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CN113727729A - 用特异性地结合cd38的抗体、来那度胺和地塞米松的组合治疗新诊断的多发性骨髓瘤的方法 - Google Patents

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CN113727729A CN202080015963.2A CN202080015963A CN113727729A CN 113727729 A CN113727729 A CN 113727729A CN 202080015963 A CN202080015963 A CN 202080015963A CN 113727729 A CN113727729 A CN 113727729A
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darunavir
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Abstract

本文公开了使用特异性地结合CD38的抗体与来那度胺和地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤的方法。

Description

用特异性地结合CD38的抗体、来那度胺和地塞米松的组合治 疗新诊断的多发性骨髓瘤的方法
技术领域
本文公开了使用特异性地结合CD38的抗体与来那度胺和地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤的方法。
序列表
本申请包含经由EFS-Web提交的序列表，其全部内容以引用方式并入本文。2020年2月20日创建的ASCII文本文件命名为JBI6048WOPCT1ST25.txt，并且大小为13千字节。
背景技术
多发性骨髓瘤是以浆细胞克隆不受控制地进行性增殖为特征的浆细胞恶性疾病。这种疾病会降低对感染的抵抗力，并导致严重的骨骼破坏(伴有骨痛、病理性骨折和高钙血症)、贫血、肾衰竭、神经系统并发症和高粘滞综合征，从而导致发病进展和最终死亡。
尽管存在多药剂疗法，但多发性骨髓瘤仍然无法通过标准化疗治愈。
仍然需要为前线环境提供新的治疗选择，以更好地控制疾病，并提供更深入、更持续的缓解和更好的长期结果，包括维持健康相关生活品质。
发明内容
本公开提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，其中当与向该受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，该方法实现了改善的临床疗效终点。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)资格的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用或用于施用达雷木单抗，其中达雷木单抗作为与来那度胺和地塞米松的联合疗法施用，并且其中当与向该受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，该方法实现了改善的临床疗效终点。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用联合疗法，该联合疗法被证明增加了在患有多发性骨髓瘤的受试者中达到非常好的部分缓解(VGPR)或更好的可能性，其中该联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用联合疗法，该联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到微小残留病(MRD)阴性状态的可能性，其中该联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用联合疗法，该联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到完全缓解(CR)或更好的可能性，其中该联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用联合疗法，该联合疗法被证明降低了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中多发性骨髓瘤进展或死亡的风险，其中该联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括：
向医疗保健专业人员(HCP)提供达雷木单抗；
向该HCP提供以下信息：当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗该受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗该受试者实现了改善的临床疗效终点；其中执行步骤a)和b)使患有新诊断的多发性骨髓瘤的该受试者通过该HCP或通过该HCP所指示的自施用来接受包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，从而治疗患有该新诊断的多发性骨髓瘤的该受试者。
本公开还提供了一种向HCP提供达雷木单抗以供该HCP使用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗该受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗实现了改善的临床疗效终点，该方法包括：
制备达雷木单抗；
向该HCP提供用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗的信息实现了改善的临床疗效终点；以及将达雷木单抗运送给该HCP，或运送给达雷木单抗的授权经销商以供该HCP购买达雷木单抗；从而向该HCP提供达雷木单抗。
本公开还提供了一种为HCP提供治疗选择以使用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗该受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗实现了改善的临床疗效终点，该方法包括：
制备达雷木单抗；
向该HCP提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法实现了改善的临床疗效终点；以及将达雷木单抗运送给该HCP，或运送给达雷木单抗的授权经销商以供该HCP购买达雷木单抗，从而为该HCP提供治疗选择。
附图说明
当结合附图阅读时，进一步理解发明内容以及下文的具体实施方式。为了说明所公开的方法，附图示出了方法的示例性实施方案；然而，所述方法不限于所公开的具体实施方案。在附图中：
图1示出了意向治疗人群中患者无进展生存期的卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)估计的结果。达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000031
组接受达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000032
来那度胺和地塞米松治疗；对照组接受来那度胺和地塞米松治疗。在已发生240起疾病进展或死亡事件(最终分析计划的390起事件的62％)之后进行无进展生存期的期中分析。
图2示出了意向治疗人群中预先指定亚组的无进展生存期分析结果。达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000033
组接受达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000034
来那度胺和地塞米松治疗；对照组接受来那度胺和地塞米松治疗。国际分期系统(ISS)疾病分期基于血清β2-微球蛋白和白蛋白水平的组合得出，分期越高指示疾病越晚期。基线肝功能受损包括轻度受损(总胆红素水平≤正常范围上限(ULN)且天冬氨酸转氨酶水平>ULN，或者总胆红素水平>ULN且≤ULN的1.5倍)、中度受损(总胆红素水平>ULN的1.5倍且≤ULN的3倍)和重度受损(总胆红素水平>ULN的3倍)。根据血清或尿液中有可测量疾病的患者的数据进行骨髓瘤类型的亚组分析。通过在荧光原位杂交测试或核型中检测到del17p、t(14；16)和/或t(4；14)细胞遗传学异常来定义高危细胞遗传学特征。美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分在0至5数值范围内，其中0指示无症状并且分数越高指示伤残越大。NE表示不可估计。
具体实施方式
本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请均以引用方式并入本文，如同在本文中完整给出。
应当理解，为了清楚起见，本发明的某些特征在单独实施方案的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个实施方案中。也就是说，除非明显不相容或明确地被排除在外，否则每个单独实施方案被认为可与任何其它实施方案组合，并且这种组合被视为另一个实施方案。相反地，为简明起见，本发明的各种特征在单个实施方案的上下文中进行阐述，也可单独地或以任何子组合形式提供。最终，尽管实施方案可描述为一系列步骤的一部分或更普遍结构的一部分，但每个所述步骤本身也可被视为独立的实施方案，可与其它实施方案组合。
当提供一个列表时，除非另行指出，否则应当理解，该列表中的每个单独元素和该列表的每种组合都是单独的实施方案。例如，作为“A、B或C”呈现的实施方案的列表将被理解为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或者“A、B或C”。
“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分取决于该值是如何测量或确定的，即测量系统的限制。在特定测定、结果或实施方案的上下文中，除非实施例或说明书其他地方内另有明确说明，否则“约”意指在根据本领域惯例的一个标准偏差之内、或多至5％的范围(无论哪个更大)。
“约每周一次”是指近似的数字，并且可包括每7天±2天一次，即每5天至每9天一次。因此，“每周一次”的给药频率可为每5天、每6天、每7天、每8天或每9天一次。
“约每两周一次”是指近似的数字，并且可包括每14天±2天一次，即每12天至每16天一次。
“约每三周一次”是指近似的数字，并且可包括每21天±2天一次，即每19天至每23天一次。
“约每四周一次”是指近似的数字，并且可包括每28天±2天一次，即每26天至每30天一次。
“约每五周一次”是指近似的数字，并且可包括每35天±2天一次，即每33天至每37天一次。
“约每六周一次”是指近似的数字，并且可包括每42天±2天一次，即每40天至每38天一次。
“约每周两次”是指近似的数字，可包括一周中两次，例如，一周中第1天的第一剂量和一周中第2天、第3天、第4天、第5天、第6天或第7天的第二剂量，一周中第2天的第一剂量和一周中第3天、第4天、第5天、第6天或第7天的第二剂量，一周中第3天的第一剂量和第4天、第5天、第6天或第7天的第二剂量，一周中第4天的第一剂量和第5天、第6天或第7天的第二剂量，一周中第5天的第一剂量和第6天或第7天的第二剂量，一周中第6天的第一剂量和第7天的第二剂量。
“不良事件”(AE)是指在被施用特异性地结合CD38的抗体(诸如达雷木单抗)的临床研究受试者中的任何医学上的不幸事件。AE不一定与治疗有任何因果关系。因此，AE可以是与使用药物(研究性或非研究性)产品暂时相关联的任何不利且非预期的迹象(包括异常发现)、症状或疾病，无论是否与特异性地结合CD38的抗体(诸如达雷木单抗)相关。
多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内，并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内，并且因此满足术语“和/或”的要求。
“抗体”包括属于任何类别IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或亚类别IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4并且包括kappa(κ)和lambda(λ)轻链的免疫球蛋白分子。抗体包括单克隆抗体，包括人、人源化和嵌合单克隆抗体。全长抗体分子由通过二硫键互连的两条重链(HC)和两条轻链(LC)构成。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(由结构域CH1、铰链、CH2和CH3构成)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成。VH区和VL区可进一步细分为超变区，该超变区称为互补决定区(CDR)并间插有框架区(FR)。各个VH和VL由三个CDR和四个FR片段构成，并按以下顺序从氨基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。
(经批准的参考产品/生物药物的)“生物仿制药”是指基于来源于以下研究的数据得出，与参考产品高度相似但临床无活性组分有细微差异的生物产品，且生物仿制药和参考产品之间在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异：(a)证实生物产品与参考产品高度相似但临床无活性组分有细微差异的分析性研究；(b)动物研究(包括毒性的评估)；和/或(c)一个或多个临床研究(包括免疫原性和药代动力学或药效动力学的评估)，这些临床研究足以证实在一个或多个适当的使用条件下参考产品得到许可、旨在进行使用并寻求生物仿制药的许可证的安全性、纯度和效力。生物仿制药可为可在开处方的医疗保健专业人员不必干预的情况下在药房处取代参考产品的可互换的产品。为了满足“可互换性”的附加标准，生物仿制药应预期在任何给定患者中产生与参考产品相同的临床结果，并且如果向个体施用不止一次生物仿制药，则在生物仿制药和参考产品的使用之间更替或交换的安全性或功效减弱方面的风险不大于在没有此类更替或交换的情况下使用参考产品的风险。生物仿制药对所提议的使用条件利用相同的作用机制，前提是这些机制对于参考产品是已知的。为生物仿制药提议的标签中规定、推荐或建议的一个或多个使用条件先前已批准用于参考产品。生物仿制药的施用途径、剂型和/或效力(strength)与参考产品相同，并且在满足被设计为保证生物仿制药仍旧安全、纯净和强效的标准的设施中制造、加工、包装或保存生物仿制药。与参考产品相比时，生物仿制药可包括氨基酸序列中的轻微修饰，诸如预期不会改变生物仿制药性能的N-或C-端截短。
“癌症”是指细胞的异常生长，它们倾向于以不受控制的方式增殖，并且在一些情况下，会转移(扩散)到患者身体的其他区域。
“CD38”是指人分化簇38蛋白质，其是一种在免疫细胞(包括浆细胞、自然杀伤细胞及B和T细胞亚群)上表达的糖蛋白。
“临床疗效终点”或“临床终点”是指表示临床益处的结果，诸如无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)、到下次治疗的时间、总缓解率(ORR)、达到部分缓解(PR)的受试者的比例、达到非常好的部分缓解(VGPR)的受试者的比例、达到完全缓解(CR)的受试者的比例、达到严格完全缓解(sCR)的受试者的比例、达到微小残留病(MRD)阴性状态的受试者的比例或达到sCR和MRD阴性状态两者的受试者的比例。
“临床证实”是指足以满足美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或相应国家监管机构的批准标准的临床疗效结果。例如，临床研究可能是一项样本量充分、随机化、双盲对照研究，用于临床证实药物的效果。
“共同施用”、“与......一起施用”、“与......联合施用”、“与......联合”等涵盖向单个患者施用所选择的治疗剂或药物，并且旨在包括将这些治疗剂或药物通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。
“组合”是指可一起或单独施用的两种或更多种治疗剂或药物的组合。
“互补决定区”(CDR)是抗体中的“抗原结合位点”。CDR可基于序列变异性(Wu和Kabat，J Exp Med，第132卷：第211-250页，1970年；Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.，1991年)或基于替代描述(参见Lefranc等人，Dev ComparatImmunol，第27卷：第55-77页，2003年)来定义。国际免疫遗传学(IMGT)数据库(http_//www_imgt_org)提供了抗原结合位点的标准化编号和定义。
“完全缓解率或更好”(CR率或更好)是指受试者在治疗期间或之后达到CR或严格完全缓解(sCR)的比例。
