或其他功能层分离，以便避免材料从药物包装或其他器皿壁、阻挡涂层或层、或其他功能层浸出到预填充的内容物中或者反之亦然。
因为许多这些药物包装或其他器皿并不昂贵并且被大量使用，所以对于某些应用而言，可靠地获得必要的保质期而不使制造成本增加至过高水平将是有用的。
数十年来，大多数肠胃外治疗剂以I型医疗等级硼硅酸盐玻璃器皿如小瓶或预填充式注射器递送至最终使用者。硼硅酸盐玻璃的相对坚固、不可渗透且惰性的表面对于大多数药物产品而言表现足够良好。然而，最近出现的昂贵、复杂且敏感的生物制剂以及呈自动注入器的此类高级递送系统已暴露出玻璃药物包装或其他器皿的物理和化学缺点，包括来自金属的可能的污染、剥落、分层以及破裂，连同其他问题。此外，玻璃含有若干在储存期间可能浸出并且造成对储存的材料的损害的组分。
更详细地说，硼硅酸盐药物包装或其他器皿展现出许多缺陷。玻璃由含有许多元素(硅、氧、硼、铝、钠、钙)与痕量水平的其他碱金属和碱土金属的非均质混合物的沙制造而成。I型硼硅酸盐玻璃由大约76％SiO2、10.5％B2O3、5％Al2O3、7％Na2O以及1.5％CaO组成，并且常常含有痕量金属如铁、镁、锌、铜以及其他金属。硼硅酸盐玻璃的非均质性质产生在分子水平上的不均匀的表面化学。
用于产生玻璃器皿的玻璃形成过程使这些器皿的一些部分暴露于高达1200℃的温度。在此类高温下碱离子迁移至局部表面并且形成氧化物。从硼硅酸盐玻璃装置提取出的离子的存在可能涉及一些生物制剂的降解、聚集和变性。因为许多蛋白质和其他生物制剂在玻璃小瓶或注射器的溶液中不是足够稳定的，它们必须被冻干(冷冻干燥)。
因此，许多公司已转向塑料药物包装或其他器皿，这些塑料药物包装或其他器皿相较于玻璃提供了更严密的尺寸公差和更少的破裂。
虽然关于破裂、尺寸公差以及表面均匀性，塑料优于玻璃，但是由于以下缺点，塑料用于初级药物包装的用途仍是有限的：
·气体(氧气)渗透性：塑料允许小分子气体渗入(或渗出)装置。塑料对气体的可渗透性可以明显大于玻璃对气体的可渗透性，并且在许多情况(就对氧气敏感的药物如肾上腺激素来说)下，出于这个原因，先前塑料是不可接受的。
·水蒸气传输：塑料允许水蒸气以比玻璃更大的程度通过装置。这可能对于固体(冻干的)药物的保质期是有害的。可替代地，液体产品在干燥的环境中可能失去水。
·可浸出物和可提取物：塑料药物包装或其他器皿含有可以浸出或被提取到药物产品中的有机化合物。这些化合物能够污染药物和/或负面地影响药物的稳定性。可浸出物是在制造期间从一次性处理设备迁移到药物产品的各种组分中的化学品。可提取物是可以使用常见实验室溶剂在受控的实验中从一次性用品中提取的化学实体(有机和无机的)。它们代表最坏的情况，并被用作预测药物生产期间可能遇到的可浸出物类型的工具。因此，可提取物是“潜在物”，并且可浸出物是“实际物”。与由其他材料如玻璃和金属制造的相比，从由聚合物制造的一次性处理设备中浸出可获得的化学品更多。
明显地，虽然塑料和玻璃药物包装或其他器皿在药物初级包装方面各自提供了某些优点，但是对所有药物、生物制剂或其他治疗剂而言两者都不是最佳的。因此，可能希望得到所具有的气体和溶质阻挡特性接近玻璃的特性的塑料药物包装或其他器皿、特别是塑料注射器。此外，可能需要具有足够润滑性和/或钝化或保护特性以及具有可以与注射器内容物相容的润滑性和/或钝化层或pH保护涂层的塑料注射器。还可能需要具有当与器皿内容物相接触时不会倾向于分层或使成分溶解或浸出的表面的玻璃器皿。
用于制作用于生物药物制造的一次性处理设备如生物处理袋或转移袋的材料通常是聚合物，如塑料或弹性体(橡胶)，而非传统的金属或玻璃。聚合物提供了更多的多功能性，因为它们是轻质的，柔性的，并且比其传统的对应物耐用得多。塑料和橡胶也是一次性的，因此可以避免与清洁及其验证相关的问题。还可以将添加剂掺入聚合物中，以给予它们与玻璃的清晰度相媲美的清晰度，或添加可用于标记或编码各种类型处理组分的颜色。
考虑到聚合物具有的所有正面属性，在药物应用中与它们一起工作时还考虑一些负面属性。在存在热量、光、氧气和各种外部影响(如灭菌)的情况下，如果不适当稳定化，聚合物可能随着时间推移而劣化。劣化可以表现为本身开裂、变色或表面起霜/渗出—并且这可能严重影响聚合物的机械特性。将稳定化添加剂掺入许多聚合物中以防止这种劣化。然而，所得配制品比金属和玻璃的配制品更复杂，并且这使得在将材料如塑料和橡胶用于应用如制造或包装中时，其更容易将不需要的化学品浸出到药物产品配制品中。虽然此类材料典型地具有某些缺点，但其益处大大胜过其相关风险。
当处理塑料树脂时，通常将其引入挤出机，在其中将其在高温下熔化并通过一系列螺杆混合成均质的熔融混合物。当将塑料挤出并模制或成形为最终产品形式如管道或生物处理袋时，该塑料遇到额外的热量和剪切。潜在劣化程度取决于聚合物化学组成的性质、将其处理或模制的方式以及成品的最终用途。例如，聚合物基材的固有稳定性将受到其分子结构、聚合过程、残余催化剂的存在以及生产中使用的修整步骤的影响。挤出期间的处理条件(例如，温度、剪切和在挤出机中的停留时间)可以显著影响聚合物劣化。将聚合物暴露于过热或光下的最终使用条件(如户外应用或医疗实践中使用的灭菌技术)也可能促进聚合物产品过早失效，导致柔性或强度的损失。如果不做核查，则结果往往可能是塑料组分完全失效。
聚合物劣化可以通过在塑料或弹性体体系中使用添加剂来控制。这些是对聚合物提供希望效果的专用化学品。该效果可以是使聚合物保持其强度和柔性的稳定化或添加颜色或一些特殊特征如抗静电或抗微生物特性的性能改进。作为增塑剂已知的添加剂可以影响聚合物的应力-应变关系(1)。聚氯乙烯(PVC)用于家庭水管，并且是非常坚硬的材料。然而，在添加增塑剂的情况下，其变得非常柔性并且可以用于制造静脉内(IV)袋和可充气装置。掺入塑料和橡胶中的稳定剂不断地起作用以便对聚合物基材提供很需要的保护。这是根据该系统上的外部应力改变的动态过程。
聚合物在一次性生物处理设备中(以及全部医疗或药物应用中)的功用远胜于与其用途相关的风险。关键是主动管理那些风险。重要的是确保选择正确的聚合物用于给定的生物处理应用。许多不同类型的塑料和弹性体是可商购的，每一种具有不同的物理和化学特性。应特别考虑其添加剂的相容性。例如，许多不同的酚类抗氧化剂在市场上，每一种具有相同的活性位点(受阻酚部分)。使它们彼此区分的特征是每个分子的其余部分，其使它们可溶或与给定的聚合物基材相容。与尼龙相容的抗氧化剂可能是用于聚烯烃中的最佳选择。
确保相容性经常减少可能出现的浸出量。选择被批准用于食品接触应用的聚合物和添加剂也是非常谨慎的。此类化合物已经经历了大量的分析和毒理学测试，因此通常可获得它们的大量信息。这些材料通常是树脂和添加剂制造商的重要产品，因此产品停产的可能性较小。它们也受到FDA的监管，因此它们的组成或制造工艺的重大变化必须向购买这些材料的机构和客户报告。因此，基本的变更控制流程就位。
作为制造一次性生物处理设备中使用的主要材料，聚合物提供许多优点。塑料和橡胶基材在挤出、模制和某些最终用途应用期间易于劣化，因此必须用添加剂使其稳定化。由于其复杂的配制品，这些聚合物比用于生物处理设备的一些传统材料(如玻璃和金属)更易于浸出。管理与聚合物用途相关的风险可以通过适当的材料选择、实施行业推荐的测试程序以及与制造和销售一次性生物处理设备的供货商合作来实现。
即使有适当的系统和协议(包括产品在适当位置的原位和后处理测试)，也需要用于生物处理袋和转移袋的改进的产品供应，这进一步降低与已知的基于聚合物的解决方案相关的风险。
发明内容
本披露的具体实施例阐述于以下编号段落中：
1.一种用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的药物包装或器皿，所述药物包装或器皿包括：
聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；和/或
在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述衔接涂层或层或者所述阻挡涂层或层的最内表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化涂层或层或者pH保护涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
在所述壁的内部表面或，当存在时，所述其他涂层或层的任一者的内表面的任一者上的以下项中的任一项或组合的表面层或涂层：
基于硅的阻挡涂层体系；
无定形碳涂层；
碳氟化合物涂层；
直接氟化；
抗刮擦/抗静电涂层；
抗静电涂层；
聚合物中的抗静电添加剂化合物；
聚合物中的氧清除添加剂化合物；
聚合物中的着色剂添加剂化合物；
或聚合物中的抗氧化添加剂化合物。
2.如段落1所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是柔性的或可拉伸的。
3.如段落2所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是袋、生物处理袋或转移袋。
4.如段落3所述的药物包装或器皿，其中，在所述聚合物壁已经涂覆有所述衔接涂层或层和/或所述阻挡涂层或层和/或所述钝化涂层或层或者pH保护涂层或层和/或所述表面层或涂层之后，将所述壁通过激光焊接形成所述器皿或包装。
5.如段落3所述的药物包装或器皿，其中，在所述聚合物壁涂覆有所述衔接涂层和/或所述阻挡涂层或层和/或所述钝化层或涂层或者pH保护层或涂层和/或所述表面层或涂层之前，将所述壁通过激光焊接形成所述器皿或包装。
6.如段落3所述的药物包装或器皿，其中，所述激光焊接使用激光束、通过将受控量的能量递送到精确位置而在所述壁的待接合部分的接合区域中熔化所述壁。
7.如段落6所述的药物包装或器皿，其中，所述激光束的热量输入通过调节激光束尺寸和/或移动所述激光束来控制。
8.如段落7所述的药物包装或器皿，其中，所述激光束通过上部的“透明”部分被递送到所述接合区域，并且被下部吸收部分吸收，所述下部吸收部分将红外(IR)能量转化为热量。
9.如段落8所述的药物包装或器皿，其中，通过夹紧将所述壁的待接合部分保持在一起，以在所述部分之间进行热传递。
10.如段落1-9中任一项所述的药物包装或器皿，其进一步包括共混到所述聚合物壁的树脂中的炭黑和/或其他吸收剂。
11.如段落3所述的药物包装或器皿，其中，所述激光焊接通过一个或多个微米级激光束来促进。
12.如段落3所述的药物包装或器皿，其中，所述激光焊接利用光纤电缆、带有针对适当波长进行了涂覆的镜的扫描头、聚焦光学器件、和可编程多轴伺服台，以进行精准且可重复的激光束递送。
13.如段落12所述的药物包装或器皿，其中，所述激光焊接进一步包括一个或多个伺服马达，以移动并精确定位所述激光束。
14.如段落2所述的药物包装或器皿，其中，所述药物包装是生物处理袋、或转移袋。
15.如段落2所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层能够在拉伸/伸长条件下保持本文所描述的其希望的特征。
16.如段落1所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿含有刚性结构。
17.如段落16所述的药物包装或器皿，其中，所述刚性结构是刚性支撑结构、框架、或刚性箱。
18.如段落15所述的药物包装或器皿，其中，所述层或涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％。
19.如段落15所述的药物包装或器皿，其中，所述层或涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性，并且在拉伸/伸长之后保持了阻断特性。
20.如段落19所述的药物包装或器皿，其中，所述层或涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％。
21.如段落2所述的药物包装或器皿，其中，所述层或涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物，并在被拉伸/伸长之后保持了阻断特性。
22.如段落21所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％。
23.如段落1所述的药物包装或器皿，其中，所述聚合物壁包含膜材料，所述膜材料选自由以下组成的组：聚烯烃、环烯烃聚合物、环烯烃共聚物、聚丙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯(通常缩写为PET、PETE或废弃的PETP或PET-P PET)、聚萘二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、超低密度聚乙烯(ULDPE)、线性低密度聚乙烯(LLDPE)、聚乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)材料、聚酰胺(PA)聚合物、合成聚合物(如聚酰胺或尼龙)、脂肪族聚酰胺、半芳香族聚酰胺、苯乙烯类聚合物或共聚物、或其任两种或更多种的任何组合、复合物或共混物。
24.如段落1所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是刚性容器。
25.一种用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的药物包装或器皿，所述药物包装或器皿包括：
聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；以及
在所述阻挡涂层或层的最内表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化涂层或层或者pH保护涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。
26.如段落25所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地25％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％。
27.如段落25所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是生物处理袋或转移袋、或袋；或管、塞子、或连接器。
28.如段落25所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是刚性容器。
29.一种用于包括CAR-T细胞制造和治疗的CAR-T细胞疗法的药物包装或器皿，所述药物包装或器皿包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；以及
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或涂层或者pH保护层或涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。
30.如段落29所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是柔性的或可拉伸的。
31.如段落29所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是袋、生物处理袋或转移袋。
32.如段落30所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层能够在拉伸/伸长条件下保持其希望的特征。
33.如段落29所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿含有刚性结构。
34.如段落32所述的药物包装或器皿，在所述涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地25％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后。
35.如段落29所述的药物包装或器皿，其中，所述药物包装或器皿是刚性容器。
36.一种操作基于硅的涂层涂覆的药物包装或器皿的方法，所述方法包括在制造、包装、填充、处理和运输所述包装或器皿期间限制拉伸。
37.如段落36所述的方法，其中，所述基于硅的涂层包含：
在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；和/或
在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述衔接涂层或层或者所述阻挡涂层或层的最内表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化涂层或层或者pH保护涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
以下项中的任一项或组合的表面层或涂层：
基于硅的阻挡涂层体系；
无定形碳涂层；
碳氟化合物涂层；
直接氟化；
抗刮擦/抗静电涂层；
抗静电涂层；
聚合物中的抗静电添加剂化合物；
聚合物中的氧清除添加剂化合物；
聚合物中的着色剂添加剂化合物；
或聚合物中的抗氧化添加剂化合物。
38.如段落36所述的方法，其中，所述限制拉伸包括避免折叠或避免尖锐的折缝，任选地将所述包装或器皿置于
管或套筒中；或
刚性框架中，所述刚性框架任选由不锈钢制成；或
柔性中型散装容器(FIBC)中，所述柔性中型散装容器任选由织造织物制成，任选地在顶部四个角中的各个角上有四个环；或
托盘上，所述托盘任选地从下面被提起。
39.如段落36所述的方法，其中，当填充有内容物时，所述包装或器皿的重量是从：0至约5000磅、0至约3000磅、0至约2000磅、0至约1000磅、0至约500磅、0至约100磅、0至约50磅、0至约25磅、0至约10磅、0至约5磅、或0至约1磅。
40.如段落36所述的方法，其中，所述包装或器皿任选地与操作工具一起由机器人或高架龙门(gantry)系统移动。
41.如段落1所述的药物包装或器皿，其进一步包括压力装置。
42.如段落41所述的药物包装或器皿，其中，所述包装是一次性生物反应器袋。
43.如段落41所述的药物包装或器皿，其中，所述压力装置是压力监测器。
44.如段落43所述的药物包装或器皿，其中，所述压力监测器能够监测从0至约1psi的压力。
45.如段落43所述的药物包装或器皿，其中，所述压力监测器与γ灭菌相容。
46.如段落41所述的药物包装或器皿，其中，所述压力装置是减压阀或止回阀。
47.如段落41所述的药物包装或器皿，其具有至少一个端口。
48.如段落47所述的药物包装或器皿，其中，所述压力装置被安装在所述端口之一中。
49.如前述段落中任一项所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层能够在多个冷冻/解冻过程期间保持其希望的特征。
50.如前述段落中任一项所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿中容纳的任何药物材料能够在多个冷冻/解冻过程期间保持其完整性。
本披露的一个方面是一种生物处理或转移器皿，其包括壁和施加在该壁上的阻挡涂层或层。任选地，钝化层或pH保护涂层可以包含在该壁上，直接在该壁上或在该阻挡涂层或层上。该器皿可以进一步容纳流体组合物，如气体、液体、粉末、或其他组合物。
该壁可以最初作为膜如聚合物膜产生，并且然后配置并处理成器皿，如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋。阻挡涂层或层和/或钝化层或pH保护涂层可以在壁呈其膜形式时或在配置成器皿形式后施加。可以使用多种方法将膜格式化或制造成器皿的一个或多个壁。本披露的方法或工艺利用焊接、特别是激光焊接。塑料零件的激光焊接已经将其自身建立成稳健、灵活且精密的接合工艺。激光焊接使得从具有复杂几何形状的零件的小规模生产到大批量工业制造的高效率和灵活的组装成为可能，其中可以将其容易地集成到自动化生产线中。这种高度可重复且清洁的工艺在焊接周期期间没有相对零件移动而提供了许多优点。由于其局部热量输入和低机械应力，此工艺使得能够焊接医疗装置制造、工业和消费电子产品以及汽车部件中的灵敏组件，而不会因热量或振动而损坏精巧的内部件。
2018年6月修改的由Leukemia&Lymphoma Society[白血病和淋巴瘤协会]公布的“Facts About Chimeric Antigen Receptor(CAR)T-Cell Therapy[关于嵌合抗原受体(CAR)T-细胞疗法的事实]”已经描述了CAR T细胞疗法的概念以及CAR T细胞制造的方法。
阻挡涂层或层包含SiOx，其中x是从1.5至2.9，厚度为从2nm至1000nm。SiOx的阻挡涂层或层可以具有面向内腔的内部表面和面向壁内部表面的外表面。
钝化层或pH保护涂层包含SiOxCy或SiNxCy，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。任选地，在一个实施例中，x可以是约1.1并且y可以是约1.1。钝化层或pH保护涂层可以具有面向内腔的内部表面和面向阻挡涂层或层的内部表面的外表面。钝化层或pH保护涂层可以有效增加包装的计算保质期(总Si/Si溶解速率)。
钝化层或pH保护涂层包含SiOxCy或SiNxCy，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。钝化层或pH保护涂层可以具有面向内腔的内部表面和面向阻挡涂层或层的内部表面的外表面。钝化层或pH保护涂层可以有效减小阻挡涂层或层的Si溶解速率。
在至少一个实施例中，药物包装或器皿，例如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋，包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
·在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；和/或
·在所述壁的内部表面上，或者当存在时，在所述衔接涂层或层或者所述SiOx阻挡涂层或层的最内表面中的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或者pH保护涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
·以下项中的任一项或组合的表面层或涂层：
基于硅的阻挡涂层体系；
无定形碳涂层；
碳氟化合物涂层；
直接氟化；
抗刮擦/抗静电涂层；
抗静电涂层；
聚合物中的抗静电添加剂化合物；
聚合物中的氧清除添加剂化合物；
聚合物中的着色剂添加剂化合物；
或聚合物中的抗氧化添加剂化合物
其中所述涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性和/或所述涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物和/或所述涂层能够在拉伸/伸长条件下保持本文所描述的其希望的特征。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，所述涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性和/或所述涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物和/或在所述涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后，所述涂层能够保持其阻断特性。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性，并且在拉伸/伸长之后保持阻断特性。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性，并且在被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后保持阻断特性。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物，并在被拉伸/伸长之后保持阻断特性。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物，并且在涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后保持阻断特性。
在至少一个实施例中，药物包装或器皿是例如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋，其包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
·在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；以及
·在所述SiOx阻挡涂层或层上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或pH保护涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
其中当涂层和其下方表面没有被拉伸时或被拉伸/伸长之后，涂层有效地阻断了来自基材及其上任何涂层的可提取物/可浸出物。
在至少一个实施例中，药物包装或器皿是例如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋，其包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
·在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；以及
·在所述SiOx阻挡涂层或层上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或pH保护涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
其中在涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地25％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后，涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物。
在至少一个实施例中，药物包装或器皿是例如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋，其包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；以及
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或pH保护涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
其中在涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地25％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后，涂层有效地阻断了来自基材的可提取物/可浸出物。
在至少一个实施例中，包装或器皿是管、塞子、或连接器。
在至少一个实施例中，膜、壁、或器皿涂覆有阻挡涂层体系，其改进了对氧气、DMSO和水分的阻挡，并且从而延长了所容纳样品的保质期时间。该阻挡涂层体系可以包括：SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3，各自如通过X射线光电子能谱法(XPS)所确定；在衔接涂层或层与内腔之间的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是如通过XPS所确定的从1.5至2.9；以及任选地，在阻挡涂层或层与内腔之间的SiOxCy的pH保护涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3，各自如通过XPS所确定。
流体组合物可以容纳在内腔中并且可以具有在4与10之间、可替代地在5与9之间的pH。
本披露的还另一个方面可以是制品，该制品包括壁、阻挡涂层或层以及钝化层或pH保护涂层。
