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CN113816865B - 手性α-胺基缩醛类化合物及其衍生物的制备方法 - Google Patents

手性α-胺基缩醛类化合物及其衍生物的制备方法 Download PDF

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CN113816865B
CN113816865B CN202111145351.8A CN202111145351A CN113816865B CN 113816865 B CN113816865 B CN 113816865B CN 202111145351 A CN202111145351 A CN 202111145351A CN 113816865 B CN113816865 B CN 113816865B
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Abstract

一种手性α‑胺基缩醛类化合物及其衍生物的制备方法，α‑胺基缩醛类化合物的制备方法包括：使式(I)所示化合物与催化剂、氨源、还原剂接触，反应得到式(II)所示化合物。手性a‑胺基缩醛类化合物的制备方法具有对映选择性高、环境污染小、收率高的特点。

Description

手性α-胺基缩醛类化合物及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体和有机手性砌块分子合成技术领域，具体涉及一种手性α-胺基缩醛类化合物及其衍生物的制备方法。
背景技术
手性α-胺基缩醛类化合物是一类重要的有机合成子，因为其中的缩醛官能团可以高效便捷地转化成羟基、羧基、酯和酰胺等有重要官能团的化合物。此外，α-官能团化的手性胺也是一类重要的化合物，如α-氨基酸、α-氨基酸酯、α-胺基酰胺、α-胺基醇、双胺等，广泛存在于天然产物和药物活性分子中，并且作为手性合成砌块和手性催化剂得到广泛的应用。
现有技术中，对α-官能团化的胺基化合物的不对称化学合成具有多种方法，例如过渡金属催化的脱氢胺基酸和α-亚胺酯或酰胺的不对称氢化反应，该方法在获得高对映选择性的产物的同时也具有较高的反应转化数，需要的催化剂当量少，反应产物的废料少，绿色环保。然而通过不对称氢化的方法获得的一般是胺基被保护的产物，因此后续通常需要进一步的脱保护步骤获得一级胺，且反应底物需要预先从酮底物与胺类化合物缩合获得，整体路线缺乏原子经济性且操作繁琐。(J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1971,481；J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1972,10；J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1985,922；Tetrahedran,1994,50,4399–4428；Org.Lett.,2001,3,313–315；J.Am.Chem.Soc.,2015,137,2763–2768.)
发明内容
根据第一方面，在一实施例中，提供一种α-胺基缩醛类化合物的制备方法，包括：
使式(I)所示化合物与催化剂、氨源、还原剂接触，反应得到式(II)所示化合物，反应式如下：
式(I)、式(II)中，R1包括但不限于芳环、杂环、饱和烃基，R2包括但不限于烷基。
根据第二方面，在一实施例中，提供式(II’)所示化合物的制备方法，包括：使第一方面制得的式(II)所示化合物与保护试剂接触，反应得到式(II’)所示化合物，反应式如下：
式(II)、式(II')所示化合物中的R1、R2如第一方面所定义。
根据第三方面，在一实施例中，提供式(III)所示化合物的制备方法，包括：使第二方面制得的式(II’)所示化合物与还原试剂接触，反应得到式(III)所示化合物，反应式如下：
式(II’)、式(III)所示化合物中的R1如第一方面所定义。
根据第四方面，在一实施例中，提供式(IV)所示化合物的制备方法，包括：使第二方面制得的式(II’)所示化合物与氧化试剂接触，反应得到式(IV)所示化合物，反应式如下：
依据上述实施例的α-胺基缩醛类化合物及其衍生物的制备方法，本发明采用不对称还原胺化反应，具有对映选择性高、环境污染小、收率高的特点，首次通过不对称催化反应，高对映选择性地合成了光学纯的式(II)所示化合物。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。其中不同实施方式中类似元件采用了相关联的类似的元件标号。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他元件、材料、方法所替代。在某些情况下，本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述，这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没，而对于本领域技术人员而言，详细描述这些相关操作并不是必要的，他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。
如本文所用，“饱和烃基”是指只含有碳碳单键的烃基，“不饱和烃基”是指含有双键或三键的烃基。
如本文所用，“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“DTBM”是指3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基，“Et”表示乙基，“Bu”表示叔丁基。