“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”旨在暗示它们在专利用语中的公认含义；即，(i)“包括”与“包含”、“含有”或“其特征在于”同义，并且是包括端值在内或末端开放的，并且不排除附加的、未列出的要素或方法步骤；(ii)“由……组成”排除权利要求书未指定的任何要素、步骤或成分；以及(iii)“基本上由……组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤“以及本质上不影响受权利要求书保护的发明的基本及新颖特征的材料或步骤”。还提供了以短语“包括”(或其等同形式)描述的实施方案，如以“由……组成”和“基本上由……组成”独立描述的那些实施方案。
“皮质类固醇”是指在肾上腺皮质中产生或合成产生的一类类固醇激素，具体是指地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙和泼尼松。地塞米松以商品名
Figure GDA0003331332260000083
销售。
“周期”是指一种或多种治疗剂或药物的施用计划表，并且是指将一种或多种治疗剂或药物施用给受试者的时间段。周期可包括施用药物的天数和不施用药物的休息时间。周期长度可变化，并且可为例如2周、3周、28天(或4周)、5周或6周。
在给药的上下文中，“每日”是指在一天内施用给受试者的药物诸如来那度胺的总剂量。剂量可在一天内分成两次或更多次施用，或者作为每天一次施用给药。例如，总剂量可为每日25mg，作为单剂量施用。
“达雷木单抗”是指特异性地结合CD38的抗体，其包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2、SEQ ID NO:6的LCDR3、SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)、SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)、SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。达雷木单抗以商品名
Figure GDA0003331332260000081
销售。“达雷木单抗”是指包含达雷木单抗作为活性成分的任何药物，包括
Figure GDA0003331332260000082
的生物仿制药。
“含达雷木单抗的药物产品”是指其中达雷木单抗是活性成分的任何药物产品。
“地塞米松”在化学上被命名为9-氟-11β,17,21-三羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。地塞米松的结构示于式1中
式1：
Figure GDA0003331332260000091
“剂量”是指每次要服用的治疗剂或药物的量或用量。
“给药方案”是指受试者要服用的治疗剂或药物的量和受试者要服用的治疗剂的次数的频率的信息。
“药物产品”(DP)是指包含活性药物成分(例如，药物物质)的成品剂型，例如片剂、胶囊或溶液，其通常但不一定与非活性成分相关联。
“药物物质”(DS)是指旨在用于制造药物(医药)产品的任何物质或物质混合物，并且当用于药物生产时，该任何物质或物质混合物变成药物产品的活性成分。此类物质旨在提供在疾病的诊断、治愈、缓和、治疗或预防中的药理学活性或其他直接效应，或者影响身体的结构或功能。
“缓解持续时间”是指从最初记录缓解(部分缓解(PR)或更好)的日期到首次记录的发现疾病进展的日期之间的时间。
“有效”是指治疗剂或药物(诸如特异性地结合CD38的抗体，诸如达雷木单抗)或治疗剂或药物的组合的剂量或给药方案，其针对接受或已接受治疗剂或药物或治疗剂或药物的组合的受试者的给定病症和施用方案提供治疗效果。“有效”旨在表示足以减少和/或预防受试者的活动、功能和缓解的临床上显著的缺陷，或足以导致受试者临床上显著的状况改善的量。
“前线”或“一线”疗法是指施用于受试者的对疾病诸如多发性骨髓瘤的首次治疗。
“谷氨酸衍生物”是指作为谷氨酸衍生物的免疫调节药物，诸如来那度胺、沙利度胺和泊马度胺。来那度胺以商品名
Figure GDA0003331332260000101
销售。沙利度胺以商品名
Figure GDA0003331332260000102
销售。泊马度胺以商品名
Figure GDA0003331332260000103
销售。
“医疗保健专业人员”(HCP)是指医生、护士、护士助手，或在医生或护士的直接指导下工作的人，或在医院或可向受试者提供治疗的地方工作的任何人。
“高剂量化疗”(HDC)和“自体干细胞移植”(ASCT)是指对患有新诊断的多发性骨髓瘤的、被认为适合的受试者的治疗。65岁以下患有一种或多种可能对HDC和ASCT耐受性具有负面影响的共病的受试者或65岁以上的受试者通常被认为不符合HDC和ASCT的资格，因为他们的身体状况虚弱，增加了死亡和移植相关并发症的风险(例如，受试者“不符合资格”)。示例性共病是肾功能障碍。示例性HDC方案是剂量为200mg/m2的美法仑(剂量基于年龄和肾功能而减少)，环磷酰胺和美法仑，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑(BEAM)，高剂量伊达比星，环磷酰胺、噻替哌，白消安和环磷酰胺，白消安和美法仑，以及高剂量来那度胺(Mahajan等人，Ther Adv Hematol，第9卷：第123-133页，2018年)。
“高危多发性骨髓瘤”是指以一种或多种细胞遗传学异常del17p、t(4；14)、t(14；20)、t(14；16)或del13或它们的任何组合为特征的多发性骨髓瘤。
“信息”是指来自临床试验的报告结果，并且可以书面或电子形式，也可以口头形式提供，或者其可在互联网上获得。
“输注相关反应”(IRR)是指受试者在施用药物或治疗剂或在施用24小时内发生的任何事件期间经历的任何体征或症状。IRR通常分类为1级、2级、3级或4级。
“标签”和“标记”在本文中可互换使用，并且是指包含药物(诸如达雷木单抗)的容器或包装之上、之中或附带的或者可另行以电子方式或在互联网上提供的书面、印刷、图形信息的所有标签和显示。“标签”和“标记”包括包装说明书和处方信息。
沙利度胺类似物“来那度胺”是一种具有抗血管生成和抗肿瘤特性的免疫调节剂。化学名为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，并且其具有式2所示的结构。来那度胺以商品名
Figure GDA0003331332260000111
销售。
式2：
Figure GDA0003331332260000112
“微小残留病”(MRD)是指在治疗后和/或缓解期间残留在患者体内的少量克隆性多发性骨髓瘤细胞。
“MRD阴性”或“MRD阴性状态”是指从受试者获得的骨髓抽吸样本中克隆性多发性骨髓瘤细胞的比率为1:10×105或更低。
“MRD阴性率”是指在随机化日期后的任何时间点被评估为MRD阴性的受试者的比例。
“多发性骨髓瘤”是指以一种或多种恶性浆细胞不受控制地进行性增殖为特征的浆细胞恶性疾病。血浆(骨髓瘤)细胞的异常增殖导致正常骨髓被取代，导致造血组织功能障碍和骨髓结构破坏，从而导致发病进展和最终死亡。
“新诊断的”是指已被诊断患有多发性骨髓瘤但尚未接受治疗的人类受试者。
“总缓解率”(ORR)是指在治疗期间或之后达到部分缓解(PR)、非常好的部分缓解(VGPR)、完全缓解(CR)或严格完全缓解(sCR)的受试者的比例。
“总体生存期”(OS)被定义为从开始治疗到因任何原因导致的死亡日期的时间。出于示例中描述的临床试验的目的，OS被定义为从研究人群随机化到患者死亡日期的时间。
“百分比w/v”(％w/v)是指每100米以克为单位的重量。
“每周”是指在一周内施用给受试者的药物诸如地塞米松的总剂量。剂量可分为在同一天或不同天期间的两次或更多次施用。例如，总剂量可为40mg，在一周中的第1天施用20mg并且在第3天施用20mg。
“药学上可接受的载体”或“赋形剂”是指药物组合物中除活性成分之外的成分，其对受试者无毒。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲液、稳定剂或防腐剂。
“无进展生存期”(PFS)是指从开始治疗到首次发现疾病进展或因任何原因导致死亡(以先发生者为准)的时间。出于示例中描述的临床试验的目的，PFS被定义为从研究人群随机化的日期到首次记录的疾病进展或因任何原因导致的死亡(以先发生者为准)的持续时间。
“第一次后续疗法的无进展生存期”(PFS2)被定义为从开始治疗到下一种治疗进展或死亡(以先发生者为准)的时间。
“疾病进展”(PD)、“疾病稳定”(SD)、“部分缓解”(PR)、“非常好的部分缓解”(VGPR)、“完全缓解”(CR)和“严格完全缓解”(sCR)是指对治疗的缓解，并且采用如设计、实施或审查临床试验领域的技术人员将理解的其惯常含义。可使用如表1所示的国际骨髓瘤工作组(IMWG)统一缓解标准建议(国际统一缓解标准共识建议)来评估对治疗的缓解。
“难治性”是指对治疗无缓解的疾病。难治性疾病可在治疗之前或开始时对治疗具有抗性，或者难治性疾病可在治疗期间变得具有抗性。
“复发”是指在先前用治疗剂治疗后改善一段时间之后疾病或疾病的体征和症状的再现。
“参考产品”是指生物仿制药产品与之作比较的经批准的生物产品，诸如
Figure GDA0003331332260000121
品牌的达雷木单抗。除了别的以外，参考产品基于安全性和有效性数据的完整补充在美国获得批准。
“安全”在涉及组合物、剂量、给药方案、使用治疗剂或药物(诸如特异性地结合CD38的抗体，例如达雷木单抗)的治疗或方法时，是指在不良事件(AE)和/或治疗时出现的不良事件(TEAE)的可接受频率和/或可接受严重程度下，与护理标准(例如，来那度胺和地塞米松的组合)或另一比较对象相比有利的效益风险比。
“安全且有效”是指根据联邦食品、药品和化妆品法(Federal Food,Drug,andCosmetic Act)，在受试者的生物系统中引发期望的生物学或医学缓解而不会有超出此类缓解的益处的风险的药物(诸如特异性地结合CD38的抗体，例如达雷木单抗)或药物的组合的量和/或给药方案，该法律经修订(第201–902节，52法令第1040页以及之后，修订版；21U.S.C.§§321–392)的护理标准或另一个比较物相比，治疗期不良事件(称为AE或TEAE)的可接受频率和/或可接受严重程度的有利风险:效益比。安全性在实验室、动物和人类临床试验中进行评价，以确定实现期望有益效果所需的药物或药物组合的最高耐受剂量或最佳剂量。在人类临床试验中评价疗效，并确定药物或药物组合是否展示出优于安慰剂或其他干预的健康益处。安全且有效的药物或药物组合被FDA授予用于其指示的用途的上市许可。
“特异性地结合CD38”的抗体是指以比与其他抗原更大的亲和力结合CD38的抗体。通常，抗体以约1×10-8M或更小(例如约1×10-9M或更小、约1×10-10M或更小、约1×10-11M或更小，或者约1×10-12M或更小)的平衡解离常数(KD)结合至CD38，通常KD为该抗体结合至非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)的KD的至少百分之一。可使用标准程序来测量KD。然而，特异性地结合CD38的抗体可以对其他相关的抗原具有交叉反应性，例如，对来自其他物种(同源)(诸如猴，例如食蟹猴(Macaca fascicularis)(cynomolgus，cyno)、黑猩猩(Pantroglodytes)(chimpanzee，chimp)或狨猴(Callithrix jacchus)(common marmose，marmoset)的相同抗原具有交叉反应性。
“受试者”是指人类患者。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
“治疗有效量”指在所需剂量和时间段有效实现期望的治疗结果的量。治疗有效量可根据以下因素变化：诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发期望的应答的能力。有效治疗剂或治疗剂组合的示例性指标包括，例如：患者健康状况的改善、肿瘤负荷的减少、肿瘤生长的遏止或减慢和/或癌细胞没有向身体其它部位转移的情况。
“疾病进展时间”(TTP)是指从随机化的日期到首次记录的发现疾病进展的日期的时间。
“到下次治疗的时间”是指从随机化到下一线治疗开始的时间。
“缓解时间”是指从随机化到受试者已符合PR或更好的所有标准的第一疗效评价之间的时间。
“到后续抗骨髓瘤治疗的时间”是指从开始治疗到记录向受试者施用新的抗骨髓瘤治疗的时间。
“治疗”是指治疗性的治疗。需要治疗的个体包括被诊断患有障碍或呈现障碍症状的受试者。可治疗的受试者还包括倾向于或易于患上障碍的受试者或障碍待预防的受试者。有益或期望的临床结果包括症状的减轻、疾病程度的减弱、疾病的稳定(即，未恶化)状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和、疾病缓解(不论是部分缓解还是完全缓解)，以及与受试者未接受治疗或正在接受另一种治疗的预期存活期相比延长的存活期。
如本文所用的“治疗突发性不良事件”(TEAE)采用如设计、实施或审查临床试验领域的技术人员将理解的其惯常含义，并且在该属性可能出现、很可能出现或非常可能出现的情况下，是指被认为与使用特异性地结合CD38的抗体(例如达雷木单抗)相关联的AE。
“无法接受的不良事件”和“无法接受的不良反应”是指与施用药物组合物或治疗剂相关联或者由施用药物组合物或治疗剂引起的所有损害或不期望的结局，并且该损害或不期望的结局达到监管机构认为药物组合物或治疗剂对于所提议的用途无法接受的严重程度。
“非常好的部分缓解或更好”(VGPR率或更好)是指在治疗期间或之后达到VGPR、完全缓解(CR)或严格完全缓解(sCR)的受试者的比例。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤导致显著的发病率和死亡率。它占全世界所有恶性肿瘤的大约1％和血液学癌症的13％。在欧盟和美国每年约有5万名患者被诊断出患有多发性骨髓瘤，并且每年有3万名患者死于多发性骨髓瘤。
大多数多发性骨髓瘤患者产生单克隆蛋白(副蛋白、M蛋白或M组分)，该单克隆蛋白为免疫球蛋白(Ig)或已丧失其功能的免疫球蛋白的片段(Kyle和Rajkumar，Leukemia，第23卷：第3-9页，2009年；Palumbo和Anderson，N Engl J Med，第364卷：第1046-1060页，2011年)。患者的正常免疫球蛋白水平受损，导致易受感染。增殖的多发性骨髓瘤细胞取代正常骨髓，导致正常造血组织功能障碍并破坏正常骨髓结构，这反映在临床发现中，诸如贫血，血清或尿液中的副蛋白，以及x光片中显示为弥漫性骨质疏松或溶解性病变的骨吸收(Kyle等人，Mayo Clin Proc，第78卷：第21-33页，2003年)。此外，高钙血症、肾功能不全或衰竭以及神经系统并发症也很常见。少数多发性骨髓瘤患者是非分泌型的。
多发性骨髓瘤的治疗选择随年龄、共病、疾病的侵袭性和相关的预后因素而异(Palumbo和Anderson，N Engl J Med，第364卷：第1046-1060页，2010年)。新诊断的多发性骨髓瘤患者通常分为2个亚群，通常根据他们的年龄和对后续治疗方法的适应性来定义。年轻患者通常会接受诱导方案，然后接受高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)的巩固治疗。对于那些被认为不适合HDC和ASCT的患者，使用包括烷基化物、高剂量类固醇和新型药物在内的多药物组合的长期治疗目前被认为是护理标准。一般来讲，65岁以上或有明显共病的患者通常被认为不符合HDC和ASCT的资格。多年来，口服组合美法仑-泼尼松(MP)被认为是不符合ASCT资格的患有多发性骨髓瘤患者的护理标准(Gay和Palumbo，BloodReviews，第25卷：第65-73页，2011年)。免疫调节剂(IMiD)和蛋白酶体抑制剂(PI)的出现为被认为不适合基于移植治疗的新诊断患者带来了多种新的治疗选择。
多发性骨髓瘤诊断
患有多发性骨髓瘤的受试者符合CRAB(钙升高、肾功能不全、贫血和骨异常)标准，并且具有≥10％的克隆性骨髓浆细胞或活检证实的骨或髓外浆细胞瘤，以及可测量的疾病。可测量的疾病由以下任一项定义：
-IgG骨髓瘤：血清单克隆副蛋白(M蛋白)水平≥1.0g/dL或尿液M蛋白水平≥200mg/24小时；或者
-IgA、IgM、IgD或IgE多发性骨髓瘤：血清M蛋白水平≥0.5g/dL或尿液M蛋白水平≥200mg/24小时；或者
-血清或尿液中没有可测量疾病的轻链型多发性骨髓瘤：血清免疫球蛋白游离轻链≥10mg/dL以及异常血清免疫球蛋白kλ游离轻链比率。
CRAB标准
·高钙血症：血清钙>0.25mM/L(>1mg/dL)高于正常范围上限[ULN]或>2.75mM/L(>11mg/dL)
·肾功能不全：肌酸酐清除率<40mL/min或血清肌酸酐>177μM/L(>2mg/dL)
·贫血：血红蛋白>2g/dL低于正常下限或血红蛋白<10g/dL
·骨病变：骨骼X线摄影、CT或PET-CT上的一个或多个溶骨性病变
可使用如表1所示的国际骨髓瘤工作组(IMWG)统一缓解标准建议(国际统一缓解标准共识建议)来评估对治疗的缓解。
表1.