阻挡涂层或层包含SiOx，其中x是从1.5至2.9，厚度为从2nm至1000nm。SiOx的阻挡涂层或层可以具有面向内腔的内部表面和面向壁内部表面的外表面。与未涂覆的壁相比，该阻挡涂层或层可以有效减少大气气体穿过该壁进入。
钝化层或pH保护涂层可以在阻挡涂层或层上，任选地具有一个或多个中间层，并且包含SiOxCy或SiNxCy，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。钝化层或pH保护涂层可以通过化学气相沉积选自以下的前体来形成：线性硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、线性硅氮烷、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷(polysilsesquiazane)、硅三环(silatrane)、准硅三环(silquasilatrane)、半硅三环(silproatrane)、氮杂硅三环(azasilatrane)、氮杂准硅三环(azasilquasiatrane)、氮杂半硅三环(azasilproatrane)或这些前体中的任两种或更多种的组合。如果被具有在4与10之间、可替代地在5与9之间的pH的流体组合物直接接触，该钝化层或pH保护涂层的腐蚀速率可以小于如果被该流体组合物直接接触的该阻挡涂层或层的腐蚀速率。
其他前体和方法可以用于施加pH保护涂层或层或者钝化处理。类似地，除以上所述的pH保护涂层或层之外，或者作为pH保护涂层或层的替代物，这些还可以用作单独的表面涂层或层。为了适应后一种格式，这些层和涂层在本文中被称为表面层和涂层，但在本文中可描述为钝化或pH保护处理。例如，可以使用六亚甲基二硅氮烷(HMDZ)作为前体。施加pH保护涂层或层的另一种方式是施加无定形碳或碳氟化合物涂层(或氟化烃涂层)或这两种的组合作为pH保护涂层或层。无定形碳涂层可以使用饱和烃(例如甲烷或丙烷)或不饱和烃(例如乙烯、乙炔)作为用于等离子体聚合的前体通过PECVD来形成。碳氟化合物涂层(或氟化烃涂层)可以衍生自碳氟化合物(例如，六氟乙烯或四氟乙烯)。任一类型的涂层、或两者的组合可以通过真空PECVD或大气压PECVD来沉积。
进一步设想的是，氟硅前体可以用于在SiOx阻挡层之上提供pH保护涂层或层。这可以通过使用氟化硅烷前体(如六氟硅烷)作为前体并使用PECVD工艺来进行。所得涂层也将被预期是非润湿的涂层。进一步设想的是，在本说明书中描述的pH保护涂层或层方法的任何实施例还可以在不使用待涂覆以容纳等离子体的制品的情况下进行。
设想用于保护或钝化SiOx阻挡层的又另一种涂覆方式是使用聚酰胺胺表氯醇树脂涂覆该阻挡层。例如，阻挡涂覆部分可以在流体聚酰胺胺表氯醇树脂熔融物、溶液或分散体中浸涂，并且通过在60℃与100℃之间的温度下的高压灭菌或其他加热来固化。设想的是，聚酰胺胺表氯醇树脂涂层可以优先地在5-8之间pH的水性环境中使用，因为已知这类树脂在处于那个pH范围中的纸张中提供高湿强度。湿强度是保持长时间段经受完全水浸泡的纸张的机械强度的能力，所以设想的是在SiOx阻挡层上的聚酰胺胺表氯醇树脂涂层将对在水性介质中的溶解具有类似的抗性。还设想的是，因为聚酰胺胺表氯醇树脂对纸张赋予了润滑性改进，所以它还将以在由例如COC或COP制成的热塑性表面上的涂层的形式提供润滑性。
用于保护SiOx层的还另一种方法是将聚氟烷基醚的液体施加涂层作为pH保护涂层或层施加，之后是大气压等离子体固化pH保护涂层或层。例如，设想的是，本说明书中描述的以商标
Figure BDA0003247052820000181
实践的方法可用于提供也是润滑层的pH保护涂层或层，因为
Figure BDA0003247052820000182
常规用于提供润滑性。
表面层和涂层以及pH保护或钝化涂层和层在本文中被描述为保护SiOx层或涂层；但是，对于本披露的实施例，这不是必需的。这些表面层和涂层以及这些pH保护或钝化涂层和层可直接施加到器皿或容器如膜或袋的壁的表面或其他表面上。
优选的药物接触表面包括提供柔性同时保持本文所述的涂层或层的希望特征的涂层或层，这些特征包括但不限于防潮性、抗劣化性、相容性等。特别感兴趣的是可提供下表面、壁、或膜的1X、10X、100X或更大的拉伸和伸长而没有不利地减少本文所述涂层或层的希望特征的涂层或层，这些特征包括但不限于防潮性、抗劣化性、相容性等。因此，虽然本披露的实施例提供了一个或多个这样的涂层和层，但是可以在本披露的范围和广度内设想其他涂层和层。
本披露的激光焊接方法使用激光束、通过将受控量的能量递送到精确位置而在接合区域中熔化塑料。控制热量输入的这种精确水平是基于调节光束尺寸的容易程度以及用于精确定位并移动光束的可用方法范围。该工艺是基于与其他塑料焊接技术相同的材料相容性基本要求，但通常发现比大多数其他塑料焊接工艺更能包容树脂化学和熔体温度差异。几乎所有热塑性塑料都可以使用适当的激光源和适当的接合设计进行焊接。
相邻部分或旨在接合的器皿部分可以预组装并夹紧在一起，以在其接合表面之间提供紧密接触。激光束通过上部的“透明”部分被递送到部分界面，并且被下部吸收部分吸收，所述下部吸收部分将红外(IR)能量转化为热量。热量从下部吸收部分传导到上部部分，允许熔化通过界面传播并形成粘结。组件的精确定位和夹紧至关重要，因为部分之间的热传递需要紧密接触。可以将炭黑和特别设计的吸收剂共混到树脂中或施加于表面，以使得在组件的下部部分中的IR辐射吸收成为可能。一些技术依赖于下部部件中吸收剂的存在，并且这限制了在需要“透明到透明”或“透明到有色”组件时制造医疗装置、电子产品和一些消费品的工艺适用性。
新的激光焊接工艺减少、减轻或避免使用吸收剂，如通过利用较小尺寸激光。例如，可以利用一个或多个2微米激光来产生所希望的激光焊接，特别是当需要“透明到透明”或“透明到有色”组件时。这种激光的特征在于透明聚合物的吸收大大增加，并通过光学透明零件的厚度使高度受控的熔化成为可能。这导致极大改进并简化的医疗装置行业用透明聚合物激光焊接技术，这现在可以充分利用这种先进的组装工艺的益处。
新的激光焊接工艺提供了许多益处。激光焊接工艺提供最小闪光至无闪光(例如，焊接位置周围的过量聚合物材料)，确保美学上希望的外观。该工艺还减少或去除颗粒物、残渣或其他碎片的产生。由于独特的激光焊接方法，只需要或产生局部热量输入，确保包装的结构完整性和性能。类似地，非接触工艺在焊接期间在内部件上产生最小的机械应力水平并降低残余应力，同时仍产生优异的粘结强度和长期稳定性。通过该工艺，可以焊接复杂形状，以产生希望的包装配置，同时仍确保实现密封。
宽范围的工具可用于激光焊接工艺。理想的工具将具有许多特征，这些特征使药物器皿的希望处理成为可能。工具或机器设备应理想地为非接触式，以最小化工具磨损和再加工成本。它们应提供过程可调节性和精度、以及高过程可重复性。可重复性优选包括高度受控且一致的热量输入、以及在焊接周期期间零件没有相对运动的精密夹紧，以保证高度可重复的焊接过程和一致的接合品质。这导致减少的废料和品质控制成本。此类工具和处理设备可以是易于获得的，包括从伊利诺伊州圣查尔斯市杜肯IAS有限责任公司(DukaneIAS,LLC of St.Charles,Illinois)可商购的那些。来自杜肯IAS有限责任公司的技术利用光纤电缆、带有针对适当波长进行了涂覆的镜的扫描头、聚焦光学器件、和可编程多轴伺服台，以进行精准且可重复的激光束递送。当焊接较大零件时，杜肯(Dukane)系统利用伺服马达来移动并精确定位激光。伺服技术还可以用于移动零件而非激光束，以简化光束递送选项并降低系统成本，同时保留焊接大型零件的能力。这些能力提供能够产生本文所述的用于生产药物包装的激光焊接的工具作业的理想选项，这些药物包装特别是生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋。
任选地，该药物包装包括具有包括一个或多个膜的壁的器皿，如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋。在至少一个实施例中，该壁包括多层膜。该膜被置于卷筒上。然后使用卷轴到卷轴(reel-to-reel)PECVD涂覆法(亦称卷到卷(roll-to-roll)法)施加本文所述的涂层或处理，其中将涂层施加到膜的至少一侧上，如膜或壁的内部表面上。膜的制作可以使用全卷到卷(R2R)法通过例如以下方式实现：(i)在一台或多台机器的离散工艺配置中，其中可将每个步骤(例如，如果施加一个或多个涂层或层，则每个涂层或层)串联或按顺序施加在单独的卷到卷机构上，或(ii)在内联工艺配置中，其中同时或按顺序将所有步骤(例如，每个涂层或层)全部施加在一台机器中。主要区别在于用于实现最终成品卷筒产品的机器的数量(起始卷筒和成品卷筒对)。
一旦成膜，并且任选地用一个或多个涂层或层涂覆，该膜可以形成为中间或最终配置-如袋。一种或多种本文所述的方法可以用于形成希望的配置，如通过热铆合(heatstaking)、熔合、缝制、热模制、冷模制、注射模制、挤出、焊接、超声波焊接或激光焊接(包括，如本文所述)。希望的配置可以在进行涂覆阶段或步骤之前或之后形成。如果该形成在涂覆阶段或步骤之后发生，即，一旦施加SiOx、SiOxCy、和/或SiNxCy的涂层或层，可以通过许多方法实现最终形状。在至少一个实施例中，涂覆膜可能被卷边(即，自身折转)，使得塑料基材表面(而不是涂覆表面)能够彼此接触，并且然后如通过热铆合、熔合、缝制、热模制、冷模制、注射模制、挤出、焊接、超声波焊接或激光焊接来接合。可替代地，可以使用如高速激光焊接(例如，飞秒激光焊接)的方法来接合塑料基材表面或涂覆表面。
另外或可替代地，在涂覆工艺期间可以被动或主动掩蔽该膜以使合适的表面能够接合以形成所希望的配置。例如，主动掩蔽如用胶带、可移除或不可移除的涂层或层、或防止将SiOx、SiOxCy和/或SiNxCy的涂层或层施加到基材上的其他材料可用于使合适的表面能够接合以形成所希望的配置。另外或可替代地，被动掩蔽如计算机辅助涂覆机或检测器可用于确保膜的某些区域未被涂覆。例如，涂层体系可使用计算机来保持膜的某些部分(例如像边缘部分)不接收一个或多个涂层。可以将计算机预先编程以识别膜的未涂覆位置。另外或可替代地，检测器如机械或光学检测器可用于保持或识别基材表面的未涂覆部分。一旦膜被加工并且未涂覆部分被识别，塑料基材表面(而不是涂覆表面)能够彼此接触，并且然后如通过热铆合、熔合、缝制、热模制、冷模制、注射模制、挤出、焊接、超声波焊接或激光焊接来接合。所希望的配置的整个膜制造、涂覆、掩蔽、接合和最终形成可在一个或多个机器中实现，例如本文所述的卷到卷法。
如先前描述的器皿、包装、袋或其他表面可能容纳流体。该流体可以包含但不限于选自由以下组成的组的成员：
吸入麻醉剂
阿列氟烷；氯仿；环丙烷；地氟烷(优宁)；二乙醚；恩氟烷(易使宁)；氯乙烷；乙烯；三氟氯溴乙烷(氟烷)；异氟烷(活宁，异氟醚)；异丙烯基乙烯基醚；甲氧基氟烷；甲氧基氟烷；甲氧基丙烷；一氧化二氮；罗氟烷；七氟烷(Sevorane、Ultane、Sevoflo)；替氟烷；三氯乙烯；乙烯基醚；氙气。
可注射药物
Ablavar(钆磷维塞三钠注射液)；阿巴瑞克狄波(Abarelix Depot)；A型阿波肉毒杆菌毒素(Abobotulinumtoxin)注射液(丽舒妥(Dysport))；ABT-263；ABT-869；ABX-EFG；Accretropin(生长激素注射液)；阿思欣泰(Acetadote)(乙酰半胱氨酸注射液)；乙酰唑胺注射液(乙酰唑胺注射液)；乙酰半胱氨酸注射液(阿思欣泰)；雅美罗(Actemra)(托珠单抗注射液(Tocilizumab Injection))；Acthrel(注射用三氟醋酸绵羊可的瑞林(Corticorelin Ovine Triflutate))；奥克图门(Actummune)；阿克伐司(Activase)；注射用阿昔洛韦(Acyclovir)(舒维疗(Zovirax)注射液)；百日咳疫苗(Adacel)；阿达木单抗(Adalimumab)；Adenoscan(腺苷注射液)；腺苷注射液(Adenoscan)；肾上腺素注射剂(Adrenaclick)；AdreView(用于静脉内使用的碘苄胍I 123注射液)；流感病毒疫苗(Afluria)；Ak-Fluor(荧光素注射液)；拉罗尼酶(Aldurazyme)(拉罗尼酶(Laronidase))；阿糖脑苷酶注射液(阿糖脑苷酶)；艾克兰(Alkeran)注射液(盐酸美法仑注射液)；注射用别嘌醇钠(Aloprim)；Aloprim(注射用别嘌醇钠)；前列地尔(Alprostadil)；阿璐玛(Alsuma)(舒马普坦(Sumatriptan)注射液)；ALTU-238；氨基酸注射液；美乐欣(Aminosyn)；艾倍得(Apidra)；阿普斯特(Apremilast)；注射用前列地尔双室系统(凯威捷脉冲(CaverjectImpulse))；AMG 009；AMG 076；AMG 102；AMG 108；AMG 114；AMG 162；AMG 220；AMG 221；AMG222；AMG 223；AMG 317；AMG 379；AMG 386；AMG 403；AMG 477；AMG 479；AMG 517；AMG 531；AMG 557；AMG 623；AMG 655；AMG 706；AMG 714；AMG 745；AMG 785；AMG 811；AMG 827；AMG837；AMG 853；AMG 951；胺碘达隆(Amiodarone)HCl注射液(胺碘达隆HCl注射液)；异戊巴比妥钠注射液(阿米妥钠(Amytal Sodium))；阿米妥钠(异戊巴比妥钠注射液)；阿那白滞素(Anakinra)；抗淀粉样蛋白(Anti-Abeta)；抗β7(Anti-Beta7)；抗β20；抗CD4；抗CD20；抗CD40；抗干扰素(Anti-IFNalpha)；抗IL13；抗OX40L；抗oxLDS；抗NGF；抗NRP1；戊聚糖钠(Arixtra)；透明质酸酶(Amphadase)(玻尿酸酶(Hyaluronidase)注射液)；Ammonul(苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液)；萘普生钠(Anaprox)；阿替洛尔注射液(多拉司琼甲磺酸盐注射液)；艾倍得(Apidra)(谷赖胰岛素[rDNA来源]注射液)；阿普单抗(Apomab)；安然爱斯普(Aranesp)(阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa))；阿加曲班(Argatroban)(阿加曲班注射液)；盐酸精氨酸注射液(R-基因10)；曲安缩松(Aristocort)；己曲安奈德(Aristospan)；三氧化二砷注射液(三氧化二砷(Trisenox))；阿替卡因(Articane)HCl及肾上腺素注射液(Septocaine)；Arzerra(奥法木单抗注射液)；聚多卡醇(Asclera)(聚多卡醇注射液)；阿塔鲁伦(Ataluren)；Ataluren-DMD；阿替洛尔注射液(天诺敏(Tenormin)静脉内注射液)；苯磺酸阿曲库铵注射液(苯磺酸阿曲库铵注射液)；阿瓦斯丁(Avastin)；君刻单(Azactam)注射液(氨曲南(Aztreonam)注射液)；阿奇霉素(希舒美(Zithromax)注射液)；氨曲南注射液(君刻单(Azactam)注射液)；巴氯芬注射液(力奥来素(Lioresal)鞘内注射液)；抑菌水(注射用抑菌水)；巴氯芬注射液(力奥来素鞘内注射液)；二巯丙醇注射液(Bal in Oil Ampules，Dimercarprol Injection)；BayHepB；BayTet；苯海拉明；盐酸苯达莫司汀注射液(苯达莫司汀(Treanda))；甲磺酸苄托品注射液(苄托品(Cogentin))；倍他米松可注射混悬液(倍他米松磷酸酯钠(Celestone Soluspan))；托西莫(Bexxar)；比西林(Bicillin)C-R 900/300(尼西林G苄星青霉素和盘尼西林G普鲁卡因注射液)；博来霉素(Blenoxane)(硫酸博来霉素注射液)；硫酸博来霉素注射液(博来霉素)；伊班膦酸钠(Boniva)注射液(伊班膦酸钠注射液)；保妥适美容品(注射用肉毒杆菌毒素A)；BR3-FC；Bravelle(尿促卵泡素注射液)；溴苄胺(托西溴苄胺注射液)；甲己炔巴比妥(Brevital)钠(注射用美索比妥钠)；特布他林(Brethine)；布巴西普(Briobacept)；BTT-1023；布比卡因HCl；百泌达(Byetta)；Ca-DTPA(三胺五乙酸钙三钠注射液)；卡巴他赛注射液(杰夫塔那(Jevtana))；咖啡因生物碱(咖啡因及苯甲酸钠注射液)；溉纯(Calcijex)注射液(骨化三醇(Calcitrol))；骨化三醇(溉纯注射液)；氯化钙(氯化钙注射液10％)；维尔烯酸钙二钠(依地酸钙二钠注射液)；坎帕斯(Campath)(阿来组单抗(Altemtuzumab))；开普拓(Camptosar)注射液(伊立替康盐酸盐(Irinotecan Hydrochloride))；康纳单抗(Canakinumab)注射液(Ilaris)；硫酸卷曲霉素(注射用卷曲霉素)；注射用卷曲霉素(硫酸卷曲霉素)；Cardiolite(注射用锝Tc99甲氧异腈的制备型试剂盒)；自体软骨细胞(Carticel)；阿替普酶(Cathflo)；注射用头孢唑啉及右旋糖(头孢唑啉注射液)；头孢吡肟盐酸盐；氨噻肟头孢菌素；头孢曲松；伊米苷酶；左卡尼汀(Carnitor)注射液；凯威捷(Caverject)；倍他米松磷酸酯钠(Celestone soluspan)；施尔生(Celsior)；Cerebyx(磷苯妥英钠注射液)；阿糖脑苷酶(阿糖脑苷酶注射液)；Ceretec(锝Tc99m依沙美肟注射液)；赛妥珠单抗；CF-101；氯霉素琥珀酸钠(氯霉素琥珀酸钠注射液)；氯霉素琥珀酸钠注射液(氯霉素琥珀酸钠)；考来胶(cholestagel)(考来维仑HCL)；绒膜促性腺激素α注射液(Ovidrel)；赛妥珠单抗(Cimzia)；顺铂(顺铂注射液)；科罗拉(Clolar)(氯法拉滨注射液)；克罗米酚(Clomiphine)柠檬酸盐；氯压定注射液(盐酸可乐定注射剂(Duraclon))；苄托品(Cogenti)(甲磺酸苄托品注射液)；甲磺酸粘菌素注射液(多粘菌素M)；多粘菌素M(甲磺酸粘菌素注射液)；坎帕斯(Compath)；盐酸考尼伐坦注射液(Vaprisol)；注射用结合雌激素(普雷马林注射液)；克帕松(Copaxone)；注射用三氟醋酸绵羊可的瑞林(Acthrel)；Corvert(富马酸伊布利特注射液)；库比星(Cubicin)(达托霉素注射液)；CF-101；羟钴胺素(Cyanokit)(注射用羟钴胺素)；阿糖胞苷脂质体注射液(地泊赛特(DepoCyt))；氰钴胺素；赛美维(Cytovene)(更昔洛韦(ganciclovir))；D.H.E.45；达西珠单抗；达克金(Dacogen)(地西他滨(Decitabine)注射液)；达肝素；丹曲林钠IV(注射用丹曲洛林钠)；注射用丹曲洛林钠(丹曲林钠IV)；达托霉素注射液(库比星)；达依泊汀α(Darbepoietin Alfa)；DDAVP注射液(乙酸去氨加压素注射液)；Decavax；地西他滨注射液(达克金)；无水乙醇(无水乙醇注射液)；地诺单抗注射液(普洛里(Prolia))；庚酸睾酮(Delatestryl)；戊酸雌二醇(Delestrogen)；达肝素(Delteparin)钠；丙戊酸钠注射剂(Depacon)(丙戊酸钠注射液)；狄波美(Depo Medrol)(甲基强的松龙乙酸盐可注射混悬液)；地泊赛特(阿糖胞苷脂质体注射液)；缓释型硫酸吗啡注射液(DepoDur)(硫酸吗啡XR脂质体注射液)；乙酸去氨加压素注射液(DDAVP注射液)；环戊丙酸雌二醇(Depo-Estradiol)；狄波-普维拉(Depo-Provera)104mg/ml；狄波-普维拉150mg/ml；狄波-睾酮(Depo-Testosterone)；仅用于注射、静脉内输注的右雷佐生(Dexrazoxane)(托泰克(Totect))；右旋糖/电解质；右旋糖及氯化钠注射液(在0.9％氯化钠中的5％右旋糖)；右旋糖；安定注射液(Diazepam Injection)(安定注射液)；地高辛注射液(拉诺辛注射液)；盐酸二氢吗啡酮-HP(盐酸二氢吗啡酮注射液)；二巯丙醇注射液(二巯丙醇注射液)；苯海拉明注射液(苯那君注射液)；双嘧达莫注射液(双嘧达莫注射液(Dipyridamole Injection))；DMOAD；注射用多西他赛(泰索帝(Taxotere))；甲磺酸多拉司琼注射液(阿替洛尔注射液)；多尼培南注射剂(Doribax)(注射用多尼培南)；注射用多尼培南(多尼培南注射剂)；多西骨化醇(Doxercalciferol)注射液(度骨化醇(Hectorol)注射液)；阿霉素脂质体(Doxil)(盐酸多柔比星脂质体注射液)；盐酸多柔比星脂质体注射液(阿霉素脂质体)；盐酸可乐定注射剂(氯压定注射液)；吗啡注射剂(Duramorph)(吗啡注射液)；肉毒杆菌毒素(A型阿波肉毒杆菌毒素注射液)；艾卡拉肽(Ecallantide)注射液(Kalbitor)；EC-萘普生(EC-Naprosyn)(萘普生(naproxen))；依地酸钙二钠注射液(维尔烯酸钙二钠)；Edex(注射用前列地尔)；B型肝炎疫苗(Engerix)；依酚氯铵(Edrophonium)注射液(Enlon)；Eliglustat酒石酸盐；乐沙定(Eloxatin)(奥沙利铂(Oxaliplatin)注射液)；伊蒙德注射液(福沙吡坦二甲葡胺(Fosaprepitant Dimeglumine)注射液)；依那普利拉注射液(依那普利拉注射液)；Enlon(依酚氯铵注射液)；依诺肝素钠注射液(依诺肝素)；钆塞酸二钠(Eovist)(钆塞酸二钠注射液)；恩利(enbrel)(依那西普)；依诺肝素(Enoxaparin)；阿糖脑苷酶注射剂(Epicel)；肾上腺素注射剂(Epinepherine)；肾上腺素注射剂(Epipen)；年少肾上腺素注射剂；依帕珠单抗；爱必妥；厄他培南注射液(益满治(Invanz))；促红素注射剂(Erythropoieten)；必需氨基酸注射液(肾必氨(Nephramine))；环戊丙酸雌二醇；戊酸雌二醇；依那西普；艾塞那肽注射液(百泌达)；氯法拉滨注射剂(Evlotra)；法布瑞酶(Fabrazyme)(β-半乳糖苷酶)；法莫替丁注射液；FDG(氟脱氧葡糖F18注射液)；纳米氧化铁注射剂(Feraheme)(菲立莫妥(Ferumoxytol)注射液)；菲立磁静脉内注射剂(Ferumoxides注射用溶液)；尿促性素(Fertinex)；菲立磁可注射溶液(菲立磁静脉内注射剂)；菲立莫妥注射液(纳米氧化铁注射剂)；灭滴灵注射液(Flagyl Injection)(甲硝哒唑注射液(Metronidazole Injection))；福禄立适(Fluarix)；福达华(Fludara)(磷酸氟达拉滨(Fludarabine Phosphate))；氟脱氧葡糖F18注射液(FDG)；萤光素注射液(Ak-氟)；Follistim AQ药筒(促滤泡素β注射液)促滤泡素α注射液(果纳芬(Gonal-f)RFF)；促滤泡素β注射液(Follistim AQ药筒)弗洛泰(Folotyn)(用于静脉内注射的普拉曲沙(Pralatrexate)溶液)；磺达肝癸钠(Fondaparinux)；骨稳(Forteo)(特立帕肽(Teriparatide)(rDNA来源)注射液)；福他替尼(Fostamatinib)；福沙吡坦二甲葡胺注射液(伊蒙德注射液)；膦甲酸钠注射液(膦甲酸钠)；膦甲酸钠(膦甲酸钠注射液)；磷苯妥英钠注射液(Cerebyx)；磷丙泊福钠注射液(Lusedra)；法安明(Fragmin)；福泽昂(Fuzeon)(恩夫韦肽(enfuvirtide))；GA101；钆贝葡胺注射液(莫迪司(multihance))；钆磷维塞三钠注射液(Ablavar)；钆特醇注射溶液(普络显思(ProHance))；钆弗塞胺注射液(OptiMARK)；钆塞酸二钠注射液(Eovist)；加尼瑞克(Ganirelix)(乙酸加尼瑞克注射液)；加德西(Gardasil)；GC1008；GDFD；注射用吉妥单抗奥佐米星(米洛他(Mylotarg))；健豪宁(Genotropin)；庆大霉素注射液；GENZ-112638；戈利木单抗(Golimumab)注射液(欣普尼(Simponi)注射液)；果纳芬RFF(促滤泡素α注射液)；格拉司琼盐酸盐(凯特瑞(Kytril)注射液)；庆大霉素硫酸盐；乙酸格拉替雷(GlatiramerAcetate)；胰高血糖素注射剂(Glucagen)；胰高血糖素；HAE1；好度得(Haldol)(氟哌啶醇注射液)；贺福立适(Havrix)；度骨化醇注射液(多西骨化醇注射液)；刺猬路径抑制剂；肝素；赫赛汀(Herceptin)；hG-CSF；优泌乐(Humalog)；人生长激素；优猛茁(Humatrope)；HuMax；喜美康(Humegon)；修美乐(Humira)；优泌林(Humulin)；伊班膦酸钠注射液(伊班膦酸钠(Boniva)注射液)；布洛芬赖氨酸注射液(NeoProfen)；富马酸伊布利特注射液(Corvert)；伊达比星PFS(伊达比星盐酸盐注射液)；伊达比星盐酸盐注射液(伊达比星PFS)；Ilaris(康纳单抗注射液)；注射用亚胺培南西司他丁(亚胺培南西司他丁钠静脉内注射剂(PrimaxinI.V.))