如本文所用，“室温”是指23℃±2℃。
如本文所用，atm指的是标准大气压，1atm＝101 325Pa。
如本文所用，“饱和碳酸氢钠溶液”是指饱和的碳酸氢钠水溶液。
如本文所用，收率＝(目的产物实际生成量/目的产物的理论生成量)×100％。
根据第一方面，在一实施例中，提供一种α-胺基缩醛类化合物的制备方法，包括：
使式(I)所示化合物与催化剂、氨源、还原剂接触，反应得到式(II)所示化合物，反应式如下：
式(I)、式(II)中，R1包括但不限于芳环、杂环、饱和烃基，R2包括烷基。
在一实施例中，本发明提供的手性α-胺基缩醛类化合物的制备方法具有对映选择性高、环境污染小、收率高的特点。
在一实施例中，所述芳环包括但不限于苯基、取代苯基、萘基等等中的至少一种，杂环包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吲哚等等中的至少一种，所述饱和烃基包括但不限于甲基、乙基、环状的饱和烃基等等中的至少一种。
在一实施例中，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、异丙基、环己基等等中的至少一种。
在一实施例中，所述催化剂包含膦配体金属催化剂。
在一实施例中，所述膦配体金属催化剂包括但不限于膦配体钌催化剂。
在一实施例中，所述膦配体钌催化剂包括但不限于如下通式所表示的化合物：Ru(OAc)2(L)，其中，配体L包括但不限于如下化合物中的任意一种：
L2和L3中，Ar为Ph、4-MeO-3,5-tBu2C6H2、C6H5、4-Me-C6H5、3,5-Me2C6H3、3,5-tBu2C6H3中的任意一种。
在一实施例中，配体L包括但不限于如下化合物中的任意一种：
在一实施例中，反应体系中还含有溶剂。
在一实施例中，所述溶剂包括但不限于有机溶剂。
在一实施例中，所述有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇中的至少一种。
在一实施例中，所述氨源包括但不限于铵盐、氨气中的至少一种。
在一实施例中，所述铵盐包括但不限于醋酸铵、甲酸铵、苯甲酸铵、水杨酸铵、氟化铵、氯化铵、溴化铵、碘化铵等等中的至少一种。
在一实施例中，按照每毫摩尔式(I)所示化合物需要5mL～10mL的量加入溶剂。
在一实施例中，所述反应是在密闭容器中进行。
在一实施例中，向所述密闭容器中充入的还原剂的气体压力可以为30～50atm，包括但不限于30atm、40atm、50atm等等。
在一实施例中，所述还原剂包括但不限于氢气。
在一实施例中，所述反应是在70～90℃下进行。通常是对装有反应液的容器进行加热，使其达到所需温度，可以通过油浴等方式对反应容器进行加热。
在一实施例中，式(I)所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1：(0.00001～0.01)，包括但不限于1：0.00001、1：0.0001、1：0.001、1：0.002、1：0.003、1：0.004、1：0.005、1：0.006、1：0.007、1：0.008、1：0.009、1：0.01，优选为1:0.01。反应体系中催化剂用量少，催化效率高。
在一实施例中，式(I)所示化合物与氨源的摩尔比为1：(1～5)，包括但不限于1:1、1:2、1:3、1:4、1:5，优选为1:2。
在一实施例中，式(I)所示化合物的摩尔量与所述溶剂的体积之比为1mmol：(5～10)mL。
在一实施例中，式(I)所示化合物包括但不限于如下化合物中的至少一种：
在一实施例中，还包括在反应结束后，向反应液中加入淬灭溶液，淬灭反应。
在一实施例中，所述淬灭溶液包括但不限于饱和碳酸氢钠水溶液(亦称饱和碳酸氢钠溶液)。
在一实施例中，每毫摩尔式(I)所示化合物所需的淬灭溶液体积为20mL。
根据第二方面，在一实施例中，提供式(II’)所示化合物的制备方法，包括：使第一方面制得的式(II)所示化合物与保护试剂接触，反应得到式(II’)所示化合物，反应式如下：
式(II)、式(II')所示化合物中的R1、R2如第一方面所定义。此为缩醛水解反应。
在一实施例中，所述保护试剂包括但不限于苯甲酰氯(BzCl)。
在一实施例中，所述反应是在室温下进行。
在一实施例中，所述反应包括如下步骤：
1)使第一方面制得的式(II)所示化合物与保护试剂、碱试剂、第一溶剂接触，反应得到第一产物；
2)使第一产物与酸试剂、第二溶剂接触，反应得到式(II')所示化合物。
在一实施例中，所述碱试剂包括但不限于三乙胺(TEA，CAS登录号：121-44-8)、N,N-二异丙基乙胺(CAS登录号：7087-68-5)、丁胺(亦称正丁胺，CAS登录号：109-73-9)中的至少一种。
在一实施例中，所述第一溶剂包括但不限于二氯甲烷(DCM)。
在一实施例中，所述酸试剂包括但不限于盐酸、硫酸、对甲苯磺酸中的至少一种。酸试剂主要用于提供酸性环境，酸试剂优选为强酸。强酸的判断标准为其在水溶液中的电离常数，通常，pKa(酸度系数，电离常数的负对数)小于1的为强酸。
在一实施例中，所述第二溶剂包括但不限于有机溶剂。优选为水溶性的有机溶剂。
在一实施例中，所述有机溶剂包括但不限于丙酮、二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种。
在一实施例中，步骤1)、步骤2)均是在室温下进行。
在一实施例中，式(II)所示化合物与所述保护试剂的摩尔比为1：(1～1.5)，包括但不限于1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5，优选为1:1.5。