Figure GDA0003331332260000161
Figure GDA0003331332260000171
本公开的方法
本公开提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用包含达雷木单抗和一种或多种免疫调节剂或硼替佐米的联合疗法。
在一些实施方案中，该一种或多种免疫调节剂为谷氨酸衍生物。
在一些实施方案中，谷氨酸衍生物为来那度胺或泊马度胺。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是复发性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是难治性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，其中当与向该受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，该方法实现了改善的临床疗效终点。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)资格的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用或用于施用达雷木单抗，其中达雷木单抗作为与来那度胺和地塞米松的联合疗法施用，并且其中当与向该受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，该方法实现了改善的临床疗效终点。
在一些实施方案中，改善的临床疗效终点是达到完全缓解(CR)或更好的可能性增加，达到非常好的部分缓解(VGPR)或更好的可能性增加，达到微小残留病(MRD)阴性状态的可能性增加、多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低、无进展生存期(PFS)延长或达到30个月无进展生存率的可能性增加。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用联合疗法，该联合疗法被证明增加了在患有多发性骨髓瘤的受试者中达到VGPR或更好的可能性，其中该联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
在一些实施方案中，达到VGPR或更好的可能性为约79％或更高。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用联合疗法，该联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到MRD阴性状态的可能性，其中该联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
在一些实施方案中，达到MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。
MRD状态可使用例如免疫球蛋白重链和轻链的下一代测序(NGS)从骨髓抽吸样本评估。Adaptive Biotechnologies提供的
Figure GDA0003331332260000181
测定的更新、经分析验证的版本(第2版)可用于MRD的检测、定量和分析。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用联合疗法，该联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到CR或更好的可能性，其中该联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
在一些实施方案中，达到CR或更好的可能性为约47％或更高。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用联合疗法，该联合疗法被证明降低了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中多发性骨髓瘤进展或死亡的风险，其中该联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
在一些实施方案中，患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)资格。
在符合条件的受试者中，ASCT与本文所述的高剂量化疗(HDC)联合提供。
在一些实施方案中，联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗、约25mg来那度胺以及介于约20mg和约40mg之间的地塞米松。
在一些实施方案中，联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗，其在第1周至第8周每周施用一次，在第9周至第24周每两周施用一次，然后每四周施用一次；约25mg来那度胺，其在重复的4周周期的第1天至第21天每日施用；以及约20mg至约40mg地塞米松，其每周施用。
在一些实施方案中，地塞米松在达雷木单抗施用日作为前用药施用。
地塞米松可在达雷木单抗施用当天以约20mg施用，并且在达雷木单抗施用后一天以20mg施用。
在一些实施方案中，静脉内施用达雷木单抗，口服施用来那度胺，并且静脉内施用或口服施用地塞米松。
在一些实施方案中，自施用来那度胺、地塞米松或来那度胺和地塞米松两者。
在一些实施方案中，达雷木单抗由达雷木单抗的制造商在包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的单剂量小瓶中或在包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的单剂量小瓶中提供以供施用。
在一些实施方案中，包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶和包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶还包含冰醋酸、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、三水合乙酸钠和氯化钠。
在一些实施方案中，包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含0.9mg冰醋酸、127.5mg甘露糖醇、2mg聚山梨醇酯20、14.8mg三水合乙酸钠、17.5mg氯化钠和注射用水，并且包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含400mg达雷木单抗、3.7mg冰醋酸、510mg甘露糖醇、8mg聚山梨醇酯20、59.3mg三水合乙酸钠、70.1mg氯化钠和注射用水。
在一些实施方案中，在施用之前将达雷木单抗稀释到0.9％氯化钠中。
在一些实施方案中，在包含达雷木单抗的药物产品标签或包装说明书上提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法是安全且有效。
示例性信息是来自开放式、随机化、活性对照3期研究MAIA的临床试验结果，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02252172。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的推荐剂量为以静脉内注射方式施用的16mg/kg。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗与来那度胺联合的推荐给药计划表为在第1周至第8周每周一次，在第9周至第24周每两周一次，然后每四周一次。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：来那度胺的推荐给药计划表为在重复的4周周期的第1天至第21天每日25mg。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：地塞米松的推荐给药计划表为每周约20mg或约40mg。
在一些实施方案中，根据推荐的给药计划表施用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，该研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合ASCT资格的受试者中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，开放式、随机化、活性对照3期研究称为MAIA，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02252172。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，该曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)的治疗与用硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为ALCYONE，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02195479。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为POLLUX，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02076009。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)的治疗与用硼替佐米和地塞米松(Vd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为CASTOR，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02136134。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括药物相互作用数据，该药物相互作用数据告知达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估指示达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松之间没有临床相关的药物-药物相互作用。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的副作用包括虚弱、食欲下降、支气管炎和肺部感染。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括关于批准的适应症、剂量和给药、不良反应、药物相互作用、在特定人群中的使用、临床药理学、非临床毒理学、临床研究以及达雷木单抗的储存和处理或它们的任何组合的信息。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000221
品牌的达雷木单抗。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000222
品牌的达雷木单抗的生物仿制药。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)和SEQ IDNO:8的轻链可变区(VL)。
在一些实施方案中，达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1 kappa(IgG1κ)。
示例性IgG1恒定结构域序列包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。IgG1恒定结构域内存在一些变异(例如，公知的同种异型)，且变异存在于位置214、356、358、422、431、435或436(根据EU编号的残基编号)处(参见例如IMGT网络资源；IMGT组库(IG和TR)；蛋白质和等位基因；同种异型)。特异性地结合CD38的抗体可以是任何IgG1同种异型，诸如G1m17、G1m3、G1m1、G1m2、G1m27或G1m28。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。
在一些实施方案中，达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
在一些实施方案中，哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。在一些实施方案中，哺乳动物细胞系是Hek细胞系。
在一些实施方案中，达雷木单抗的分子量为约148kDa。
在一些实施方案中，地塞米松可替代地塞米松等同物，其中地塞米松等同物为甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松或倍他米松或它们的任何组合。
本公开还提供了一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括：
向医疗保健专业人员(HCP)提供达雷木单抗；
向该HCP提供用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗该受试者的信息，当与用来那度胺和地塞米松的组合治疗该受试者时实现的临床疗效终点相比时，该联合疗法实现了改善的临床疗效终点；其中执行步骤a)和b)使患有新诊断的多发性骨髓瘤的该受试者通过该HCP或通过该HCP所指示的自施用来接受包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，从而治疗患有该新诊断的多发性骨髓瘤的该受试者。
本公开还提供了一种向HCP提供达雷木单抗以供该HCP使用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗该受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗实现了改善的临床疗效终点，该方法包括：
制备达雷木单抗；
向该HCP提供用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗的信息实现了改善的临床疗效终点；以及
将达雷木单抗运送给该HCP，或运送给达雷木单抗的授权经销商以供该HCP购买达雷木单抗；从而向该HCP提供达雷木单抗。
本公开还提供了一种为HCP提供治疗选择以使用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗该受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗实现了改善的临床疗效终点，该方法包括：
制备达雷木单抗；
向该HCP提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法实现了改善的临床疗效终点；以及
将达雷木单抗运送给该HCP，或运送给达雷木单抗的授权经销商以供该HCP购买达雷木单抗，从而为该HCP提供治疗选择。
示例性信息是来自称为MAIA的开放式、随机化、活性对照3期研究的临床试验结果，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02252172。
在一些实施方案中，受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)资格。
在符合条件的受试者中，ASCT与本文所述的高剂量化疗(HDC)联合提供。
在一些实施方案中，包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到VGPR或更好的可能性。
在一些实施方案中，达到VGPR或更好的可能性为约79％或更高。
在一些实施方案中，包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到MRD阴性状态的可能性。
在一些实施方案中，达到MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。
在一些实施方案中，包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到CR或更好的可能性。
在一些实施方案中，达到CR或更好的可能性为约47％或更高。
在一些实施方案中，包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法被证明降低了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中多发性骨髓瘤进展或死亡的风险。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
在一些实施方案中，联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗、约25mg来那度胺以及介于约20mg和约40mg之间的地塞米松。
在一些实施方案中，联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗，其在第1周至第8周每周施用一次，在第9周至第24周每两周施用一次，然后每四周施用一次；约25mg来那度胺，其在重复的4周周期的第1天至第21天每日施用；以及约20mg至约40mg地塞米松，其每周施用。
在一些实施方案中，联合疗法包括将地塞米松在达雷木单抗施用日作为前用药施用。
地塞米松可在达雷木单抗施用当天以约20mg施用，并且在达雷木单抗施用后一天以20mg施用。
在一些实施方案中，联合疗法包括静脉内施用达雷木单抗、口服施用来那度胺以及静脉内施用或口服施用地塞米松。
在一些实施方案中，达雷木单抗由达雷木单抗的制造商在包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的单剂量小瓶中或在包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的单剂量小瓶中运送或提供。
在一些实施方案中，包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶和包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶还包含冰醋酸、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、三水合乙酸钠和氯化钠。
在一些实施方案中，包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含0.9mg冰醋酸、127.5mg甘露糖醇、2mg聚山梨醇酯20、14.8mg三水合乙酸钠、17.5mg氯化钠和注射用水，并且包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含400mg达雷木单抗、3.7mg冰醋酸、510mg甘露糖醇、8mg聚山梨醇酯20、59.3mg三水合乙酸钠、70.1mg氯化钠和注射用水。
在一些实施方案中，在施用之前将达雷木单抗稀释到0.9％氯化钠中。
在一些实施方案中，在含达雷木单抗的药物产品标签上提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法实现了改善的临床疗效终点。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的推荐剂量为以静脉内输注方式施用的16mg/kg。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗与来那度胺联合的推荐给药计划表为在第1周至第8周每周一次，在第9周至第24周每两周一次，然后每四周一次。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：来那度胺的推荐给药计划表为在重复的4周周期的第1-21天每日一次25mg。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：地塞米松的推荐给药计划表为每周约20mg或约40mg。