；舒马曲坦注射剂(Imitrex)；注射用印考肉毒杆菌毒素A(Incobotulinumtoxin A)(肉毒杆菌毒素(Xeomin))；殷克雷斯注射剂(Increlex)(美卡舍明(Mecasermin)[rDNA来源]注射液)；静脉内消炎痛(Indocin IV)(吲哚美辛注射液)；吲哚美辛注射液(静脉内消炎痛)；婴护宁(Infanrix)；双氢麦角胺钠注射剂(Innohep)；胰岛素；门冬胰岛素[rDNA来源]注射液(诺和乐(NovoLog))；甘精胰岛素[rDNA来源]注射液(来得时(Lantus))；谷赖胰岛素[rDNA来源]注射液(艾倍得)；注射用重组干扰素α-2b(甘乐能(Intron)A)；甘乐能A(注射用重组干扰素α-2b)；益满治(厄他培南注射液)；善思达(Invega Sustenna)(帕潘立酮棕榈酸酯延长释放的可注射混悬液)；沙奎那韦(Invirase)(甲磺酸沙奎那韦)；用于静脉内使用的碘苄胍I 123注射液(AdreView)；碘普罗胺注射液(优维显(Ultravist))；碘佛醇注射液(安射力(Optiray)注射液)；Iplex(美卡舍明林菲培(Rinfabate)[rDNA来源]注射液)；地西卢定注射剂(Iprivask)；伊立替康盐酸盐(开普拓(Camptosar)注射液)；蔗糖铁注射液(维乐福(Venofer))；伊索达克斯注射剂(Istodax)(注射用罗米地辛)；伊曲康唑注射液(斯皮仁诺(Sporanox)注射液)；杰夫塔那(卡巴他赛注射液)；Jonexa；Kalbitor(艾卡拉肽注射液)；D5NS中的KCL(氯化钾在5％右旋糖及氯化钠中的注射液)；KCL的D5W溶液；KCL的NS溶液；丙酮化去炎松10注射液(曲安奈德丙酮化物可注射混悬液)；科匹范斯(Kepivance)(帕立非明(Palifermin))；开浦兰(Keppra)注射液(左乙拉西坦Levetiracetam))；角化细胞；KFG；激酶抑制剂；阿那白滞素注射剂(Kineret)(阿那白滞素)；Kinlytic(尿激酶注射液)；复合疫苗(Kinrix)；克诺平(Klonopin)(氯硝西泮(clonazepam))；凯特瑞注射液(格拉司琼盐酸盐)；拉科酰胺片剂和注射液(Vimpat)；林格氏乳酸盐液(Lactated Ringer's)；拉诺辛注射液(地高辛注射液)；注射用兰索拉唑(兰索拉唑静脉内注射剂(Prevacid))；来得时；亚叶酸钙(亚叶酸钙注射液)；长效来得时(Lente(L))；瘦素；地特胰岛素(Levemir)；沙格司亭(Leukine Sargramostim)；亮丙瑞林乙酸盐；左旋甲状腺素；左乙拉西坦注射剂(开浦兰注射液)；依诺肝素(Lovenox)；左卡尼汀注射液(康亭注射液(Carnitor Injection))；Lexiscan(瑞加德松(Regadenoson)注射液)；力奥来素鞘内注射剂(LioresalIntrathecal)(巴氯芬注射液)；利拉鲁肽(Liraglutide)[rDNA]注射液(诺和力(Victoza))；依诺肝素(依诺肝素钠注射液)；诺适得(Lucentis)(雷珠单抗注射液)；重组阿葡糖苷酶α(Lumizyme)；利普安(Lupron)(乙酸亮丙瑞林注射液)；Lusedra(磷丙泊福钠注射液)；Maci；硫酸镁(硫酸镁注射液)；甘露糖醇注射液(甘露糖醇静脉内注射剂)；麻卡因(丁哌卡因盐酸盐及肾上腺素注射液)；马斯平(Maxipime)(注射用盐酸头孢吡肟)；锝注射液的MDP多剂量试剂盒(锝Tc99m美罗酸盐注射液)；美卡舍明[rDNA来源]注射液(殷克雷斯注射剂)；美卡舍明林菲培[rDNA来源]注射液(Iplex)；盐酸美法仑注射液(艾克兰注射液)；甲胺蝶呤；脑膜炎球菌疫苗(Menactra)；美诺孕(Menopur)(促生育素注射液)；注射用促生育素(Repronex)；注射用美索比妥钠(甲己炔巴比妥钠)；甲基多巴酯盐酸盐注射液溶液(甲基多巴酯盐酸盐)；亚甲蓝(亚甲蓝注射液)；甲基强的松龙乙酸盐可注射混悬液(狄波美)；MetMab；灭吐灵注射液(胃复安(Reglan)注射液)；促卵泡成熟激素(Metrodin)(注射用尿促卵泡素)甲硝哒唑注射液(灭滴灵注射液)；密钙息(Miacalcin)；咪达唑仑(咪达唑仑注射液)；Mimpara(盐酸西那卡塞(Cinacalet))；美满霉素注射液(米诺环素注射液)；米诺环素注射液(美满霉素注射液)；米泊美生(Mipomersen)；注射用米托蒽醌浓缩物(诺安托(Novantrone))；吗啡注射液(Duramorph)；硫酸吗啡XR脂质体注射液(缓释型硫酸吗啡注射剂)；鱼肝油酸钠(鱼肝油酸钠注射液)；莫特塞尼(Motesanib)；莫唑比(普乐沙福注射液)；莫迪司(钆贝葡胺注射液)；多电解质及右旋糖注射液；多电解质注射液；米洛他(注射用吉妥单抗奥佐米星)；α-葡萄糖苷酶注射剂(Myozyme)(阿葡糖苷酶α)；乙氧萘青霉素注射液(乙氧萘青霉素钠)；乙氧萘青霉素钠(乙氧萘青霉素注射液)；纳曲酮(Naltrexone)XR注射液(Vivitrol)；萘普生(Naprosyn)(萘普生(naproxen))；NeoProfen(布洛芬赖氨酸注射液)；癸酸诺龙(Nandrol Decanoate)；甲基硫酸新斯的明(甲基硫酸新斯的明注射液)；NEO-GAA；NeoTect(锝Tc 99m地普奥肽(Depreotide)注射液)；肾必氨(必需氨基酸注射液)；倍血添注射剂(Neulasta)(培非格司亭(pegfilgrastim))；纽普金(非格司亭)；诺和灵(Novolin)；诺和乐；倍他依泊汀(NeoRecormon)；Neutrexin(三甲曲沙葡糖醛酸注射液)；NPH(N)；胺碘酮(Nexterone)(胺碘达隆HCl注射液)；诺德欣(Norditropin)(促生长激素注射液)；生理盐水(氯化钠注射液)；诺安托(注射用米托蒽醌浓缩物)；诺和灵70/30Innolet(70％NPH、人低精蛋白胰岛素混悬液及30％常规的人胰岛素注射液)；诺和乐(门冬胰岛素[rDNA来源]注射液)；尼普特(罗米司亭)；Nutropin(注射用促生长激素(rDNA来源))；Nutropin AQ；Nutropin Depot(注射用促生长激素(rDNA来源))；乙酸奥曲肽注射液(善得定(Sandostatin)LAR)；奥瑞珠单抗；奥法珠单抗注射液(阿泽那(Arzerra))；奥氮平(Olanzapine)延长释放可注射混悬液(再普乐(Zyprexa Relprevv))；奥密塔克(Omnitarg)；欧密拓(Omnitrope)(促生长激素[rDNA来源]注射液)；昂丹司琼(Ondansetron)盐酸盐注射液(枢复宁(Zofran)注射液)；OptiMARK(钆弗塞胺注射液)；安射力注射液(碘佛醇注射液)；阿巴西普(Orencia)；英杰华公司(Aviva)中的Osmitrol注射液(在英杰华公司塑料器皿中的甘露糖醇注射液)；百特(Viaflex)公司中的Osmitrol注射液(在百特公司塑料器皿中的甘露糖醇注射液)；骨保护素(Osteoprotegrin)；Ovidrel(绒膜促性腺激素α注射液)；新青霉素(注射用新青霉素)；奥沙利铂注射液(乐沙定)；催产素注射液(催产素)；帕潘立酮棕榈酸盐延长释放的可注射混悬液(善思达)；帕米膦酸二钠注射液(帕米膦酸二钠注射液)；用于静脉内使用的帕尼单抗注射液(维克替比(Vectibix))；盐酸婴粟碱注射液(罂粟碱注射液)；罂粟碱注射液(盐酸婴粟碱注射液)；甲状旁腺激素；帕立骨化醇注射液Fliptop小瓶(Zemplar注射液)；PARP抑制剂；联合疫苗(Pediarix)；佩乐能(PEGIntron)；聚乙二醇干扰素注射液(Peginterferon)；非格司亭；青霉素G苯乍生及青霉素G普鲁卡因；三胺五乙酸钙三钠注射液(Ca-DTPA)；三胺五乙酸锌三钠注射液(Zn-DTPA)；Pepcid注射液(法莫替丁注射液)；普格纳(Pergonal)；帕妥珠单抗；甲磺酸酚妥拉明(注射用甲磺酸酚妥拉明)；水杨酸毒扁豆碱(水杨酸毒扁豆碱(注射液))；水杨酸毒扁豆碱(注射液)(水杨酸毒扁豆碱)；哌拉西林及他佐巴坦注射液(佐辛(Zosyn))；催产素(催产素(Oxytocin)注射液)；勃脉力148(Plasma-Lyte 148)(多电解质注射液)；勃脉力56及右旋糖(在百特公司塑料器皿中的多电解质及右旋糖注射液)；勃脉力；普乐沙福注射液(莫唑比)；聚多卡醇注射液(Asclera)；氯化钾；用于静脉内注射的普拉曲沙溶液(弗洛泰)；乙酸普兰林肽(Pramlintide)注射液(Symlin)；普雷马林注射液(注射用结合雌激素)；注射用锝Tc99甲氧异腈的制备型试剂盒(四(甲氧基异丁基异腈)络酮(I)氟硼酸盐)；兰索拉唑静脉内注射剂(Prevacid I.V.)(注射用南索拉唑)；亚胺培南西司他丁钠静脉内注射剂注射用亚胺培南和西司他丁(Imipenem and Cilastatin for Injection)；Prochymal；普罗克瑞(Procrit)；黄体酮；普络显思(钆特醇注射溶液)；普洛里(地诺单抗注射液)；异丙嗪(Promethazine)HCl注射液(盐酸异丙嗪注射液)；普萘洛尔(Propranolol)盐酸盐注射液(普萘洛尔盐酸盐注射液)；葡糖酸奎尼定注射液(奎尼定注射液)；奎尼定注射液(葡糖酸奎尼定注射液)；R-Gene 10(精氨酸盐酸盐注射液)；雷珠单抗注射液(诺适得(Lucentis))；雷尼替丁(Ranitidine)盐酸盐注射液(甲胺呋硫(Zantac)注射液)；依法珠单抗注射剂(Raptiva)；密固达(Reclast)(唑来膦酸注射液)；重组乙肝疫苗(Recombivarix HB)；热加腺苷(Regadenoson)注射液(Lexiscan)；胃复安注射液(灭吐灵注射液)；瑞米凯德(Remicade)；磷能解(Renagel)；Renvela(碳酸司维拉姆(Sevelamer Carbonate))；Repronex(注射用促生育素)；立妥威静脉内注射剂(Retrovir IV)(叠氮胸苷注射液)；rhApo2L/TRAIL；林格氏液及5％右旋糖注射液(林格氏液的右旋糖溶液)；林格氏注射液(林格注射液)；利妥星(Rituxan)；利妥昔单抗；罗氏芬(Rocephin)(头孢曲松(ceftriaxone))；罗库溴铵(Rocuronium Bromide)注射液(罗库溴铵(Zemuron))；罗扰素-A(干扰素α-2a)；注射用氟马西尼(Romazicon)(氟马西尼(flumazenil))；注射用罗米地辛(伊索达克斯注射剂)；思真(Saizen)(促生长激素注射液)；善得定LAR(乙酸奥曲肽注射液)；骨硬化蛋白抗体；Sensipar(西那卡塞(cinacalcet))；Sensorcaine(布比卡因(Bupivacaine)HCl注射液)；Septocaine(阿替卡因HCl及肾上腺素注射液)；Serostim LQ(促生长激素(rDNA来源)注射液)；欣普尼注射液(戈利木单抗注射液)；乙酸钠(乙酸钠注射液)；碳酸氢钠(碳酸氢钠5％注射液)；乳酸钠(英杰华公司的乳酸钠注射液)；苯乙酸钠及苯甲酸钠注射液(Ammonul)；注射用促生长激素(rDNA来源)(Nutropin)；斯皮仁诺注射液(伊曲康唑注射液)；喜达诺(Stelara)注射液(优特克单抗(Ustekinumab))；Stemgen；速方泰(Sufenta)(舒芬太尼(Sufentanil)柠檬酸盐注射液)；舒芬太尼柠檬酸盐注射液(速方泰)；Sumavel；舒马普坦注射液(阿璐玛)；Symlin；Symlin笔型注射剂(Symlin Pen)；全身性刺猬拮抗剂；Synvisc-One(Hylan G-F 20单次关节内注射液)；塔西瓦；泰索帝(注射用多西他赛)；锝Tc99m；注射用特拉万星(Vibativ)；西罗莫司注射液(托里赛)；天诺敏(Tenormin)静脉内注射液(阿替洛尔注射液)；特立帕肽(rDNA来源)注射液(骨稳)；环戊丙酸睾酮；庚酸睾酮(Testosterone Enanthate)；丙酸睾酮；Tev-Tropin(注射用促生长激素，rDNA来源)；tgAAC94；氯化亚铊；茶碱；噻替派(噻替派注射液)；抗胸腺细胞球蛋白注射剂(Thymoglobulin)(抗胸腺细胞球蛋白(Anti-Thymocyte Globulin)(兔))；Thyrogen(注射用促甲状腺激素α)；羧噻吩青霉素二钠及克拉维酸钾群(特美汀注射液)；Tigan注射液(三甲氧苯酰胺盐酸盐可注射剂)；特美汀注射液(羧噻吩青霉素二钠及克拉维酸钾群)；替奈普酶；妥布霉素注射液(妥布霉素注射液)；托珠单抗注射液(雅美罗)；托里赛(西罗莫司注射液)；托泰克(仅用于注射、静脉内输注的右雷佐生)；曲妥珠单抗-DM1(Trastuzumab-DM1)；Travasol(氨基酸(注射液))；曲安达(苯达莫司汀盐酸盐注射液)；Trelstar(用于可注射混悬液的曲普瑞林双羟萘酸盐)；曲安奈德(Triamcinolone)丙酮化物；曲安奈德双乙酸盐；曲安奈德己酸酯可注射混悬液(曲安西龙己酸酯注射液20mg)；曲安奈德注射混悬液(曲安奈德丙酮化物可注射混悬液)；三甲氧苯酰胺盐酸盐可注射剂(Tigan注射液)；三甲曲沙葡糖醛酸注射液(三甲曲沙葡糖醛酸脂注射剂)；用于可注射混悬液的曲普瑞林双羟萘酸盐(Trelstar)；肾上腺素注射剂；曲安奈德眼用注射剂(Trivaris)(曲安奈德丙酮化物可注射混悬液)；曲森洛(三氧化二砷注射液)；双福立适；伤寒Vi；优维显(碘普罗胺注射液)；注射用尿促卵泡素(促卵泡成熟激素)；尿激酶注射液；优特克单抗(喜达诺注射液)；超长效剂(U)；安定(地西泮)；丙戊酸钠注射液(丙戊酸钠注射剂(Depacon))；Valtropin(促生长激素注射液)；万古霉素盐酸盐(万古霉素盐酸盐注射液)；万古霉素盐酸盐注射液(万古霉素盐酸盐)；Vaprisol(盐酸考尼伐坦注射液)；VAQTA；Vasovist(用于静脉内使用的钆磷维塞三钠注射液)；维克替比(用于静脉内使用的帕尼单抗注射液)；维乐福(蔗糖铁注射液)；维替泊芬注射液(维速达尔)；特拉万星注射剂(注射用特拉万星)；诺和力(利拉鲁肽[rDNA]注射液)；Vimpat(拉科酰胺片剂和注射液)；硫酸长春碱(硫酸长春碱注射液)；维卡萨PFS(硫酸长春新碱注射液)；诺和力；硫酸长春新碱(硫酸长春新碱注射液)；维速达尔(维替泊芬注射液)；维生素B-12；Vivitrol(纳曲酮XR注射液)；万汶(Voluven)(羟乙基淀粉的氯化钠注射液)；希罗达(Xeloda)；赛尼可(奥利司他)；Xeomin(注射用印考肉毒杆菌毒素A)；索雷尔；甲胺呋硫注射液(雷尼替丁盐酸盐注射液)；Zemplar注射液(帕立骨化醇注射液Fliptop小瓶)；罗库溴铵(罗库溴铵注射液)；赛尼哌(达利珠单抗)；泽瓦林；叠氮胸苷注射液(立妥威静脉内注射剂)；希舒美注射液(阿奇霉素)；Zn-DTPA(三胺五乙酸锌三钠注射液)；枢复宁注射液(昂丹司琼盐酸盐注射液)；利多卡因；注射用唑来膦酸(佐美塔)；唑来膦酸注射液(密固达)；佐美塔(注射用唑来膦酸)；佐辛(哌拉西林及他佐巴坦注射液)；再普乐(ZyprexaRelprevv)(奥氮平延长释放可注射混悬液)。
液体药物(非可注射的)
安立复；AccuNeb(沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液)；活性炭水混悬液(活性炭混悬液)；活性炭混悬液(活性炭水混悬液)；舒利迭；Agenerase口服溶液(安普那韦口服溶液)；Akten(盐酸利多卡因眼用凝胶)；Alamast(吡嘧司特钾眼用溶液)；白蛋白(人)5％溶液(人血白蛋白5％)；沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液；硝唑尼特口服混悬液；萘多罗米钠；阿法根；Alrex；阿维斯科；安普那韦口服溶液；醋酸氢化可的松和盐酸普莫卡因乳膏剂(Analpram-HC)；福莫特罗酒石酸盐吸入溶液(布洛瓦)；曲安西龙己酸酯注射液20mg(曲安奈德己酸酯可注射混悬液)；美沙拉嗪；糠酸莫米松；盐酸氮卓斯汀；Astepro(氮卓斯汀盐酸盐鼻用喷雾)；爱喘乐鼻用喷雾(异丙托溴铵鼻用喷雾)；爱喘乐鼻用喷雾.06；奥格门汀ES-600(Augmentin ES-600)；阿奇霉素滴眼液(阿奇霉素眼用溶液)；壬二酸(壬二酸凝胶)；氮卓斯汀盐酸盐鼻用喷雾；Azelex(壬二酸乳膏剂)；派立明(布林佐胺)眼用混悬液)；抑菌盐水；平衡盐；贝托司汀；鼻用百多邦；百多邦；巴氯芬；草芽平W；噻吗洛尔溶液；贝特舒滴眼液；苯磺酸贝他斯汀；比马前列素眼用溶液；磺胺醋酰钠10(乙酰磺胺钠眼用溶液10％)；布林佐胺眼用混悬液(派立明)；溴芬酸钠眼用溶液；Bromhist；布洛瓦(福莫特罗酒石酸盐吸入溶液)；布地缩松吸入混悬液(普米克令舒混悬液)；Cambia(用于口服溶液的双氯芬酸钾)；Capex；Carac；萎锈灵-PSE；康亭；科斯通(用于吸入溶液的氨曲南)；麦考酚酸酯；莫匹罗星；Cerumenex；施乐舒(Ciloxan)眼用溶液(环丙沙星HCL眼用溶液)；环丙沙星地塞米松滴耳液；环丙沙星HCL眼用溶液(施乐舒眼用溶液)；氯马斯汀富马酸糖浆(氯马斯汀富马酸糖浆)；CoLyte(PEG电解质溶液)；可必特；诺康停；慷定来；Cordran；氢化可的松眼用混悬液；氢化可的松耳用混悬液；色甘酸钠吸入溶液(色甘酸二钠喷雾器溶液)；色甘酸钠眼用溶液(色甘酸钠抗过敏滴眼液)；具有电解质的结晶氨基酸溶液(美乐欣电解质)；克廷肤；格隆溴铵(胃长宁口服溶液)；氰钴胺素(CaloMist鼻用喷雾)；环孢灵口服溶液(金格福口服溶液)；盐酸环喷托酯滴眼液(Cyclogyl)；Cysview(5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐膀胱内溶液)；DermOtic油(肤轻松油滴耳剂)；的斯加压素乙酸盐鼻用喷雾；DDAVP；Derma-Smoothe/FS；地塞米松浓缩口服液；葡萄糖低钙腹膜透析液；Dianeal PD；用于口服溶液的双氯芬酸钾；用于口服溶液的去羟肌苷小儿粉剂(惠妥滋)；达芙文；地仑丁125(苯妥英口服混悬液)；奥昔布宁；多佐胺盐酸盐眼用溶液(舒净露)；多佐胺盐酸盐噻吗洛尔马来酸盐眼用溶液(可速普特(Cosopt))；钙泊三醇头皮露(钙泊三醇溶液)；多西环素钙口服混悬液(口服强力霉素)；氟优；Elaprase(艾杜硫酸酯酶溶液)；艾乐司他(Elestat)(依匹斯汀HCl眼用溶液)；莫米松；依匹斯汀HCl眼用溶液(艾乐司他)；益平维HBV；依普定(阿法依泊汀)；红霉素外用溶液1.5％(卡林酰胺)；乙碘油(乙碘油)；乙琥胺口服溶液(柴浪丁口服溶液)；优力斯；Extraneal(艾多尼尔)(艾考糊精腹膜透析溶液)；非氨酯；菲立磁静脉内注射剂(Ferumoxides注射用溶液)；弗洛温特；耳用氧氟沙星(氧氟沙星耳用溶液)；Flo-Pred(乙酸氢化泼尼松口服混悬液)；氟普勒；氟尼缩松鼻用溶液(氟尼缩松鼻用喷雾.025％)；氟甲脱氧泼尼松龙眼用混悬液(FML)；氟比洛芬钠眼用溶液(欧可芬)；FML；弗拉迪；福莫特罗富马酸吸入溶液；福善美；呋喃妥因(硝化呋喃托英口服混悬液)；痢特灵；免疫球蛋白注射液体(免疫球蛋白静脉内(人)10％)；磺胺二甲异恶唑(磺胺乙酰异恶唑小儿混悬液)；加替沙星眼用溶液；金格福口服溶液(环孢灵口服溶液)；胃长宁口服溶液(格隆溴铵)；哈西缩松外用溶液(氯氟松溶液)；氯氟松溶液(哈西缩松外用溶液)；HEP-LOCK U/P(无防腐剂的肝素洛氏冲洗溶液)；肝素洛氏冲洗溶液(Hepflush 10)；5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐膀胱内溶液(Cysview)；重酒石酸氢可酮及醋氨酚口服溶液(Lortab酏剂)；氢醌3％外用溶液(Melquin-3外用溶液)；IAP拮抗剂；匹鲁卡品滴眼液；异丙托溴铵鼻用喷雾(爱喘乐鼻用喷雾)；伊曲康唑口服溶液(斯皮仁诺口服溶液)；酮咯酸缓血酸胺眼用溶液(安贺拉眼液)；克力芝；拉诺辛；福沙那伟口服液；用于狄波混悬液的亮丙瑞林乙酸盐(利普安狄波11.25mg)；左倍他洛尔盐酸盐眼用混悬液(Betaxon)；左卡尼汀片剂、口服溶液、无糖(康亭)；左氧氟沙星眼用溶液0.5％(Quixin)；利多卡因HCl无菌溶液(木卡因MPF无菌溶液)；Lok Pak(肝素洛氏冲洗溶液)；劳拉西泮浓缩口服液；Lortab酏剂(重酒石酸氢可酮及醋氨酚口服溶液)；露达舒(依碳酸氯替泼诺眼用混悬液)；依碳酸氯替泼诺眼用混悬液(Alrex)；低钙腹膜透析溶液(葡萄糖低钙腹膜透析液)；卢美根(用于青光眼的比马前列素眼用溶液0.03％)；利普安狄波11.25mg(用于狄波混悬液的亮丙瑞林乙酸盐)；乙酸甲地孕酮口服混悬液(乙酸甲地孕酮口服混悬液)；MEK抑制剂；美普隆；美司那；溴吡斯的明；氨水杨酸直肠混悬液灌肠剂(Rowasa)；Melquin-3外用溶液(氢醌3％外用溶液)；MetMab；甲基多巴酯盐酸盐(甲基多巴酯盐酸盐注射液，溶液)；多元醇甲醚口服溶液(苯哌啶醋酸甲酯HCl口服溶液5mg/5mL及10mg/5mL)；甲基强的松龙乙酸盐可注射混悬液(狄波美)；苯哌啶醋酸甲酯HCl口服溶液5mg/5mL及10mg/5mL(多元醇甲醚口服溶液)；甲基泼尼松龙琥珀酸钠(琥钠甲强龙)；美替洛尔眼用溶液(奥普洛尔)；双氢麦角胺；Miochol-E(氯化乙酰胆碱眼内溶液)；用于液体混悬液的Micro-K(用于液体混悬液的氯化钾延长释放配制品)；美满霉素(米诺环素盐酸盐口服混悬液)；那萨考特；新霉素及硫酸多粘菌素B及氢化可的松；奈帕芬胺眼用混悬液；Nevanac(奈帕芬胺眼用混悬液)；硝化呋喃托英口服混悬液(呋喃妥因)；Noxafil(泊沙康唑口服混悬液)；制霉菌素(口服)(制霉菌素口服混悬液)；制霉菌素口服混悬液(制霉菌素(口服))；欧可芬(氟比洛芬钠眼用溶液)；氧氟沙星眼用溶液(氧氟沙星眼用溶液)；氧氟沙星耳用溶液(耳用氧氟沙星)；奥洛他定盐酸盐眼用溶液(帕坦得)；Opticrom(色甘酸钠眼用溶液)；奥普洛尔(美替洛尔眼用溶液)；帕坦洛；强的松；洗必泰口腔漱液；苯妥英口服混悬液(地仑丁125)；六氯酚；泊沙康唑口服混悬液；用于液体混悬液的氯化钾延长释放配制品(用于液体混悬液的Micro-K)；帕坦得(奥洛他定盐酸盐眼用溶液)；帕塔雷斯鼻用喷雾(奥洛他定盐酸盐鼻用喷雾)；PEG电解质溶液(CoLyte)；吡嘧司特钾眼用溶液(Alamast)；环吡酮(Penlac)(环匹罗司外用溶液)；PENNSAID(二氯苯胺苯乙酸钠外用溶液)；Perforomist(福莫特罗富马酸吸入溶液)；腹膜透析溶液；盐酸苯福林眼用溶液(新福林)；碘化二乙氧磷酰硫胆碱(用于眼用溶液的碘化二乙氧磷酰硫胆碱)；普达非洛(普达非洛外用溶液)；Pred Forte(乙酸氢化泼尼松眼用混悬液)；用于静脉内注射的普拉曲沙溶液(弗洛泰)；百力特；泼尼松浓缩口服液；乙酸氢化泼尼松眼用混悬液(Pred Forte)；兰索拉唑；PrismaSol溶液(无菌血液滤过血液透析滤过溶液)；ProAir；二氮嗪；普络显思(钆特醇注射溶液)；丙美卡因盐酸盐眼用溶液(爱尔凯因)；丙炔；普米克；普莫酶；Quixin(左氧氟沙星眼用溶液0.5％)；QVAR；雷帕鸣；利巴韦林；Relacon-HC；罗特律(活轮状病毒疫苗口服混悬液)；活轮状病毒疫苗口服混悬液(罗特律)；Rowasa(氨水杨酸直肠混悬液灌肠剂)；喜保宁(氨己烯酸口服溶液)；沙克罗酶口服溶液(沙克劳塞酶)；山地明；Sepra；施立稳；SoluCortef(氢化可的松琥珀酸钠)；琥钠甲强龙(甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠))；斯匹里瓦；斯皮仁诺口服溶液(伊曲康唑口服溶液)；卡林酰胺(红霉素外用溶液1.5％)；左旋多巴；那格列奈；无菌血液滤过血液透析滤过溶液(PrismaSol溶液)；Stimate；硫糖铝(斯克拉非混悬液)；乙酰磺胺钠眼用溶液10％(Bleph 10)；萘瑞林鼻用溶液(用于子宫内膜异位的那法瑞林乙酸盐鼻用溶液)；卡泊三醇倍他米松头皮凝胶(卡泊三醇及倍他米松二丙酸盐外用混悬液)；达菲；托比；典必殊；典必殊ST(妥布霉素/地塞米松眼用混悬液0.3％/0.05％)；妥布霉素/地塞米松眼用混悬液0.3％/0.05％(典必殊ST)；噻吗洛尔；噻吗替克；速为坦Z；曲前列尼尔吸入溶液(泰伏索)；舒净露(多佐胺盐酸盐眼用溶液)；泰伏索(曲前列尼尔吸入溶液)；舒喘灵；威凡；口服强力霉素(多西霉素钙口服混悬液)；惠妥滋(用于口服溶液的去羟肌苷小儿粉剂)；氨己烯酸口服溶液(喜保宁)；胰酶；奈非那韦；维乐命；维生素K1(维生素K1的流体胶体溶液)；眼用扶他林(二氯苯胺苯乙酸钠眼用溶液)；柴浪丁口服溶液(乙琥胺口服溶液)；硫酸阿巴卡韦口服液；利奈唑胺；Zymar(加替沙星眼用溶液)；Zymaxid(加替沙星眼用溶液)。
药物类别
5-α-还原酶抑制剂；5-氨基水杨酸盐；5HT3受体拮抗剂；金刚烷抗病毒剂；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质类固醇抑制剂；肾上腺素能支气管扩张剂；用于高血压急症的药剂；用于肺高血压的药剂；醛甾酮受体拮抗剂；烷基化剂；α肾上腺素能受体拮抗药；α-葡糖苷酶抑制剂；替代性药品；杀阿米巴药；氨基糖苷；氨基青霉素；氨基水杨酸盐；糊精类似物；止痛剂组合；止痛剂；雄激素及促蛋白合成类固醇；血管紧张素转化酶抑制剂；血管紧张素II抑制剂；肛门直肠制剂；减食欲药；抗酸剂；打虫药；抗血管生成眼用药剂；抗CTLA-4单克隆抗体；抗感染药；中枢作用的抗肾上腺素能药剂；末梢性作用的抗肾上腺素能药剂；抗雄激素；抗心绞痛剂；抗心律不齐剂；平喘药组合；抗生素/抗肿瘤药；抗胆碱能止吐剂；抗胆碱能抗帕金森病药剂；抗胆碱能支气管扩张剂；抗胆碱能变时性药剂；抗胆碱能剂/解痉药；抗凝血剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗糖尿病剂；抗糖尿病药组合；止泻剂；抗利尿激素；解毒剂；止吐剂/抗眩晕剂；抗真菌剂；抗促性腺激素剂；抗痛风剂；抗组胺药；抗高血脂剂；抗高血脂药组合；抗高血压药组合；抗高尿酸血症剂；抗疟剂；抗疟药组合；抗疟喹啉；抗代谢药；抗偏头痛剂；抗肿瘤去毒剂；抗肿瘤干扰素；抗肿瘤单克隆抗体；抗肿瘤药；抗帕金森病药剂；抗血小板剂；抗假单胞菌青霉素；抗牛皮癣剂；抗精神病药；抗风湿剂；防腐剂和杀菌剂；抗甲状腺药剂；抗毒素及抗蛇毒素；抗结核药剂；抗结核药组合；止咳药；抗病毒剂；抗病毒剂组合；抗病毒干扰素；抗焦虑剂、镇静剂和催眠药；芳香酶抑制剂；非典型抗精神病药；唑类抗真菌剂；细菌疫苗；巴比妥酸盐抗惊厥剂；巴比妥酸盐；BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂；苯并二氮杂卓抗惊厥剂；苯并二氮杂卓；β-肾上腺素能阻断剂；β-内酰胺酶抑制剂；胆汁酸螯合剂；生物制剂；双磷酸盐；骨再吸收抑制剂；支气管扩张剂组合；支气管扩张剂；降血钙素；钙通道阻断剂；氨基甲酸酯抗惊厥剂；碳青霉烯；碳酸酐酶抑制剂抗惊厥剂；碳酸酐酶抑制剂；心应力药剂；心脏选择性β阻断剂；心血管药剂；儿茶酚胺；CD20单克隆抗体；CD33单克隆抗体；CD52单克隆抗体；中枢神经系统药剂；头孢菌素；溶耵聍剂；螯合剂；趋化因子受体拮抗剂；氯化物通道活化剂；胆固醇吸附抑制剂；胆碱能促效剂；胆碱能肌肉刺激剂；胆碱酯酶抑制剂；CNS刺激剂；凝结调节剂；集落刺激因子；避孕药；促肾上腺皮质激素；香豆素及茚满二酮；环氧合酶-2抑制剂(cox-2inhibitor)；去充血剂；皮肤学药剂；诊断性的放射性药物；二苯并氮卓抗惊厥剂；消化酶；二肽基肽酶4抑制剂；利尿剂；多巴胺能抗帕金森症药剂；用于酒精依赖的药物；棘白菌素类药物；EGFR抑制剂；雌激素受体拮抗剂；雌激素；化痰剂；因子Xa抑制剂；脂肪酸衍生物抗惊厥剂；纤维酸衍生物；第一代头孢菌素；第四代头孢菌素；功能性肠病症药剂；胆石增溶剂；γ-氨基丁酸类似物；γ-氨基丁酸再摄取抑制剂；γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂；肠胃病药剂；全身麻醉药；泌尿生殖道药剂；GI刺激剂；糖皮质激素；葡萄糖升高剂；糖肽抗生素；糖蛋白血小板抑制剂；甘氨酰环素；促性腺激素释放激素；促性腺激素释放激素拮抗剂；促性腺激素；I组抗心律不齐剂；II组抗心律不齐剂；III组抗心律不齐剂；IV组抗心律不齐剂；V组抗心律不齐剂；生长激素受体阻断剂；生长激素；幽门螺杆菌根除剂；H2拮抗剂；造血干细胞活动剂；肝素拮抗剂；肝素；HER2抑制剂；草本产品；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；激素替代疗法；激素；激素/抗肿瘤药；乙内酰脲抗惊厥剂；非法(街头)药物；免疫球蛋白；免疫学药剂；免疫抑制剂；壮阳药；体内诊断生物制剂；肠促胰岛素模拟物；吸入型抗感染药；吸入型皮质类固醇；变力药剂；胰岛素；胰岛素样生长因子；整合酶链转移抑制剂；干扰素；静脉内营养产品；碘化造影剂；离子碘化造影剂；铁产品；酮内酯；缓泻药；抗麻风药；白三烯调节剂；林肯霉素衍生物；脂糖肽；局部的可注射麻醉剂；袢利尿剂；肺表面活性剂；淋巴染色剂；溶酶体酶；大环内酯衍生物；大环内酯；磁共振成像造影剂；肥大细胞稳定剂；医学气体；氯茴苯酸类药；代谢药剂；甲基黄嘌呤；盐皮质激素；矿物质和电解质；混杂药剂；混杂止痛剂；混杂抗生素；混杂抗惊厥剂；混杂抗抑郁剂；混杂抗糖尿病药剂；混杂止吐剂；混杂抗真菌剂；混杂抗高血脂药剂；混杂抗疟药；混杂抗肿瘤药；混杂抗帕金森病药剂；混杂抗精神病药剂；混杂抗结核剂；混杂抗病毒剂；混杂抗焦虑剂、镇静剂和催眠药；混杂生物制剂；混杂骨再吸收抑制剂；混杂心血管剂；混杂中枢神经系统药剂；混杂凝结调节剂；混杂利尿剂；混杂泌尿生殖道药剂；混杂GI剂；混杂激素；混杂代谢药剂；混杂眼用药剂；混杂耳用药剂；混杂呼吸道药剂；混杂性激素；混杂外用药剂；混杂的未分类药剂；混杂阴道药剂；有丝分裂抑制剂；单胺氧化酶抑制剂；单克隆抗体；口及咽喉产品；mTOR抑制剂；mTOR激酶抑制剂；粘液溶解剂；多激酶抑制剂；肌肉松弛剂；散瞳药；麻醉止痛剂组合；麻醉止痛剂；鼻用抗感染药；鼻用抗组胺剂和去充血剂；鼻用润滑剂及灌注剂；鼻用制剂；鼻用类固醇；天然青霉素；神经氨酸酶抑制剂；神经肌肉阻断剂；下一代头孢菌素；烟碱酸衍生物；硝酸盐；NNRTI；非心脏选择性β阻断剂；非碘化造影剂；非离子性碘化造影剂；非磺酰脲；非类固醇消炎剂；降肾上腺素再摄取抑制剂；降肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)；营养药物产品；营养产品；眼用麻醉剂；眼用抗感染药；眼用消炎剂；眼用抗组胺剂和去充血剂；眼用诊断剂；眼用青光眼药剂；眼用润滑剂及灌注剂；眼用制剂；眼用类固醇；具有抗感染剂的眼用类固醇；眼用手术药剂；口服营养增补剂；耳用麻醉剂；耳用抗感染药；耳用制剂；耳用类固醇；具有抗感染剂的耳用类固醇；噁唑烷二酮抗惊厥剂；甲状旁腺激素及类似物；青霉素酶抗性青霉素；青霉素；外周阿片受体拮抗剂；外周血管扩张剂；末梢性作用抗肥胖剂；啡噻嗪止吐药；啡噻嗪抗精神病药；苯基哌嗪抗抑郁剂；血浆膨胀剂；血小板凝聚抑制剂；血小板刺激剂；多烯保钾利尿剂；益生菌；孕酮受体调节剂；孕激素；催乳激素抑制剂；前列腺素D2拮抗剂；蛋白酶抑制剂；质子泵抑制剂；补骨脂素；精神治疗剂；精神治疗剂组合；嘌呤核苷；吡咯烷抗惊厥剂；喹诺酮；放射造影剂；放射学助剂；放射学药剂；放射学结合剂；放射性药物；RANK配体抑制剂；重组人红细胞生成素；肾素抑制剂；呼吸道药剂；呼吸道吸入剂产品；利福霉素衍生物；水杨酸盐；硬化剂；第二代头孢菌素；选择性雌激素受体调节剂；选择性血清素再摄取抑制剂；血清素-降肾上腺素再摄取抑制剂；血清素能神经管原肠调节剂；性激素组合；性激素；骨骼肌松弛剂组合；骨骼肌松弛剂；戒烟剂；生长激素抑制素和生长激素抑制素类似物；杀精子剂；他汀类药物；无菌灌注溶液；链霉菌衍生物；琥珀酰亚胺抗惊厥剂；磺酰胺；磺酰脲；合成排卵刺激剂；四环抗抑郁剂；四环素；治疗性放射性药物；噻嗪利尿剂；噻唑烷二酮；噻吨；第三代头孢菌素；凝血酶抑制剂；血栓溶解剂；甲状腺药物；保胎药剂；外用痤疮药剂；外用药剂；外用麻醉剂；外用抗感染药；外用抗生素；外用抗真菌剂；外用抗组胺剂；外用抗牛皮癣剂；外用抗病毒剂；外用收敛剂；外用清除剂；外用脱色剂；外用软化剂；外用角质层分离剂；外用类固醇；具有抗感染剂的外用类固醇；类毒素；三嗪抗惊厥剂；三环抗抑郁剂；三功能性单克隆抗体；肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；超声造影剂；上呼吸道疾病药组合；脲抗惊厥剂；尿道抗感染药；尿道解痉药；尿道pH调节剂；子宫收缩剂；疫苗；疫苗组合；阴道抗感染药；阴道制剂；血管扩张剂；加压素拮抗剂；血管加压剂；VEGF/VEGFR抑制剂；病毒疫苗；粘度补充剂；维生素及矿物质组合；维生素。
