CN113773282A - 一种10-乙酰紫杉醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种10‑乙酰紫杉醇的制备方法，技术方案包括：S1：10‑DAB以二氯甲烷和吡啶溶解，滴加氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯，淬灭反应，处理得IMJ‑1；S2：IMJ‑1溶于甲苯中，加入紫杉醇侧链酸和4‑二甲氨基吡啶，加N,N’‑二环己基碳二亚胺，淬灭反应，处理得IMJ‑2；S3：IMJ‑2溶于甲醇和乙酸中，加锌粉，搅拌反应，滤液加稀盐酸，搅拌反应，二氯甲烷萃取，加正庚烷析晶得IMJ‑3；S4：IMJ‑3溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，加2‑甲基咪唑，加三乙基氯硅烷，搅拌反应，处理得IMJ‑4；S5：IMJ‑4用四氢呋喃溶清，加碳酸钠，加双乙烯酮，滤液浓缩后用甲基叔丁基醚打浆、抽滤得IMJ‑5；S6：IMJ‑5用乙腈溶清，加盐酸，加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩得目标产物，本发明的优点在于反应条件温和，目标产物纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及紫杉烷类天然产物领域，尤其涉及一种10-乙酰紫杉醇的制备方法。
背景技术
紫杉醇，一种天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。
紫杉醇的结构如式1所示，10-乙酰紫杉醇的结构如式2所示，两者的区别主要在于10位的基团不一样，前者为普通的乙酰基，后者则为乙酰乙酰基。据相关资料显示，紫杉醇与10-乙酰紫杉醇的性质较为相似，两者在液相中的保留时间也极为接近，可以推断10-乙酰紫杉醇整体的活性也会和紫杉醇类似。紫杉醇有着显著的缺点，其水溶性较差，因此在首代紫杉醇制剂即紫杉醇注射液中使用了聚氧乙烯蓖麻油来增加其溶解度，当然这也给紫杉醇注射液带来了副作用很强的后果。10-乙酰紫杉醇与紫杉醇的这种细微的结构区别赋予了10-乙酰紫杉醇改善这种物理特性的可能。
通过检索发现，基本没有文献报道以可及化合物为原料的合成方法，因此开发具有可行性的制备方法有非常重要的意义。
发明内容
针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其优点在于起始物料具有可及性，反应条件温和，目标产物纯度高，有利于进行大量制备。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，包括以下步骤：
S1：10-DAB以二氯甲烷和吡啶溶解，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，搅拌反应，反应完成后加水淬灭反应，分别用盐酸、食盐水洗，收集并浓缩有机相，甲苯打浆得IMJ-1；
S2：将IMJ-1溶于甲苯中，加入紫杉醇侧链酸和4-二甲氨基吡啶，滴加 N,N’-二环己基碳二亚胺，搅拌反应，反应结束后，加水淬灭反应，抽滤，滤液加乙酸乙酯，再用食盐水萃取，浓缩有机相，以乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得IMJ-2；
S3：将IMJ-2溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应，反应结束后，抽滤，滤液加入稀盐酸，搅拌反应，反应液用二氯甲烷萃取得有机相，有机相再用水洗，收集有机相浓缩至少量，加正庚烷析晶得IMJ-3；
S4：将IMJ-3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基咪唑，滴加三乙基氯硅烷，搅拌反应，反应结束后，加水析出固体，抽滤烘干得IMJ-4；
S5：将IMJ-4用四氢呋喃溶清，加入碳酸钠，滴加双乙烯酮，搅拌反应，反应结束后，反应液抽滤，滤液浓缩后用甲基叔丁基醚打浆、抽滤得IMJ-5；
S6：IMJ-5用乙腈溶清，加入盐酸，室温搅拌反应，反应结束后，加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩有机相过柱、干燥得10-乙酰紫杉醇；
上述制备过程发生的反应路线如下：