在一实施例中，按照每毫摩尔式(II)所示化合物需要5mL～10mL的量加入第一溶剂。
在一实施例中，反应完成后，还包括向反应液中加入淬灭溶液，淬灭反应。
在一实施例中，每毫摩尔式(II)所示化合物所需的淬灭溶液体积为10～30mL。
在一实施例中，每毫摩尔式(II)所示化合物加入0.5～5mL酸试剂和0.5～5mL第二溶剂，优选为2.5mL酸试剂和2.5mL第二溶剂。在一实施例中，酸试剂可以为盐酸，第二试剂可以为丙酮。
在一实施例中，反应体系(缩醛水解反应体系)中加入的酸试剂的初始浓度为2～6mol/L。酸试剂的初始浓度是指酸试剂加入反应体系前的浓度。
根据第三方面，在一实施例中，提供式(III)所示化合物的制备方法，包括：使第二方面制得的式(II’)所示化合物与还原试剂接触，反应得到式(III)所示化合物，反应式如下：
式(II’)、式(III)所示化合物中的R1如第一方面所定义。
在一实施例中，式(II)所示化合物与还原试剂的摩尔比为1：(1～5)，包括但不限于1:1、1:2、1:3、1:4、1:5，优选为1:1.2。
在一实施例中，所述还原试剂包括但不限于硼氢化钠(NaBH4)。
在一实施例中，反应体系中还包含溶剂。
在一实施例中，所述溶剂包括但不限于甲醇。
在一实施例中，所述反应是在0～25℃下进行，包括但不限于0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃，优选为0℃。
在一实施例中，还包括在反应结束后，向反应液中加入淬灭溶液。
在一实施例中，每毫摩尔式(II)所示化合物所需的淬灭溶液体积为10～30mL。
在一实施例中，所述淬灭溶液包括但不限于饱和氯化铵水溶液(亦称饱和氯化铵溶液)。
根据第四方面，在一实施例中，提供式(IV)所示化合物的制备方法，包括：使第二方面制得的式(II’)所示化合物与氧化试剂接触，反应得到式(IV)所示化合物，反应式如下：
式(II’)、式(IV)所示化合物中的R1如第一方面所定义。
在一实施例中，所述氧化试剂包含琼斯试剂。
琼斯试剂又名Jones试剂，是由三氧化铬、硫酸与水配成的水溶液。将26.72克三氧化铬以少量水溶解，然后缓慢滴入23毫升浓硫酸，再以水稀释至100毫升即得。为选择性氧化有机化合物的试剂。琼斯试剂能氧化仲醇成相应的酮，而不影响分子中存在的双键或叁键；也可氧化烯丙醇(伯醇)成醛。一般把仲醇或烯丙醇溶于丙酮或二氧甲烷中，然后滴入该试剂进行氧化反应，反应一般在低于室温下进行。
在一实施例中，式(II)所示化合物的摩尔量与氧化试剂的体积之比为1.0mol：(0.1～0.3)L，包括但不限于1.0mol：0.1L、1.0mol：0.15L、1.0mol：0.2L、1.0mol：0.25L、1.0mol：0.3L，优选为1.0mol:0.15L。
在一实施例中，反应体系中还含有溶剂。
在一实施例中，所述溶剂包括但不限于丙酮。
在一实施例中，所述反应是在-10℃～25℃下进行，包括但不限于-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃等等，优选为0℃。
在一实施例中，还包括在反应结束后，向反应液中加入淬灭试剂。
在一实施例中，每毫摩尔式(II)所示化合所需淬灭试剂为2mL。
在一实施例中，所述淬灭试剂包括但不限于异丙醇。
在一实施例中，本发明所提供α-胺基缩醛类化合物及其衍生物的制备方法采用不对还原胺化反应，具有收率高、产物的对映选择性优异、原子经济性高等优点，此外，反应体系中催化剂用量少，催化效率高。
实施例1
在手套箱氩气氛围下，在2mL的反应瓶中分别加入不同的金属催化剂Ru(OAc)2(L)(0.001mmol)、式I所示的化合物(0.1mmol)、醋酸铵(0.2mmol，亦称乙酸铵)和三氟乙醇(0.5mL，亦称2,2,2-三氟乙醇，缩写为TFE)，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入50个大气压的氢气。将反应釜放在80℃的油浴中搅拌反应20h。反应结束后加入2mL的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用3mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，所得产物粗品经硅胶柱分离得到产物，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1:49(体积比)。产物经乙酰化保护后，用HPLC测得对映异构体过量值。
金属催化剂为自主合成，合成方法参考文献：a)H.Takaya,T.Ohta,S.Inoue,M.Tokunaga,M.Kitamura,and R.Noyori.Organic Syntheses,1995,74-85.8.b)X.Tan,S.Gao,W.Zeng,S.Xin,Q.Yin,and X.Zhang.J.Am.Chem.Soc.,2018,140,2024-2027.
底物(式I所示的化合物)是参考文献合成，参考文献为：B.Qin,X.Liu,J.Shi,K.Zheng,H.Zhao,X.Feng.J.Org.Chem.,2007,72,2374-2378.
表1：不同催化剂对产物立体选择性的影响
L3b、L3c和L3a均为同一构型，属于S-SEGPHOS系列。
表1中，收率是指一对对映异构体的总收率，后续实施例中收率的含义同理。
从表1可以发现，在溶剂不变，仅改变配体的情况下，L3c配体催化的反应对映选择性选择性最高，L3a配体催化的反应收率最高。