在一些实施方案中，根据推荐的给药计划表施用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，该研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合ASCT资格的受试者中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，开放式、随机化、活性对照3期研究称为MAIA，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02252172。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，该曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)的治疗与用硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为ALCYONE，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02195479。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为POLLUX，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02076009。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)的治疗与用硼替佐米和地塞米松(Vd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为CASTOR，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02136134。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括药物相互作用数据，该药物相互作用数据告知达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估指示达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松之间没有临床相关的药物-药物相互作用。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的副作用包括感觉虚弱、食欲下降、支气管炎和肺部感染。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括关于批准的适应症、剂量和给药、不良反应、药物相互作用、在特定人群中的使用、临床药理学、非临床毒理学、临床研究以及达雷木单抗的储存和处理或它们的任何组合的信息。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000271
品牌的达雷木单抗。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000272
品牌的达雷木单抗的生物仿制药。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:7的VH和SEQ ID NO:8的VL。
在一些实施方案中，达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1 kappa(IgG1κ)。
示例性IgG1恒定结构域序列包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。IgG1恒定结构域内存在一些变异(例如，公知的同种异型)，且变异存在于位置214、356、358、422、431、435或436(根据EU编号的残基编号)处(参见例如IMGT网络资源；IMGT组库(IG和TR)；蛋白质和等位基因；同种异型)。特异性地结合CD38的抗体可以是任何IgG1同种异型，诸如G1m17、G1m3、G1m1、G1m2、G1m27或G1m28。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:9的HC和SEQ ID NO:10的LC。
在一些实施方案中，达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
在一些实施方案中，哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
在一些实施方案中，达雷木单抗的分子量为约148kDa。
在一些实施方案中，地塞米松可替代地塞米松等同物，其中地塞米松等同物为甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松或倍他米松或它们的任何组合。
本公开的联合疗法和药物产品
本公开还提供了包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，用于提供对患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的治疗，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗受试者时实现的临床疗效终点相比时，该治疗实现了改善的临床疗效终点。
在一些实施方案中，本公开的联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗、约25mg来那度胺以及约20mg至约40mg的地塞米松。
在一些实施方案中，对患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的治疗包括，向受试者施用约16mg/kg达雷木单抗每周一次、每两周一次或每四周一次，每日约25mg来那度胺，以及每周约20mg至约40mg地塞米松。
在一些实施方案中，对患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的治疗包括，向受试者施用约16mg/kg达雷木单抗，其在第1周至第8周每周施用一次，在第9周至第24周每两周施用一次，然后每四周施用一次；约25mg来那度胺，其在重复的4周周期的第1天至第21天每日施用一次；以及约20mg或约40mg地塞米松，其每周施用。
在一些实施方案中，联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到VGPR或更好的可能性。
在一些实施方案中，达到VGPR或更好的可能性为约79％或更高。
在一些实施方案中，联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到MRD阴性状态的可能性。
在一些实施方案中，达到MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。
在一些实施方案中，联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到CR或更好的可能性。
在一些实施方案中，达到CR或更好的可能性为约47％或更高。
在一些实施方案中，联合疗法被证明降低了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中多发性骨髓瘤进展或死亡的风险。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
在一些实施方案中，患有多发性骨髓瘤的受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)资格。
在一些实施方案中，联合疗法由达雷木单抗的制造商推广，用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤。推广可采用任何证明治疗安全有效并得到FDA批准的公布记录的形式，诸如印刷品或广播形式的产品声明广告、推广说明书(包括邮寄或提供给消费者的小册子和材料)，以及含达雷木单抗的药物产品的制造商提供的其他类型的材料，包括药物产品标签和处方信息。
在一些实施方案中，联合疗法由含达雷木单抗的药物产品的制造商在含达雷木单抗的药物产品标签上推广，用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，该研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者中将用达雷木单抗与来那度胺和地塞米松(DRd)联合的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，开放式、随机化、活性对照3期研究称为MAIA，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02252172。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，该曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)的治疗与用硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为ALCYONE，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02195479。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为POLLUX，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02076009。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)的治疗与用硼替佐米和地塞米松(Vd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为CASTOR，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02136134。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括药物相互作用数据，该药物相互作用数据告知达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估指示达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松之间没有临床相关的药物-药物相互作用。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的副作用包括虚弱、食欲下降、支气管炎和肺部感染。
在一些实施方案中，含达雷木单抗的药物产品标签包括关于批准的适应症、剂量和给药、不良反应、药物相互作用、在特定人群中的使用、临床药理学、非临床毒理学、临床研究以及达雷木单抗的储存和处理或它们的任何组合的信息。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000301
品牌的达雷木单抗。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000302
品牌的达雷木单抗的生物仿制药。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:7的VH和SEQ ID NO:8的VL。
在一些实施方案中，达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1 kappa(IgG1κ)。
示例性IgG1恒定结构域序列包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。IgG1恒定结构域内存在一些变异(例如，公知的同种异型)，且变异存在于位置214、356、358、422、431、435或436(根据EU编号的残基编号)处(参见例如IMGT网络资源；IMGT组库(IG和TR)；蛋白质和等位基因；同种异型)。特异性地结合CD38的抗体可以是任何IgG1同种异型，诸如G1m17、G1m3、G1m1、G1m2、G1m27或G1m28。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:9的HC和SEQ ID NO:10的LC。
在一些实施方案中，达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
在一些实施方案中，哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
在一些实施方案中，达雷木单抗的分子量为约148kDa。
在一些实施方案中，地塞米松可替代地塞米松等同物，其中地塞米松等同物为甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松或倍他米松或它们的任何组合。
本公开还提供了一种包含达雷木单抗的药物产品，该药物产品在包括一个或多个包含达雷木单抗的单剂量小瓶和药物产品标签的包装中提供，该药物产品标签包括以下信息：当与向该受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者实现了改善的临床疗效终点。
在一些实施方案中，一个或多个单剂量小瓶包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗或溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗。
在一些实施方案中，包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的一个或多个单剂量小瓶和包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的一个或多个单剂量小瓶还包含冰醋酸、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、三水合乙酸钠和氯化钠。
在一些实施方案中，包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的一个或多个单剂量小瓶包含0.9mg冰醋酸、127.5mg甘露糖醇、2mg聚山梨醇酯20、14.8mg三水合乙酸钠、17.5mg氯化钠和注射用水，并且包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的一个或多个单剂量小瓶包含400mg达雷木单抗、3.7mg冰醋酸、510mg甘露糖醇、8mg聚山梨醇酯20、59.3mg三水合乙酸钠、70.1mg氯化钠和注射用水。
在一些实施方案中，药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的推荐给药计划表为在第1周至第8周每周一次，在第9周至第24周每两周一次，然后每四周一次16mg/kg达雷木单抗；来那度胺的推荐给药计划表为在重复的4周周期的第1天至第21天每日25mg；地塞米松的推荐给药计划表为每周20mg或每周40mg。
在一些实施方案中，药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，该研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者中将用达雷木单抗与来那度胺和地塞米松(DRd)联合的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，开放式、随机化、活性对照3期研究称为MAIA，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02252172。
在一些实施方案中，药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
在一些实施方案中，药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。
在一些实施方案中，药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，该曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
在一些实施方案中，药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)的治疗与用硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为ALCYONE，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02195479。
在一些实施方案中，药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗与来那度胺和地塞米松(DRd)联合的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为POLLUX，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02076009。
在一些实施方案中，药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，该研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗与硼替佐米和地塞米松联合(DVd)的治疗与用硼替佐米和地塞米松(Vd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，3期活性对照研究被称为CASTOR，该研究在ClinicalTrials_gov数据库中列为研究NCT02136134。
在一些实施方案中，药物产品标签包括药物相互作用数据，该药物相互作用数据告知达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估指示达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松之间没有临床相关的药物-药物相互作用。
在一些实施方案中，药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的副作用包括虚弱、食欲下降、支气管炎和肺部感染。
在一些实施方案中，药物产品标签包括关于批准的适应症、剂量和给药、不良反应、药物相互作用、在特定人群中的使用、临床药理学、非临床毒理学、临床研究以及达雷木单抗的储存和处理或它们的任何组合的信息。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000331
品牌的达雷木单抗。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000332
品牌的达雷木单抗的生物仿制药。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:7的VH和SEQ ID NO:8的VL。
在一些实施方案中，达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1 kappa(IgG1κ)。