进一步的，在步骤S1中，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯与10-DAB的重量比为 1.2～1.3；二氯甲烷与10-DAB的重量比为13～26；吡啶与10-DAB的重量比为 4.9～5.2。
进一步的，在步骤S1中，淬灭反应的反应温度范围是0～10℃，反应时间范围是0.5～2h。
进一步的，在步骤S2中，紫杉醇侧链酸与IMJ-1的重量比为0.4～0.5； 4-二甲氨基吡啶与IMJ-1的重量比为0.06～0.08；N,N’-二环己基碳二亚胺与IMJ-1的重量比为0.4～0.5；甲苯与IMJ-1的重量比为9～10，反应温度范围是0～10℃，反应时间范围是0.5～2h。
进一步的，在步骤S3中，锌粉与IMJ-2的重量比为1.0～1.2；甲醇与IMJ-2 的重量比为9～10；乙酸与IMJ-2的重量比为3～4；稀盐酸的浓度为1mol/L，稀盐酸与IMJ-2的重量比为2～3；反应温度范围是0～10℃，反应时间范围是 2～3h。
进一步的，在步骤S4中，2-甲基咪唑与IMJ-3的重量比为0.3～0.4；三乙基氯硅烷与IMJ-3的重量比为0.46～0.52；N,N-二甲基甲酰胺与IMJ-3的重量比为5～8。
进一步的，在步骤S4中，反应温度范围是0～5℃，反应时间范围是0.5～1h。
进一步的，在步骤S5中，双乙烯酮与IMJ-4的重量比为0.4～0.6；碳酸钠与IMJ-4的重量比为1.0～1.5；四氢呋喃与IMJ-4的重量比为8～10，甲基叔丁基醚与IMJ-4的重量比为3～3.5。
进一步的，在步骤S5中，反应温度范围是60～66℃，反应时间范围是8～18h。
进一步的，在步骤S6中，盐酸与IMJ-5的重量比为1.5～1.6；乙腈与IMJ-5 的重量比为8～10，盐酸浓度为3～6mol/L。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.起始物料10-DAB为天然提取产物，在红豆杉枝叶中含量较高，是紫杉烷类天然提取产物中产量最大的品种，相较于以紫杉醇或者其他紫杉烷类产物为起始物料的路线，本发明所述路线成本更低；同时，10-DAB的产量较大，更具可及性，有利于大批量的工业生产。
2.本发明通过交叉保护，使各步骤主反应明确，基本都没有显著副反应，产物点易于判断。
3.脱10位乙酰基的专属性不强，可能还会导致侧链脱除，同时收率会较低，本发明路线避免了进行10位乙酰基的脱去，再进行乙酰乙酰基的取代，不会有这种问题。
4.对比例1中出现的某些结构中间体无法脱去10位乙酰基，从而导致无法得到终产物。因此本发明所述乙酰乙酰基的取代选用二乙烯酮进行，优势较为明显，收率高且无明显副反应。另外，由于乙酰乙酸不稳定，所以乙酰乙酰基的取代无法通过羧酸与羟基的缩合完成，而稳定性稍好的乙酰乙酸乙酯/乙酰乙酸甲酯需要酯交换的形式才能进行乙酰乙酰基的取代，由对比例2 的结果可以看出，由于底物10-羟基活性不强，基本没有目标产物生成。
附图说明
附图1是实施例1中制备所得10-乙酰紫杉醇的HPLC图谱。
附图2是实施例1中10-乙酰紫杉醇的MS图谱(正离子模式)。
附图3是实施例1中10-乙酰紫杉醇的1H NMR图谱。
附图4是实施例1中10-乙酰紫杉醇的13C NMR图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的装置作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施方式的目的。为了使本发明的目的、特征和优点能够更加明显易懂，请参阅附图。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
实施例1：
S1：10g前体10-脱酰基巴卡丁Ⅲ(10-DAB)，后续以10-DAB代替，10-DAB 以130g二氯甲烷和49g吡啶溶解，滴加12g氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，冰浴下(0℃)搅拌反应2h，反应完成后加水淬灭反应，分别用盐酸、食盐水洗，收集并浓缩有机相，加15g甲苯打浆，抽滤干燥得15.1gIMJ-1；
S2：将15.1g IMJ-1溶于150g甲苯中，加入6.0g紫杉醇侧链酸和0.91g 4-二甲氨基吡啶，滴加6.0g N,N’-二环己基碳二亚胺(用少量甲苯稀释)，室温20℃左右搅拌反应2h，反应结束后，加水淬灭反应，抽滤，滤液加乙酸乙酯，再用食盐水萃取，浓缩有机相，以30ml乙酸乙酯溶解，滴加60ml正庚烷重结晶，抽滤干燥得19.4g IMJ-2；