诊断性测试
17-羟孕酮；ACE(血管紧张素I转化酶)；醋氨酚；酸性磷酸酶；ACTH；活化凝固时间；活化蛋白质C抗性；促肾上腺皮质激素(ACTH)；丙氨酸转氨酶(ALT)；白蛋白；醛缩酶；醛甾酮；碱性磷酸酶；碱性磷酸酶(ALP)；α1-抗胰蛋白酶；α-胎蛋白；α-fetoprotien；氨水平；淀粉酶；ANA(抗核抗体)；ANA(抗核抗体)；血管紧张素转化酶(ACE)；阴离子间隙；抗心磷酯抗体；抗心磷酯抗体(ACA)；抗着丝点抗体；抗利尿激素；抗DNA；Anti-Dnase-B；抗麦醇溶蛋白抗体；抗肾小球基底膜抗体；抗HBc(乙肝核心抗体)；抗HBs(乙肝表面抗体)；抗磷脂抗体；抗RNA聚合酶；抗史密斯(Sm)抗体；抗平滑肌抗体；抗链球菌溶血素O(ASO)；抗凝血酶III；抗Xa活性；抗Xa化验；载脂蛋白；砷；天冬氨酸转氨酶(AST)；B12；嗜碱性细胞；β-2-微球蛋白；β-羟基丁酸酯；B-HCG；胆红素；直接胆红素；间接胆红素；总胆红素；出血时间；血液气体(动脉的)；血液尿素氮(BUN)；BUN；BUN(血液尿素氮)；CA 125；CA 15-3；CA 19-9；降血钙素；钙；钙(离子化的)；一氧化碳(CO)；癌胚抗原(CEA)；CBC；CEA；CEA(癌胚抗原)；血浆铜蓝蛋白；CH50Chloride；胆固醇；胆固醇，HDL；凝块溶解时间；血块凝缩时间；CMP；CO2；冷凝集素；补体C3；铜；促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋测试；皮质醇；合成促皮质素兴奋测试；C-肽；CPK(总计)；CPK-MB；C-反应蛋白；肌酸酐；肌酸酐激酶(CK)；冷球蛋白；DAT(直接抗球蛋白测试)；D-二聚体；地塞米松抑制测试；DHEA-S；稀释的鲁塞尔氏蝰蛇毒；椭圆红细胞；嗜酸性细胞；红细胞沉降率(ESR)；雌二醇；雌三醇；乙醇；乙二醇；优球蛋白溶解；因子V莱顿(Leiden)；因子VIII抑制剂；因子VIII水平；铁蛋白；纤维蛋白分裂产物；纤维蛋白原；叶酸；叶酸(血清)；钠排泄分数(FENA)；FSH(卵泡刺激因子)；FTA-ABS；γ谷氨酰基转移酶(GGT)；胃泌激素；GGTP(γ谷氨酰基转移酶)；葡萄糖；生长激素；结合珠蛋白；HBeAg(肝炎Be抗原)；HBs-Ag(乙肝表面抗原)；幽门螺旋杆菌；血细胞比容；血细胞比容(HCT)；血红蛋白；血红蛋白A1C；血红蛋白电泳；甲肝抗体；丙肝抗体；IAT(间接抗球蛋白测试)；免疫固定(IFE)；铁；乳酸脱氢酶(LDH)；乳酸(乳酸盐)；LDH；LH(黄体生成激素(Leutinizing hormone))；脂肪酶；狼疮抗凝血剂；淋巴细胞；镁；MCH(平均红细胞血红蛋白)；MCHC(平均红细胞血红蛋白浓度)；MCV(平均红细胞体积)；丙二酸二甲酯；单核细胞；MPV(平均血小板体积)；肌红蛋白；嗜中性细胞；甲状旁腺激素(PTH)；磷；血小板(plt)钾；前清蛋白；催乳激素；前列腺特异性抗原(PSA)；蛋白质C；蛋白质S；PSA(前列腺特异性抗原)；PT(凝血酶原时间)；PTT(部分的促凝血酶原激酶时间)；RDW(红细胞分布宽度)；肾素；凝乳酶；网织红细胞计数；网织红细胞；类风湿因子(RF)；沉降速率；血清谷丙转氨酶(SGPT)；血清蛋白电泳(SPEP)；钠；T3-树脂吸收量(T3RU)；T4，无；凝血酶时间；促甲状腺激素(TSH)；甲状腺素(T4)；总铁结合容量(TIBC)；总蛋白质；转铁蛋白；转铁蛋白饱和；甘油三酯(TG)；肌钙蛋白；尿酸；维生素B12；白细胞(WBC)；维达尔测试(Widal test)。
附图说明
图1示出了根据本披露的容器的分解透视图，其中柔性袋18被部分切除以示出其内部。
图2示出了用于在二维柔性聚合物膜卷上施加PECVD-SiOx涂层的仪器的轴向剖视图，其中在随后的处理步骤中该膜可分割成区段，并且其中一个或多个区段可组合以形成可根据本披露使用的储存袋。
图3示出了用于在二维柔性聚合物膜卷上施加PECVD-SiOx涂层的替代仪器的轴向剖视图，其中在随后的处理步骤中该膜可分割成区段，并且其中一个或多个区段可组合以形成可根据本披露使用的储存袋。
图4示出了沿着图1或图7中的剖面线a--a所取的根据本披露任何实施例的面对面密封件的片段截面。
图5和图6示出了沿着图1或图7中的剖面线a--a所取的根据本披露任何实施例的搭接密封件的片段截面。
图7示出了具有替代密封平面的柔性袋18的平面图，在图1中，在任何实施例中该袋可以被部分切除以示出其内部的柔性袋18替代。
图8示出了具有三个喷口24的柔性袋18的平面图，这些喷口用于从两个或多个来源引入材料并用于去除反应产物。
在附图中使用下面的参考字符：
图9是可用于施加本披露的涂层或层的化学气相沉积涂覆系统的示意图。
图10是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图11是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图12是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图13是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图14是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图15是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图16是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图17是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图18是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图19是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图20是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图21是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图22是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图23是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图24是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图25是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图26是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图27是PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图28是用于涂覆器皿的系统之一的示意图。
图29是实例1中培育期间倒置的i-chem罐的图像。
图30呈现了来自未涂覆的膜(顶部方案)和pH保护涂层涂覆的膜(底部方案)的可提取物的LC-MS光谱。
图31呈现了来自涂覆有保护涂层的拉伸/伸长的膜的可提取物的LC-MS光谱。
图32呈现了被拉伸/伸长了0％、20％、30％和40％之后保护涂层涂覆的膜的SEM图像。
图33呈现了被拉伸/伸长了0％、5％、10％、50％和100％之后阻挡涂层涂覆的膜的SEM图像。
图34呈现了在被拉伸/伸长了0％、10％、25％、50％和100％之后来自三层涂覆膜的可提取物的LC-MS光谱，除了顶部方案是作为参考的来自未涂覆的膜的可提取物的LC-MS光谱。
图35是根据本披露的实施例的涂覆的器皿的示意性剖视图。
图36是根据实施例的图1的pH保护涂层涂覆的器皿的内表面的放大剖视图。
图37是根据实施例的图1的三层涂层涂覆的器皿的内表面的放大剖视图。
图38是根据实施例的图1的SiOx涂层涂覆的器皿的内表面的放大剖视图。
图39是根据一个实施例的示例性刚性框架的图像，在该框架中放置有涂覆的包装。
图40是根据一个实施例的示例性柔性中型散装容器(FIBC)的图像，在该容器中放置有涂覆的包装。
在附图中使用下面的参考字符：
Figure BDA0003247052820000461
Figure BDA0003247052820000471
定义
在本披露的上下文中，使用了以下定义和缩写。
RF是射频。
在本披露的上下文中的术语“至少”意指“等于或多于”跟随所述术语的整数。除非另有说明，否则词语“包括”不排除其他要素或步骤，并且不定冠词“一个/种(a或an)”不排除多个。每当指示参数范围时，它旨在披露作为所述范围的极限给出的参数值以及落入所述范围内的所有参数值。
例如针对处理台(processing station)或处理装置的“第一”和“第二”或类似提及是指存在的处理台或装置的最小数目，但不一定代表处理台和装置的顺序或总数目。这些术语不限制处理台的数目或在相应台上进行的具体处理。
出于本披露的目的，“有机硅前体”是具有以下键联中的至少一个的化合物：
Figure BDA0003247052820000481
该键联是连接到氧原子或氮原子和有机碳原子(有机碳原子是键合到至少一个氢原子的碳原子)的四价硅原子。定义为可以在PECVD仪器中以蒸气形式供应的这种前体的挥发性有机硅前体可以是任选的有机硅前体。任选地，有机硅前体可以选自由以下组成的组：线性硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、烷基三甲氧基硅烷、线性硅氮烷、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷以及这些前体中的任何两种或更多种的组合。
在本说明书和权利要求中，PECVD前体、气态反应物或工艺气体、以及载气的进料量有时用“标准体积”表示。装料(charge)或其他固定量的气体的标准体积是所述固定量的气体在标准温度和压力(不考虑递送的真实温度和压力)下将占据的体积。标准体积可以使用不同的体积单位测量，并且仍处于本披露和权利要求的范围内。例如，同一固定量的气体可以表示为标准立方厘米的数量、标准立方米的数量、或标准立方英尺的数量。标准体积还可以使用不同的标准温度和压力定义，并且仍处于本披露和权利要求的范围内。例如，标准温度可以是0℃并且标准压力可以是760托(如常规的那样)，或标准温度可以是20℃并且标准压力可以是1托。但是除非另有说明，否则，在给定的情况下无论使用什么样的标准，当对比两种或更多种不同的气体的相对量而没有指定具体的参数时，对于每一种气体，使用相同的体积单位、标准温度、以及标准压力。
在本说明书中，PECVD前体、气态反应物或工艺气体、以及载气的对应进料速率用标准体积/单位时间表示。例如，在工作实例中流速以标准立方厘米/分钟表示，简称为sccm。至于其他参数，可以使用其他的时间单位，如秒或小时，但除非另有说明，否则，当对比两种或更多种气体的流速时要使用一致的参数。
在本披露的上下文中的“器皿”可以是任何类型的这种制品：具有至少一个开口和限定内表面或内部表面的壁。基材可以是具有内腔的器皿的内壁。虽然本披露并不必然限于具有具体体积的药物包装或其他器皿，但是设想其中内腔可以具有以下空隙体积的药物包装或其他器皿：从0.001mL至1000mL、任选地0.5至50mL、任选地从1至10mL、任选地从0.5至5mL、任选地从1至3mL。基材表面可以是具有至少一个开口和内表面或内部表面的器皿的内表面或内部表面的部分或全部。
在本披露的上下文中的器皿可以具有一个或多个开口。一个或两个开口，像样品管的开口(一个开口)或注射器筒体的开口(两个开口)是优选的。如果该器皿具有两个开口，这两个开口可以是相同尺寸或不同尺寸的。如果有多于一个的开口，一个开口可用于根据本披露的PECVD涂覆方法的进气口，而其他开口是加帽的或者是开放的。根据本披露的器皿可以是例如用于收集或储存生物流体像血液或尿液的样品管；用于储存或递送生物活性化合物或组合物(例如药剂或药物组合物)的注射器(或其一部分，例如注射器筒体)；用于储存生物材料或生物活性化合物或组合物的小瓶；管，例如用于输送生物材料或生物活性化合物或组合物的导管；或用于容纳流体(例如用于容纳生物材料或生物活性化合物或组合物)的比色杯。
该器皿可以设置有用于样品收集或分析的试剂或防腐剂。例如，用于血液收集的器皿可以具有限定内腔的内表面或内部表面和外部表面，钝化层或pH保护涂层可以在该内表面或内部表面上，并且该器皿可以在其内腔中容纳化合物或组合物，例如柠檬酸盐或包含柠檬酸盐的组合物。
器皿可以具有任何形状，优选邻近其开口端的至少一个具有基本上圆柱形壁的器皿。通常，该器皿的内部壁可以是圆柱形状，例如像在样品管或注射器筒体中一样。设想了样品管和注射器或其零件(例如注射器筒体)。
在本披露的上下文中的“疏水层”意指与相对应的未涂覆的表面相比，降低了涂覆有涂层或层的表面的润湿张力的涂层或层。因此，疏水性可以是未涂覆的基材和该涂层或层二者的函数。这同样适用于对于其中使用术语“疏水的”其他背景的适当改变。术语“亲水的”意指相反的，即，相比参比样品润湿张力增加。本发明的疏水层主要由它们的疏水性和提供疏水性的工艺条件来限定。合适的疏水涂层或层及其应用、特性、和用途描述于美国专利号7,985,188(出于所有目的将其通过援引以其全文并入本文)中。具有适用性的另外的涂层披露于美国专利9,554,968、PCTUS 2014023813、PCTUS 2015022154、PCTUS2012064489、美国序列号14/357418、PCTUS 2014023813、美国序列号14/774073、PCTUS1348709、美国序列号14/412472、PCTUS 2016047622、和/或美国序列号13/240797(出于所有目的将这些文件中的每一个通过援引以其全文并入本文)。可以为本披露的任何实施例提供也具有疏水涂层或层的特性的双功能性钝化层或pH保护涂层。
w、x、y和z的值可适用于贯穿本说明书的经验组成SiwOxCyHz。贯穿本说明书使用的w、x、y和z的值应当被理解为比率或经验式(例如对于涂层或层而言)，而不是作为对分子中的原子的数目或类型的限制。例如，具有分子组成Si4O4C8H24的八甲基环四硅氧烷可由以下经验式描述：Si1O1C2H6，这是通过将分子式中的w、x、y和z各自除以最大公因子4所达到的。w、x、y、以及z的值也不限于整数。例如，(非环状)八甲基三硅氧烷(分子组成Si3O2C8H24)可化简为Si1O0.67C2.67H8。同样，虽然SiOxCyHz可以被描述为等效于SiOxCy，但是不必要以任何比例示出氢的存在以示出SiOxCy的存在。
“润湿张力”是对表面的疏水性或亲水性的特定量度。在本披露的上下文中，任选的润湿张力测量方法是ASTM D 2578或对在ASTM D 2578中描述的方法的修改。此方法使用标准润湿张力溶液(称为达因溶液)来确定最接近湿润塑料薄膜表面持续精确地两秒的溶液。这是膜的润湿张力。所利用的程序在本文中可以与ASTM D 2578不同，差异在于基材不是平坦的塑料膜，而是根据用于形成PET管的方案制造的且(除了对照之外)根据用疏水涂层或层涂覆管内部的方案涂覆的管(参见EP 2251671 A2的实例9)。
根据本披露的“润滑涂层或层”是具有比未涂覆的表面更低的摩擦阻力的涂层或层。
根据本披露的“钝化层或pH保护涂层”钝化或保护了下部表面或层免于流体组合物接触该层(如在本说明书中其他地方更广泛地定义的)。
通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)或其他化学气相沉积方法将SiOx涂层沉积在药物包装(具体是热塑性包装)的器皿上，以充当防止氧气、空气、二氧化碳或其他气体进入该器皿的阻挡涂层或层和/或以防止药物材料浸出到或穿过包装壁。与不具有钝化层或pH保护涂层的器皿相比，该阻挡涂层或层可以有效减少大气气体(例如氧气)进入内腔。
在任何实施例中，气相沉积的涂层或层任选地还可以或可替代地是溶质阻挡涂层或层。对从玻璃注射器至塑料注射器转变的关注集中在来自塑料的可浸出材料的可能性。针对等离子体涂覆技术，来源于非金属气态前体(例如HMDSO或OMCTS或其他有机硅化合物)的涂层或层将不包含痕量金属并且用作无机金属和有机溶质的阻挡涂层或层，从而防止这些物质从涂覆的基材浸出到注射器流体中。除了塑料注射器的浸出控制之外，相同的等离子体钝化层或pH保护涂层技术提供了向柱塞头、活塞、止挡件或密封件提供溶质阻挡的可能性，该柱塞头、活塞、止挡件或密封件典型地由含有甚至更高水平的可浸出有机低聚物和催化剂的弹性体塑料组合物制成。
此外，用合成的和生物的药物配制品预填充的某些注射器是对氧气和水分非常敏感的。从玻璃注射器筒体至塑料注射器筒体的转变中的关键因素将是塑料的氧气和水分阻挡性能的改进。该等离子体钝化层或pH保护涂层技术可以适合于在延长的保质期内保持SiOx阻挡涂层或层或用于保护不受氧气和水分影响的层。
在任何实施例中被阻挡层有效排除在外的药物中的溶质的实例包括抗细菌防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、pH缓冲剂以及任何这些的组合。在任何实施例中，该气相沉积的涂层或层任选地可以是溶剂的溶剂阻挡涂层或层，该溶剂包含用来增加药物溶解的共溶剂。
在任何实施例中，该气相沉积的涂层或层任选地可以是以下项的阻挡涂层或层：水、甘油、丙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、聚乙二醇、棉籽油、苯、二噁烷或这些中的任何两种或更多种的组合。
在任何实施例中，该气相沉积的涂层或层任选地可以是金属离子阻挡涂层或层。
在任何实施例中，该气相沉积的涂层或层任选地可以是防止或减少筒体材料浸出的筒体壁材料阻挡涂层或层，该筒体材料如先前提到的任何基体筒体树脂和它们各自组合物中的任何其他成分。
然而，诸位发明人发现此类阻挡涂层或层或SiOx涂层被一些流体组合物(例如所具有的pH超过约5的水性组合物)腐蚀或溶解。因为通过化学气相沉积施加的涂层可以是非常薄的—数十至数百纳米厚—所以即使是相对缓慢的腐蚀速率也可以在小于产品包装的所希望的保质期的时间里消除或减小阻挡涂层或层的有效性。这对于流体药物组合物而言可能特别是一个问题，因为许多流体药物组合物具有类似于血液和其他人或动物流体的pH的大约为7、或更广泛地在5至9范围内的pH。药物制剂的pH越高，它腐蚀或溶解SiOx涂层就越快。
诸位发明人已进一步发现没有保护涂层，硼硅酸盐玻璃表面被一些流体组合物(例如所具有的pH超过约5的水性组合物)腐蚀或溶解。这对于流体药物组合物而言可能特别是一个问题，因为许多流体药物组合物具有类似于血液和其他人或动物流体的pH的大约为7、或更广泛地在5至9范围内的pH。药物制剂的pH越高，它腐蚀或溶解玻璃越快。玻璃的分层也可能由此种腐蚀或溶解引起，因为玻璃小颗粒被具有超过约5的pH的水性组合物钻蚀(undercut)。
诸位发明人已经进一步发现，当暴露于流体组合物时，由环状聚硅氧烷前体形成的某些SiOxCy或SiNxCy的钝化层或pH保护涂层(该钝化层或pH保护涂层具有大量有机组分)不会快速腐蚀，并且当这些流体组合物具有在5至9范围内的更高pH时，事实上腐蚀或溶解得更缓慢。例如，在pH 8下，由前体八甲基环四硅氧烷(或OMCTS)制成的钝化层或pH保护涂层的溶解速率可以是非常缓慢的。这些SiOxCy或SiNxCy的钝化层或pH保护涂层因此可以用来覆盖SiOx阻挡涂层或层，通过钝化或保护该阻挡涂层或层不受药物包装中的流体组合物影响来保留它的益处。这些SiOxCy或SiNxCy钝化层或pH保护涂层还可以用来覆盖玻璃表面，例如硼硅酸盐玻璃表面，通过钝化或保护该玻璃不受药物包装中的流体组合物影响来防止玻璃的分层、腐蚀以及溶解。
虽然本披露不依赖于以下理论的正确性，但是相信在一些情况下，有效的SiOxCy钝化层或pH保护涂层的材料特性和如在美国专利号7,985,188中和国际申请PCT/US 11/36097中所描述的有效的润滑性层的那些材料特性是类似的，这样使得具有如在本说明书的某些工作实例、美国专利号7,985,188或国际申请PCT/US 11/36097中所描述的润滑性层的特征的涂层也将在某些情况下与钝化层或pH保护涂层一样用来钝化或保护包装的阻挡涂层或层，并且反之亦然。
其他前体和方法可以用于施加pH保护涂层或层或者钝化处理。类似地，除以上所述的pH保护涂层或层之外，或者作为pH保护涂层或层的替代物，这些还可以用作单独的表面涂层或层。为了适应后一种格式，这些层和涂层在本文中被称为表面层和涂层，但在本文中可描述为钝化或pH保护处理。例如，可以使用六亚甲基二硅氮烷(HMDZ)作为前体。HMDZ具有在它的分子结构中不含有氧的优点。设想这种钝化处理是用HMDZ对SiOx阻挡层进行表面处理。为了减缓和/或消除二氧化硅涂层在硅烷醇键合位点处的分解，该涂层必须被钝化。设想的是，用HMDZ对表面进行钝化(并且任选地施加HMDZ衍生的涂层的几个单层)将导致表面对抗溶解的韧化，从而导致减少的分解。设想的是，HMDZ将与二氧化硅涂层中存在的-OH位点反应，导致NH3释放以及S-(CH3)3与硅键合(设想的是，氢原子将释放并且与来自HMDZ的氮键合以产生NH3)。
设想的是，这种HMDZ钝化可以通过若干可能的途径来实现。
一种设想的途径是在环境温度下HMDZ的脱水/气化。首先，例如使用六亚甲基二硅氧烷(HMDSO)沉积SiOx表面。然后将由此涂覆的二氧化硅表面与HMDZ蒸气反应。在实施例中，一旦该SiOx表面被沉积到感兴趣的制品上，就保持真空。泵出该HMDSO和氧气并且达到基础真空。一旦达到基础真空，在从毫托范围至数托的压力下使HMDZ蒸气在二氧化硅表面(如在感兴趣的部分上所涂覆的)之上流动。然后泵出该HMDZ(连同所得的反应副产物NH3)。可以监测气流中的NH3的量(用残余气体分析器——RGA——作为实例)并且当不再检测到NH3时，反应完成。然后将该部分排出到大气中(连同洁净干燥气体或氮气)。然后发现所得表面已被钝化。设想的是，这个方法任选地可以在不形成等离子体的情况下完成。
可替代地，在形成该SiOx阻挡涂层或层之后，可以在该HMDZ脱水/气化之前打破真空。然后可以在用于形成该SiOx阻挡涂层或层的相同仪器或不同仪器中进行该HMDZ的脱水/气化。
还设想在高温下的HMDZ脱水/气化。以上方法可以可替代地在超过室温最高达约150℃的高温下进行。通过构造涂覆部分的材料来确定最高温度。应该选择将不会使正被涂覆的部分变形或以另外的方式损害其的上限温度。
还设想有等离子体辅助的HMDZ脱水/气化。在进行脱水/气化的任何以上实施例之后，一旦该HMDZ蒸气进入该部分，就产生了等离子体。该等离子体功率可以在从几瓦特至100以上瓦特的范围内(如用于沉积SiOx的类似功率)。以上不限于HMDZ并且可以适用于将与氢反应的任何分子，例如在本说明书中描述的任何含氮前体。
施加pH保护涂层或层的另一种方式是施加无定形碳或碳氟化合物涂层(或氟化烃涂层)或这两种的组合作为pH保护涂层或层。
无定形碳涂层可以使用饱和烃(例如甲烷或丙烷)或不饱和烃(例如乙烯、乙炔)作为用于等离子体聚合的前体通过PECVD来形成。碳氟化合物涂层(或氟化烃涂层)可以衍生自碳氟化合物(例如，六氟乙烯或四氟乙烯)。任一类型的涂层、或两者的组合可以通过真空PECVD或大气压PECVD来沉积。
进一步设想的是，氟硅前体可以用于在SiOx阻挡层之上提供pH保护涂层或层。这可以通过使用氟化硅烷前体(如六氟硅烷)作为前体并使用PECVD工艺来进行。所得涂层也将被预期是非润湿的涂层。
进一步设想的是，在本说明书中描述的pH保护涂层或层方法的任何实施例还可以在不使用待涂覆以容纳等离子体的制品的情况下进行。
设想用于保护或钝化SiOx阻挡层的又另一种涂覆方式是使用聚酰胺胺表氯醇树脂涂覆该阻挡层。例如，阻挡涂覆部分可以在流体聚酰胺胺表氯醇树脂熔融物、溶液或分散体中浸涂，并且通过在60℃与100℃之间的温度下的高压灭菌或其他加热来固化。设想的是，聚酰胺胺表氯醇树脂涂层可以优先地在5-8之间pH的水性环境中使用，因为已知这类树脂在处于那个pH范围中的纸张中提供高湿强度。湿强度是保持长时间段经受完全水浸泡的纸张的机械强度的能力，所以设想的是在SiOx阻挡层上的聚酰胺胺表氯醇树脂涂层将对在水性介质中的溶解具有类似的抗性。还设想的是，因为聚酰胺胺表氯醇树脂对纸张赋予了润滑性改进，所以它还将以在由例如COC或COP制成的热塑性表面上的涂层的形式提供润滑性。
用于保护SiOx层的还另一种方法是将聚氟烷基醚的液体施加涂层作为pH保护涂层或层施加，之后是大气压等离子体固化pH保护涂层或层。例如，设想的是，本说明书中描述的以商标
Figure BDA0003247052820000561
实践的方法可用于提供也是润滑层的pH保护涂层或层，因为
Figure BDA0003247052820000562
常规用于提供润滑性。
表面层和涂层以及pH保护或钝化涂层和层在本文中被描述为保护SiOx层或涂层；但是，对于本披露的实施例，这不是必需的。这些表面层和涂层以及这些pH保护或钝化涂层和层可直接施加到器皿或容器如膜或袋的壁的表面或其他表面上。
优选的药物接触表面包括提供柔性同时保持本文所述的涂层或层的希望特征的涂层或层，这些特征包括但不限于防潮性、抗劣化性、相容性等。特别感兴趣的是可提供下表面、壁、或膜的1X、10X、100X或更大的拉伸和伸长而没有不利地减少本文所述涂层或层的希望特征的涂层或层，这些特征包括但不限于防潮性、抗劣化性、相容性等。因此，虽然本披露的实施例提供了一个或多个这样的涂层和层，但是可以在本披露的范围和广度内设想其他涂层和层。
具体实施方式
现在将参照附图更全面地说明本披露，在这些附图中示出了几个实施例。然而，本披露可以被实施为许多不同的形式并且不应被解释为限于在此阐述的实施例。相反，这些实施例是本披露的实例，本披露具有由权利要求的语言所指示的完整范围。贯穿全文的相似的附图标记是指相似的或对应的要素。除非具体限于某一实施例，否则以下披露涉及所有实施例。
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法：一种治疗类型，其中将患者的T细胞(一种类型的免疫细胞)在实验室(或制药厂)中改变，使其将与癌细胞结合并杀死癌细胞。来自患者手臂中静脉的血液通过管流到单采血液成分机，其去除包括T细胞的白细胞，并将剩余的血液送回患者。然后，在实验室(或制药厂)中将称为嵌合抗原受体(CAR)的特殊受体的基因插入T细胞中。数百万的CAR T细胞在实验室(或制药厂)中生长，并且然后通过输注给患者。CAR T细胞能够与癌细胞上的抗原结合并杀死癌细胞。
CAR-T概要
典型的CAR T细胞制造法始于通过白细胞去除术收获患者的外周血单个核细胞(PBMC)。白细胞去除术是分离并收集白细胞的程序。其是称为CAR(嵌合抗原受体)T细胞疗法的治疗的第一步。收集的T细胞被用来制造特殊版本的T细胞，称为CAR。白细胞去除术典型地发生几个小时，在此期间，将患者的血液用抗凝血剂处理并离心，以去除过量的红细胞和血小板。外周血单个核细胞(PBMC)是任何具有圆形细胞核的外周血细胞。这些细胞由淋巴细胞(T细胞、B细胞、NK细胞)和单核细胞组成，而红细胞和血小板则不具有细胞核，并且粒细胞(中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)有多叶细胞核。在人类中，淋巴细胞占PBMC群体的大多数，其次是单核细胞。单采血液成分术是一种医疗技术，在这种技术中，使人的血液通过分离出一种特定成分并将剩余的血液返回循环的仪器。因此，其是体外疗法。生物工程解决方案可用于从延长的门诊程序到替代用于传统血液过滤的植入式装置的过程改进白细胞去除术。例如，皮下生物材料支架已经开发出来，以在体内补充特定的T细胞亚群。此外，功能化碳纳米管已示出在体外成功地补充并活化T细胞，并且类似的方法可以潜在地在体内使用。在此模型中，该装置将在无菌区中被植入患者内，以降低感染的概率，并且几天后与适合转染的细胞毒性T细胞的富集群体一起收获。血液学恶性肿瘤是在造血组织的细胞(如骨髓)或免疫系统的细胞中开始的癌症的形式。血液学癌症的实例是急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。CAR-T在最初开始时显示出目前作为骨髓移植(BMT)的类似采用。细胞因子释放综合征是全身炎症反应综合征的一种形式，其作为一些疾病或感染的并发症出现，并且也是一些单克隆抗体药物以及过继性(adoptive)T细胞疗法的不良反应。神经毒性是一种毒性形式，其中生物、化学或物理试剂对中枢和/或外周神经系统的结构或功能产生不利影响。寻找实体肿瘤的合适的靶抗原已证明是挑战，并且需要改进T细胞向肿瘤微环境的渗透的策略。CAR-T目前最有效地治疗基于血液的癌症。自体干细胞移植，其中将干细胞(其他细胞类型发育自其的未分化细胞)从人身上取出，储存，并且稍后还给同一个人。尽管目前一些临床试验成功地使用冷冻和解冻来运输T细胞，但仍有改进的余地：