示例性IgG1恒定结构域序列包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。IgG1恒定结构域内存在一些变异(例如，公知的同种异型)，且变异存在于位置214、356、358、422、431、435或436(根据EU编号的残基编号)处(参见例如IMGT网络资源；IMGT组库(IG和TR)；蛋白质和等位基因；同种异型)。特异性地结合CD38的抗体可以是任何IgG1同种异型，诸如G1m17、G1m3、G1m1、G1m2、G1m27或G1m28。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:9的HC和SEQ ID NO:10的LC。
在一些实施方案中，达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
在一些实施方案中，哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
在一些实施方案中，达雷木单抗的分子量为约148kDa。
本公开还提供了一种销售包含达雷木单抗的药物产品的方法，该方法包括：
制备达雷木单抗；
推广包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法在向患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者施用时，当与向该受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，实现了改善的临床疗效终点，其中执行步骤a)和b)导致HCP购买该药物产品；从而销售所述药物产品。
推广可采用任何证明治疗安全有效并得到FDA批准的公布记录的形式，诸如印刷品或广播形式的产品声明广告、推广说明书(包括邮寄或提供给消费者的小册子和材料)，以及达雷木单抗的制造商提供的其他类型的材料，包括药物产品标签和处方信息。
在一些实施方案中，推广包括将来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据纳入药物产品标签上，该研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者中将用达雷木单抗与来那度胺和地塞米松(DRd)联合的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
在一些实施方案中，药物产品标签还包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
在一些实施方案中，药物产品标签还包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，该曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
本发明还提供了一种销售包含达雷木单抗的药物产品的方法，该方法包括：
制备达雷木单抗；
销售该药物产品，其中药物产品标签包括用于使用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的组合治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的指示。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000341
品牌的达雷木单抗。
在一些实施方案中，达雷木单抗是
Figure GDA0003331332260000342
品牌的达雷木单抗的生物仿制药。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:7的VH和SEQ ID NO:8的VL。
在一些实施方案中，达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1 kappa(IgG1κ)。
示例性IgG1恒定结构域序列包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。IgG1恒定结构域内存在一些变异(例如，公知的同种异型)，且变异存在于位置214、356、358、422、431、435或436(根据EU编号的残基编号)处(参见例如IMGT网络资源；IMGT组库(IG和TR)；蛋白质和等位基因；同种异型)。特异性地结合CD38的抗体可以是任何IgG1同种异型，诸如G1m17、G1m3、G1m1、G1m2、G1m27或G1m28。
在一些实施方案中，达雷木单抗包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。
在一些实施方案中，达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
在一些实施方案中，哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
在一些实施方案中，达雷木单抗的分子量为约148kDa。
产生抗体的方法
大规模产生抗体的方法是已知的。抗体可例如在使用已知方法培养的CHO细胞中产生。作为纯化过程中的第一步，可通过离心或过滤除去固体来从培养基中分离和/或纯化抗体。抗体可通过标准方法或通过用于纯化抗体的任何其他可用技术进一步纯化，该标准方法包括色谱法(例如，离子交换色谱法、亲和色谱法、尺寸排阻色谱法和羟基磷灰石色谱法)、凝胶过滤、离心或差别性溶解度、乙醇沉淀法。可在任何或所有阶段加入蛋白酶抑制剂诸如苯基甲基磺酰氟(PMSF)、亮抑酶肽、胃酶抑素或抑肽酶，以便减少或消除纯化过程期间抗体的降解。本领域的普通技术人员将会知道，确切的纯化技术将根据待纯化的多肽或蛋白质的特性、表达多肽或蛋白质的细胞的特性以及细胞在其中生长的培养基的组成而变化。
将纯化的抗体配制在包含一种或多种赋形剂的药物组合物中，并且包装到容器诸如密封瓶或器皿诸如玻璃小瓶中，其中标签贴在容器上或包括在包装中。另选地，可将纯化的抗体冻干并在容器中作为冻干粉末提供。
虽然已经概括地描述了本发明，但是本发明的实施方案还将在以下实施例中进一步公开，以下实施例不应理解为限制权利要求的范围。
实施例1：3期研究在患有先前未治疗的多发性骨髓瘤且不符合高剂量化疗(HDC) 和自体干细胞移植(ASCT)资格的受试者中，比较
Figure GDA0003331332260000361
(达雷木单抗)、来那度胺 和地塞米松(DRd)与来那度胺和地塞米松(Rd)
目标和假说
主要目标
主要目标是比较达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000362
在与来那度胺和地塞米松联合时(DRd)与来那度胺和地塞米松(Rd)在患有新诊断的骨髓瘤的受试者的无进展生存期(PFS)方面的疗效，这些受试者不适合高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)。
次要目标
次要目标是：
·评价临床结果，包括：
-疾病进展时间(TTP)
-CR率
-MRD阴性率
-PFS2(定义为从随机化到下一种治疗进展或死亡(以先发生者为准)的时间)
-总体生存期
-到下次治疗的时间
-严格CR(sCR)率
-总缓解率(部分缓解[PR]或更好)
-达到非常好的部分缓解(VGPR)或更好的受试者的比例
-缓解时间
-缓解的持续时间
·评估达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000371
在与Rd联合施用时的安全性和耐受性
·评估达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000372
与Rd联合的药代动力学
·评估达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000373
的免疫原性
·评价治疗对患者报告结果和健康经济/资源利用的影响
·评价达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000374
与Rd联合在高危分子亚组中的临床疗效
探索性目标
·探索能预测对治疗的缓解和抗性的生物标记
·评估MRD阴性的耐久性
研究设计概况
这是对至少18岁的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的随机化、开放式、活性对照、平行组、多中心研究，这些受试者不适合HDC和ASCT。该研究将招募约730名受试者，每个治疗组计划招募365名受试者。
受试者参与将包括筛选阶段、治疗阶段和随访阶段。筛选阶段将在第1周期第1天之前长达21天。治疗阶段将从第1周期的第1天起延长到终止所有研究治疗。对于被分配到DRd的受试者，达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000375
将在治疗的前8周(第1-2周期)每周施用一次，然后每隔一周施用一次达16周(第3-6周期)，然后(从第7周期及以后)每4周施用一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。这相当于在研究开始时连续给药9周，第一年总共给药23次。来那度胺将在每个28天周期的第1天至第21天以25mg剂量口服(PO)施用，地塞米松将以40mg剂量每周施用一次。两个治疗组的受试者将继续服用来那度胺和地塞米松，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。DRd组中的受试者将继续服用达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000376
直到疾病进展或出现不可接受的毒性。随机化将通过国际分期系统(I与II与III)、地区(北美与其他)和年龄(<75与≥75)使用1:1的相等分配比来分层。
预防输注相关反应的措施将包括在每次输注达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000377
之前用地塞米松、对乙酰氨基酚(扑热息痛)和抗组胺剂预输注药物。
一旦受试者终止所有研究治疗，随访阶段便将开始。由于疾病进展之外的原因而终止的受试者必须根据时间和事件计划表继续进行疾病评价。随访阶段将继续进行，直到死亡，失去随访、同意退出或研究结束，以先发生者为准。在临床截止之后，数据收集将减少。
该研究将委托独立数据监测委员会(IDMC)在计划的期中分析中审查疗效和安全性结果。在期中审查之后，IDMC将提出关于继续研究的建议。
将根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)缓解标准进行肿瘤缓解和疾病进展的评估。将对骨髓样本进行MRD的评估。安全性评价将包括不良事件监测、体格检查、心电图(ECG)监测、临床实验室参数(血液学和化学)、生命体征测量和美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态。将抽取血液样本用于评估药代动力学参数。
受试者群体
关键合格标准包括以下标准：≥18岁，确诊为有症状的多发性骨髓瘤和可测量的分泌性疾病，ECOG体能状态评分为0、1或2，必须为新诊断的，以及被认为不适合高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)的受试者。
剂量和施用
达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000381
(16mg/kg)将通过IV输注施用于组B中的受试者，初始每周一次，持续8周；然后每隔一周一次，持续16周；然后每4周一次，直至记录到进展、不可接受的毒性或研究结束。
来那度胺将在每个28天周期的第1天至第21天以每天25mg的剂量PO自施用。
地塞米松(或根据局部标准的等同物)将以每周40mg的总剂量施用。
疗效评价/终点
疾病评价必须在前2年内每28天进行一次，然后每8周进行一次，直到疾病进展。允许±7天的窗口。如果治疗由于任何原因而延迟，那么疾病评价必须按照计划表进行，而不管给药方案有何改变。
主要终点是PFS，其定义为从随机化的日期到疾病进展或死亡(以先发生者为准)的持续时间。疾病进展将根据IMWG标准来确定。
次要疗效终点包括：
·疾病进展时间(TTP)定义为从随机化的日期到首次记录的发现PD的日期的时间，如IMWG标准中所定义的。对于没有进展的受试者，数据将在任何后续抗骨髓瘤治疗开始之前的疾病评价之日进行审查。
·CR率，定义为达到CR的受试者的百分比，定义如下：
-血清和尿液的阴性免疫固定，和
-任何软组织浆细胞瘤的消失，以及
-骨髓中的浆细胞(PC)<5％
-对于那些通过血清M-蛋白电泳(SPEP)定量为阴性并怀疑达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000391
干扰免疫固定的受试者，使用抗独特型抗体的反射测定将用于确认达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000392
干扰并排除假阳性免疫固定。已确认达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000393
干扰但满足CR或sCR的所有其他临床标准的患者将被视为CR/sCR。
·MRD阴性率，定义为在随机化日期后的任何时间点被评估为MRD阴性的受试者的比例。
·下一种治疗的无进展生存期(PFS2)，定义为从随机化到下一种治疗进展或死亡(以先发生者为准)的时间。疾病进展将基于研究者的判断。对于那些仍然活着并且在下一线治疗中还没有进展的受试者，他们将在随访的最后日期被审查。
·总体生存期(OS)，通过随机化的日期到受试者死亡的日期来测量。如果受试者还活着或者生命状态未知，那么受试者的数据将在最后一次知道受试者活着的日期被审查。
·到下次治疗的时间，定义为从随机化到下一线治疗开始的时间。
·sCR率，定义为通过免疫组织化学、免疫荧光、2色至4色流式细胞术检测的，除了具有正常游离轻链(FLC)比率并且在骨髓中不存在克隆细胞之外，达到CR的受试者的百分比。
·总缓解率(ORR)，定义为在研究治疗期间或之后，根据IMWG标准达到PR或更好的受试者的比例。
·达到VGPR或更好的受试者的比例，定义为在数据截止时的研究治疗期间或之后，根据IMWG标准达到VGPR和CR(包括sCR)的受试者的比例。
·缓解时间，定义为从随机化到受试者已符合PR或更好的所有标准的第一疗效评价之间的时间。对于没有缓解的受试者，数据将在疾病进展的日期进行审查，或者在没有疾病进展的情况下，在后续抗骨髓瘤治疗开始之前的最后一次疾病评价时进行审查。
·缓解持续时间，从初始记录缓解(PR或更好)的日期到首次记录发现疾病进展的日期来计算，如IMWG标准中所定义的。对于没有进展的受试者，数据将在任何后续抗骨髓瘤治疗开始之前的最后一次疾病评价时进行审查。
·与单独的Rd相比，评价DRd在高危分子亚组中的临床疗效。
·评价与Rd相比，DRd对患者报告的全球健康感知的影响。
药代动力学和免疫原性评价
对于组B中的所有受试者，将获得用于确定达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000401
的血清浓度的药代动力学样本。将收集静脉血液样本(每个样本5mL)以确定达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000402
的血清浓度，并且将血清分成3个等分试样(1个等分试样用于药代动力学分析，1个等分试样在适当时用于达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000403
分析的抗体，并且1个等分试样作为备份)。
生物标记物评价
骨髓抽吸物将在筛选时和处理后收集。基线骨髓抽吸样本将经受DNA和RNA测序，以便将受试者分类为高危分子亚组并建立骨髓瘤克隆以进行MRD监测。除了计划的骨髓抽吸物评估外，还将从受试者收集全血样本，以用于加工成血浆和PBMC。
安全性评价
安全性将通过不良事件、实验室检查结果、ECG、生命体征测量、体格检查结果和ECOG体能状态评分的评估来衡量。
统计方法
基于以下假设执行样本量计算。基于已公布的数据，假设Rd组的中值PFS为大约24个月。假设DRd可将疾病进展或死亡的风险降低25％，即，假设风险比(DRd与Rd)为0.75，则用对数秩检验(双侧α为0.05)来检测该风险比时，总共需要390个PFS事件才能达到80％的检验功效。通过21个月的招募期和额外24个月的随访，研究所需的总样本量约为730名(365人/组)受试者。样本量计算已考虑了5％的年退出率。
长期生存随访将持续到观察到330例死亡或最后一名受试者随机化后7年。因此，该研究在用对数秩检验(双侧α＝0.05)检测死亡风险的27％降低(风险比＝0.73)时，将达到约80％的检验功效。
对研究治疗和疾病进展的缓解将通过计算机算法来评价。对于PFS的主要终点，主要分析将由分层对数秩检验组成，以用于比较2个治疗组之间的PFS分布。卡普兰-梅尔方法将用于估计每种治疗的总体PFS分布。治疗效果(风险比)及其双侧95％置信区间将使用分层Cox回归模型进行评价，其中治疗是唯一的解释变量。
DNA和生物标记收集的基本原理
将收集生物标记样本，以通过评价MRD并使用免疫球蛋白基因的DNA测序来评价对达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000411
的临床缓解深度，并使用多发性骨髓瘤细胞的DNA/RNA测序来确定多发性骨髓瘤的特定分子亚组的缓解率，以允许评估高危基因组学，诸如缺失17p、t(4；14)、t(14；20)、t(14；16)、缺失13、GEP特征诸如UAMS-70，以及p53、BRAF、FGFR、IGH、PI3K中的突变，或与疾病进展相关的其他分子亚型。其他生物标记目标包括评价潜在的耐药机制、临床结果的个体间差异或识别对治疗有不同缓解的群体亚组。
纳入标准
每个潜在受试者必须满足以下所有将参加研究的标准。
1.受试者必须是至少18岁(或进行研究的司法管辖区内的合法年龄)。
2. 2.1受试者必须具有记录的符合CRAB(钙升高、肾功能不全、贫血和骨异常)标准的多发性骨髓瘤，骨髓中的单克隆浆细胞≥10％或活检证实的浆细胞瘤的存在，以及可测量的疾病。
·由中心实验室评估的可测量疾病，由以下任一项定义：
-IgG骨髓瘤：血清单克隆副蛋白(M蛋白)水平≥1.0g/dL或尿液M蛋白水平≥200mg/24小时；或者
-IgA、IgM、IgD或IgE多发性骨髓瘤：血清M蛋白水平≥0.5g/dL或尿液M蛋白水平≥200mg/24小时；或者
-血清或尿液中没有可测量疾病的轻链型多发性骨髓瘤：血清免疫球蛋白游离轻链≥10mg/dL以及异常血清免疫球蛋白kλ游离轻链比率。
3.新诊断的，以及因为以下原因被认为不适合高剂量化疗(HDC)和SCT：
·年龄≥65岁，或者
·在<65岁的受试者中：存在可能对高剂量化疗和干细胞移植的耐受性具有负面影响的重要共病状况。在随机化之前，需要主办方审查和批准65岁以下的受试者。
4.受试者必须具有0、1或2的ECOG体能状态评分
5.在筛选阶段，受试者必须具有符合以下标准的治疗前临床实验室值：
a)血红蛋白≥7.5g/dL(>5mM/L；允许使用先前的红细胞[RBC]输血或重组人促红细胞生成素)；
b)嗜中性粒细胞计数>1.0×109/L(允许使用粒细胞集落刺激因子[GCSF])；
c)对于其中<50％的骨髓成核细胞为浆细胞的受试者，血小板计数≥70×109/L；否则血小板计数>50×109/L(不允许输血来达到该最小血小板计数)；
d)天冬氨酸转氨酶(AST)≤2.5×正常值上限(ULN)；
e)丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN；
f)总胆红素≤2.0×ULN，但先天性胆红素血症诸如Gilbert综合征(直接胆红素≤2.0×ULN)的受试者除外；
g1)肌酸酐清除率≥30mL/min(对于肌酸酐清除率为30-50mL/min的受试者进行来那度胺剂量调整)。肌酸酐清除率可使用Cockcroft-Gault公式计算；或者对于超重或体重不足的受试者，可通过24小时尿液收集来测量肌酸酐清除率