S3：将19.4g IMJ-2溶于174.6g甲醇和58.2g乙酸中，加入19.4g锌粉，冰浴(0℃)搅拌反应3h，反应结束后，抽滤，滤液加入38.8g 1mol/L稀盐酸，搅拌反应6h，反应液用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗，收集有机相浓缩至少量，加50ml正庚烷析晶，抽滤干燥得12.2gIMJ-3；
S4：将12.2g IMJ-3溶于61g N,N-二甲基甲酰胺中，加入3.7g 2-甲基咪唑，滴加5.7g三乙基氯硅烷，冰浴(0℃)搅拌反应40min，反应结束后，加300ml水析出固体，抽滤烘干得14.9g IMJ-4；
S5：将14.9g IMJ-4用145g四氢呋喃溶清，加入22.3g碳酸钠，滴加 6g双乙烯酮，回流(66℃左右)搅拌反应8h，反应结束后，反应液抽滤，滤液浓缩后用45g甲基叔丁基醚打浆、抽滤得14.1g IMJ-5；
S6：14.1g IMJ-5用140g乙腈溶清，加入21.2g 3mol/L盐酸，室温(20℃左右)搅拌反应6h，反应结束后，加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩有机相过柱、干燥得9.3g10-乙酰紫杉醇，HPLC纯度98.8％，总收率为56.5％，液相图谱见附图1。；
如附图2所示，本实施例中10-乙酰紫杉醇的MS图谱，其中，其质荷比 m/z＝918.3[M+Na]+,故其分子式为C49H53NO15。
如附图3所述，本实施例10-乙酰紫杉醇的1HNMR图谱，其中，1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.35～8.14(15H,ArH),6.98(1H,d,J＝8.4Hz,-NH),6.32 (1H,s,H10),6.23(1H,t,J＝8.6Hz,H13),5.79(1H,d,J＝8.1Hz,H34),5.68 (1H,d,J＝6.8Hz,H2),4.94(1H,d,J＝8.9Hz,H5),4.79(1H,s,H33),4.39 (1H,dd,J＝10.3Hz,6.8Hz,H7),4.30(1H,d,J＝8.3Hz,H20),4.20(1H,d, J＝8.4Hz,H20),3.79(1H,d,J＝6.8Hz,H3),3.61(2H,s,H29),2.55(1H, m,H6),2.38(8H,m,2H14 overlapped with 3H27 and 3H31),1.90(1H,m, H6),1.82(3H,s,H18),1.69(3H,s,H19),1.23(3H,s,H16/H17),1.12(3H, s,H16/H17)。碳原子编号参考以下结构式：
如附图4所示，本实施例10-乙酰紫杉醇13C NMR图谱，其中，13C NMR (125MHz,CDCl3)δ:203.173,199.66,172.741,170.402,167.165, 167.119,166.989,142.576,137.993,133.727,133.68,132.778,131.98, 130.227,129.189,129.055,128.718,128.396,127.052,84.36,81.153, 78.997,76.513,76.361,74.929,73.172,72.357,72.064,58.68,55.049, 49.907,45.704,43.143,35.766,31.865,30.175,28.989,26.836,22.663, 22.614,21.82,14.802,14.065,9.619。
实施例2：
S1：10g 10-DAB以180g二氯甲烷和50g吡啶溶解，滴加12g氯甲酸 -2,2,2-三氯乙酯，室温(5℃左右)搅拌反应1h，反应完成后加水淬灭反应，分别用盐酸、食盐水洗，收集并浓缩有机相，加15g甲苯打浆，抽滤干燥得 14.8gIMJ-1；
S2：将14.8g IMJ-1溶于135g甲苯中，加入7.4g紫杉醇侧链酸和0.90g 4-二甲氨基吡啶，滴加7.4g N,N’-二环己基碳二亚胺(用少量甲苯稀释)，室温23℃左右搅拌反应4h，反应结束后，加水淬灭反应，抽滤，滤液加乙酸乙酯，再用食盐水萃取，浓缩有机相，以30ml乙酸乙酯溶解，滴加60ml正庚烷重结晶，抽滤干燥得19.0g IMJ-2；