a.用来证实细胞活力和免疫谱变化的QC机制
b.去除DMSO-深低温保存试剂。
c.使用低温保存解决方案来消除对冷冻血液的需要。
活化-最常用的活化方法独立于抗原呈递，并且涉及用涂覆有CD3/CD28抗体片段的珠培养T细胞连同补充IL-2。目前的方法是耗时的，并且持续的信号传递(活化)可能导致衰竭。
可替代的活化方法-组织工程方法可以通过可定制的呈递配体支架代替aAPC来改进活化过程。这些可能以受控制的配体呈递的空间或时间模式为特征。
T细胞扩增-需要扩增以增加可用于转导或输注给患者的T细胞群体，并且可以取决于制造商在基因转导之前或之后发生。使用一次性生物处理袋-波袋(wave bag)、摇摆袋(rocking bag)等。
细胞扩增过程花费大约10天，在此时细胞被收获并冷藏保存以供分配。珠的问题是聚集，尤其在生物处理袋中搅拌时。在过程结束时将珠去除可以引起剪切应力，从而损坏T细胞。
基因转移-将病毒载体引入T细胞。由于这是CAR T细胞疗法整体功效的限制因素，因此用于改进基因转移的生物工程策略是高度需要的。
目前临床疗法的主要安全问题是细胞因子释放综合征、神经毒性和脱靶(off-target)CAR T细胞活性，所有这些都会导致严重的不良事件，并且在一些情况下导致患者死亡。减轻这些问题的努力至关重要。
CAR T包装概述
CAR T样品收集、药物制造以及药物递送给患者
CAR T涉及收集患者血液(约30-70ml)。此收集在医院或抽血中心(draw center)进行。血液被收集在专门设计用于在低温下冷冻的袋里。这些袋是由EVA制成的。所附是用于冷冻储存的血袋的技术数据表。这些袋典型地具有2-3个附接管道的端口。
收集血液，并且然后将袋放在铝盒里。该盒是大约1英寸厚，并且大约DVD盒的尺寸。
使血袋在铝盒中经受冷冻循环(逐渐受控速率冷冻)。血液被冷冻到-120℃至-150℃。一旦冷冻，将盒置于二次包装中，其具有液氮以将血液保持在-120℃至-150℃。
冷冻的血液通过空运、卡车运输到药物公司。在药物公司，将血液解冻到室温，并且将血液用来制造CAR T药物。将CAR T药物(30-70ml)置于另一个血袋中。将血袋中的CART药物置于铝盒里。该CAR T药物是冷冻的。将冷冻的CAR T药物置于二次包装中，其具有液氮以将血液保持在-120℃至-150℃。将CAR T药物运送到医院。医院将CAR T药物解冻并输注给患者。这个过程花费大约25天来完成。
CAR T包装问题
CAR T血液收集的最大问题是，EVA袋在保持在低温下时可能碎裂、裂开并破裂。在-120℃至-150℃下，EVA袋变得易碎。主要制药公司的一项研究显示，从2008-2018年已经向FDA报告了133起冷冻血袋失效。这些失效大多是破裂，并且是在冷冻血袋的储存期间发现的。对用于CAR T的血袋进行了关于填充体积、运输和掉落的影响的小型操作研究。
●填充体积-最小30ml和最大70ml。
●运输
●掉落-在盒中的冷冻血袋掉落1米
●有样品的三个群体-全部样品都是填充的袋，冷冻，并且放在铝盒中：
(i)对照-无运送
(ii)运送但不掉落
(iii)运送并且掉落
对照样品不具有任何视觉失效。运送以及运送+掉落样品都具有包括以下项的失效：(1)袋的边缘碎裂，(2)袋中延伸至密封件(接缝)的裂纹和(3)取样口周围的裂纹-这种失效导致在解冻袋时泄漏。
为了减轻样品破裂的影响，他们要求患者提供两袋血液(他们收集备份)。
主要制药公司目前正在考虑二次包装，以解决袋破裂问题。
改进CAR T包装的机会
必须在整个过程中对CAR T包装的任何改变进行评估：收集、制药等。
有可能使用刚性包装(以替代袋)，但刚性包装将对整个CAR T过程具有潜在更大的影响。
每个袋或容器上的独特ID可以是长期有益的，因为它可能潜在地消除对单独标签的需要(以及低温下粘附的挑战)。
本披露的涂层提供了改变或优化袋构造的方法，而不增加来自袋的较高可浸出物的风险。涂层将保持药物接触表面不变，同时对包装的稳健性做出改进。
PECVD处理的药物包装或其他器皿
如本文所描述和/或根据本文所描述的方法制备的具有钝化层或pH保护涂层的器皿可以用于接收和/或储存和/或递送化合物或组合物。该化合物或组合物可以是敏感的，例如空气敏感的、氧气敏感的、对湿度敏感的和/或对机械影响敏感的。该化合物或组合物可以是生物活性化合物或组合物，例如药物制剂或药剂，像胰岛素或包含胰岛素的组合物。可以尤其考虑含有可注射的或其他液体药物(像胰岛素)的预填充式注射器。
在另一方面，该化合物或组合物可以是生物流体、任选地体液，例如血液或血液部分。在本披露的某些方面，该化合物或组合物可以是待向需要其的受试者施用的产品，例如待注射的产品，像血液(如从供体向受体输血或将来自患者的血液再引入回到该患者中的)或胰岛素。
如本文所描述和/或根据本文所描述的方法制备的具有钝化层或pH保护涂层的器皿可以进一步用于保护在其内部空间中所容纳的化合物或组合物不受该器皿材料的表面的机械作用和/或化学作用影响。例如，它可以用于防止或减少该化合物或组合物的组分的沉淀和/或凝结或血小板活化，例如胰岛素沉淀或血液凝结或血小板活化。
它可以进一步用于例如通过防止或减少来自该器皿周围的环境的一种或多种化合物进入到该器皿的内部空间中来保护在它的内部中所容纳的化合物或组合物不受药物包装或其他器皿外面的环境影响。这种环境化合物可以是气体或液体，例如含有氧气、空气、和/或水蒸气的大气气体或液体。
参考附图，本披露的一个方面可以是一种方法，其中将阻挡涂层或层30和钝化层或pH保护涂层34直接施加或间接施加到器皿的内部壁16的至少一部分上，该器皿如生物处理袋、用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋、工艺烧瓶、样品收集管(例如血液收集管和/或封闭端部的样品收集管)；导管；比色皿；或器皿零件，例如用于接触和/或储存和/或递送化合物或组合物的柱塞尖端、活塞、塞子或密封件。
参照图1和图8，示出了根据本披露的容器10的实施例。容器10任选地使用用于制造酒箱的标准方法进行构造。酒箱通常包括在塑料袋中容纳的酒。塑料袋被保存在箱里(通常是纸板箱)，该箱提供了保护壳和刚性结构来保存该袋。酒箱及其制造方法的实例披露于美国专利号3,474,933和4,274,554以及美国专利申请公开号2012/0255971，将全部这些文献通过援引以其全文并入本文。
根据本披露的容器10的实施例包括任选地包括包装主体14和包装盖16的外部包装12，尽管整体式包装也在本披露的范围内。外部包装12优选地由廉价的刚性或半刚性材料构造，这些材料如硬纸板、塑料或软金属(例如铝)。
容器10进一步包括用于容纳液体(如高纯度溶剂(优选己烷))的密封柔性袋18。保持在外部包装12内的袋优选地由聚乙烯或具有与聚乙烯类似的物理特性的另一薄的柔性聚合物构造。柔性袋18由至少一个具有主要表面部分32的膜片20制成。
参照图8，示出了生物处理袋18，其具有三个喷口或端口24用于将材料送进或送出该袋。可以任选地将一个或多个端口24制成足够大以接收固体反应物或其他材料，而一个或多个端口24可特别地适配成引入或去除液体。端口24可以具有连接管道如52的配件50，或者管道如52可以被永久地模制在适当的位置。
膜片20可以可替代地是任意数目的不同层的包装层压件，其可以包括水蒸气密封层、支撑层、热可密封层、装饰层、打印层、衔接层等。此类层压件在包装工业中是众所周知的，并且在这里不需要详细描述。
在至少一个主要表面部分32上任选地设置从2至1000纳米(nm)厚、任选从10至200nm厚、任选从20至200nm厚、任选从20至30nm厚的阻挡涂层30。出于本披露的目的，通过透射电子显微镜法(TEM)确定SiOx涂层或层或其他阻挡涂层或层的厚度。任选地在任何实施例中，阻挡涂层30包含SiOx或基本上由其组成，其中x是从约1.5至约2.9、或1.5至约2.6、或约2、或约2.3。出于本披露的目的，x的值以及因此硅与氧的比率通过x射线光电子能谱法(通常称为XPS)来确定。任选地，可以替代地使用其他类型的阻挡层。
阻挡涂层30任选地面向内腔46，这是当阻挡层30起作用以保护膜片20不受内腔46的内容物影响时所希望的。在实施例中，膜片20在片材20的相反侧上具有第一和第二主要表面32，并且阻挡涂层30仅在第一主要表面32上，其优选地限定内部表面，如图4和5所示。任选地，阻挡涂层30与第一主要表面32同延，尽管它可以任选地延伸到密封件22中，但不一直延伸直到该密封件外部的极端侧边。
在柔性袋18的内表面上设置阻挡涂层30的另一个优点是，这在操作和运输期间稍微保护阻挡涂层30不受磨损和其他损伤。任选地在任何实施例中，每个面对的主要表面部分32至少部分涂覆有阻挡涂层30。任选地，每个面对的主要表面32都完全涂覆有阻挡涂层30，其完全包围内腔46而不间断(喷口24附近除外，该喷口可以防止柔性袋18的内容物泄漏或渗透的方式制造)。本实施例在图6中示出，并且也是图4的实施例中的选项。
在面对的主要表面部分32之间设置至少一个密封件22。本披露或附图中的参考字符22通常指示密封件。具有各种形式的密封件22更具体地被定义为如在图4中所示的面对面密封件36，如在图5和6中所示的搭接密封件34，在图7中所示的端部密封件28，以及还在图7中所示的侧密封件38。虽然端部密封件28、侧密封件38和周边密封件40通常是面对面密封件，但搭接密封件34可以可替代地在任何实施例中使用。其他密封类型和图案也可以使用，没有限制。至少一个膜片20和至少一个密封件22限定包括内腔46的柔性袋18。
阻挡涂层30任选地延伸到密封件22中。如果在组装原样的密封件中，阻挡涂层30位于所接合的相应膜片20的熔合部分48之间，则阻挡涂层30延伸到如本说明书中所定义的密封件22中。因此，图4、5和6均示出了延伸到密封件22中的阻挡涂层30。尽管也设想了在其中仅密封件一侧上的阻挡涂层延伸到该密封件中的图5和6的实施例，特别是当主要关注点是提供对氧气进入的阻挡，而不是对溶剂或其他流体内容物44流出的内部阻挡时，优选图4的实施例，其中密封件22的两侧上的阻挡涂层30延伸到该密封件中。
设想的是，如果膜片20的面对的表面是彼此直接可热密封的，则极薄且具有非常小的体积的阻挡涂层30将不阻止使用热密封或超声波密封方法来熔合相邻的膜片20。进一步设想的是，在加热或超声波密封的过程中，延伸到密封件22中的阻挡涂层30的部分将被破坏，从而允许相邻的膜片20之间直接接触。如果在密封实现之前存在阻挡涂层30，则在密封之后，该阻挡涂层仍然被视为延伸到该密封件中，无论其是否可以在成品密封件中被检测到。然而，可替代地，如众所周知的，可以通过将粘合剂置于密封在一起的表面之间来实现密封。
袋18任选地由形成三维袋的单个二维聚合物膜片制成。该实施例在图7中示出，其示出了单个片材20，其中每一侧已向内折叠，相应侧的自由端登记(register)并密封在一起以形成侧密封件38。相应端已用端部密封件28进行密封。因此，柔性袋18由通过侧密封件38以及第一和第二端部密封件28接合的单个膜片20形成。
可替代地，袋18可以由两个或更多个单独的(最初是二维的)膜片20a、20b制成，根据已知方法将这些膜片接合在一起并沿着密封件(也称为脊)22密封，以形成三维袋18，如图1所示。在本实施例中，两个片材20a和20b通过周边密封件40接合。
任选地，袋18包括可打开的喷口24，将该喷口适配成置于外部包装12的开口26内。当袋18容纳液体内容物(例如高纯度溶剂)时，希望从该袋18释放此类内容物的使用者可以打开喷口24。
如上所述，袋18由一个或多个二维聚合物膜片制成。根据本披露的一个方面，在使用一个或多个聚合物膜片来构造袋之前，优选地使用等离子体增强化学气相沉积(PECVD)将其例如在一侧或两侧上用SiOx涂层或层进行涂覆。设想的是，二维聚合物膜片例如聚乙烯是在其上施加SiOx涂层或层的最佳表面，因为与例如三维容器的内表面相比，扁平膜不太容易具有可影响SiOx涂层完整性的表面缺陷。与常规的三维SiOx涂覆的塑料容器相比，此类表面缺陷较少时，涂层不均匀、漏斑、表面缺陷和裂开的可能性或发生率较低。因此，设想的是，与常规的三维SiOx涂覆的塑料容器相比，根据本披露的容器中容纳的高纯度溶剂将具有更少的接触并且侵蚀袋18的聚合物基材的机会。
任选地，SiOx涂层可以是涂层组的一部分。例如，可以将衔接涂层或层、阻隔涂层或层以及pH保护涂层或层(本文统称为“三层涂层”)施加到该袋的柔性片材上。在三层涂层的情况下，任选地通过被夹在pH保护涂层或层与衔接涂层或层(这些涂层或层各自任选是如本说明书中定义的SiOxCy的有机层)之间而保护SiOx的阻挡涂层或层免受具有否则足够高以将其去除的pH的内容物的影响。
任选地，衔接涂层或层包含SiOxCy或SiNxCy，优选地可以由SiOxCy构成、包含其或基本上由其组成，其中x是从约0.5至约2.4且y是从约0.6至约3。任选地，衔接涂层或层34中的Si、O和C的原子比可以是：Si 100:O 50-150:C 90-200(即x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；Si100:O 70-130:C 90-200(即x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)；Si 100:O 80-120:C 90-150(即x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)；Si 100:O 90-120:C 90-140(即x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)；或Si 100:O 92-107:C 116-133(即x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)。该原子比可以通过XPS确定。考虑到没有通过XPS测量的H原子，衔接涂层或层34在一方面可由此具有式SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z是从约2至约9。典型地，衔接涂层或层34因此将含有归一化至100％碳+氧+硅的36％至41％的碳。
任选地，衔接涂层或层在组成上可以与本说明书中其他地方描述的pH保护涂层或层相似或相同，但这不是必需的。
任选地，衔接涂层或层的厚度平均在5与200nm(纳米)之间、任选地在5与100nm之间，任选地在5与20nm之间。这些厚度并不关键。通常但不一定，衔接涂层或层34将是相对薄的，因为其功能是改变基材的表面特性。任选地，通过PECVD(例如包含八甲基环四硅氧烷(OMCTS)、四甲基二硅氧烷(TMDSO)或六甲基二硅氧烷(HMDSO)的前体进料)施加衔接涂层或层。
已发现如此处定义的某些阻挡涂层或层如SiOx具有以下特征：因如本说明书中的其他地方所描述的涂覆的器皿的某些pH相对较高的内容物的侵蚀而在不到六个月内经受阻挡改进因子的显著减少，特别是在所述阻挡涂层或层直接接触所述内容物的情况下。SiOx的阻挡层或涂层被一些流体(例如，具有超过约5的pH的水性组合物)腐蚀或溶解。由于通过化学气相沉积施加的涂层可以是非常薄的-数十至数百纳米厚，所以即使是相对缓慢的腐蚀速率也可以在短于产品包装的希望保质期的时间内去除或降低阻挡层的有效性。这对于具有从4至9的pH的水性流体而言特别成问题。涂覆容器或袋的内容物的pH越高，它腐蚀或溶解SiOx涂层就越快。
pH保护涂层或层任选地提供对下面阻隔涂层或层的保护，使其免受具有从4至9的pH的袋18的内容物的影响，包括存在表面活性剂的情况。
发明人已经发现：当暴露于流体时，由聚硅氧烷前体形成的SiOxCy或SiNxCy的某些pH保护涂层或层(所述pH保护涂层或层具有大量的有机组分)不快速腐蚀，并且当流体具有在4至8或5至9范围内的pH时，实际上腐蚀或溶解得更慢。例如，在pH 8下，由前体八甲基环四硅氧烷(或OMCTS)制成的pH保护涂层或层的溶解速率相当慢。这些SiOxCy或SiNxCy的pH保护涂层或层因此可以用来覆盖SiOx的阻挡层，通过保护阻挡层不受袋中的流体影响来保持它的益处。将保护层施加在SiOx层的至少一部分上以保护SiOx层免受储存在器皿中的内容物的影响，否则内容物将与SiOx层接触。pH保护涂层或层任选地有效保持阻挡涂层或层至少六个月的时间至少基本上不因流体的侵蚀而溶解。
pH保护涂层或层38可以由以下项构成、包含以下项、或基本上由以下项组成：SiwNxCIIz(或其等效物SiOxCy)或SiwNxCIIz(或其等效物SiNxCy)，各自如先前所定义，优选SiOxCy，其中x是从约0.5至约2.4，并且y是从约0.6至约3。任选地，pH保护涂层或层286中的Si、O和C的原子比可以是：Si 100:O 50-150:C 90-200(即x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；Si100:O 70-130:C 90-200(即x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)；Si 100:O 80-120:C 90-150(即x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)；Si 100:O 90-120:C 90-140(即x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)；或Si 100:O 92-107:C 116-133(即x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)；或Si 100:O 80-130:C90-150。
如任选施加的pH保护涂层或层的厚度在10与1000nm之间；可替代地从10nm至900nm；可替代地从10nm至800nm；可替代地从10nm至700nm；可替代地从10nm至600nm；可替代地从10nm至500nm；可替代地从10nm至400nm；可替代地从10nm至300nm；可替代地从10nm至200nm；可替代地从10nm至100nm；可替代地从10nm至50nm；可替代地从20nm至1000nm；可替代地从50nm至1000nm；可替代地从50nm至800nm；任选地从50nm至500nm；任选地从100nm至200nm；可替代地从100nm至700nm；可替代地从100nm至200nm；可替代地从300nm至600nm。所述厚度在整个器皿中不需要是均匀的，并且典型地将不同于器皿各部分中的优选值。
任选地，pH保护涂层或层至少与阻挡涂层或层同延。可替代地，pH保护涂层或层可以比阻挡涂层更小延伸，这是因为流体不与缺少pH保护涂层或层的阻挡涂层的某些部分接触或很少接触。可替代地，pH保护涂层或层可以比阻挡涂层更大延伸，因为其可以覆盖没有提供阻挡涂层的区域。
pH保护涂层或层38任选地可以通过前体进料的等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加，该前体进料包含：无环硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷、硅三环、准硅三环、半硅三环、氮杂硅三环、氮杂准硅三环、氮杂半硅三环或这些前体中的任两种或更多种的组合。设想用于这种用途的一些具体的非限制性的前体包括八甲基环四硅氧烷(OMCTS)。
参照图2和3，示出了仪器100、200的替代实施例，其可用于将PECVD SiOx涂层施加到扁平柔性聚合物膜102、202(例如聚乙烯)上。优选的是，在批量制造过程中将所述涂层施加到所述聚合物膜的卷筒上。然后，可根据用于构建袋的已知方法将所述涂覆膜的卷筒分离成单独的片材。
图2和3的相应PECVD涂层仪器包括开卷机104、导辊106和108以及重卷机110，以通过处理区114在室112内运送膜102或202。通过真空泵116将室112抽真空到适当的压力。设置进气口118以引入化学气相沉积前体和反应物，从而形成SiOx或其他阻挡涂层。由交流电源122供电的不平衡磁控管120在图2的处理区114中产生等离子体。等离子体由阴极124在图3的处理区114中产生。
将PECVD涂层施加到这些膜的卷筒上的过程例如在以下文章中进行描述，这些文章通过援引以其全文并入本文：(1)L.Wood和H.Chatham,"A Comparison of SiO2 BarrierCoated Polypropylene to Other Coated Flexible Substrates[SiO2阻挡层涂覆的聚丙烯与其他涂覆的柔性基材的比较],"35.sup.th Annual Technical ConferenceProceedings[第35届年度技术会议论文集],Society of Vacuum Coaters[真空涂覆机协会](1992)；(2)J.Fahlteich,N.Schiller,M.Fahland,S.Straach,S.Gunther,和C.Brantz,"Vacuum Roll-to-Roll Technologies for Transparent Barrier Films[透明阻挡膜的真空卷到卷技术],"54.sup.th Annual Technical Conference Proceedings[第54届年度技术会议论文集],Society of Vacuum Coaters[真空涂覆机协会],芝加哥,Ill.2011年4月16-21日；以及(3)J.T.Felts,36.sup.th Annual Technical ConferenceProceedings[第36届年度技术会议论文集],Society of Vacuum Coaters[真空涂覆机协会](2011)。
器皿壁构造
任选地，药物包装210的内壁18的至少一部分包含聚合物或基本上由聚合物组成，该聚合物例如聚烯烃(例如环烯烃聚合物、环烯烃共聚物或聚丙烯)；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二酯或聚萘二甲酸乙二酯；聚碳酸酯；聚乳酸；苯乙烯类聚合物或共聚物或以上材料中的任两种或更多种的任何组合、复合物或共混物。
在至少一个实施例中，壁由乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)和超低密度聚乙烯(ULDPE)组成；或由EVA和线性低密度聚乙烯(LLDPE)组成，这增加了壁或膜的耐磨性、耐刺穿性、耐拉伸性和耐撕裂性。任选地，聚乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)可单独使用或与上述材料一起使用以增加气体阻挡。类似地，流体接触材料，特别是超低密度聚乙烯(ULDPE)，可单独使用或与上述材料一起使用。当一起用于形成药物包装、器皿、或生物处理袋或转移袋或用于CAR-T细胞疗法(包括CAR-T细胞制造或治疗)的袋的壁时，这些产生壁的膜材料每一个单独或总计的厚度可以是在0.00005”至0.5”厚度之间、更一般地在0.0005”至0.1”厚度之间、在0.005”至0.05”厚度之间、并且特别是在0.01”至0.025”厚度之间。
其他已知聚合物可单独或组合(包括与本文所述的那些聚合物组合)使用，以形成器皿的膜和壁。例如，聚对苯二甲酸乙二酯(通常缩写为PET、PETE或废弃的PETP或PET-PPET)和/或聚酰胺(PA)聚合物可用于本披露。在本披露的至少一个实施例中，产生壁的膜材料可包含一种或多种合成聚合物。例如，产生壁的膜材料可以是由脂肪族或半芳香族聚酰胺制成的合成聚合物，如通常称为尼龙的合成聚合物。尼龙是由肽键连接的重复单元构成的。在商业上，尼龙聚合物是通过使内酰胺、酸/胺或二胺(-NH2)和二酸(-COOH)的化学计量混合物的单体反应制成的。这些的混合物可以聚合在一起制造共聚物。尼龙聚合物可以与多种添加剂混合，以实现许多不同的特性变化。已发现尼龙聚合物在织物和纤维(服装、地板和橡胶增强物)、型材(模制的汽车用零件、电气设备等)和膜(主要用于食品包装)中的重要商业应用。产生壁的膜材料可以是一种或多种此类合成聚合物，或者是此类材料与其他材料的共混物。
作为任何上述实施例的任选特征，该聚合物材料可以是硅酮弹性体或热塑性聚氨酯(作为两个实例)，或适合于与血液、或与胰岛素相接触的任何材料。例如，设想使用根据任何描述的实施例的涂覆的基材用于储存胰岛素。
任选地，该药物包装包括具有包括一个或多个膜的壁的器皿，如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋。在至少一个实施例中，该壁包括多层膜。该膜被置于卷筒上。然后使用卷轴到卷轴PECVD涂覆法施加本文所述的涂层或处理，其中将涂层施加到膜的至少一侧上，如该膜或壁的内部表面。
任选地，所述药物包装或器皿是刚性容器。
任选地，所述药物包装包括注射器筒体或药筒。
任选地，所述药物包装210包括小瓶。
任选地，所述药物包装210包括泡罩包装。
任选地，所述药物包装包括安瓿。
可替代地，该器皿可以是从约1cm至约200cm、任选地从约1cm至约150cm、任选地从约1cm至约120cm、任选地从约1cm至约100cm、任选地从约1cm至约80cm、任选地从约1cm至约60cm、任选地从约1cm至约40cm、任选地从约1cm至约30cm长的一段管道，并且如下所述用探针电极对其进行处理。具体针对以上范围内的较长长度，设想的是，PECVD或其他化学气相沉积探针与器皿之间的相对运动在钝化层或pH保护涂层形成期间可以是有用的。例如，这可以通过相对于探针移动器皿或相对于器皿移动探针来完成。
在这些实施例中，设想的是，以下讨论的阻挡涂层或层可能是比将优选提供在排空的血液收集管中需要的高气体阻挡整体性更薄或更不完整的，并且因此需要长的保质期来使处于与该阻挡涂层或层相接触的液体材料储存延长的时间。
作为任何上述实施例的任选特征，该器皿可以具有中心轴线。作为任何上述实施例的任选特征，该器皿壁可以是足够柔性的以便能够在从至少基本上笔直至不大于该器皿的外径100倍的该中心轴线处的弯曲半径的范围内在20℃下弯曲至少一次，而没有使该壁破裂。作为任何上述实施例的任选特征，该中心轴线处的弯曲半径可以是例如不大于该器皿的外径90倍、或不大于该器皿的外径80倍、或不大于该器皿的外径70倍、或不大于该器皿的外径60倍、或不大于该器皿的外径50倍、或不大于该器皿的外径40倍、或不大于该器皿的外径30倍、或不大于该器皿的外径20倍、或不大于该器皿的外径10倍、或不大于该器皿的外径9倍、或不大于该器皿的外径8倍、或不大于该器皿的外径7倍、或不大于该器皿的外径6倍、或不大于该器皿的外径5倍、或不大于该器皿的外径4倍、或不大于该器皿的外径3倍、或不大于该器皿的外径2倍、不大于该器皿外径的1倍、或不大于该器皿的外径的1/2。
作为任何上述实施例的任选的特征，该器皿壁可以是由柔性材料制成的接触流体的表面。
作为任何上述实施例的任选特征，该器皿内腔可以是泵的流体流动通道。
作为任何上述实施例的任选特征，该器皿可以是容纳血液的器皿。与未涂覆有疏水层的相同类型的壁相比，该钝化层或pH保护涂层可以有效减少暴露于内表面或内部表面的血液的凝结或血小板活化。
设想的是，与血液与未改性的聚合物表面或SiOx表面相接触时的特性相比，疏水层的并入将减少血液的粘附或形成凝块的趋势。设想这个特性减少或潜在地消除对用肝素处理血液的需要，如通过减少经受要求血液从患者中去除并且然后返回到该患者的类型的手术的患者中的肝素的必要血液浓度，如当在心脏手术期间使用心肺机时。设想的是，这将通过减少由使用肝素所引起的出血并发症来减少涉及血液穿过这样药物包装或其他器皿的手术并发症。
另一个实施例可以是一种器皿，该器皿包括壁并且具有限定内腔的内表面或内部表面。该内表面或内部表面可以具有呈现疏水表面的至少部分的钝化层或pH保护涂层，该钝化层或pH保护涂层的厚度是在该内表面或内部表面上从单分子厚度至约1000nm厚，该钝化层或pH保护涂层是有效减少暴露于该内表面或内部表面的血液的凝结或血小板活化。