h1)校正的血清钙≤14mg/dL(≤3.5mM/L)；或游离离子钙≤6.5mg/dL(≤1.6mM/L)
6.男性或女性采用避孕措施应符合当地有关参与临床研究的受试者使用避孕方法的规定。
育龄女性必须承诺要么持续避免异性性交，要么同时使用两种可靠的节育方法。这包括一种高效的避孕方式(输卵管结扎、宫内避孕器(IUD)、激素(仅含孕酮的口服避孕药或注射剂)或伴侣输精管结扎术)，以及一种额外的有效避孕方法(男用乳胶或合成避孕套、隔膜或宫颈帽)。避孕措施必须在给药前4周开始，并且必须在最后一剂达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000421
后持续3个月。除非是由于子宫切除术或双侧卵巢切除术，否则即使有不孕史，也需要采取可靠的避孕措施。
7.与育龄女性发生性行为的男性必须同意使用乳胶或合成避孕套，即使他成功进行了输精管结扎术。在研究期间、最后一剂来那度胺后4周和最后一剂达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000422
后3个月内，所有男性也不得捐献精子。
8.在筛选时，育龄女性必须在2次血清或尿液妊娠测试中具有阴性结果，第一次在给药前10至14天内，第二次在给药前24小时内。
9.每个受试者(或其法定代理人)必须签署知情同意书(ICF)，表明他或她了解研究的目的和所需程序并且愿意参与该研究。受试者必须愿意并且能够遵守该方案中规定的禁止事项和限制条款，如ICF中所引用。
排除标准
任何符合以下标准中的任一者的潜在受试者将被排除在参与本研究之外。
1.受试者被诊断为原发性淀粉样变性、未明确诊断意义的单克隆丙种球蛋白病或冒烟型多发性骨髓瘤。未明确诊断意义的单克隆丙种球蛋白病由以下项定义：存在血清M蛋白<3g/dL；不存在与M蛋白相关的溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全；以及(如果确定)骨髓中浆细胞的比例为10％或更少(Kyle等人，Mayo Clin Proc，第78卷：第21-33页，2003年)。冒烟型多发性骨髓瘤定义为不存在相关器官或组织损伤的终末器官损伤的无症状多发性骨髓瘤(Kyle等人，Mayo Clin Proc，第78卷：第21-33页，2003年；Kyle等人，NEngl J Med，第356卷：第2582-2590页，2007年)
2.受试者被诊断为瓦尔登斯特伦氏病，或在不存在伴有溶骨性病变的克隆浆细胞浸润的情况下存在IgM M蛋白的其他病症。
3.受试者先前或目前接受过多发性骨髓瘤的全身治疗或SCT，但治疗前紧急使用短期(相当于40mg/天地塞米松，持续4天)皮质类固醇除外。
4.受试者在随机化日期前5年内具有恶性肿瘤(多发性骨髓瘤除外)病史(例外情况为皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、子宫颈原位癌，或据研究者的见解并与申办方的医务监查员一致认为治愈后5年内具有最小复发风险的恶性肿瘤)。
5.受试者在随机化后14天内接受过放射治疗。
6.受试者在随机化后28天内接受过血浆去除术。
7.受试者表现出多发性骨髓瘤侵犯脑膜的临床征象。
8.8.1a)受试者具有已知的慢性阻塞性肺病(COPD)，其中1秒钟的强力呼气量(FEV1)<预计正常值的50％。请注意，FEV1测试是怀疑患有COPD的受试者所必需的，如果FEV1<预计正常值的50％，则必须将受试者排除在外。
8.1b)受试者在过去2年内具有已知的中度或重度持续性哮喘，或当前有任何类别的未得到控制的哮喘。(请注意，研究允许当前具有得到控制的间歇性哮喘或得到控制的轻度持续性哮喘的受试者)。
9.已知受试者对于人免疫缺陷病毒(HIV)或乙型肝炎(由乙型肝炎表面抗原[HBsAg]或乙型肝炎表面和核心抗原的抗体[分别为抗HBs和抗HBc]的阳性测试定义)或丙型肝炎(抗HCV抗体阳性或HCV-RNA定量阳性)为血清阳性。
10.受试者具有可能干扰研究程序或结果或研究者认为会对参与本研究构成危害的任何并发医学或精神病症或疾病(例如，活动性全身性感染、不受控制的糖尿病、急性弥漫性浸润性肺病)。
11.受试者患有临床上显著的心脏疾病，包括：
·随机化之前1年内的心肌梗塞，或者与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控制的疾病/病症(例如，不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心脏协会III-IV级)
·不受控制的心律失常(国家癌症研究所不良事件通用术语标准[NCI CTCAE]第4版≥3级)或临床上显著的ECG异常
·筛查12导联ECG，显示按Fridericia公式校正的基线QT间期(QTcF)>470毫秒
12.受试者对皮质类固醇、单克隆抗体或人蛋白、来那度胺或其赋形剂(参见相应的包装说明书或研究者手册)具有已知变态反应、超敏反应或不耐受，或者对哺乳动物衍生产品具有已知过敏反应。
13.受试者患有浆细胞白血病(根据世界卫生组织[WHO]标准：外周血中绝对浆细胞计数超过2×109/L的细胞≥20％)或POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆蛋白病和皮肤改变)。
14.已知或怀疑受试者无法遵守研究方案(例如，由于酗酒、药物依赖或心理障碍)。受试者具有任何研究者认为参与不符合受试者的最佳利益(例如，损害健康)或可能阻止、限制或混淆方案指定的评估的状况。受试者正在服用任何违禁药物。
15.受试者是孕期或哺乳期女性，或计划在参与本研究期间、在最后一剂来那度胺后4周内或在最后一剂达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000441
后3个月内怀孕的女性。或者，受试者是计划在参与本研究期间、在最后一剂来那度胺后4周内或在最后一剂达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000442
后3个月内成为孩子父亲的男性。
16.受试者在随机化前2周内进行了大手术，或者尚未从手术完全恢复，或者计划在预期受试者参与研究期间进行手术。椎体后凸成形术或椎体成形术不被视为大手术。
17.受试者在随机化前4周内接受了试验药物(包括试验疫苗)或使用了侵入式试验医疗装置，或目前正在参加介入性试验研究。
18.受试者有需要预防深静脉血栓形成和肺栓塞的禁忌症。
19.可显著改变口服药物吸收的胃肠疾病的发生率。
输注反应的预防
用于接受达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000443
的受试者的预输注药物将如下进行施用。在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000444
输注日，受试者将在输注之前接受以下药物：
·在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000445
输注之前大约1小时或更短时间内IV或口服(PO)650-1000mg的对乙酰氨基酚(扑热息痛)
·在第6周期后输注前大约1小时使用抗组胺剂(IV或PO 25-50mg苯海拉明，或等同物但避免IV使用异丙嗪)，如果受试者没有出现输注相关反应且对抗组胺剂不耐受，则根据研究者判断修改是可接受的。
·在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000451
输注之前大约1小时或更短时间内IV(优选)或PO 40mg的地塞米松。对于75岁以上或体重不足(身体质量指数[BMI]<18.5)的受试者，可视情况施用20mg地塞米松。等效的中效或长效皮质类固醇可替代。受试者当在诊所接受该剂量的地塞米松时，则不会在家中自施用地塞米松。如果由于研究期间的不良事件，每周地塞米松给药减少到低于10mg，则应在输注达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000452
之前继续IV施用最少10mg地塞米松。
如果需要，所有PO预输注药物可在输注当天在诊所外施用，前提条件是它们在输注前3小时内服用。
输注后药物
对于具有较高呼吸系统并发症风险的受试者(即，患有轻度哮喘的受试者，或FEV1<80％的COPD受试者)，应考虑以下输注后药物：
·抗组胺剂(苯海拉明或等同物)
·短效β2肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇气溶胶
·肺疾病的对照药物(例如，用于患有哮喘的受试者的吸入皮质类固醇±长效β2肾上腺素受体激动剂；长效支气管扩张剂，诸如用于患有COPD的受试者的噻托溴铵或沙美特罗±吸入皮质类固醇)
来那度胺剂量减少
来那度胺的剂量调整将遵循如下批准的标签：
·起始剂量：25mg
·剂量水平1：15mg
·剂量水平2：10mg
·剂量水平3：5mg
剂量调整应基于来那度胺会导致的最高毒性等级。在开始施用来那度胺后，后续的来那度胺剂量调整基于个体受试者的治疗耐受性。如果研究者确定不良事件可能与来那度胺相关，则即使未在该方案中指定，也可进行剂量调整。
缓解类别
疾病评价必须在前2年内每28天进行一次，然后每8周进行一次，直到疾病进展。允许±7天的窗口。如果治疗由于任何原因而延迟，那么疾病评价必须按照计划表进行，而不管给药方案有何改变。
疾病评价将由中心实验室进行(除非另外指明)。本研究将使用表1中给出的多发性骨髓瘤治疗缓解标准的IMWG共识建议(Durie等人，Leanomia，第20卷：第1467–7143页，2006年；Rajkumar等人，Blood，第117卷：第4691-4695页，2011年)。对于血清和24小时尿液中的定量免疫球蛋白、M蛋白和免疫固定测量，研究者将使用由中心实验室提供的结果。具有阳性血清IFE和已确证的达雷木单抗(DARZALEX)IFE干扰且满足完全缓解或严格完全缓解的所有其他临床标准的受试者将被视为CR/sCR。
必须使用表1中的标准在临床研究地点之间一致地记录疾病进展。对于具有通过SPEP或UPEP测得的基线处的可测量疾病的患者，血清游离轻链(FLC)或单独的FLC比率的增加不满足疾病进展的标准。
实施例2：3期研究在患有先前未治疗的多发性骨髓瘤且不符合高剂量化疗(HDC) 和自体干细胞移植(ASCT)资格的受试者中比较达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000461
来那度胺 和地塞米松(DRd)与来那度胺和地塞米松(Rd)—在28个月的中值随访时的期中分析
将患有新诊断的骨髓瘤且不符合HDC和ASCT资格的737名患者随机分配为单独接受来那度胺和地塞米松(对照组)或与达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000462
(达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000463
组)一起接受来那度胺和地塞米松，治疗继续直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是无进展生存期。研究方案描述于实施例1中。
在28个月的中值随访之后，达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000464
组未达到中值无进展生存期，而对照组为31.9个月(风险比，0.56；95％置信区间，0.43-0.73；P<0.0001)。达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000465
组和对照组中的完全缓解率或更好分别为47.6％与24.9％(P<0.0001)。达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000466
组中24.2％的患者为微小残留病阴性(阈值为每105个白细胞1个肿瘤细胞)，而对照组中7.3％的患者为微小残留病阴性(P<0.0001)。相对于对照组，达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000467
组的最常见(>10％)3/4级不良事件是中性粒细胞减少症(50.0％与35.3％)、淋巴细胞减少症(15.1％与10.7％)、肺炎(13.7％与7.9％)、贫血(11.8％与19.7％)和白细胞减少症(11.0％与4.9％)。
达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000471
加上来那度胺和地塞米松与单独的来那度胺和地塞米松相比，显著降低了患有新诊断出的骨髓瘤且不符合自体干细胞移植资格的患者中疾病进展或死亡的风险。在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000472
组中观察到更高的中性粒细胞减少症和肺炎的发生率。
在该随机化、开放式、活性对照、多中心3期试验中，患者于2015年3月和2017年1月之间在位于北美、欧洲、中东和亚太地区的14个国家的地点登记。每个地点的独立伦理委员会或机构审查委员会均批准了该协议。该试验根据赫尔辛基宣言和国际协调会议—良好临床实践指南的原理进行。所有患者均书面知情同意。Janssen Research&Development,LLC赞助了该试验并编译/维护了数据。
患者
合格的患者记录了新诊断的骨髓瘤(Rajkumar等人，Lanfe Oncol，第15卷：第e538-e548页，2014年)美国东部肿瘤协作组体能状态≤2，并且不符合因年龄(65岁或以上)或共病而不符合高剂量化疗和干细胞移植资格。患者血红蛋白≥7.5g/dL，嗜中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L，血小板计数≥70×109/L(如果≥50％的骨髓成核细胞为浆细胞，则>50×109/L)，天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤正常值上限的2.5倍，总胆红素≤正常值上限的2.0倍，肌酸酐清除率≥30mL/分钟，以及校正的血清钙≤14mg/dL。
试验治疗
对与来那度胺和地塞米松联合的达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000473
(达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000474
组)或单独的来那度胺和地塞米松(对照组)使用交互式网络响应系统(1:1比率)将患者随机分配。患者通过国际分期系统(ISS；I与II与III)、地区(北美与其他)和年龄(<75岁与≥75岁)来分层。
在每个28天周期中，所有患者接受口服来那度胺(25mg，第1-21天)和口服地塞米松(40mg，第1天、第8天、第15天和第22天)，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。对于75岁以上或身体质量指数小于18.5kg/m2的患者，每周一次以20mg的剂量施用地塞米松。达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000475
组中的患者还在第1-2周期中每周一次、第3-6周期中每2周一次以及此后每4周一次接受静脉注射16mg/kg的达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000481
施用输注前药物以管理输注反应。
终点和评估
主要终点是无进展生存期(从随机化日期到疾病进展或死亡的时间)。次要疗效终点为进展时间、完全缓解率、严格完全缓解率、微小残留病阴性率(阈值为每105个白细胞1个肿瘤细胞)、从随机化到下一种治疗进展或死亡(以先发生者为准)的时间(无进展生存期2)、总体生存期、总缓解率、达到非常好的部分缓解或更好的患者的比例、缓解时间和缓解持续时间、高危分子亚组中的疗效，以及安全性。根据国际骨髓瘤工作组标准(Rajkumar等人，Blood，第117卷：第4691-4695页，2011年；Durie等人，Leukemia，第20卷：第1467-1473页，2006年)。
中心实验室每28天进行一次疾病评价(血清和24小时尿液样品)，持续2年，然后每8周进行一次，直到疾病进展。对于具有阳性血清免疫固定和达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000482
干扰的患者，使用反射测定来确认完全缓解(McCudent等人，Clin ChemLab Med，第54卷：第1095-1104页，2016年)。通过对基线处、疑似完全或严格完全缓解时(在连续两次血清和尿液电泳试验中检测不到M蛋白)以及首次给药后12、18、24和30个月达到完全缓解或更好的患者收集的骨髓抽吸物进行下一代测序测定(
Figure GDA0003331332260000483
第2.0版；Adaptive Biotechnologies)来评价微小残留病。
安全性分析包括根据NCI-CTCAE第4版对按严重程度分级的不良事件评估、心电图、临床实验室测试、体格检查和生命体征。
统计分析
主要分析群体包括意向治疗人群中的所有随机化患者。安全性人群包括接受任何剂量的试验治疗的患者。分层对数秩检验用于无进展生存期的主要终点。使用分层Cox回归模型估计治疗效果和95％置信区间(CI)，其中治疗作为唯一的解释变量。类似地分析其他事件发生时间疗效终点。通过先前描述的经验证的计算机算法(Dimopoulos等人，N Engl JMed，第375卷：第1319-1331页，2016年；Palumbo等人，N Engl J Med，第375卷：第754-766页，2016年)评价对试验治疗的缓解和疾病进展。分别使用描述性统计、频率表和卡普兰-梅尔方法概述了连续变量、分类变量和事件发生时间变量。使用分层Cochran–Mantel–Haenszel检验分析二元终点。如果主要终点具有统计意义上的显著性，则按此处的顺序依次检验以下次要终点，每个次要终点具有0.05的总体双侧α：完全缓解率或更好、非常好的部分缓解或更好，以及微小残留病阴性状态、总缓解率和总体生存期。
进行两次计划的期中分析。在100名患者接受了至少8周的治疗或终止治疗之后，第一次期中分析评估了安全性。在240起无进展生存期事件(主要分析的390起计划的无进展生存期事件中的62％)之后，此处报告的第二次期中分析评估了安全性和疗效。当报告有330例死亡时，试验将结束。
估计730名患者的样本量以提供80％的检验功效来检测达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000491
组相对于对照组的进展或死亡风险降低25％，其中对数秩检验具有0.05的双侧α水平。
结果
患者和治疗
在737名登记的患者中，368名和369名分别随机分配到达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000492
组和对照组。基线人口统计学和临床特征是非常均衡的(表2)。中值年龄为73.0岁(范围为45至90岁)，并且14.3％的患者具有高危细胞遗传学特征。自诊断以来的中值时间为0.9个月(范围为0至14.5个月)。
在随机化的患者中，729名患者(达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000493
组中364名，对照组中365名)接受至少一次剂量的试验治疗。在临床截止日期(2018年9月24日)，达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000494
组中的118名患者(32.4％)和对照组中的207名患者(56.7％)已终止治疗，最常见的原因是疾病进展(14.6％与23.8％)和不良事件(7.4％与16.2％)。
表2.