S3：将19g IMJ-2溶于190g甲醇和76g乙酸中，加入21g锌粉，室温(5℃左右)搅拌反应2h，反应结束后，抽滤，滤液加入57g 1mol/L稀盐酸，搅拌反应3h，反应液用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗，收集有机相浓缩至少量，加50ml正庚烷析晶，抽滤干燥得11.3g IMJ-3；
S4：将11.3g IMJ-3溶于90g N,N-二甲基甲酰胺中，加入4.5g 2-甲基咪唑，滴加5.7g三乙基氯硅烷，冰浴(0℃)搅拌反应45min，反应结束后，加300ml水析出固体，抽滤烘干得13.5g IMJ-4；
S5：将13.5g IMJ-4用110g四氢呋喃溶清，加入13.5g碳酸钠，滴加 8.1g双乙烯酮，加热(60℃左右)搅拌反应18h，反应结束后，反应液抽滤，滤液浓缩后用45g甲基叔丁基醚打浆、抽滤得13.2g IMJ-5；
S6：13.2g IMJ-5用106g乙腈溶清，加入20g 4mol/L盐酸，室温(22℃左右)搅拌反应4h，反应结束后，加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩有机相过柱、干燥得8.3g10-乙酰紫杉醇，HPLC纯度98.3％，总收率为50.4％。
实施例3：
S1：100g 10-DAB以2600g二氯甲烷和500g吡啶溶解，滴加125g氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，0～10℃搅拌反应0.5h，反应完成后加水淬灭反应，分别用盐酸、食盐水洗，收集并浓缩有机相，加150g甲苯打浆，抽滤干燥得 149.1gIMJ-1；
S2：将148g IMJ-1溶于1480g甲苯中，加入68g紫杉醇侧链酸和11.8g 4-二甲氨基吡啶，滴加74g N,N’-二环己基碳二亚胺(用少量甲苯稀释)， 23℃左右搅拌反应3.5h，反应结束后，加水淬灭反应，抽滤，滤液加乙酸乙酯，再用食盐水萃取，浓缩有机相，以300ml乙酸乙酯溶解，滴加600ml正庚烷重结晶，抽滤干燥得187g IMJ-2；
S3：将187g IMJ-2溶于1870g甲醇和710g乙酸中，加入224g锌粉，0～10℃搅拌反应2h，反应结束后，抽滤，滤液加入560g 1mol/L稀盐酸，搅拌反应 3h，反应液用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗，收集有机相浓缩至少量，加 500ml正庚烷析晶，抽滤干燥得108g IMJ-3；
S4：将108g IMJ-3溶于750g N,N-二甲基甲酰胺中，加入41g 2-甲基咪唑，滴加53g三乙基氯硅烷，0～5℃搅拌反应50min，反应结束后，加3000ml 水析出固体，抽滤烘干得125g IMJ-4；
S5：将125g IMJ-4用1250g四氢呋喃溶清，加入125g碳酸钠，滴加50g 双乙烯酮，回流(66℃左右)搅拌反应10h，反应结束后，反应液抽滤，滤液浓缩后用400g甲基叔丁基醚打浆、抽滤得120g IMJ-5；
S6：120g IMJ-5用1080g乙腈溶清，加入180g 6mol/L盐酸，20～25℃搅拌反应6h，反应结束后，加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩有机相过柱、干燥得77.1g 10-乙酰紫杉醇，HPLC纯度98.5％，总收率为46.9％。
对比例1：
尝试以紫杉醇为原料进行10-乙酰紫杉醇的制备，路线较短。
S1：在100ml反应瓶中加入紫杉醇2.0810g、2-甲基咪唑2.0153g，用 10ml DMF溶清。以氮气置换反应瓶内的空气，加入三乙基氯硅烷3ml，搅拌反应2h。反应液加水，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷溶清后加水洗涤，收集并浓缩有机相得IMJ-1’。
S2：将上述IMJ-1’溶于20ml乙醇中，加入2ml水合肼，2h后TLC监测，产物极性较大，经分析发现产物为7-Tes-10-DAB，因此无法进行后续实验，放弃此路线；
对比例2：
尝试用乙酰乙酸甲酯作为乙酰化的试剂，所用IMJ-4的制备方法与本发明所述制备方法相同。
将1g IMJ-4用10ml四氢呋喃溶清，加入2.5g三乙酰丙酮铁和2ml乙酰乙酸甲酯，回流(66℃左右)搅拌反应，8h和24h均监测，未发现有新产物生成。因此使用乙酰乙酸甲酯无法实现本发明所述底物IMJ-4的10位羟基乙酰的乙酰化。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：10-DAB以二氯甲烷和吡啶溶解，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，搅拌反应，反应完成后加水淬灭反应，分别用盐酸、食盐水洗，收集并浓缩有机相，甲苯打浆得IMJ-1；