这种器皿的若干非限制性实例是输血袋、其中已收集了样品的血液样品收集器皿、心肺机的管道、柔性壁的血液收集袋、或用来在手术过程中收集患者的血液并且将该血液再引入到该患者的脉管系统中的管道。如果该器皿包括用于泵送血液的泵，则特别适合的泵可以是离心泵或蠕动泵。该器皿可以具有壁；该壁可以具有限定内腔的内表面或内部表面。该壁的内表面或内部表面可以具有保护层的至少部分的钝化层或pH保护涂层，该至少部分的钝化层或pH保护涂层任选地还呈现疏水表面。该钝化层或pH保护涂层可以薄至单分子厚度或厚至约1000nm。任选地，该器皿可以容纳布置在内腔内与疏水层相接触的能够返回到患者血管系统的血液。
实施例可以是容纳血液的器皿，该器皿包括壁并且具有限定内腔的内表面或内部表面。该内表面或内部表面可以具有任选地还呈现疏水表面的至少部分的钝化层或pH保护涂层。该钝化层或pH保护涂层还可以包含SiOxCy或基本上由SiOxCy组成，其中x和y如在本说明书中所定义。该器皿容纳布置在内腔内与疏水涂层或层相接触的能够返回到患者血管系统的血液。
可以在有效在基材上形成疏水钝化层或pH保护涂层的条件下进行一个实施例。任选地，该钝化层或pH保护涂层的疏水特征可以通过设定气态反应物中的氧化气体与有机硅前体的比率和/或通过设定用于产生等离子体的电功率来设定。任选地，该钝化层或pH保护涂层可以具有比未涂覆的表面更低的润湿张力，任选地润湿张力是从20至72达因/cm、任选地从30至60达因/cm、任选地从30至40达因/cm、任选地34达因/cm。任选地，该钝化层或pH保护涂层可以是比未涂覆的表面更具疏水性。
在任选实施例中，该器皿可以具有至少2mm、或至少4mm的内径。
作为任何上述实施例的任选特征，该器皿可以是管。
作为任何上述实施例的任选特征，该内腔可以具有至少两个开口端。
任选地，该药物包装包括具有包括一个或多个膜的壁的器皿，如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋。在至少一个实施例中，该壁包括多层膜。该膜被置于卷筒上。然后使用卷轴到卷轴PECVD涂覆法(亦称卷到卷法)施加本文所述的涂层或处理，其中将涂层施加到膜的至少一侧上，如膜或壁的内部表面上。膜的制作可以使用全卷到卷(R2R)法通过例如以下方式实现：(i)在一台或多台机器的离散工艺配置中，其中可将每个步骤(例如，如果施加一个或多个涂层或层，则每个涂层或层)串联或按顺序施加在单独的卷到卷机构上，或(ii)在内联工艺配置中，其中同时或按顺序将所有步骤(例如，每个涂层或层)全部施加在一台机器中。主要区别在于用于实现最终成品卷筒产品的机器的数量(起始卷筒和成品卷筒对)。
在任何实施例中用于该膜、壁、或器皿的涂层体系的实施例是至少一个衔接涂层或层、至少一个阻挡涂层或层、以及至少一个pH保护涂层或层，并且在任何实施例中呈现。该涂层或层组有时被称为“三层涂层”，其中SiOx的阻挡涂层或层通过被夹在pH保护涂层或层与衔接涂层或层(这些涂层或层各自是如本说明书中定义的SiOxCy的有机层)之间而受保护免受具有否则足以将其去除的高pH的内容物的影响。
将理解的是，并非三层涂层的全部三个层将是必须存在的，这取决于应用和所使用的材料，并且可以包括或不包括任何一个或多个此类涂层，或将其与一个或多个其他涂层或层组合，同时保持在本披露的实施例中。衔接涂层或层是任选的，因为阻挡涂层或层可以任选地直接施加于瓶210的壁上。pH保护涂层或层是任选的，因为如果内腔不容纳任何倾向于侵蚀阻挡涂层或层的液体内容物，则不需要使用该pH保护涂层或层。对于这些替代实施例，下面对应的单个涂层或层的描述是适用的。
作为另一实施例，可以直接使用PECVD在器皿的内部表面上施加pH保护涂层。作为另一实施例，pH保护涂层可以是器皿的内部表面上的唯一涂层。pH保护涂层可阻断来自壁的可提取物/可浸出物。pH保护涂层还可提供气体阻挡特性。pH保护涂层在被拉伸后还可以保持其气体阻挡特性和可提取物阻断特性。
重要的是，对来自器皿(例如，一次性生物处理袋)的构造聚合物材料的可提取物/可浸出物进行表征。Irgafos 168是存在于用于形成生物处理袋的许多聚合物中的常见抗氧化剂添加剂，其对细胞生长高度有害。产生自Irgafos 168的可提取物可为Irgafos 168(质量：647.46)、Irgafos 168氧化物(质量：663.46)和Irgafos 168氧化物三甲基胺(TEA)(质量：764.57)。这些组分可以通过LC-MS光谱法进行表征。
本说明书中提供了任何实施例中的该三层涂层的具体实例。相应层的以nm计的设想厚度(括号内为优选范围)在三层厚度表中给出。
Figure BDA0003247052820000741
三层涂层组包括作为第一层的粘附或衔接涂层或层，其改进阻挡涂层或层与COP基材的粘附性。还据信，粘附或衔接涂层或层减轻阻挡涂层或层288上的应力，使得阻挡层不易受到由热膨胀或收缩或机械冲击造成的损坏。还据信，该粘附或衔接涂层或层将阻挡涂层或层与COP基材之间的缺陷分离。这种情况的发生据信是因为在施加粘附或衔接涂层或层时可能形成的任何针孔或其他缺陷在施加阻挡涂层或层时往往不是连续的，因此一个涂层中的针孔或其他缺陷不与其他涂层中的缺陷对齐。该粘附或衔接涂层或层具有作为阻挡层的一些功效，因此即使存在提供延伸穿过阻挡涂层或层的泄露路径的缺陷，也被粘附或衔接涂层或层阻断。
三层涂层组包括作为第二层的阻挡涂层或层，其提供对已经渗透COP壁的氧气的阻挡。阻挡涂层或层也是通过内腔的内容物提取瓶壁214的组分的阻挡物。
三层涂层组包括作为第三层的pH保护涂层或层，其提供对下面的阻挡涂层或层的保护，以使其免受注射器内容物的影响，包括存在表面活性剂的情况。
三层涂层组中的每个层的特征进一步在以下进行描述。
衔接涂层或层
衔接涂层或层具有至少两个功能。衔接涂层或层的一个功能是改进阻挡涂层或层对基材、特别是热塑性基材的粘附。例如，衔接涂层或层(也被称为粘附层或涂层)可以被施加到基材上，并且阻挡层可以被施加到粘附层上以便改进阻挡层或涂层对基材的粘附。
已发现衔接涂层或层的另一个功能：施加在阻挡涂层或层下方的衔接涂层或层可以改进施加在阻挡涂层或层之上的pH保护涂层或层的功能。
衔接涂层或层可以由SiOxCy构成、包含其或基本上由其组成，其中x在0.5与2.4之间，并且y在0.6与3之间。可替代地，可以将原子比表示为式SiwOxCy，衔接涂层或层中的Si、O和C的原子比是如下若干选项：
Si 100:O 50-150:C 90-200(即w＝1，x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；
Si 100:O 70-130:C 90-200(即w＝1，x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即w＝1，x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即w＝1，x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)，或者
Si 100:O 92-107:C 116-133(即w＝1，x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)
该原子比可以通过XPS确定。考虑到没有通过XPS测量的H原子，衔接涂层或层在一方面可由此具有式SiwOxCyHz(或其等效物SiOxCy)，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z是从约2至约9。典型地，衔接涂层或层因此将含有归一化至100％碳+氧+硅的36％至41％的碳。
任选地，衔接涂层或层在组成上可以与本说明书中其他地方描述的pH保护涂层或层相似或相同，但这不是必需的。
衔接涂层或层通常设想为从5nm至100nm厚，优选地从5至20nm厚，特别是如果通过化学气相沉积施加。这些厚度并不关键。通常但不一定，衔接涂层或层将是相对薄的，因为其功能是改变基材的表面特性。
阻挡涂层或层
在填充式药物包装或其他器皿210中，阻挡涂层或层30可以位于热塑性内壁16的内表面或内部表面与流体材料40之间。SiOx阻挡涂层或层286可以由热塑性内壁16支撑。阻挡涂层或层286可以具有这样的特征：在小于六个月内由于被流体材料40侵蚀而遭受阻挡改进因子可测量地减小。可以在任何实施例中使用如在本说明书中的其他地方或在美国专利号7,985,188或PCT/US 2014/023813中描述的阻挡涂层或层286。使用卷轴到卷轴PECVD涂覆法施加氧化硅涂层，其中将涂层施加到膜的至少一侧上。
与未涂覆的容器(在其他方面与药物包装或其他器皿210相同)相比，阻挡涂层或层30可以有效减少大气气体进入内腔18中。在本说明书中定义的任何实施例的阻挡涂层或层(除非在特定情况下另外规定)是任选地如美国专利号7,985,188或PCT/US 2014/023813中所指明的那样通过PECVD来施加的。
该阻挡涂层或层的阻挡改进因子(BIF)可以通过以下方法来确定：提供两组相同的容器；将阻挡涂层或层添加至一组容器上；测试具有阻挡涂层或层的容器的阻挡特性(如以毫克/分钟计的除气速率或另一种适合的量度)；对缺乏阻挡涂层或层的容器做相同测试；并且取具有阻挡涂层或层的材料对比不具有阻挡涂层或层的材料的特性的比率。例如，如果穿过该阻挡涂层或层的除气速率是不具有阻挡涂层或层的除气速率的三分之一，则该阻挡涂层或层具有3的BIF。
该阻挡涂层或层任选地可以被表征为“SiOx”涂层，并且含有硅、氧和任选地其他元素，其中x(氧原子与硅原子的比率)可以是从约1.5至约2.9、或1.5至约2.6、或约2。x的这些可替代定义适用于本说明书中的术语SiOx的任何使用。该阻挡涂层或层可以被例如施加到药物包装或其他器皿的内部上，该药物包装或其他器皿例如样品收集管、注射器筒体、小瓶或另一种类型的器皿。
阻挡涂层或层30包含SiOx或基本上由其组成，厚度为从2nm至1000nm，SiOx阻挡涂层或层30具有面向内腔18的内部表面和面向内壁16的外表面。与未涂覆的药物包装210相比，阻挡涂层或层30可以有效减少大气气体进入内腔18。例如，一种适合的阻挡组成可以是其中x是2.3的阻挡组成。
例如，可以按以下厚度施加任何实施例的阻挡涂层或层(如30)：至少2nm、或至少4nm、或至少7nm、或至少10nm、或至少20nm、或至少30nm、或至少40nm、或至少50nm、或至少100nm、或至少150nm、或至少200nm、或至少300nm、或至少400nm、或至少500nm、或至少600nm、或至少700nm、或至少800nm、或至少900nm。阻挡涂层或层可以是最高达1000nm、或至多900nm、或至多800nm、或至多700nm、或至多600nm、或至多500nm、或至多400nm、或至多300nm、或至多200nm、或至多100nm、或至多90nm、或至多80nm、或至多70nm、或至多60nm、或至多50nm、或至多40nm、或至多30nm、或至多20nm、或至多10nm、或至多5nm厚。明确设想了由上文表示的任何一个最小厚度加上任何一个等于或大于上文表示的最大厚度构成的具体厚度范围。可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量SiOx或其他阻挡涂层或层的厚度，并且可以通过X射线光电子能谱法(XPS)来测量它的组成。本文描述的钝化层或pH保护涂层可以被施加到由塑料或玻璃制成的各种各样的药物包装或其他器皿上，例如施加到塑料管、小瓶以及注射器上。
傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱可以提供关于PECVD施加的阻挡涂层的另外的信息或细节。图9-18提供了对于阻挡涂层到塑料或聚合物膜上的1X(或单)处理的FTIR吸收光谱。图19-27提供了对于阻挡涂层到塑料或聚合物膜上的2X(或双)处理的FTIR吸收光谱。
钝化层或pH保护涂层
可以例如通过PECVD将SiOxCy钝化层或pH保护涂层34直接或间接地施加到阻挡涂层或层30上，如此该钝化层或pH保护涂层可以在成品中位于阻挡涂层或层30与流体材料40之间。钝化层或pH保护涂层34可以具有面向内腔18的内部表面和面向阻挡涂层或层30的内部表面的外表面。钝化层或pH保护涂层34可以由热塑性内壁16支撑。在一个非限制性实施例中，钝化层或pH保护涂层34可以由于被流体材料40侵蚀而有效保持阻挡涂层或层30至少六个月的时间至少大致上不溶解。
任选地，例如可以通过PECVD将SiOxCy钝化层或pH保护涂层直接施加在器皿的内部表面上。
任选地，SiOxCy钝化层或pH保护涂层可以是器皿的内部表面上的唯一PECVD涂层。
任选地，该钝化层或pH保护涂层可以由SiwOxCyHz(或它的等效物SiOxCy)或SiwNxCyHz(或它的等效物SiNxCy)构成，各自如在本说明书中所定义。考虑到H原子，因此在一方面该钝化层或pH保护涂层可以具有式SiwOxCyHz或它的等效物SiOxCy，例如其中w是1，x是从约0.5至约2.4，y是从约0.6至约3，并且z(如果定义的话)是从约2至约9。
该原子比可以通过XPS(X射线光电子能谱法)确定。XPS不检测氢原子，所以当通过XPS确定原子比时，习惯上从所述公式中省略掉氢。因此，该公式可以典型地表示为SiwOxCy，其中w是1，x是从约0.5至约2.4，并且y是从约0.6至约3，其中对z不加以限制。
]“润滑层和/或钝化层或pH保护涂层”中的Si、O和C的原子比可以是如下若干选项：
Si 100:O 50-150:C 90-200(即w＝1，x＝0.5至1.5，y＝0.9至2)；
Si 100:O 70-130:C 90-200(即w＝1，x＝0.7至1.3，y＝0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即w＝1，x＝0.8至1.2，y＝0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即w＝1，x＝0.9至1.2，y＝0.9至1.4)，或者
Si 100:O 92-107:C 116-133(即w＝1，x＝0.92至1.07，y＝1.16至1.33)
典型地，此种涂层或层将含有归一化至100％碳+氧+硅的36％至41％的碳。可替代地，该钝化层或pH保护涂层可以具有如通过X射线光电子光谱法(XPS)所确定的、归一化为100％碳、氧和硅的小于50％碳和大于25％硅的原子浓度。可替代地，原子浓度可以是从25％至45％碳、25％至65％硅、以及10％至35％氧。可替代地，原子浓度可以是从30％至40％碳、32％至52％硅、以及20％至27％氧。可替代地，原子浓度可以是从33％至37％碳、37％至47％硅、以及22％至26％氧。
任选地，如通过X射线光电子能谱法(XPS)所确定的、针对100％的碳、氧和硅归一化的，保护层中碳的原子浓度可以大于有机硅前体的原子式中的碳的原子浓度。例如，设想了以下实施例，其中碳的原子浓度增大了从1至80原子百分比、可替代地从10至70原子百分比、可替代地从20至60原子百分比、可替代地从30至50原子百分比、可替代地从35至45原子百分比、可替代地从37至41原子百分比。
任选地，与有机硅前体相比，该钝化层或pH保护涂层中的碳与氧的原子比可以增加，和/或与有机硅前体相比，氧与硅的原子比可以减小。
任选地，该钝化层或pH保护涂层可以具有如通过X射线光电子光谱法(XPS)所确定的、归一化为100％的碳、氧和硅的比进料气体的原子式中的硅原子浓度小的硅原子浓度。例如，设想了以下实施例，其中硅的原子浓度降低了从1至80原子百分比、可替代地从10至70原子百分比、可替代地从20至60原子百分比、可替代地从30至55原子百分比、可替代地从40至50原子百分比、可替代地从42至46原子百分比。
作为另一选项，设想了可以通过总式表征的钝化层或pH保护涂层，其中与有机硅前体的总式相比，原子比C:O可以增加和/或原子比Si:O可以降低。
如通过X射线反射率(XRR)所确定，该钝化层或pH保护涂层可以具有在1.25与1.65g/cm3之间、可替代地在1.35与1.55g/cm3之间、可替代地在1.4与1.5g/cm3之间、可替代地在1.4与1.5g/cm3之间、可替代地在1.44与1.48g/cm3之间的密度。任选地，有机硅化合物可以是八甲基环四硅氧烷，并且钝化层或pH保护涂层可以具有这样的密度：该密度可以高于在相同PECVD反应条件下由作为有机硅化合物的HMDSO制成的钝化层或pH保护涂层的密度。
该钝化层或pH保护涂层任选地可以具有从约2至约9、任选地从约6至约8、任选地从约6.4至约7.8的RMS表面粗糙度值(通过AFM测量)。通过AFM测量的该钝化层或pH保护涂层的Ra表面粗糙度值可以是从约4至约6、任选地从约4.6至约5.8。通过AFM测量的该钝化层或pH保护涂层的Rmax表面粗糙度值可以是从约70至约160、任选地从约84至约142、任选地从约90至约130。
包括钝化层或pH保护涂层34的构造(如果被流体材料40直接接触)的腐蚀、溶解或浸出的速率(相关概念的不同名称)可以小于阻挡涂层或层30(如果被流体材料40直接接触)的腐蚀、溶解或浸出的速率。
钝化层或pH保护涂层34可以有效隔离或保护阻挡涂层或层30不受流体材料40影响至少保持足够的时间以允许该阻挡涂层或层在药物包装或其他器皿210的保质期期间充当阻挡物。
任选地，钝化层或pH保护涂层34的FTIR吸收光谱可以具有以下两项之间的大于0.75的比率：通常位于约1000与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅；与通常位于约1060与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。可替代地，在任何实施例中，此比率可以是至少0.8、或至少0.9、或至少1.0、或至少1.1、或至少1.2。可替代地，在任何实施例中，此比率可以是至多1.7、或至多1.6、或至多1.5、或至多1.4、或至多1.3。这里所述的任何最小比率可以与这里所述的任何最大比率相组合。
任选地，该钝化层或pH保护涂层在不存在药剂的情况下可以具有非油性外观。在一些情况下已观察这种外观将有效的钝化层或pH保护涂层与润滑层区分开，在一些情况下已观察到该润滑层具有油性(即，光亮的)外观。
任选地，在40℃下由用浓硝酸调节至pH 8并且含有0.2wt.％聚山梨醇酯-80表面活性剂的稀释在注射用水中的50mM磷酸钾缓冲剂引起的硅溶解速率(在不存在药剂的情况下测量以避免溶解试剂改变)可以是小于170ppb/天。(聚山梨醇酯-80是药物制剂的常见成分，例如作为
Figure BDA0003247052820000811
从特拉华州威尔明顿的有利凯玛美洲有限责任公司(UniqemaAmericas LLC,Wilmington Delaware)可获得。)如将从工作实例中看出，可以通过确定从器皿浸出到器皿内容物中的总硅来测量硅溶解速率，并且不在源自钝化层或pH保护涂层34、润滑层287、阻挡涂层或层30或存在的其他材料的硅之间进行区分。
任选地，该硅溶解速率可以是小于160ppb/天、或小于140ppb/天、或小于120ppb/天、或小于100ppb/天、或小于90ppb/天、或小于80ppb/天。任选地，在图7至图9的任何实施例中，该硅溶解速率可以是大于10ppb/天、或大于20ppb/天、或大于30ppb/天、或大于40ppb/天、或大于50ppb/天、或大于60ppb/天。这里所述的任何最小速率可以与这里所述的任何最大速率相组合。
任选地，当从器皿溶解到pH为8的测试组合物中时，该钝化层或pH保护涂层和阻挡涂层或层的总硅含量可以是小于66ppm、或小于60ppm、或小于50ppm、或小于40ppm、或小于30ppm、或小于20ppm。
任选地，包装的计算保质期(总Si/Si溶解速率)可以是大于六个月、或大于1年、或大于18个月、或大于2年、或大于21/2年、或大于3年、或大于4年、或大于5年、或大于10年、或大于20年。任选地，包装的计算保质期(总Si/Si溶解速率)可以是小于60年。
这里所述的任何最小时间可以与这里所述的任何最大时间相组合。
能以许多不同的方式施加本说明书中描述的pH保护涂层或层。例如，可以使用美国专利号7,985,188中描述的低压PECVD工艺。对于另一个实例，代替使用低压PECVD，可采用大气PECVD来沉积pH保护涂层或层。对于另一个实例，所述涂层可以被简单地蒸发并且允许沉积在待保护的SiOx层上。对于另一个实例，可以将所述涂层溅射在待保护的SiOx层上。对于还另一个实例，pH保护涂层或层可以从用于冲洗或洗涤SiOx层的液体介质施加。
钝化涂层或保护层的O-参数或P-参数
钝化层或pH保护涂层34任选地可以具有用衰减全反射(ATR)测量的小于0.4的O-参数，测量如下：
Figure BDA0003247052820000831
在美国专利号8,067,070中定义了O-参数，所述专利要求了最广泛地从0.4至0.9的O-参数值。O-参数可以由物理分析FTIR振幅对比波数曲线图以找到以上表达式的分子和分母来测量，所述图与美国专利号8,067,070的图13相同，不同之处在于注释示出波数和吸光度尺度的插入来达成.0424的在1253cm-1处的吸光度和0.08的在1000至1100cm-1处的最大吸光度，从而产生0.53的计算O-参数。O-参数还可以由数字波数与吸光度数据来测量。
美国专利号8,067,070依赖于仅用HMDSO和HMDSN(它们都是非环状硅氧烷)进行的实验宣称其所要求保护的O-参数范围提供了优越的钝化层或pH保护涂层。出人意料的是，诸位发明人已发现：如果PECVD前体是环状硅氧烷(例如OMCTS)，使用OMCTS的在美国专利号8,067,070所要求保护的范围之外的O-参数可以提供比在美国专利号8,067,070中使用HMDSO获得的结果更好的结果。
可替代地，O-参数可以具有从0.1至0.39、或从0.15至0.37、或从0.17至0.35的值。
本披露的甚至另一方面可以是如刚才所描述的复合材料，其中钝化层或pH保护涂层示出用衰减全反射(ATR)测量的小于0.7的N-参数，测量如下：
Figure BDA0003247052820000832
该N-参数也被描述在美国专利号8,067,070中并且可以类似于O-参数进行测量，除了使用了两个特定波数处的强度–这些波数都不是一个范围。美国专利号8,067,070要求具有0.7至1.6的N-参数的钝化层或pH保护涂层。此外，如上所述，诸位发明人采用具有低于0.7的N-参数的钝化层或pH保护涂层34制造了更好的涂层。可替代地，该N-参数可以具有0.3至低于0.7、或从0.4至0.6、或从至少0.53至低于0.7的值。
表面涂层和层
其他前体和方法可以用于施加pH保护涂层或层或者钝化处理。类似地，除以上所述的pH保护涂层或层之外，或者作为pH保护涂层或层的替代物，这些还可以用作单独的表面涂层或层。为了适应后一种格式，这些层和涂层在本文中被称为表面层和涂层，但在本文中可描述为钝化或pH保护处理。例如，可以使用六亚甲基二硅氮烷(HMDZ)作为前体。HMDZ具有在它的分子结构中不含有氧的优点。设想这种钝化处理是用HMDZ对SiOx阻挡层进行表面处理。为了减缓和/或消除二氧化硅涂层在硅烷醇键合位点处的分解，该涂层必须被钝化。设想的是，用HMDZ对表面进行钝化(并且任选地施加HMDZ衍生的涂层的几个单层)将导致表面对抗溶解的韧化，从而导致减少的分解。设想的是，HMDZ将与二氧化硅涂层中存在的-OH位点反应，导致NH3释放以及S-(CH3)3与硅键合(设想的是，氢原子将释放并且与来自HMDZ的氮键合以产生NH3)。
设想的是，这种HMDZ钝化可以通过若干可能的途径来实现。
一种设想的途径是在环境温度下HMDZ的脱水/气化。首先，例如使用六亚甲基二硅氧烷(HMDSO)沉积SiOx表面。然后将由此涂覆的二氧化硅表面与HMDZ蒸气反应。在实施例中，一旦该SiOx表面被沉积到感兴趣的制品上，就保持真空。泵出该HMDSO和氧气并且达到基础真空。一旦达到基础真空，在从毫托范围至数托的压力下使HMDZ蒸气在二氧化硅表面(如在感兴趣的部分上所涂覆的)之上流动。然后泵出该HMDZ(连同所得的反应副产物NH3)。可以监测气流中的NH3的量(用残余气体分析器——RGA——作为实例)并且当不再检测到NH3时，反应完成。然后将该部分排出到大气中(连同洁净干燥气体或氮气)。然后发现所得表面已被钝化。设想的是，这个方法任选地可以在不形成等离子体的情况下完成。
可替代地，在形成该SiOx阻挡涂层或层之后，可以在该HMDZ脱水/气化之前打破真空。然后可以在用于形成该SiOx阻挡涂层或层的相同仪器或不同仪器中进行该HMDZ的脱水/气化。
还设想在高温下的HMDZ脱水/气化。以上方法可以可替代地在超过室温最高达约150℃的高温下进行。通过构造涂覆部分的材料来确定最高温度。应该选择将不会使正被涂覆的部分变形或以另外的方式损害其的上限温度。
还设想有等离子体辅助的HMDZ脱水/气化。在进行脱水/气化的任何以上实施例之后，一旦该HMDZ蒸气进入该部分，就产生了等离子体。该等离子体功率可以在从几瓦特至100以上瓦特的范围内(如用于沉积SiOx的类似功率)。以上不限于HMDZ并且可以适用于将与氢反应的任何分子，例如在本说明书中描述的任何含氮前体。
施加pH保护涂层或层的另一种方式是施加无定形碳或碳氟化合物涂层(或氟化烃涂层)或这两种的组合作为pH保护涂层或层。
无定形碳涂层可以使用饱和烃(例如甲烷或丙烷)或不饱和烃(例如乙烯、乙炔)作为用于等离子体聚合的前体通过PECVD来形成。碳氟化合物涂层(或氟化烃涂层)可以衍生自碳氟化合物(例如，六氟乙烯或四氟乙烯)。任一类型的涂层、或两者的组合可以通过真空PECVD或大气压PECVD来沉积。
进一步设想的是，氟硅前体可以用于在SiOx阻挡层之上提供pH保护涂层或层。这可以通过使用氟化硅烷前体(如六氟硅烷)作为前体并使用PECVD工艺来进行。所得涂层也将被预期是非润湿的涂层。
进一步设想的是，在本说明书中描述的pH保护涂层或层方法的任何实施例还可以在不使用待涂覆以容纳等离子体的制品的情况下进行。
设想用于保护或钝化SiOx阻挡层的又另一种涂覆方式是使用聚酰胺胺表氯醇树脂涂覆该阻挡层。例如，阻挡涂覆部分可以在流体聚酰胺胺表氯醇树脂熔融物、溶液或分散体中浸涂，并且通过在60℃与100℃之间的温度下的高压灭菌或其他加热来固化。设想的是，聚酰胺胺表氯醇树脂涂层可以优先地在5-8之间pH的水性环境中使用，因为已知这类树脂在处于那个pH范围中的纸张中提供高湿强度。湿强度是保持长时间段经受完全水浸泡的纸张的机械强度的能力，所以设想的是在SiOx阻挡层上的聚酰胺胺表氯醇树脂涂层将对在水性介质中的溶解具有类似的抗性。还设想的是，因为聚酰胺胺表氯醇树脂对纸张赋予了润滑性改进，所以它还将以在由例如COC或COP制成的热塑性表面上的涂层的形式提供润滑性。
用于保护SiOx层的还另一种方法是将聚氟烷基醚的液体施加涂层作为pH保护涂层或层施加，之后是大气压等离子体固化pH保护涂层或层。例如，设想的是，本说明书中描述的以商标
Figure BDA0003247052820000861
实践的方法可用于提供也是润滑层的pH保护涂层或层，因为
Figure BDA0003247052820000862
常规用于提供润滑性。
表面层和涂层以及pH保护或钝化涂层和层在本文中被描述为保护SiOx层或涂层；但是，对于本披露的实施例，这不是必需的。这些表面层和涂层以及这些pH保护或钝化涂层和层可直接施加到器皿或容器如膜或袋的壁的表面或其他表面上。
优选的药物接触表面包括提供柔性同时保持本文所述的涂层或层的希望特征的涂层或层，这些特征包括但不限于防潮性、抗劣化性、相容性等。特别感兴趣的是可提供下表面、壁、或膜的1X、10X、100X或更大的拉伸和伸长而没有不利地减少本文所述涂层或层的希望特征的涂层或层，这些特征包括但不限于防潮性、抗劣化性、相容性等。因此，虽然本披露的实施例提供了一个或多个这样的涂层和层，但是可以在本披露的范围和广度内设想其他涂层和层。
在本披露的具体实施例中，将此种药物接触表面涂层或层施加到包含一种或多种合成聚合物的膜材料上。例如，产生壁的膜材料可以是由脂肪族或半芳香族聚酰胺制成的合成聚合物，如通常称为尼龙的合成聚合物。尼龙是由肽键连接的重复单元构成的。在商业上，尼龙聚合物是通过使内酰胺、酸/胺或二胺(-NH2)和二酸(-COOH)的化学计量混合物的单体反应制成的。这些的混合物可以聚合在一起制造共聚物。尼龙聚合物可以与多种添加剂混合，以实现许多不同的特性变化。已发现尼龙聚合物在织物和纤维(服装、地板和橡胶增强物)、型材(模制的汽车用零件、电气设备等)和膜(主要用于食品包装)中的重要商业应用。产生壁的膜材料可以是一种或多种此类合成聚合物，或者是此类材料与其他材料的共混物。