Figure GDA0003331332260000495
Figure GDA0003331332260000501
达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000502
组中治疗的中值持续时间为25.3个月(范围：0.1至40.4个月)，对照组中治疗的中值持续时间为21.3个月(范围：0.03至40.6个月)，并且所接受的周期的中值数量为27个月(范围：1至44个月)与22个月(范围：1至43个月)。达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000503
的中值相对剂量强度(施用剂量与计划剂量的比率)为98.4％。来那度胺的中值相对剂量强度在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000511
组中为76.2％，在对照组中则为91.4％；与对照组相比，在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000512
组中报告了因治疗时出现的不良事件导致的更高比率的来那度胺剂量调整，包括剂量终止(分别为20.9％与17.0％)或剂量延迟、减少、重新递增或跳过(组合：分别为77.5％与64.7％)。地塞米松的中值相对剂量强度在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000513
组中为84.2％，在对照组中则为90.7％。
疗效
在中值为28.0个月(范围：0至41.4个月)的随访持续时间，总共发生了240例疾病进展或死亡事件(达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000514
组中的97名患者[26.4％]和对照组中的143名患者[38.8％])。达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000515
组与对照组中疾病进展或死亡的风险比为0.56(95％CI，0.43至0.73；P<0.0001)(图1)。30个月无进展生存率的卡普兰-梅尔估计在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000516
组中为70.6％(95％CI，65.0至75.4)，而在对照组中为55.6％(95％CI，49.5至61.3)。达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000517
组未达到中值无进展生存期(95％CI，无法估计)，而对照组为31.9个月(95％CI，28.9个月至无法估计)(P<0.0001)。在疾病进展的事件发生时间分析中，观察到179起事件(达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000518
组中的66名患者[17.9％]与对照组中的113名患者[30.6％])，其中达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000519
组未达到中值进展时间，而对照组为35.8个月(95％CI，31.4个月至无法估计)(风险比，0.47；95％CI，0.35至0.64；P<0.0001)。
对无进展生存期的预先指定亚组分析证实，达雷木单抗
Figure GDA00033313322600005110
组在所有亚组中均优于对照组，但那些患有肝损伤的患者除外(图2)。在75岁或以上的患者(风险比，0.63；95％CI，0.44至0.92)以及在历史上预后较差的患者(包括具有高危细胞遗传学特征(风险比，0.85；95％CI，0.44至1.65)和ISS疾病III期(风险比，0.72；95％CI，0.48至1.09)的那些患者)中维持无进展生存期益处。虽然具有标危细胞遗传学特征的患者的疾病进展或死亡风险比(风险比，0.49)低于具有高危细胞遗传学特征的患者，但在两个亚群中均是达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000521
组的结果更好。少量具有高危细胞遗传学特征的患者限制了对这些发现的解释。
在意向治疗人群(例如，所有登记并随机分配接受治疗的受试者)中，与对照组相比，达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000522
组中的患者达到显著更高的完全缓解率或更好(47.6％与24.9％，P<0.0001)和非常好的部分缓解率或更好(79.3％与53.1％，P<0.0001)(表3)。总缓解率在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000523
组中为92.9％，在对照组中则为81.3％(P<0.0001)。
达雷木单抗(DARZALEX)组中更高的更深层缓解率通过微小残留病阴性状态(阈值为每105个白细胞1个肿瘤细胞)证实，该微小残留病阴性状态在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000524
组中为对照组中的超过3倍(24.2％与7.3％，P<0.0001)(表3)。无论试验治疗如何，微小残留病状态为阴性的患者比状态为阳性的患者表现出更长的无进展生存期。达到微小残留病阴性状态的所有患者已达到完全缓解或更好。
出现总共138例死亡(达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000525
组中的62例与对照组中的76例)。任一治疗组均未达到中值总体生存期(风险比，0.78；95％CI，0.56至1.10；P＝0.1528)，并且长期随访正在进行中。
达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000526
组未达到中值持续时间(95％CI，无法估计)，而对照组为34.7个月(95％CI，30.8个月至无法估计)。在两个组中，缓解者的首次缓解的中值时间为1.05个月，并且在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000527
组中达到完全缓解或更好的中值时间为10.4个月，而在对照组中为11.2个月。在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000528
组中，微小残留病阴性事件累积得更快。
用达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000529
观察到的无进展生存期益处通过下一种治疗维持，如通过达雷木单抗
Figure GDA00033313322600005210
组中比对照组中更长的无进展生存期2持续时间所证实(在任一治疗组中均未达到中值；风险比，0.70；95％CI，0.51至0.96；P＝0.0278)；36个月无进展生存率2在达雷木单抗
Figure GDA00033313322600005211
组中为77.1％(95％CI，70.6至82.3)，而在对照组中为65.2％(95％CI，54.2至74.1)。当患者接受下一种治疗时，观察到总共155起进展或死亡事件(达雷木单抗
Figure GDA00033313322600005212
组中的68名患者和对照组中的87名患者)。
表3.
Figure GDA0003331332260000531
安全性
表4汇总了安全性人群在治疗期间最常见的任何级别的不良事件(在任一组中超过30％的患者中)或3级或4级不良事件(在任一组中超过10％的患者中)；3级或4级的最常见不良事件是中性粒细胞减少症(分别为50.0％与35.3％)、淋巴细胞减少症(分别为15.1％与10.7％)、肺炎(分别为13.7％与7.9％)、贫血(分别为11.8％与19.7％)和白细胞减少症(分别为11.0％与4.9％)。任何级别的感染率在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000541
组中为86.3％，在对照组中则为73.4％；3级或4级的感染率分别为32.1％和23.3％。
在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000542
组中62.9％的患者和对照组中62.7％的患者中报告了严重不良事件，其中肺炎最为常见，分别发生在13.2％和7.4％的患者中。出现不良事件导致终止试验治疗的患者百分比在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000543
组中为7.1％，在对照组中则为15.9％。因感染而终止试验治疗的比例在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000544
组中为0.5％，在对照组中则为1.4％；达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000545
组中没有患者因中性粒细胞减少症而终止治疗，而对照组有1名(0.3％)患者。
在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000546
组的25名患者(6.9％)和对照组的23名患者(6.3％)中观察到导致死亡的不良事件；最常见的是肺炎，分别发生在0.5％和0.8％的患者中。在达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000547
组(2.7％实体瘤；0.5％血液恶性肿瘤)的12名患者(3.3％)和对照组的13名(3.6％)患者(3.0％实体瘤；0.5％血液恶性肿瘤)中报告了侵袭性第二原发性恶性肿瘤。
在40.9％的患者中报告了达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000548
相关的输注相关反应；在2.7％的患者中报告了3级或4级事件(其中一名患者报告4级高血压)，并且没有报告5级事件。输注相关反应通常发生在第一次给药期间(在98.0％有输注反应的患者中)，仅一名患者因输注相关反应(4级高血压)而终止了达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000549
治疗。
表4.
Figure GDA00033313322600005410
Figure GDA0003331332260000551
实施例3：年龄对达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000552
联合来那度胺和地塞米松(DRd)治 疗不符合移植资格的患有新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)的患者的疗效和安全性的影响： MAIA
在3期MAIA研究(实施例2)的主要分析中，与Rd相比，DRd在不符合移植资格的NDMM患者中显著降低了44％的进展或死亡风险。为了检查年龄对D-Rd与Rd在该患者群体中的疗效和安全性的影响，在年龄<75岁和≥75岁的患者中进行亚组分析。
方法：将不符合移植资格的NDMM患者按1:1随机分配到Rd±DARA；分层基于年龄(<75岁与≥75岁)、ISS(I、II、III)和地区(北美与其他地区)。在标准Rd给药中，患者在28天周期的第1-21天接受来那度胺25mg PO QD，并在第1、8、15和22天接受地塞米松40mg PO，直至进展。在治疗开始时，一部分患者接受10mg来那度胺和20mg地塞米松。在DRd组中，患者接受达雷木单抗(DARZALEX)16mg/kg IV，第1-2周期QW，第3-6周期Q2W，以及此后Q4W，直到病情进展。PFS是主要终点。
结果：在737名随机化的患者(D-Rd，n＝368；Rd，n＝369)中，321名(44％)≥75岁。D-Rd组与Rd组相比，较高比例的患者接受较低起始剂量的来那度胺(10mg)(30.8％与22.7％)，并且来那度胺的中值相对剂量强度较低(<75岁：79％与93％；≥75岁：66％与89％)。在28个月的中值随访之后，在<75岁和≥75岁两个亚组中，D-Rd相比于Rd的显著PFS益处均得以维持(<75岁：中值未达到[NR]与33.7个月；HR 0.50；95％CI 0.35-0.71；≥75岁：中值NR与31.9个月；HR 0.63；95％CI 0.44-0.92)。总缓解率(<75岁：95％与82％；≥75岁：90％与81％)、完全缓解率或更好(<75岁：52％与25％；≥75岁：41％与25％)、非常好的部分缓解率或更好(<75岁：81％与53％；≥75岁：77％与53％)和微小残留病阴性率(10-5阈值；<75岁：28％与7％；≥75岁：19％与8％)在两个年龄亚组中，D-Rd相比于Rd均保持较高。在<75岁患者中最常见(≥10％；D-Rd/Rd)的3/4级TEAE是中性粒细胞减少症(43％/31％)、肺炎(13％/6％)、淋巴细胞减少症(12％/10％)、白细胞减少症(10％/4％)和贫血(9％/18％)。在≥75患者中最常见(≥10％；D-Rd/Rd)的3/4级TEAE是中性粒细胞减少症(60％/41％)、淋巴细胞减少症(19％/12％)、贫血(16％/22％)、肺炎(15％/10％)、白细胞减少症(12％/6％)和血小板减少症(8％/11％)。接受D-Rd相比于接受Rd，较少患者因TEAE而终止治疗(<75岁：5％与12％；≥75岁：10％与21％)；在两个年龄组中，D-Rd与Rd因感染而终止的比率均较低(<75岁：1％与1％；≥75岁：0％与2％)。与<75岁的患者相比，较高比例的≥75岁患者因TEAE而终止来那度胺(≥75岁：29％与22％；<75岁：15％与13％)。
结论：无论年龄如何，DRd患者接受比Rd组更少的来那度胺。DRd在<75岁和≥75岁的患者中的疗效与意向治疗(ITT)人群一致，并且无论年龄如何，DRd均表现出可接受的耐受性。连同3期ALCYONE研究一起，这些研究确认了达雷木单抗
Figure GDA0003331332260000561
加上标准护理在不符合移植资格的≥75岁的NDMM患者中的临床益处。
表5.