S2：将IMJ-1溶于甲苯中，加入紫杉醇侧链酸和4-二甲氨基吡啶，滴加N,N’-二环己基碳二亚胺，搅拌反应，反应结束后，加水淬灭反应，抽滤，滤液加乙酸乙酯，再用食盐水萃取，浓缩有机相，以乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得IMJ-2；
S3：将IMJ-2溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应，反应结束后，抽滤，滤液加入稀盐酸，搅拌反应，反应液用二氯甲烷萃取得有机相，有机相再用水洗，收集有机相浓缩至少量，加正庚烷析晶得IMJ-3；
S4：将IMJ-3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基咪唑，滴加三乙基氯硅烷，搅拌反应，反应结束后，加水析出固体，抽滤烘干得IMJ-4；
S5：将IMJ-4用四氢呋喃溶清，加入碳酸钠，滴加双乙烯酮，搅拌反应，反应结束后，反应液抽滤，滤液浓缩后用甲基叔丁基醚打浆、抽滤得IMJ-5；
S6：IMJ-5用乙腈溶清，加入盐酸，室温搅拌反应，反应结束后，加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩有机相过柱、干燥得10-乙酰紫杉醇；
上述制备过程发生的反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯与10-DAB的重量比为1.2～1.3；二氯甲烷与10-DAB的重量比为13～26；吡啶与10-DAB的重量比为4.9～5.2。
3.根据权利要求1所述的一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，淬灭反应的反应温度范围是0～10℃，反应时间范围是0.5～2h。
4.根据权利要求1所述的一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，紫杉醇侧链酸与IMJ-1的重量比为0.4～0.5；4-二甲氨基吡啶与IMJ-1的重量比为0.06～0.08；N,N’-二环己基碳二亚胺与IMJ-1的重量比为0.4～0.5；甲苯与IMJ-1的重量比为9～10，反应温度范围是0～10℃，反应时间范围是0.5～2h。
5.根据权利要求1所述的一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，锌粉与IMJ-2的重量比为1.0～1.2；甲醇与IMJ-2的重量比为9～10；乙酸与IMJ-2的重量比为3～4；稀盐酸的浓度为1mol/L，稀盐酸与IMJ-2的重量比为2～3；反应温度范围是0～10℃，反应时间范围是2～3h。
6.根据权利要求1所述的一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，2-甲基咪唑与IMJ-3的重量比为0.3～0.4；三乙基氯硅烷与IMJ-3的重量比为0.46～0.52；N,N-二甲基甲酰胺与IMJ-3的重量比为5～8。
7.根据权利要求1所述的一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，反应温度范围是0～5℃，反应时间范围是0.5～1h。
8.根据权利要求1所述的一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，双乙烯酮与IMJ-4的重量比为0.4～0.6；碳酸钠与IMJ-4的重量比为1.0～1.5；四氢呋喃与IMJ-4的重量比为8～10，甲基叔丁基醚与IMJ-4的重量比为3～3.5。
9.根据权利要求1所述的一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，反应温度范围是60～66℃，反应时间范围是8～18h。
10.根据权利要求1所述的一种10-乙酰紫杉醇的制备方法，其特征在于：在步骤S6中，盐酸与IMJ-5的重量比为1.5～1.6；乙腈与IMJ-5的重量比为8～10，盐酸浓度为3～6mol/L。
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