实施例2
手套箱氩气氛围下，在四个2mL的反应瓶中分别加入金属催化剂Ru(OAc)2(L3c)(0.001mmol)、式I所示的化合物(0.1mmol)、醋酸铵(0.2mmol)和不同的溶剂甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、三氟乙醇(TFE)，溶剂的体积均为0.5mL，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入至50个大气压的氢气。将反应釜放在80℃的油浴中搅拌反应20h。反应结束后加入2mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用3mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，所得产物粗品经硅胶柱分离得到产物，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1:49(体积比)。产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值。
表2：不同有机溶剂对产物立体选择性的影响
从表2可以发现，在其他条件保持不变，仅改变溶剂种类的情况下，当溶剂为三氟乙醇时可以得到最高的收率和对映选择性。
实施例3
手套箱氩气氛围下，在2mL的反应瓶中分别加入金属催化剂Ru(OAc)2(L3c)(0.001mmol)、式I所示的化合物(0.1mmol)、醋酸铵(0.2mmol)和三氟乙醇(0.5mL)，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，分别充入至40、50、60个大气压的氢气。将反应釜放在80℃的油浴中搅拌反应20h。反应结束后加入2mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用3mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，所得产物粗品经硅胶柱分离得到产物，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1:49(体积比)。产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值。
表3：不同氢气压力对立体选择性的影响
从表3可以发现，在其他条件保持不变，仅改变氢气压力的情况下，反应收率接近，当氢气压力为50个大气压时可以得到最高的对映选择性。
实施例4
在手套箱氩气氛围下，在2mL的反应瓶中分别加入金属催化剂Ru(OAc)2(L3c)(0.001mmol)、式I所示的化合物(0.1mmol)、醋酸铵(0.2mmol)和三氟乙醇(0.5mL)，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入至50个大气压的氢气。将反应釜分别放在30℃、70℃、80℃、90℃的油浴中搅拌反应20h。反应结束后加入2mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用3mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，所得产物粗品经硅胶柱分离得到产物，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1:49(体积比)。产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值。
表4：不同温度对立体选择性的影响
从表4可以发现，在其他条件保持不变，仅改变温度的情况下，温度较低时(30℃)反应收率较低，70℃～90℃时反应收率接近，当温度为90℃时可以得到最高的对映选择性。
实施例5
在手套箱氩气氛围下，在2mL的反应瓶中分别加入金属催化剂Ru(OAc)2(L3c)(0.001-0.01mol％)、式I所示的化合物(0.1mmol)、醋酸铵(0.2mmol)和三氟乙醇(0.5mL)，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入至50个大气压的氢气。将反应釜放在90℃的油浴中搅拌反应20h。反应结束后加入2mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用3mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，所得产物粗品经硅胶柱分离得到产物，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1:49(体积比)。产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值。
表5：不同催化剂量对立体选择性的影响
从表4可以发现，在其他条件保持不变仅改变底物和催化剂比例的情况下，当使用1％摩尔当量的催化剂时可以得到最高的对映选择性和收率。
实施例6
本实施例的反应通式如下：
底物化合物1a的结构式如下：
以化合物1a为底物，合成化合物2a的方法如下：