在至少一个实施例中，药物包装或器皿，例如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋，包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
·在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；和/或
·在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述SiOx的阻挡涂层或层上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或者pH保护涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
·以下项中的任一项或组合的表面层或涂层：
基于硅的阻挡涂层体系；
无定形碳涂层；
碳氟化合物涂层；
直接氟化；
抗刮擦/抗静电涂层；
抗静电涂层；
聚合物中的抗静电添加剂化合物；
聚合物中的氧清除添加剂化合物；
聚合物中的着色剂添加剂化合物；
或聚合物中的抗氧化添加剂化合物
其中所述涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性和/或所述涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物和/或所述涂层能够在拉伸/伸长条件下保持本文所描述的其希望的特征。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，所述涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性和/或所述涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物和/或在所述涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后，所述涂层能够保持其阻断特性。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性，并且在拉伸/伸长之后保持阻断特性。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性，并且在被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后保持阻断特性。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物，并在被拉伸/伸长之后保持阻断特性。
在至少一个实施例中，在药物包装或器皿的内部表面上，涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物，并且在涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后保持阻断特性。
在至少一个实施例中，药物包装或器皿是例如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋，其包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
·在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；以及
·在所述SiOx阻挡涂层或层上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或pH保护涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
其中当涂层和其下方表面没有被拉伸时或被拉伸/伸长之后，涂层有效地阻断了来自基材及其上任何涂层的可提取物/可浸出物。
在至少一个实施例中，药物包装或器皿是例如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋，其包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
·在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；以及
·在所述SiOx阻挡涂层或层上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或pH保护涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
其中在涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地25％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后，涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物。
在至少一个实施例中，药物包装或器皿是例如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋，其包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；以及
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或pH保护涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
其中在涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地25％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后，涂层有效地阻断了来自基材的可提取物/可浸出物。
任选地，所述器皿是柔性且可拉伸的。
任选地，希望限制所述器皿例如袋的至少一部分的拉伸，以便获得最佳特性，如密封、阻断或阻挡特性。设想的是，任何支撑结构可以用于此目的，例如任何刚性支撑结构，如框架、刚性箱、酒箱型结构。
PECVD仪器
在美国专利号7,985,188中描述的低压PECVD方法可以用来提供本说明书中描述的阻挡涂层或层、润滑涂层或层、和/或钝化层或pH保护涂层。参照本发明图1，以下给出该方法的简单概况。
适合于本目的的PECVD仪器或涂覆台60包括器皿架50、由探针108限定的内电极、外电极160、以及电源162。置于器皿架50上的预组件12限定了等离子体反应室，该等离子体反应室任选地可以是真空室。任选地，可以供应真空源98、反应气体源144、气体进料(探针108)或这些中的两种或更多种的组合。
该PECVD仪器可以被用于大气压PECVD，在该情况下由预组件12限定的等离子体反应室不需要用作真空室。
参照图14，器皿架50包括进气口端口104，该气体入口端口用于将气体运送到置于开口82上的预组件12中。进气口端口104可以具有例如通过至少一个O型环106、或串联的两个O型环、或串联的三个O型环提供的滑动密封件，当探针108插入穿过进气口端口104时，所述滑动密封件可以置于抵靠在圆柱形探针108上。探针108可以是在它的远端110处延伸至气体递送端口的进气口导管。图示的实施例的远端110可以被插入在预组件12中的适当深度处以用于提供一种或多种PECVD反应物和其他前体进料或工艺气体。
图9示出例如可用于所有图示的实施例的涂覆台60的额外任选细节。涂覆台60还可以在它的通向压力传感器152的真空管线576中具有主真空阀574。手动旁路阀578可以被提供在旁路管线580中。通气阀582控制通气口404处的流量。
可以通过调节通过主反应物进料管线586的流量的主反应物气体阀584来控制PECVD气体或前体源144的流出。气体源144的一个部件可以是包含前体的有机硅液体贮存器588。贮存器588的内容物可以通过有机硅毛细管管线590吸入，所述有机硅毛细管管线任选地可以以适合的长度提供以提供所希望的流速。可以通过有机硅关闭阀592来控制有机硅蒸气的流量。可以从通过压力管线618连接至顶部空间614上的压力源616(如压缩空气)向液体贮存器588的顶部空间614施加压力(例如在0-15psi(0至78cm Hg)范围内的压力)以建立独立于大气压力(以及其中的波动)的可重复的有机硅液体递送。贮存器588可以被密封并且毛细管连接620可以是处于贮存器588的底部以确保仅纯净的有机硅液体(不是来自顶部空间614的压缩气体)流过毛细管590。如果必要或希望的话，任选地可以将有机硅液体加热至高于环境温度以使有机硅液体蒸发，从而形成有机硅蒸气。为了完成这种加热，所述仪器可以有利地包括从所述前体贮存器的出口到尽可能接近进入注射器的进气口处的加热递送管线。例如当进料OMCTS时，预加热可以是有用的。
氧化剂气体可以经由氧化剂气体进料管线596从氧化剂气体罐594提供，所述氧化剂气体进料管线由质量流量控制器598控制并且提供有氧化剂关闭阀600。
任选地在任何实施例中，可以提供其他前体、氧化剂和/或载气贮存器如602来为特别的沉积方法供应额外的材料(如果需要)。每个这样的贮存器如602可以具有适当的进料管线604和关闭阀606。
处理台60可以包括电极160，该电极由射频电源供应器162供给用于在加工过程中提供用于在预组件12内产生等离子体的电场。在此实施例中，探针108可以是导电的并且可以接地，从而在预组件12内提供对电极。可替代地，在任何实施例中，外电极160可以接地并且探针108可以被直接连接至电源162上。
外电极160可以是一般圆柱形或一般U形的细长通道。每个实施例可以具有一个或多个侧壁(如164和166)和任选地顶端168，该顶端被紧密接近地布置在预组件12周围。
设备
用于形成PECVD涂层或层的PECVD仪器
PECVD仪器，适合于施加本说明书中描述的任何PECVD涂层或层(具体包括衔接涂层或层289、阻挡涂层或层288、或者pH保护涂层或层286)的系统和前体材料，描述于美国专利号7,985,188中，将其通过援引并入本文。
在图28中提供了这些条件的概述，该图示出了适配成制造此种器皿的器皿处理系统。具有壁214的器皿可被运送到衔接涂覆机302，其是用于在壁的内部表面上施加衔接涂层或层的合适仪器，如美国专利号7,985,188中描述的PECVD仪器。
任选地，然后这些器皿可被运送到阻挡涂覆机304，其是用于在壁的内部表面上施加阻挡涂层或层的合适仪器，如美国专利号7,985,188或PCT/US 2014/023813中描述的PECVD仪器。
然后可将这些器皿运送到pH保护涂覆机306，其是用于在壁的内部表面上施加pH保护涂层或层的合适仪器，如美国专利号7,985,188或PCT/US 2014/023813中描述的PECVD仪器。然后这完成涂层组。
任选地，所述系统可以进行另外的步骤。例如，涂覆的器皿可以被运送到流体填充器308，其将流体从流体供应器310放置到涂覆器皿的内腔中。
对于另一个实例，可以将填充的器皿运送给封闭安装器312，所述封闭安装器从封闭供应器314取得封闭件(例如柱塞或塞子)并将它们置于涂覆器皿的内腔中。
在本披露的任一实施例中，该衔接涂层或层任选地可通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加。
在本披露的任一实施例中，该阻挡涂层或层任选地可通过PECVD来施加。
在本披露的任一实施例中，该pH保护涂层或层任选地可通过PECVD来施加。
在本披露的任一实施例中，该器皿可以包括注射器筒体、小瓶、药筒或泡罩包装或由其组成。
用于形成SiOx阻挡层的反应条件描述于美国专利号7,985,188(将其通过援引并入)中。
衔接或粘附涂层或层可以如下生产：例如使用四甲基二硅氧烷(TMDSO)或六甲基二硅氧烷(HMDSO)作为前体以0.5至10sccm、优选1至5sccm的流速；氧气流量为0.25至5sccm，优选0.5至2.5sccm；且氩气流量为1至120sccm，优选此范围中的上部用于1mL注射器，并且此范围的下部用于5ml小瓶。PECVD期间器皿内的总压力可以为从0.01至10托，优选从0.1至1.5托。所施加的功率水平可以从5到100瓦，优选在此范围的上部用于1mL注射器，并且此范围的下部用于5ml小瓶。沉积时间(即RF功率的“开启”时间)为从0.1至10秒，优选1至3秒。当打开电源时，功率周期可以任选地在短时间内(如2秒)从0瓦特倾斜上升或稳定增加至全功率，这可以改进等离子体的均匀性。然而，在一段时间内功率斜升是任选的。
能以许多不同的方式施加本说明书中描述的pH保护涂层或层286。例如，可以使用美国专利号7,985,188中描述的低压PECVD工艺。对于另一个实例，代替使用低压PECVD，可采用大气PECVD来沉积pH保护涂层或层。对于另一个实例，所述涂层可以被简单地蒸发并且允许沉积在待保护的SiOx层上。对于另一个实例，可以将所述涂层溅射在待保护的SiOx层上。对于还另一个实例，pH保护涂层或层286可以从用于冲洗或洗涤SiOx层的液体介质施加。
其他前体和方法可以用于施加pH保护涂层或层或者钝化处理。例如，可以使用六亚甲基二硅氮烷(HMDZ)作为前体。HMDZ具有在它的分子结构中不含有氧的优点。设想这种钝化处理是用HMDZ对SiOx阻挡层进行表面处理。为了减缓和/或消除二氧化硅涂层在硅烷醇键合位点处的分解，该涂层必须被钝化。设想的是，用HMDZ对表面进行钝化(并且任选地施加HMDZ衍生的涂层的几个单层)将导致表面对抗溶解的韧化，从而导致减少的分解。设想的是，HMDZ将与二氧化硅涂层中存在的-OH位点反应，导致NH3释放以及S-(CH3)3与硅键合(设想的是，氢原子将释放并且与来自HMDZ的氮键合以产生NH3)。
设想的是，这种HMDZ钝化可以通过若干可能的途径来实现。
一种设想的途径是在环境温度下HMDZ的脱水/气化。首先，例如使用六亚甲基二硅氧烷(HMDSO)沉积SiOx表面。然后将由此涂覆的二氧化硅表面与HMDZ蒸气反应。在实施例中，一旦该SiOx表面被沉积到感兴趣的制品上，就保持真空。泵出该HMDSO和氧气并且达到基础真空。一旦达到基础真空，在从毫托范围至数托的压力下使HMDZ蒸气在二氧化硅表面(如在感兴趣的部分上所涂覆的)之上流动。然后泵出该HMDZ(连同所得的反应副产物NH3)。可以监测气流中的NH3的量(用残余气体分析器——RGA——作为实例)并且当不再检测到NH3时，反应完成。然后将该部分排出到大气中(连同洁净干燥气体或氮气)。然后发现所得表面已被钝化。设想的是，这个方法任选地可以在不形成等离子体的情况下完成。
可替代地，在形成该SiOx阻挡涂层或层之后，可以在该HMDZ脱水/气化之前打破真空。然后可以在用于形成该SiOx阻挡涂层或层的相同仪器或不同仪器中进行该HMDZ的脱水/气化。
还设想在高温下的HMDZ脱水/气化。以上方法可以可替代地在超过室温最高达约150℃的高温下进行。通过构造涂覆部分的材料来确定最高温度。应该选择将不会使正被涂覆的部分变形或以另外的方式损害其的上限温度。
还设想有等离子体辅助的HMDZ脱水/气化。在进行脱水/气化的任何以上实施例之后，一旦该HMDZ蒸气进入该部分，就产生了等离子体。该等离子体功率可以在从几瓦特至100以上瓦特的范围内(如用于沉积SiOx的类似功率)。以上不限于HMDZ并且可以适用于将与氢反应的任何分子，例如在本说明书中描述的任何含氮前体。
施加pH保护涂层或层的另一种方式是施加无定形碳或碳氟化合物涂层或这两种的组合作为pH保护涂层或层。
无定形碳涂层可以使用饱和烃(例如甲烷或丙烷)或不饱和烃(例如乙烯、乙炔)作为用于等离子体聚合的前体通过PECVD来形成。碳氟化合物涂层可以衍生自碳氟化合物(例如，六氟乙烯或四氟乙烯)。任一类型的涂层、或两者的组合可以通过真空PECVD或大气压PECVD来沉积。所设想的是，无定形碳和/或碳氟化合物涂层将为SiOx阻挡层提供比硅氧烷涂层更好的钝化，因为无定形碳和/或碳氟涂层将不含有硅烷醇键。
进一步设想的是，氟硅前体可以用于在SiOx阻挡层之上提供pH保护涂层或层。这可以通过使用氟化硅烷前体(如六氟硅烷)作为前体并使用PECVD工艺来进行。所得涂层也将被预期是非润湿的涂层。
进一步设想的是，在本说明书中描述的pH保护涂层或层方法的任何实施例还可以在不使用待涂覆以容纳等离子体的制品的情况下进行。例如，可以通过采用射频目标溅射涂层来保护或钝化医学制品(例如导管、手术仪器、封闭件或其他制品)的外表面。
设想用于保护或钝化SiOx阻挡层的又另一种涂覆方式是使用聚酰胺胺表氯醇树脂涂覆该阻挡层。例如，阻挡涂覆部分可以在流体聚酰胺胺表氯醇树脂熔融物、溶液或分散体中浸涂，并且通过在60℃与100℃之间的温度下的高压灭菌或其他加热来固化。设想的是，聚酰胺胺表氯醇树脂涂层可以优先地在5-8之间pH的水性环境中使用，因为已知这类树脂在处于那个pH范围中的纸张中提供高湿强度。湿强度是保持长时间段经受完全水浸泡的纸张的机械强度的能力，所以所设想的是，在SiOx阻挡层上的聚酰胺胺表氯醇树脂涂层将对在水性介质中的溶解具有类似的抗性。还设想的是，因为聚酰胺胺表氯醇树脂对纸张赋予了润滑性改进，所以它还将以在由例如COC或COP制成的热塑性表面上的涂层的形式提供润滑性。
用于保护SiOx层的还另一种方法是将聚氟烷基醚的液体施加涂层作为pH保护涂层或层施加，之后是大气压等离子体固化pH保护涂层或层。例如，设想的是，本说明书中描述的以商标
Figure BDA0003247052820000961
实践的方法可用于提供也是润滑层的pH保护涂层或层，因为
Figure BDA0003247052820000962
常规用于提供润滑性。
用于在具有1/8"直径管(末端处敞开的)的3ml样品大小注射器中制备pH保护涂层或层286的示例性PECVD反应条件如下：
为了沉积pH保护涂层或层，可以使用例如具有以下标准体积比的前体进料或工艺气体：
●从0.5至10标准体积、任选地从1至6标准体积、任选地从2至4标准体积、任选地等于或小于6标准体积、任选地等于或小于2.5标准体积、任选地等于或小于1.5标准体积、任选地等于或小于1.25标准体积的该前体，例如OMCTS或任何实施例的其他前体之一；
●从0至100标准体积、任选地从1至200标准体积、任选地从1至80标准体积、任选地从5至100标准体积、任选地从10至70标准体积的任何实施例的载气，例如氩气。
●从0.1至10标准体积、任选地从0.1至2标准体积、任选地从0.2至1.5标准体积、任选地从0.2至1标准体积、任选地从0.5至1.5标准体积、任选地从0.8至1.2标准体积的氧化剂。
功率水平可以是例如从0.1至500瓦。
所设想的特定流速和功率水平包括：
OMCTS：2.0sccm
氧气：0.7sccm
氩气：7.0sccm
功率：3.5瓦
阻挡涂层或层的施加
当进行本发明的方法时，可以将阻挡涂层或层30直接或间接地施加到筒体14的内壁16的至少一部分上。在图示的实施例中，可以施加阻挡涂层或层30同时对预组件12进行加帽，但这不是必要条件。阻挡涂层或层30可以是在实质上如美国专利号7,985,188中所描述的条件下通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)施加的SiOx阻挡涂层或层。阻挡涂层或层30可以在施加步骤结束时有效保持经由近端开口22实现的筒体内腔18与分配部分内腔26之间的相通的条件下施加。
在任何实施例中，阻挡涂层或层30任选地可以通过开口32来施加。
在任何实施例中，阻挡涂层或层30任选地可以通过将气相前体材料引入穿过该开口并且采用化学气相沉积以使该前体材料的反应产物沉积在该筒体的内壁上来施加。
在任何实施例中，用于形成筒体涂层的前体材料任选地可以是在美国专利号7,985,188中或在本说明书中描述的用于形成钝化层或pH保护涂层的任何前体。
在任何实施例中，该反应物蒸气材料任选地可以包含氧化剂气体。
在任何实施例中，该反应物蒸气材料任选地可以包含氧气。
在任何实施例中，该反应物蒸气材料任选地可以包含载气。
在任何实施例中，该反应物蒸气材料任选地可以包含氦气、氩气、氪气、氙气、氖气、或这些中的两种或更多种的组合。
在任何实施例中，该反应物蒸气材料任选地可以包含氩气。
在任何实施例中，该反应物蒸气材料任选地可以是在部分真空中的与一种或多种氧化剂气体和载气的前体材料混合物，该前体材料混合物穿过该开口并且采用化学气相沉积来将该前体材料混合物的反应产物沉积在该筒体的内壁上。
在任何实施例中，该反应物蒸气材料任选地可以在亚大气压下穿过该开口。
在任何实施例中，等离子体任选地可以通过以下方式在筒体内腔18中产生：穿过开口32将内电极放入到筒体内腔18中、将外电极放在筒体14的外面并且使用这些电极以在筒体内腔18中施加诱导等离子体的电磁能量，该电磁能量任选地可以是射频能量。如果使用了不同的布置，该诱导等离子体的电磁能量可以是微波能量或其他形式的电磁能量。
在任何实施例中，该电磁能量任选地可以是直流电。在任何实施例中，该电磁能量任选地可以是交流电。该交流电任选地可以在包括以下的频率下调制：音频，或微波，或射频，或音频、微波或射频中的两种或更多种的组合。
在任何实施例中，任选地可以将该电磁能量遍及筒体内腔(18)施加。
该PECVD涂层的配方是如下：
Figure BDA0003247052820000981
钝化层或pH保护涂层的施加
在任何实施例中，除了如上所述施加第一涂层或层之外，该方法任选地还可以包括施加相同材料或不同材料的第二或另外的涂层或层。作为在任何实施例中有用的一个实例，特别设想如果该第一涂层或层是SiOx阻挡涂层或层，可以在该阻挡涂层或层之上直接或间接地放置另外的涂层或层。在任何实施例中有用的这种另外的涂层或层的一个实例是钝化层或pH保护涂层34。
任选地，可以将钝化层或pH保护层直接施加在器皿的内部表面上。任选地，pH保护涂层是器皿的内部表面上的唯一涂层。
表面层或涂层的施加
在任何实施例中，除了如上所述施加一个或多个涂层或层之外或作为其替代物，该方法任选地还可以包括施加相同材料或不同材料的表面层或涂层。作为在任何实施例中有用的一个实例，特别设想如果该第一涂层或层是SiOx阻挡涂层或层，可以在该阻挡涂层或层之上直接或间接地放置另外的涂层或层。在任何实施例中有用的这种另外的涂层或层的一个实例是氟化烃的表面层或涂层(碳氟化合物涂层)。可替代地，可以将表面层或涂层直接施加到器皿、容器、膜或袋的壁或表面上。
PECVD涂覆仪器和过程是如美国专利号7,985,188、PCT/US 16/47622、或PCT/US2014/023813的PECVD方案中一般描述的。美国专利号7,985,188、PCT/US 16/47622和PCT/US 2014/023813的全部文本和附图通过援引并入本文。
在本披露的一个实施例中，在同一仪器中施加衔接或粘附涂层或层、和阻挡涂层或层、以及任选地pH保护层，而不破坏在粘附涂层或层与阻挡涂层或层的施加之间的真空、或任选地在阻挡涂层或层与pH保护涂层或层之间的真空。在工艺期间，在内腔中抽部分真空。在保持内腔中的部分真空不被破坏的同时，通过衔接PECVD涂覆工艺施加SiOxCy的衔接涂层或层。通过在进料适于形成涂层的气体的同时施加足够的功率以在内腔内产生等离子体来进行衔接PECVD涂覆工艺。气体进料包括线性硅氧烷前体、任选地氧气和任选地惰性气体稀释剂。x和y的值通过X射线光电子能谱法(XPS)确定。然后，在保持内腔中的部分真空不被破坏的同时，熄灭等离子体。结果在内表面上产生SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。
随后在工艺期间，在保持内腔中的部分真空不被破坏的同时，通过阻挡PECVD涂覆工艺施加阻挡涂层或层。通过在进料气体的同时施加足够的功率以在内腔内产生等离子体来进行阻挡PECVD涂覆工艺。气体进料包括线性硅氧烷前体和氧气。结果在衔接涂层或层与内腔之间产生SiOx的阻挡涂层或层，其中如通过XPS所确定的，x是从1.5至2.9。
然后任选地，在保持内腔中的部分真空不被破坏的同时，熄灭等离子体。
随后，作为另一选项，可以施加SiOxCy的pH保护涂层或层。同样在此式中，x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3，各自如通过XPS所确定。pH保护涂层或层通过pH保护PECVD涂覆工艺任选地施加在阻挡涂层或层与内腔之间。此工艺包括在进料包括线性硅氧烷前体、任选地氧气和任选地惰性气体稀释剂的气体的同时，施加足够的功率以在内腔内产生等离子体。
任选地，在任何实施例中，用于施加衔接涂层或层、阻挡涂层或层、和/或pH保护涂层或层、或这些层中的两个或更多个的任何组合的PECVD工艺通过施加脉冲功率(可替代地，同一概念在本说明书中称为“能量”)在内腔内产生等离子体来实施。
可替代地，衔接PECVD涂覆工艺或阻挡PECVD涂覆工艺或pH保护PECVD涂覆工艺或这些工艺中的两个或更多个的任何组合可通过施加连续功率在内腔内产生等离子体来实施。
三层涂层工艺方案(在同一仪器中涂覆全部层)：
通过调节单一有机硅单体(HMDSO)和氧气的流量并且还在每层之间改变PECVD生成功率(在任何两层之间不破坏真空)来施加如本披露的此实施例中所述的三层涂层。
将器皿(这里是6mL COP小瓶)置于器皿架上，密封，并在器皿内抽真空。如下文所指示，小瓶用于在容纳流体的同时便于储存。如果使用血液样品收集管，则预期相称的结果。在抽真空之后，引入前体、氧气和氩气的气体进料，然后在“等离子体延迟”结束时，打开13.56MHz的连续(即不脉冲)RF功率以形成衔接涂层或层。然后关闭电源，调整气体流量，并且在等离子体延迟之后，打开电源以用于第二层-SiOx阻挡涂层或层。然后在气体被切断之前将此过程重复用于第三层，破坏真空密封，并将器皿从器皿架中取出。这些层按照衔接层然后是阻挡层然后是pH保护层的顺序放置。下表中示出了示例性工艺设置。
Figure BDA0003247052820001011
作为还进一步的替代方案，脉冲功率可以用于一些步骤，而连续功率可以用于其他步骤。例如，当制备由衔接涂层或层、阻挡涂层或层以及pH保护涂层或层构成的三层涂层或层时，针对衔接PECVD涂覆工艺和pH保护PECVD涂覆工艺具体设想的选项是脉冲功率，并且针对相应的阻挡层设想的选项是使用连续功率在内腔内产生等离子体。
药物包装的形成和焊接
在药物包装的膜、特别是聚合物膜被上述涂层涂覆或处理之前或之后，必须将该膜形成所希望的药物包装配置。当如本文所述，药物包装是生物处理袋或转移袋，如用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋、无菌转移袋时，形成袋的壁的膜可在将其成形为袋配置之前或之后通过上述涂层工艺进行涂覆。可通过许多已知手段将膜成形为其最终药物包装或器皿配置，这些手段包括热铆合、熔合、缝制、热模制、冷模制、注射模制、挤出、焊接、超声波焊接或激光焊接(包括，如本文所述)。
在本披露的至少一个实施例中，使用了激光焊接系统，该系统允许在不需要激光吸收添加剂的情况下进行透明到透明的塑料焊接。该系统结合了微米级激光，如2微米激光，透明聚合物的吸收大大增加，并使得能够通过光学透明零件的厚度高度控制熔化。在至少一个实施例中，该系统利用可编程多轴伺服龙门和扫描头来控制移动光束的两个部件的动作。这保证了在焊接中型和大型部件时高度精确且可控的光束递送。该系统被设计成提供透明到透明的激光焊接解决方案，以生产本申请实施例中描述的药物包装、器皿和其他表面，包括生物处理袋、转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋。
任选地，该药物包装包括具有包括一个或多个膜的壁的器皿，如生物处理袋或转移袋或用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的袋。在至少一个实施例中，该壁包括多层膜。该膜被置于卷筒上。然后使用卷轴到卷轴PECVD涂覆法(亦称卷到卷法)施加本文所述的涂层或处理，其中将涂层施加到膜的至少一侧上，如膜或壁的内部表面上。膜的制作可以使用全卷到卷(R2R)法通过例如以下方式实现：(i)在一台或多台机器的离散工艺配置中，其中可将每个步骤(例如，如果施加一个或多个涂层或层，则每个涂层或层)串联或按顺序施加在单独的卷到卷机构上，或(ii)在内联工艺配置中，其中同时或按顺序将所有步骤(例如，每个涂层或层)全部施加在一台机器中。主要区别在于用于实现最终成品卷筒产品的机器的数量(起始卷筒和成品卷筒对)。