在手套箱氩气氛围下，在50mL的反应瓶中分别加入金属催化剂Ru(OAc)2(L3c)(0.05mmol)、化合物1a(5mmol)、醋酸铵(10mmol)和三氟乙醇(20mL)，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入至50个大气压的氢气。将反应釜分别放在90℃的油浴中搅拌反应20h。反应结束后加入50mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用50mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，所得产物粗品经硅胶柱分离得到产物，洗脱剂为甲醇:二氯甲烷＝1:49(体积比)。
(S)-2-bromo-5,6-dihydro-[1,1'-biphenyl]-3(4H)-ol(2a)
产物为化合物2a，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为0.9g，收率为87％，97％ee,[α]27 D＝27(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝7.3Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.27–7.24(m,1H),4.38(d,J＝6.1Hz,1H),4.00(d,J＝6.1Hz,1H),3.80–3.73(m,1H),3.58–3.52(m,1H),3.52–3.45(m,1H),3.26–3.18(m,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ141.6,128.2,127.9,127.4,107.1,64.2,63.9,58.9,15.4,15.2.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值,Chiracel OD-H Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝90/10；flow＝0.8mL/min；Retention time:6.9min(minor),8.5min(major).
本实施例还分别合成了化合物2b～2n，合成方法参考化合物2a进行。
合成得到的化合物2b～2n的数据表征如下：
(S)-2,2-diethoxy-1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-amine(2b)
产物为化合物2b，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为47.1mg,收率为91％,98％ee,[α]24 D＝+7.6(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.87(m,1H),7.84–7.81(m,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.47–7.43(m,2H),4.48(d,J＝6.2Hz,1H),4.18(d,J＝6.1Hz,1H),3.84–3.73(m,1H),3.59–3.48(m,2H),3.26–3.18(m,1H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(151MHz,Chloroform-d)δ139.2,133.4,133.1,128.1,127.8,127.7,126.6,126.3,126.0,125.8,107.1,64.3,64.0,59.0,15.5,15.3.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel ODH Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝0.8mL/min；Retention time:16.8min(minor),25.8min(major).HRMS(ESI),m/z:[M+Na]+Calcd for C16H22NO2 +:260.1645；Found:260.1644.
(S)-2,2-diethoxy-1-(m-tolyl)ethan-1-amine(2c)
产物为化合物2c，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为27.1mg,收率为61％,>99％ee,[α]22 D＝+6.4(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.17(m,3H),7.10–7.04(m,1H),4.39(d,J＝6.1Hz,1H),3.96(d,J＝6.1Hz,1H),3.84–3.71(m,1H),3.61–3.44(m,2H),3.29–3.18(m,1H),2.35(s,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(101MHz,Chloroform-d)δ141.5,137.8,128.6,128.2,128.1,125.0,107.1,64.1,63.9,58.8,21.6,15.4,15.2.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel ODH Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝0.8mL/min；Retention time:9.8min(minor),11.5min(major).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C13H22NO2 +:224.1645；Found:224.1643.
(S)-2,2-diethoxy-1-(p-tolyl)ethan-1-amine(2d)
产物为化合物2d，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为34.3mg,收率为77％,97％ee,[α]21 D＝+11.8(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),4.37(d,J＝6.1Hz,1H),3.96(d,J＝6.1Hz,1H),3.81–3.71(m,1H),3.59–3.44(m,2H),3.28–3.18(m,1H),2.33(s,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(101MHz,Chloroform-d)δ138.5,137.0,128.9,127.7,107.1,64.1,63.9,58.6,21.2,15.4,15.3.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel OD-3 Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝1.0mL/min；Retention time:8.9min(major),10.6min(minor).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C13H22NO2 +:224.1645；Found:224.1642.
(S)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2,2-diethoxyethan-1-amine(2e)
产物为化合物2e，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为49.6mg,收率为87％,94％ee,[α]26 D＝+21.3(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.1Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,1H),4.05(d,J＝6.0Hz,1H),3.83–3.74(m,1H),3.63–3.48(m,2H),3.33–3.23(m,1H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(151MHz,Chloroform-d)δ141.0,140.4,140.3,128.9,128.3,127.3,127.1,127.0,106.8,64.2,64.0,58.5,15.4,15.3.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel OD-3Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝1.0mL/min；Retention time:11.4min(major),12.8min(minor).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C18H24NO2 +:286.1802；Found:286.1806.
(S)-2,2-diethoxy-1-(3-methoxyphenyl)ethan-1-amine(2f)
产物为化合物2f，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为42.6mg,收率为89％,95％ee,[α]26 D＝+5.1(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.23(t,J＝8.1Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),6.84–6.79(m,1H),4.38(d,J＝6.0Hz,1H),3.98(d,J＝6.1Hz,1H),3.83–3.72(m,4H),3.61–3.44(m,2H),3.29–3.19(m,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.6,143.3,129.2,120.3,113.3,113.1,107.0,64.3,64.0,58.9,55.3,15.4,15.3.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel AD-3Column(250mm)；detectedat 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝0.8mL/min；Retention time:16.2min(minor),20.2min(major).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C13H22NO3 +:240.1594；Found:240.1592.
(S)-2,2-diethoxy-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-amine(2g)
产物为化合物2g，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为34.9mg,收率为73％,92％ee,[α]22 D＝+12.0(c＝0.5,CH2Cl2).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),4.34(d,J＝6.2Hz,1H),3.95(d,J＝6.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.78–3.73(m,1H),3.58–3.44(m,2H),3.27–3.18(m,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(151MHz,Chloroform-d)δ158.9,133.7,128.9,113.6,107.2,64.2,63.9,58.2,55.3,15.4,15.3.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel ODH Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝0.8mL/min；Retention time:9.6min(major).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C13H22NO3 +:240.1594；Found:240.1590.
(S)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,2-diethoxyethan-1-amine(2h)
产物为化合物2h，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为42.0mg,收率为78％,85％ee,[α]23 D＝+4.3(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.35(d,J＝6.2Hz,1H),3.95(d,J＝6.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.80–3.74(m,1H),3.57–3.46(m,2H),3.26–3.17(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(151MHz,Chloroform-d)δ148.8,148.4,134.0,120.0,111.0,110.9,107.1,64.4,64.3,63.9,58.6,56.0,15.4,15.3.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel OJ-3Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝90/10；flow＝0.8mL/min；Retention time:10.6min(minor),13.9min(major).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C14H24NO4 +:270.1700；Found:270.1969.
(S)-2,2-diethoxy-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-amine(2i)
产物为化合物2i，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为28.6mg,收率为63％,98％ee,[α]23 D＝+7.0(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.35(m,2H),7.03–6.98(m,2H),4.34(d,J＝6.1Hz,1H),3.99(d,J＝6.1Hz,1H),3.81–3.70(m,1H),3.62–3.44(m,2H),3.28–3.16(m,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.3(d,J＝245.0Hz),137.2(d,J＝3.0),129.4(d,J＝7.9Hz),115.0(d,J＝21.2Hz),107.0,64.4,64.0,58.2,15.4,15.2.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel AD-3Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝0.8mL/min；Retentiontime:14.4min(minor),16.3min(major).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C12H19FNO2 +:228.1394；Found:228.1392.