任选地，该药物包装包括涂覆的乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)袋。
乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)是乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。EVA材料在柔软性和柔韧性方面是“橡胶状的”。该材料具有良好的透明度和光泽度、低温韧性、抗应力裂性、热熔粘合剂防水特性和抗UV辐射性。EVA材料在医疗装置中有很多应用，例如Macopharma的EVA袋。这些EVA袋可用于CAR-T细胞疗法。
细胞疗法，因为其在其体外生产期间以及其体内施用之后动态且暂时地对变化作出反应的能力而被称为“活的药物”，在最近的癌症治疗中是非常有前途的。基因工程嵌合抗原受体(CAR)T细胞已迅速发展成为强大的工具，以利用免疫系统操纵的力量对抗癌症。由于CAR T细胞疗法在治疗一些血液学恶性肿瘤中的显著功效，监管机构开始批准CAR T细胞疗法(Biotechnol J.[生物技术杂志]2018年2月；13(2)；doi:10.1002/biot.201700095)。
典型的CAR T细胞制造法始于通过白细胞去除术收获患者的外周血单个核细胞(PBMC)。这些细胞被冷藏保存在血袋中并冷冻运送，然后在到达制造厂之后解冻并活化。
在CAR T细胞制造过程期间，通常使用包括生物处理袋(例如
Figure BDA0003247052820001031
)的生物反应器。在本披露中，这些生物处理袋可以被涂覆。
一旦成膜，并且任选地用一个或多个涂层或层涂覆，该膜可以形成为中间或最终配置-如袋。一种或多种本文所述的方法可以用于形成希望的配置，如通过热铆合、熔合、缝制、热模制、冷模制、注射模制、挤出、焊接、超声波焊接或激光焊接(包括，如本文所述)。希望的配置可以在进行涂覆阶段或步骤之前或之后形成。如果该形成在涂覆阶段或步骤之后发生，即，一旦施加SiOx、SiOxCy、和/或SiNxCy的涂层或层，可以通过许多方法实现最终形状。在至少一个实施例中，涂覆膜可能被卷边(即，自身折转)，使得塑料基材表面(而不是涂覆表面)能够彼此接触，并且然后如通过热铆合、熔合、缝制、热模制、冷模制、注射模制、挤出、焊接、超声波焊接或激光焊接来接合。可替代地，可以使用如高速激光焊接(例如，飞秒激光焊接)的方法来接合塑料基材表面或涂覆表面。
另外或可替代地，在涂覆工艺期间可以被动或主动掩蔽该膜以使合适的表面能够接合以形成所希望的配置。例如，主动掩蔽如用胶带、可移除或不可移除的涂层或层、或防止将SiOx、SiOxCy和/或SiNxCy的涂层或层施加到基材上的其他材料可用于使合适的表面能够接合以形成所希望的配置。另外或可替代地，被动掩蔽如计算机辅助涂覆机或检测器可用于确保膜的某些区域未被涂覆。例如，涂层体系可使用计算机来保持膜的某些部分(例如像边缘部分)不接收一个或多个涂层。可以将计算机预先编程以识别膜的未涂覆位置。另外或可替代地，检测器如机械或光学检测器可用于保持或识别基材表面的未涂覆部分。一旦膜被加工并且未涂覆部分被识别，塑料基材表面(而不是涂覆表面)能够彼此接触，并且然后如通过热铆合、熔合、缝制、热模制、冷模制、注射模制、挤出、焊接、超声波焊接或激光焊接来接合。所希望的配置的整个膜制造、涂覆、掩蔽、接合和最终形成可在一个或多个机器中实现，例如本文所述的卷到卷法。
药物包装的操作
将一次性生物反应器包装用于制造生物制药药物。这些包装旨在单次使用。它们的尺寸范围是从50L至10,000L。更常见的尺寸是从500L-5,000L，用于制造生物药物。
大多数一次性生物反应器包装包括由聚合材料制成的部件，这些部件共同创建系统或单元操作(其设计用于一次性或活动使用)。一次性生物反应器袋是独立的(self-contained)，预先组装好的，并且通常是γ辐照的，以灭菌并随时可用。可以定制一次性组件，以满足所限定的应用和单元操作。
包装被设计成拉伸最高达200％而不破裂。这旨在解决在运送、填充和处理期间的任何袋拉伸。
生物反应器包装由多层聚合物制成。这些聚合物具有可以浸出到药物中的添加剂(例如，抗氧化剂)。需要消除/阻断可浸出物。本披露的基于硅的阻挡涂层体系消除/减少了来自聚合物包装的可浸出物。为了优化涂覆的包装的阻断功能，本披露的另一个实施例是一种操作基于硅的涂覆的一次性生物反应器包装的方法，该方法包括在这些包装的制造、包装、填充、处理和运输期间限制包装的拉伸。
所述基于硅的涂层包含：
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
·在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；和/或
·在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述SiOx阻挡涂层或层上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或者pH保护涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
·以下项中的任一项或组合的表面层或涂层：
基于硅的阻挡涂层体系；
无定形碳涂层；
碳氟化合物涂层；
直接氟化；
抗刮擦/抗静电涂层；
抗静电涂层；
聚合物中的抗静电添加剂化合物；
聚合物中的氧清除添加剂化合物；
聚合物中的着色剂添加剂化合物；
或聚合物中的抗氧化添加剂化合物。
本披露的一个方面是一种限制基于硅的涂层涂覆的包装的拉伸的方法，该方法包括避免折叠或避免尖锐的折缝，任选地将该包装或器皿放入
·管或套筒中；或
·刚性框架中，所述刚性框架任选由不锈钢制成；或
·柔性中型散装容器(FIBC)中，所述柔性中型散装容器任选由柔性织物制成，任选地在顶部四个角中的各个角上有四个环；或
·托盘上，所述托盘任选地从下面被提起
FIBC是由柔性织物制成的大型容器，通常在顶部四个角中的各个角上有四个环。当填充有材料时，这些容器的重量可最高达2000磅或更多。这些环被设计成围绕叉车的叉放置，以便将容器从一个位置移动到另一个位置。也可以将包装放在托盘上，并将其从下面提起，这置于包装本身上的应力显著降低。
当容器是空的时，它的重量不超过五至七磅。然而，该容器与其内容物组合可以重达2000磅，并且所以该容器可以运输一整公吨的材料。虽然可重复使用，但由于这些容器的成本低，使用者在准备将所运输的材料倒出时往往将容器剪开。持有这些容器既经济又廉价，并且这些容器使管理松散、流动的材料变得简单且容易。
一次性涂覆的生物反应器包装将被安装在FIBC内。这些包装有许多不同的结构形式，具有不同的静电特性。结构形式是指如何制作包装、其不同特征以及包含其结构的规格。
压力监测和控制
本披露的另一方面是将压力监测系统和/或减压阀并入一次性生物反应器包装中，以防止袋中的压力升高，其可能导致包装爆裂。
一次性生物反应器包装与传统不锈钢管道系统之间的一个关键区别是塑料部件的压力容限，其通常低于其不锈钢对应物的压力容限。用一次性组件进行高压操作的挑战已在几个应用中报告：例如，无菌过滤完整性测试、最终填充系统和高粘度浓缩产品流。无论是对于用于容纳或运输液体或气体的器皿、罐、还是管道，系统的压力额定值被定义为它的最大可允许内部工作压力。其取决于部件的构造材料。
以下原因主张开发一次性组件压力设计指南，以适应生物处理条件。首先，管道压力性能数据仅依据爆裂压力进行报告。第二，虽然在一些应用中不允许增加管道的内部容积，但对于适配器连接，未考虑管道内径(ID)在压力下的膨胀。第三，尽管预期连接管和适配器/连接器的紧固件保持系统完整性并防止泄漏，但尚未解决组件的综合压力性能数据。
本披露的一个方面是包装包括压力装置。任选地，可以通过安装在一次性生物反应器包装的端口之一中的压力计来监测压力。对于一次性生物反应器，压力传感器的一个实例是新泽西州普林斯顿的PendoTECH。此传感器可监测1psi和更少范围内的压力。任选地，压力装置与高达50KGy的γ辐照相容，因此在其被γ灭菌之前，可以将这些压力装置放置在生物反应器上。
本披露的包装或器皿可以用于Cart-T药物制备和治疗的整个过程中。在整个过程期间，该包装或器皿保持其完整性和其希望的特性。该包装或器皿中的内含物还保持其完整性和活性。
如以下描述了一个实例。
任选地，如在2018年6月修改的由Leukemia&Lymphoma Society[白血病和淋巴瘤协会]公布的“Facts About Chimeric Antigen Receptor(CAR)T-Cell Therapy[关于嵌合抗原受体(CAR)T-细胞疗法的事实]”中描述的，Car-T细胞疗法涉及以下步骤：
1.对患者进行评估，以确定CAR T-细胞疗法是否安全并且合适。
2.通过白细胞去除术从患者收获T细胞，任选地容纳在本披露的袋或刚性容器中。取决于产品或临床试验，袋或容器可以被冷冻并运送到良好制造规范(GMP)设施以进一步处理。
3.将T细胞通过置于培养物中活化，并暴露于抗体涂覆的珠子以便活化它们。
4.CAR基因在体外被引入活化的T细胞。可以使用病毒载体。
5.体外扩增CAR T细胞。最后，将CAR T细胞任选地引入本披露的袋或刚性容器中，并且任选地冷冻以运送到输注位点。
6.患者经历“预处理”化疗。
7.任选性地容纳在本披露的袋或刚性容器中的CAR T细胞被解冻并输注回患者。
在另一个实施例中，将减压阀(止回阀)安装在一次性生物反应器袋中，以确保压力不超过最大阈值。
实例
实例1
此实例的目的是比较pH保护层涂覆的膜对比未涂覆的膜的可提取物水平。
10x 10cm2正方形LLDPE膜样品根据本说明书中描述的pH保护涂层方法进行涂覆。涂覆工艺完成之后，将涂覆的样品直接从涂覆机中取出，并进行有限的操作。对于每个涂覆膜样品，在正方形膜上“打孔”出圆形，以便紧贴在i-chem玻璃样品罐(开口43.2mm)的PTFE内衬盖内部。罐填充有3.0ml的提取液(EtOH)。然后将i-chem盖固定到罐口上，使膜的涂覆侧暴露于罐内部。与提取液(EtOH)接触的膜的表面积为14.66cm2(表面积/体积比为4.9cm2/ml)。然后将这些罐倒置放置在培育烘箱(50℃)中，使得提取液(EtOH)与膜接触。在提取完成之后，用LC-MS光谱法分析提取溶液。在色谱法小瓶中制备EtOH空白，并与样品并排培育。
使用提取液(EtOH)对未涂覆的LLDPE膜样品重复上述提取程序，并以与上述相同的方式进行培育。
培育18小时之后，然后将来自每个罐中的提取液转移至2ml色谱法小瓶中，并通过LC-MS进行分析。每次取样后都要进行EtOH空白，以证实LC-MS系统是干净的。
结果呈现于图30中。图30的顶部方案示出了从未涂覆膜中提取的氧化irgafos168的峰，并且底部方案示出了从保护层涂覆膜中提取的氧化irgafos168的峰。其余峰最小。结果表明，保护涂层有效地阻断来自膜的可提取物。
实例2
此实例是用来确定具有可接受的可提取物阻断功能的pH保护涂层膜可容忍的拉伸/伸长量。
10x10cm2正方形LLDPE膜样品根据本说明书中描述的保护涂层方法进行涂覆。涂覆工艺完成之后，使涂覆的样品经受拉伸/伸长条件。使用Zwick机电测试机对膜进行拉伸。以10cm的钳口间距夹紧膜样品。取决于所希望的拉伸％，样品以1cm/s的速率拉伸直至20cm。在此实例中，膜被拉伸了5％、10％、20％、30％和40％。对于希望拉伸后的每个膜，在正方形膜上“打孔”出圆形，以便紧贴在i-chem玻璃样品罐(开口43.2mm)的PTFE内衬盖内部。罐填充有3.0ml的提取液(EtOH)。然后将i-chem盖固定到罐口上，使膜的涂覆侧暴露于罐内部。与提取液(EtOH)接触的膜的表面积为14.66cm2(表面积/体积比为4.9cm2/ml)。然后将这些罐倒置放置在培育烘箱(50℃)中，使得提取液(EtOH)与膜接触。在提取完成之后，用LC-MS光谱法分析提取溶液。图31中所示的结果表明，在涂覆膜被拉伸/伸长直至20％之后，可提取物的峰仍低于未涂覆膜的峰。
实例3
此实例是在涂覆膜被拉伸/伸长后，目视评定膜表面上的涂层的品质。
10x10cm2正方形LLDPE膜样品根据本说明书中描述的pH保护涂层方法进行涂覆。涂覆完成之后，使涂覆的样品经受拉伸条件。使用Zwick机电测试机对膜进行拉伸。以10cm的钳口间距夹紧膜样品。取决于所希望的拉伸％，样品以1cm/s的速率拉伸直至20cm。在此实例中，膜被拉伸了20％、30％和40％。
使拉伸的膜经受SEM(Zeiss EVO 50扫描电子显微镜)分析，以评定拉伸实验后的涂层品质。图像示出于图32中。图像示出，高达20％拉伸，通过目视观察，保护涂层保持完好。
实例4
此实例对SiOx阻挡涂层评估了其在拉伸/伸长条件下保持完好性的能力。
根据本说明书中描述的方法用SiOx阻挡涂层涂覆10x10cm2正方形LLDPE膜样品。涂覆完成之后，使涂覆的样品经受如实例4中描述的拉伸条件。这些膜被拉伸了5％、10％、50％和100％。
使拉伸的膜经受SEM(Zeiss EVO 50扫描电子显微镜)分析，以评定拉伸后的涂层品质。图像呈现于图33中。图像示出，即使在拉伸5％时，SiOx的阻挡涂层也开始开裂，而直至20％拉伸/伸长，实例4中的pH保护涂层也保持其完好性。阻挡涂层对比pH保护涂层在拉伸/伸长条件下的性能比较表明，SiCxHy的pH保护涂层有利于在拉伸/伸长条件下保持涂层的完好性。
实例5
此实例的目的是评估三层涂覆的膜对比未涂覆膜的可提取物水平。在此实验中，将三层涂覆的膜拉伸/伸长至不同尺寸。
使用实例1中的同一未涂覆膜。根据本说明书中描述的三层涂覆方法用三层涂层涂覆该未涂覆膜。涂层参数是如下。
三层涂层参数
<u>单体</u> <u>氧</u> <u>功率</u> <u>持续时间(s)</u>
粘合剂 10 0 250-350 30-60
阻挡 2-10 50-100 300-375 150-210
保护 10 0 400-450 60-120
在用三层涂层涂覆膜之后，以与实例1中所述相同的方式提取膜，不同之处在于使用IPA(异丙醇)代替EtOH作为提取溶剂。通过GC-FID对可提取物进行了评估。图34中所示的结果表明，即使在拉伸/伸长之后，三层涂层也有效地阻断可提取物。三层涂覆膜的可提取物峰甚至在拉伸原始尺寸的100％之后仍低于未涂覆膜。
本披露可以使用的CAR-T相关的候选药物或技术的非限制性实例包括：
●可切换的CAR-T平台(艾伯维公司(AbbVie)和Calibr公司)
●UCART19(异基因)
●工程自体细胞疗法(eACTTM)平台(安进公司(Amgen)和凯特制药公司(KitePharma))
●GoCAR-T技术(Bellicum制药公司(Bellicum Pharmaceuticals))
●BB2121(蓝鸟生物公司(Bluebird Bio)和新基公司(Celgene))
●用于肝癌(HCC)的抗GPC3 CAR-T、用于鳞状肺癌(SLC)的抗GPC3 CAR-T、用于胶质母细胞瘤(GBM)的癌症特异性抗EGFR CAR-T、以及用于胃癌和胰腺癌(科济生物公司(CARsgen Therapeutics))的首创抗Claudin18.2-CAR-T
●UCART19和UCART123(Cellectis公司)
●T细胞受体(TCR)技术(Cell Medica公司)
●ThrottleTM和synNotchTM(细胞设计实验室(Cell Design Labs))
●NKR-T平台(Celyad公司和达特茅斯公司(Dartmouth))
●FT819(Fate Therapeutics公司)
●Yescarta(吉利德科学公司(Gilead Sciences)和凯特制药公司，美国FDA批准)
●LCAR-B38M(杨森生物技术公司(Janssen Biotech))
●CRISPR/Cas9-增强的CAR-T疗法(野马生物公司(Mustang Bio))
●Kymriah(诺华公司(Novartis)，美国FDA批准)
●ARCUS基因组编辑技术(精密生物科学公司(Precision Biosciences))
●P-PSMA-101(Poseida Therapeutics公司)
●抗CEA CAR-T(索伦托医疗公司(Sorrento Therapeutics))
●非病毒“睡美人”(SB)平台(Ziopharm公司)
虽然在附图以及上述说明书中已经详细地展示并且说明了本披露，这样的展示以及说明应被认为是说明性的或示例性的并且不是限制性的；本披露不限于这些披露的实施例。从研究附图、本披露内容和所附权利要求书，本领域的和实施所要求保护的披露内容的技术人员可以理解并实现对所披露的实施例的其他改变。在权利要求书中，词语“包括”不排除其他要素或步骤，并且不定冠词“一个/种(a或an)”不排除复数。仅有的事实是在相互不同的从属权利要求中引证的某些措施并不表明这些措施的组合不能用来产生优点。在权利要求书中的任何附图标记不应被解释为限制范围。

Claims (50)

1.一种用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的药物包装或器皿，所述药物包装或器皿包括：
聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；和/或
在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述衔接涂层或层或者所述阻挡涂层或层的最内表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化涂层或层或者pH保护涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
在所述壁的内部表面或，当存在时，所述其他涂层或层的任一者的内表面的任一者上的以下项中的任一项或组合的表面层或涂层：
基于硅的阻挡涂层体系；
无定形碳涂层；
碳氟化合物涂层；
直接氟化；
抗刮擦/抗静电涂层；
抗静电涂层；
聚合物中的抗静电添加剂化合物；
聚合物中的氧清除添加剂化合物；
聚合物中的着色剂添加剂化合物；
或聚合物中的抗氧化添加剂化合物。
2.如权利要求1所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是柔性的或可拉伸的。
3.如权利要求2所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是袋、生物处理袋或转移袋。
4.如权利要求3所述的药物包装或器皿，其中，在所述聚合物壁已经涂覆有所述衔接涂层或层和/或所述阻挡涂层或层和/或所述钝化涂层或层或者pH保护涂层或层和/或所述表面层或涂层之后，将所述壁通过激光焊接形成所述器皿或包装。
5.如权利要求3所述的药物包装或器皿，其中，在所述聚合物壁涂覆有所述衔接涂层和/或所述阻挡涂层或层和/或所述钝化层或涂层或者pH保护层或涂层和/或所述表面层或涂层之前，将所述壁通过激光焊接形成所述器皿或包装。
6.如权利要求3所述的药物包装或器皿，其中，所述激光焊接使用激光束、通过将受控量的能量递送到精确位置而在所述壁的待接合部分的接合区域中熔化所述壁。
7.如权利要求6所述的药物包装或器皿，其中，所述激光束的热量输入通过调节激光束尺寸和/或移动所述激光束来控制。
8.如权利要求7所述的药物包装或器皿，其中，所述激光束通过上部的“透明”部分被递送到所述接合区域，并且被下部吸收部分吸收，所述下部吸收部分将红外(IR)能量转化为热量。
9.如权利要求8所述的药物包装或器皿，其中，通过夹紧将所述壁的待接合部分保持在一起，以在所述部分之间进行热传递。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物包装或器皿，其进一步包括共混到所述聚合物壁的树脂中的炭黑和/或其他吸收剂。
11.如权利要求3所述的药物包装或器皿，其中，所述激光焊接通过一个或多个微米级激光束来促进。
12.如权利要求3所述的药物包装或器皿，其中，所述激光焊接利用光纤电缆、带有针对适当波长进行了涂覆的镜的扫描头、聚焦光学器件、和可编程多轴伺服台，以进行精准且可重复的激光束递送。
13.如权利要求12所述的药物包装或器皿，其中，所述激光焊接进一步包括一个或多个伺服马达，以移动并精确定位所述激光束。
14.如权利要求2所述的药物包装或器皿，其中，所述药物包装是生物处理袋、或转移袋。
15.如权利要求2所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层能够在拉伸/伸长条件下保持本文所描述的其希望的特征。
16.如权利要求1所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿含有刚性结构。
17.如权利要求16所述的药物包装或器皿，其中，所述刚性结构是刚性支撑结构、框架、或刚性箱。
18.如权利要求15所述的药物包装或器皿，其中，所述层或涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％。
19.如权利要求15所述的药物包装或器皿，其中，所述层或涂层提供了改进的对气体、水分和溶剂的阻挡特性，并且在拉伸/伸长之后保持了阻断特性。
20.如权利要求19所述的药物包装或器皿，其中，所述层或涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％。
21.如权利要求2所述的药物包装或器皿，其中，所述层或涂层有效地阻断了来自基材和其上的任何涂层的可提取物/可浸出物，并在被拉伸/伸长之后保持了阻断特性。
22.如权利要求21所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％。
23.如权利要求1所述的药物包装或器皿，其中，所述聚合物壁包含膜材料，所述膜材料选自由以下组成的组：聚烯烃、环烯烃聚合物、环烯烃共聚物、聚丙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯(通常缩写为PET、PETE或废弃的PETP或PET-P PET)、聚萘二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、超低密度聚乙烯(ULDPE)、线性低密度聚乙烯(LLDPE)、聚乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)材料、聚酰胺(PA)聚合物、合成聚合物(如聚酰胺或尼龙)、脂肪族聚酰胺、半芳香族聚酰胺、苯乙烯类聚合物或共聚物、或其任两种或更多种的任何组合、复合物或共混物。
24.如权利要求1所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是刚性容器。
25.一种用于包括CAR-T细胞制造或治疗的CAR-T细胞疗法的药物包装或器皿，所述药物包装或器皿包括：
聚合物壁，其具有内部表面和外表面；
在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；
在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；以及
在所述阻挡涂层或层的最内表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化涂层或层或者pH保护涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。
26.如权利要求25所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地25％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％。
27.如权利要求25所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是生物处理袋或转移袋、或袋；或管、塞子、或连接器。
28.如权利要求25所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是刚性容器。
29.一种用于包括CAR-T细胞制造和治疗的CAR-T细胞疗法的药物包装或器皿，所述药物包装或器皿包括：
·聚合物壁，其具有内部表面和外表面；以及
·在所述壁的内部表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化层或涂层或者pH保护层或涂层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。
30.如权利要求29所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是柔性的或可拉伸的。
31.如权利要求29所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿是袋、生物处理袋或转移袋。
32.如权利要求30所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层能够在拉伸/伸长条件下保持其希望的特征。
33.如权利要求29所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿含有刚性结构。
34.如权利要求32所述的药物包装或器皿，在所述涂层及其下方表面被拉伸/伸长了原始尺寸的5％、任选地10％、任选地20％、任选地25％、任选地30％、任选地40％、任选地50％、任选地70％、任选地90％、任选地100％、任选地150％、任选地200％之后。
35.如权利要求29所述的药物包装或器皿，其中，所述药物包装或器皿是刚性容器。
36.一种操作基于硅的涂层涂覆的药物包装或器皿的方法，所述方法包括在制造、包装、填充、处理和运输所述包装或器皿期间限制拉伸。
37.如权利要求36所述的方法，其中，所述基于硅的涂层包含：
在所述壁的内部表面上的SiOxCy的衔接涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述SiOxCy的衔接涂层或层上的SiOx的阻挡涂层或层，其中x是从1.5至2.9；和/或
在所述壁的内部表面上的，或者当存在时，在所述衔接涂层或层或者所述阻挡涂层或层的最内表面上的SiOxCy或SiNxCy的钝化涂层或层或者pH保护涂层或层，其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3；和/或
以下项中的任一项或组合的表面层或涂层：
基于硅的阻挡涂层体系；
无定形碳涂层；
碳氟化合物涂层；
直接氟化；
抗刮擦/抗静电涂层；
抗静电涂层；
聚合物中的抗静电添加剂化合物；
聚合物中的氧清除添加剂化合物；
聚合物中的着色剂添加剂化合物；
或聚合物中的抗氧化添加剂化合物。
38.如权利要求36所述的方法，其中，所述限制拉伸包括避免折叠或避免尖锐的折缝，任选地将所述包装或器皿置于
管或套筒中；或
刚性框架中，所述刚性框架任选由不锈钢制成；或
柔性中型散装容器(FIBC)中，所述柔性中型散装容器任选由织造织物制成，任选地在顶部四个角中的各个角上有四个环；或
托盘上，所述托盘任选地从下面被提起。
39.如权利要求36所述的方法，其中，当填充有内容物时，所述包装或器皿的重量是从：0至约5000磅、0至约3000磅、0至约2000磅、0至约1000磅、0至约500磅、0至约100磅、0至约50磅、0至约25磅、0至约10磅、0至约5磅、或0至约1磅。
40.如权利要求36所述的方法，其中，所述包装或器皿任选地与操作工具一起由机器人或高架龙门系统移动。
41.如权利要求1所述的药物包装或器皿，其进一步包括压力装置。
42.如权利要求41所述的药物包装或器皿，其中，所述包装是一次性生物反应器袋。
43.如权利要求41所述的药物包装或器皿，其中，所述压力装置是压力监测器。
44.如权利要求43所述的药物包装或器皿，其中，所述压力监测器能够监测从0至约1psi的压力。
45.如权利要求43所述的药物包装或器皿，其中，所述压力监测器与γ灭菌相容。
46.如权利要求41所述的药物包装或器皿，其中，所述压力装置是减压阀或止回阀。
47.如权利要求41所述的药物包装或器皿，其具有至少一个端口。
48.如权利要求47所述的药物包装或器皿，其中，所述压力装置被安装在所述端口之一中。
49.如前述权利要求中任一项所述的药物包装或器皿，其中，所述涂层能够在多个冷冻/解冻过程期间保持其希望的特征。
50.如前述权利要求中任一项所述的药物包装或器皿，其中，所述包装或器皿中容纳的任何药物材料能够在多个冷冻/解冻过程期间保持其完整性。
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