(S)-1-(3,4-difluorophenyl)-2,2-diethoxyethan-1-amine(2j)
产物为化合物2j，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为29.9mg,收率为61％,98％ee,[α]25 D＝+3.2(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.31(ddd,J＝11.5,7.7,2.1Hz,1H),7.17–7.14(m,1H),7.13–7.07(m,1H),4.40(d,J＝5.9Hz,1H),4.01(d,J＝5.9Hz,1H),3.79–3.72(m,1H),3.64–3.57(m,1H),3.52(dq,J＝9.3,7.0Hz,1H),3.33–3.25(m,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(151MHz,Chloroform-d)δ150.2(dd,J＝247.6,13.8Hz),149.9(dd,J＝247.612.8Hz)137.2,124.2(dd,J＝6.2,3.5Hz),117.0(d,J＝10.7),116.9(d,J＝9.9),105.8,64.6,64.2,57.9,15.4,15.2.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel OD-3Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝0.8mL/min；Retention time:10.1min(minor),10.7min(major).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C12H18F2NO2 +:246.1300；Found:246.1296.
(S)-1-(4-chlorophenyl)-2,2-diethoxyethan-1-amine(2k)
产物为化合物2k，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为39.8mg,收率为79％,>99％ee,[α]26 D＝+8.2(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),4.37(d,J＝6.0Hz,1H),4.00(d,J＝6.0Hz,1H),3.79–3.73(m,1H),3.60–3.54(m,1H),3.53–3.47(m,1H),3.28–3.22(m,1H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(151MHz,Chloroform-d)δ139.6,133.3,129.4,128.4,106.5,64.5,64.1,58.3,15.4,15.2.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel OJ-3Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝0.8mL/min；Retention time:15.7min(major).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C12H19ClNO2 +:244.1099；Found:244.1096.
(S)-1-(4-bromophenyl)-2,2-diethoxyethan-1-amine(2l)
产物为化合物2l，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为43.2mg,收率为74％,95％ee,[α]21 D＝+9.4(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.46(d,J＝6.0Hz,1H),4.09(d,J＝6.1Hz,1H),3.93–3.84(m,1H),3.74–3.57(m,2H),3.41–3.31(m,1H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(101MHz,Chloroform-d)δ140.7,131.3,129.7,121.3,106.8,64.4,64.0,58.4,15.4,15.2.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel AD-3Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝0.8mL/min；Retention time:14.8min(minor),16.7min(major).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C12H19BrNO2 +:288.0594；Found:288.0598.
(S)-methyl-4-(1-amino-2,2-diethoxyethyl)benzoate(2m)
产物为化合物2m，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为37.4mg,收率为70％,96％ee,[α]22 D＝+2.6(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),4.38(d,J＝6.0Hz,1H),4.07(d,J＝5.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.79–3.71(m,1H),3.60–3.54(m,1H),3.52–3.45(m,1H),3.26–3.19(m,1H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(151MHz,Chloroform-d)δ167.2,146.9,129.5,129.3,128.0,106.7,64.5,64.0,58.8,52.2,15.4,15.2.产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，Chiracel AD-3Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝90/10；flow＝0.8mL/min；Retention time:12.0min(major),14.9min(minor).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C14H22NO4 +:268.1543；Found:268.1539.
(R)-2,2-diethoxy-1-(thiophen-2-yl)ethan-1-amine(2n)
产物为化合物2n，0.2毫摩尔规模反应，呈淡黄色油状液体(light yellow oil)，质量为36.3mg,收率为85％,62％ee,[α]22 D＝+2.6(c＝0.5,CHCl3).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.04(d,J＝3.4Hz,1H),6.97(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),4.39(d,J＝5.9Hz,1H),4.33–4.25(m,1H),3.84–3.74(m,1H),3.69–3.50(m,2H),3.41–3.29(m,1H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H).13C{1H}NMR(101MHz,Chloroform-d)δ145.4,126.6,124.9,124.5,106.6,64.4,64.0,55.1,15.4,15.3.UPLC:Chiracel OD-3Column(250mm)；detected at 210nm；n-hexane/i-propanol＝95/5；flow＝0.5mL/min；Retention time:3.9min(major),4.4min(minor).HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C10H18NO2S+:216.1053；Found:216.1056.
实施例7
本实施例合成化合物2a’的反应式如下：
步骤1：取0.2mmol实施例6中得到的产品2a，溶于1.0mL二氯甲烷(DCM)，加入40μLBzCl和80μL三乙胺(TEA)，在室温下搅拌反应2小时。反应结束后用3mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用3mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂。
步骤2：向步骤1中得到的产品(0.2mmol)中加入0.5mL的丙酮和0.5mL的6mol/L的盐酸，在室温下搅拌20分钟。反应结束后加入2mL的水，再用5mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，所得产物粗品经硅胶柱分离得到产物，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝15:85(体积比)。
实施例8
本实施例合成化合物3a的反应式如下：
具体操作方法如下：
在0℃下将琼斯试剂(0.3mL，Jones’reagent)缓慢滴加入溶于1mL丙酮的化合物2a'(0.2mmol)中，在该温度下搅拌反应3h后，加入几滴异丙醇淬灭反应，加入5mL的水稀释，用5mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，所得产物粗品经硅胶柱分离得到产物，洗脱剂为甲醇:二氯甲烷＝10:90(体积比)。制得的化合物3a呈白色固体，质量为37.7mg，两步反应(包括以化合物2a为底物，合成产物3a的两步反应)后的收率为74％，[α]23 D＝+48.0(c＝0.5,CHCl3)，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.92–7.83(m,2H),7.57–7.43(m,5H),7.30(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),7.26–7.18(m,1H),5.44(s,1H).HRMS(ESI),m/z:[M-H]+Calcd for C15H12NO3 -:254.0823,Found:254.0819.
本实施例合成化合物4a的反应式如下：
具体操作方法如下：
在0℃下将硼氢化钠(0.24mmol)加入溶于1mL甲醇的2a'(0.2mmol)中，在该温度下搅拌反应0.5h后，加入2mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用5mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，所得产物粗品经硅胶柱分离得到产物，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝30:70(体积比)。制得的化合物4a呈白色固体,质量为23.5mg，两步反应(包括以化合物2a为底物，合成产物4a的两步反应)后的收率为98％，[α]27 D＝-27.0(c＝0.32,CHCl3).1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.88–7.84(m,2H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),5.20(t,J＝6.6Hz,1H),3.86(d,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ170.4,141.4,135.9,132.7,129.5,129.5,128.4,128.4,128.0,66.1,57.8.HRMS(ESI),m/z:[M+H]+Calcd for C15H16NO2 +:242.1176,Found:242.1174.
在一实施例中，本发明提供的手性α-胺基缩醛类化合物的制备方法具有对映选择性高、环境污染小、收率高的特点。
在一实施例中，手性α-胺基缩醛类化合物可以水解成醛，之后可以通过简单的氧化或还原反应来构建α-胺基酸或胺基醇类化合物；亦可以作为重要的中间体合成更为复杂的α-官能团化的手性胺类化合物。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (10)

1.一种α-胺基缩醛类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
使式(I)所示化合物与催化剂、氨源、还原剂接触，反应得到式(II)所示化合物，反应式如下：
式(I)所示化合物选自如下化合物中的至少一种：
；
所述催化剂选自膦配体金属催化剂；
所述膦配体金属催化剂选自膦配体钌催化剂；
所述膦配体钌催化剂选自如下通式所表示的化合物：Ru(OAc)2(L)，其中，配体L选自如下化合物中的任意一种：
反应体系中还含有溶剂，所述溶剂为三氟乙醇。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨源选自铵盐、氨气中的至少一种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述铵盐选自醋酸铵。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应是在密闭容器中进行。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，向所述密闭容器中充入的还原剂的气体压力为30～50atm。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自氢气。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应是在70～90℃下进行。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)所示化合物与催化剂的摩尔比为1：(0.00001～0.01)。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)所示化合物与氨源的摩尔比为1：(1～5)。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(I)所示化合物的摩尔量与所述溶剂的体积之比为1mmol：(5～10)mL。
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