Figure GDA0003331332260000562
Figure GDA0003331332260000571
Figure GDA0003331332260000572
Figure GDA0003331332260000581
拟定的处方信息草稿
Figure GDA0003331332260000582
完整处方信息
1适应症和用法
DARZALEX适于治疗患有多发性骨髓瘤的患者：
·与含有免疫调节剂或硼替佐米的方案联合使用[参见剂量和施用(2)和临床研究(14)]1
·作为单一疗法，用于已接受至少三种先前疗法的患者，包括蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节剂，或对PI和免疫调节剂双重难治的患者
2剂量和施用
2.1推荐的剂量和计划表
·施用输注前和输注后药物[参见剂量和施用(2.2)]
·在0.9％氯化钠注射液(USP)中稀释后仅以静脉内输注方式施用[参见剂量和施用(2.4,2.5)]
·DARZALEX应由医疗保健专业人员施用，如果发生输注反应，便可立即获得紧急设备和适当的医疗支持来管理输注反应[参见警告和注意事项(5.1)]
表1中的DARZALEX给药计划表用于联合疗法(4周周期方案)和单一疗法，如下所示：
-对于患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合自体干细胞移植(ASCT)资格的患者，采用与来那度胺和低剂量地塞米松的联合疗法2
-对于患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的患者，采用与来那度胺或泊马度胺和低剂量地塞米松的联合疗法
-对于患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的患者，采用单一疗法。
DARZALEX的推荐剂量为16mg/kg实际体重，根据以下给药计划表以静脉内输注方式施用：
表1：与来那度胺或泊马度胺(4周周期给药方案)和低剂量地塞米松联合以及用于 单一疗法的DARZALEX给药计划表
周 日程
第1周至第8周 每周一次(共8次给药)
第9周至第24周<sup>a</sup> 每两周一次(共8次给药)
从第25周开始，直到疾病进展<sup>b</sup>。 每四周一次
a在第9周给予每2周一次的给药计划表的第一剂
b在第25周给予每4周一次的给药计划表的第一剂
对于与DARZALEX一起施用的联合药剂的给药说明，参见临床研究(14)和制造商的处方信息。
表2中的DARZALEX给药计划表是针对患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合ASCT资格的患者，采用与硼替佐米、美法仑和泼尼松的联合疗法(6周周期方案)。
DARZALEX的推荐剂量为15mg/kg实际体重，根据以下给药计划表以静脉内输注方式施用：
表2：与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合的DARZALEX给药计划表([VMP]，6周周期给 药方案)
周 日程
第1周至第6周 每周一次(共6次给药)
第7周至第54周<sup>a</sup> 每三周一次(共16次给药)
从第55周开始，直到疾病进展<sup>b</sup>。 每四周一次
a在第7周给予每3周一次的给药计划表的第一剂
b在第55周给予每4周一次的给药计划表的第一剂
对于与DARZALEX一起施用的联合药剂的给药说明，参见临床研究(14.1)。
表3中的DARZALEX给药计划表是针对患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的患者，采用与硼替佐米和地塞米松的联合疗法(3周周期方案)。
DARZALEX的推荐剂量为16mg/kg实际体重，根据表3中的以下给药计划表以静脉内输注方式施用：
表3：采用硼替佐米和地塞米松的DARZALEX给药计划表(3周周期给药方案)
周 日程
第1周至第9周 每周一次(共9次给药)
第10周至第24周<sup>a</sup> 每三周一次(共5次给药)
从第25周开始，直到疾病进展<sup>b</sup>。 每四周一次
a在第10周给予每3周一次的给药计划表的第一剂
b在第25周给予每4周一次的给药计划表的第一剂
对于与DARZALEX一起施用的联合药剂的给药说明，参见临床研究(14.2)和制造商的处方信息。
漏服DARZALEX剂量
如果漏服DARZALEX的计划剂量，则尽快施用该剂量并相应地调整给药计划表，从而维持治疗间隔。
输注速率和输注反应的管理
以下表4中所述的输注速率静脉内施用DARZALEX输注。仅在没有输注反应的情况下考虑输注速率递增。
为了便于施用，第1周首次开出的16mg/kg剂量可分成连续两天，即，在第1天和第2天分别为8mg/kg，参见下表4。
表4：DARZALEX(16mg/kg)施用的输注速率
Figure GDA0003331332260000611
a仅在没有输注反应的情况下考虑输注速率递增地增加。
b仅在前一周没有输注反应的情况下，对于16mg/kg剂量使用500mL的稀释体积。否则，使用1000mL的稀释体积。
c仅在先前输注期间没有输注反应的情况下，才将修改的初始速率(100mL/小时)用于后续输注(即，从第3周开始)。否则，继续使用表中指示的第2周输注速率的说明。
对于任何级别/严重程度的输注反应，立即中断DARZALEX输注并管理症状。输注反应的管理还可能需要降低输注速率，或如下所述终止DARZALEX治疗[参见警告和注意事项(5.1)]。
·1-2级(轻度至中度)：一旦反应症状消失，以不超过反应发生速率的一半恢复输注。如果患者没有出现任何进一步的反应症状，则输注速率增加可以临床上适当的增量和间隔恢复，直至最大速率为200mL/小时(表4)。
·3级(重度)：一旦反应症状消失，考虑以不超过反应发生速率的一半重新开始输注。如果患者没有出现另外的症状，则按照表4中概述的增量和间隔恢复输注速率增加。如果3级症状复发，请重复上述程序。第三次出现3级或更高级别的输注反应时，永久终止DARZALEX。
·4级(危及生命)：永久终止DARZALEX治疗。
2.2推荐的伴随处方
输注前药物
在每次输注DARZALEX前1-3小时施用以下输注前药物以降低所有患者发生输注反应的风险：
·皮质类固醇(长效或中效)
单一疗法：
甲泼尼龙100mg或等同物静脉内施用。在第二次输注后，可减少皮质类固醇的剂量(口服或静脉注射甲泼尼龙60mg)。
联合疗法：
在每次DARZALEX输注之前施用20mg地塞米松(或等同物)。当地塞米松是背景方案特异性皮质类固醇时，地塞米松治疗剂量将替代地在DARZALEX输注日用作前用药[临床研究(14)]。3
地塞米松在第一次DARZALEX输注前静脉内给予，并且在后续输注之前考虑口服。当患者接受地塞米松(或等同物)作为前用药时，不应在DARZALEX输注日采取另外的背景方案特异性皮质类固醇(例如，泼尼松)。
·退热剂(口服对乙酰氨基酚650mg至1000mg)
·抗组胺剂(口服或静脉注射的苯海拉明25mg至50mg或等同物)。
输注后药物
如下施用输注后药物以降低对所有患者的延迟输注反应的风险：
单一疗法：
在所有DARZALEX输注后2天中的每一天(输注后第二天开始)施用口服皮质类固醇(根据局部标准，20mg甲泼尼龙或等效剂量的中效或长效皮质类固醇)。
联合疗法：
考虑在DARZALEX输注后第二天施用低剂量口服甲泼尼龙(<20mg)或等同物。
然而，如果在DARZALEX输注后第二天施用背景方案特异性皮质类固醇(例如，地塞米松、泼尼松)，则可能不需要另外的输注后药物[参见临床研究(14)]。
此外，对于任何有慢性阻塞性肺病病史的患者，考虑开出输注后药物处方，诸如短效和长效支气管扩张剂，以及吸入皮质类固醇。在前四次输注之后，如果患者没有出现重大输注反应，则可停用这些额外的吸入输注后药物。
带状疱疹再活化的预防
在开始DARZALEX后1周内开始抗病毒预防以防止带状疱疹再活化，并且在治疗后继续进行3个月[参见不良反应(6.1)]。
2.3剂量调整
不建议减少DARZALEX的剂量。发生血液毒性时，可能需要延迟剂量以允许恢复血细胞计数[参见警告和注意事项(5.3,5.4)]。有关与DARZALEX联合给药的药物的信息，参见制造商的处方信息。
2.4施用准备
DARZALEX仅供单次使用。
使用无菌技术如下制备用于输注的溶液：
·基于患者实际体重计算所需DARZALEX溶液的剂量(mg)、总体积(mL)和所需DARZALEX小瓶的数量。
·检查DARZALEX溶液是否为无色至淡黄色。如果存在不透明颗粒、变色或其他异物，请勿使用。
·从输液袋/容器中取出体积相当于所需DARZALEX溶液体积的0.9％氯化钠注射液(USP)。
·取出必要量的DARZALEX溶液，并且通过将其如表4中所指定的加入到包含0.9％氯化钠注射液(USP)的输液袋/容器中来稀释至适当的体积[参见剂量和施用(2.1)]。输液袋/容器必须由聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)或聚烯烃共混物(PP+PE)制成。在适当的无菌条件下稀释。丢弃留在小瓶中的任何未使用部分。
·轻轻翻转该袋/容器以混合该溶液。不要摇晃。
·只要溶液和容器允许，应在施用之前目视检查肠胃外药物产品是否有颗粒物质和变色。因为达雷木单抗是一种蛋白质，稀释后的溶液可能会形成非常小的半透明至白色的蛋白质性颗粒。如果观察到明显的不透明颗粒、变色或异物，请勿使用。
·由于DARZALEX不含防腐剂，因此在室温15℃-25℃(59℉-77℉)和室内光线下立即施用稀释后的溶液。稀释后的溶液可在室温下保存最长15小时(包括输注时间)。
·如果不立即使用，则稀释后的溶液可在施用之前在冷藏条件2℃-8℃(36℉-46℉)下储存长达24小时，并且避光保存。请勿冷冻。
2.5施用
·如果储存在冰箱中，则使溶液达到室温。使用配有流量调节器和内嵌式、无菌、 无热原、低蛋白结合聚醚砜(PES)过滤器(孔径为0.22微米或0.2微米)的输液器，通过静脉输注施用稀释后的溶液。施用装置必须由聚氨酯(PU)、聚丁二烯(PBD)、PVC、PP或PE制成。
·不存储输注溶液的任何未使用部分以供重复使用。任何未使用的产品或废料应根据当地要求进行处置。
·不要将DARZALEX与其他药剂在同一静脉注射管中同时输注。
3剂型和强度
DARZALEX为无色至淡黄色、不含防腐剂的溶液，以如下形式提供：
注射液：
·单剂量小瓶中的100mg/5mL(20mg/mL)。
·单剂量小瓶中的400mg/20mL(20mg/mL)。
4禁忌症
DARZALEX禁用于对达雷木单抗或制剂的任何组分有重度超敏反应(例如过敏反应)的病史的患者[参见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.3)]。
5警告和注意事项
5.1输注反应
DARZALEX可引起重度和/或严重的输注反应，包括过敏反应。在临床试验中，所有患者中大约有一半出现输注反应。大多数输注反应在第一次输注期间发生，并且为1-2级[参见不良反应(6.1)]。
输注反应也可与后续的输注一起发生。几乎所有反应均在DARZALEX的输注期间或完成后4小时内发生。在临床试验中引入输注后药物之前，输注反应在输注后48小时内发生。
发生重度反应，包括支气管痉挛、缺氧、高血压、喉水肿和肺水肿。体征和症状可包括呼吸道症状，诸如鼻充血、咳嗽、咽喉刺激，以及发冷、呕吐和恶心。较不常见的症状是气喘、过敏性鼻炎、发热、胸部不适、瘙痒和低血压[参见不良反应(6.1)]
用药前给患者服用抗组胺剂、退热剂和皮质类固醇。在整个输注期间经常监测患者。对任何严重程度的反应中断DARZALEX输注，并根据需要进行医疗管理。如果发生过敏反应或危及生命(4级)反应，则永久终止DARZALEX治疗，并进行适当的急救护理。对于出现1级、2级或3级反应的患者，重新开始输注时应降低输注速率[参见剂量和施用(2.1)]。
为了降低输注反应延迟的风险，在DARZALEX输注后向所有患者施用口服皮质类固醇[参见剂量和施用(2.2)]。有慢性阻塞性肺病病史的患者可能需要额外的输注后药物来管理呼吸系统并发症。考虑为患有慢性阻塞性肺病的患者开出短效和长效支气管扩张剂和吸入皮质类固醇处方。
5.2对血清学检测的干扰
达雷木单抗与红血细胞(RBC)上的CD38结合，并且导致间接抗球蛋白试验(间接库姆斯试验)呈阳性。达雷木单抗介导的阳性间接抗球蛋白试验可在最后一次达雷木单抗输注后持续长达6个月。结合RBC的达雷木单抗掩盖了针对患者血清中次要抗原的抗体的检测[参见参考文献(15)]。患者ABO和Rh血型的确定不受影响[参见药物相互作用(7.1)]。
通知输血中心这种对血清学检测的干扰，并通知血库患者已接受DARZALEX。在开始DARZALEX之前，对患者进行分类和筛查。
5.3中性粒细胞减少症
DARZALEX可增加由背景疗法诱导的中性粒细胞减少症[参见不良反应(6.1)]。
根据制造商的背景疗法处方信息，在治疗期间定期监测全血细胞计数。监测患有中性粒细胞减少症的患者的感染迹象。可能需要DARZALEX剂量延迟，以允许中性粒细胞的恢复。不建议减少DARZALEX的剂量。考虑使用生长因子的支持护理。
5.4血小板减少症
DARZALEX可增加由背景疗法诱导的血小板减少症[参见不良反应(6.1)]。
根据制造商的背景疗法处方信息，在治疗期间定期监测全血细胞计数。可能需要DARZALEX剂量延迟，以允许血小板的恢复。不建议减少DARZALEX的剂量。考虑使用输血的支持护理。
5.5对完全缓解的确定的干扰
达雷木单抗是人IgGκ单克隆抗体，其可在用于临床监测内源性M蛋白的血清蛋白电泳(SPE)和免疫固定(IFE)测定两者中检测到[参见药物相互作用(7.1)]。这种干扰可影响对一些具有IgGκ骨髓瘤蛋白的患者的完全缓解和疾病进展的确定。
6不良反应
在标签的其他地方也描述了以下临床上显著的不良反应:
·输注反应[参见警告和注意事项(5.1)]。
·中性粒细胞减少症[参见警告和注意事项(5.3)]。
·血小板减少症[参见警告和注意事项(5.4)]。
6.1临床试验中的不良反应
因为临床试验在广泛变化的条件下进行，所以在药物临床试验中观察到的不利反应速率不能与在另一种药物临床试验中观察到的不利反应速率直接比较，并且可能不反映在实践中观察到的速率。
下述安全性数据反映了患有多发性骨髓瘤的1530名患者暴露于DARZALEX(16mg/kg)的情况，患者包括1374名接受DARZALEX与背景方案联合的患者和156名接受DARZALEX作为单一疗法的患者。4
新诊断的多发性骨髓瘤
与来那度胺和地塞米松的联合治疗(DRd)
下表中所述的不良反应反映了在3期活性对照研究MAIA中暴露于DARZALEX的情况，对于达雷木单抗-来那度胺-地塞米松(DRd)组，中值治疗持续时间为25.3个月(范围：0.1至40.44个月)，而对于来那度胺-地塞米松(Rd)组，中值治疗持续时间为213个月(范围：0.03至40.64个月)5。最常见(≥20％)的不良反应为输注反应、腹泻、便秘、恶心、外周水肿、疲劳、背痛、无力、发热、上呼吸道感染、支气管炎、肺炎、食欲下降、肌肉痉挛、外周感觉神经病变、呼吸困难和咳嗽。与Rd组相比，DRd组发生率高2％的严重不良反应为脱水(DRd 2％与Rd<1％)、支气管炎(DRd 4％与Rd 2％)和肺炎(DRd 15％与Rd 8％)。
表5：在MAIA中，在DRd组中>10％的患者且以高至少5％的频率报告的不良反应7
Figure GDA0003331332260000671
Figure GDA0003331332260000681
关键词：D＝达雷木单抗，Rd＝来那度胺-地塞米松。
a输注反应包括由研究者确定的与输注相关的术语，参见下文“输注反应”一节
b全身性水肿、重力水肿、水肿、外周水肿、外周肿胀
c急性鼻窦炎、细菌性鼻炎、喉炎、偏肺病毒感染、鼻咽炎、口咽念珠菌病、咽炎、呼吸道合胞病毒感染、呼吸道感染、呼吸道病毒感染、鼻炎、鼻病毒感染、鼻窦炎、扁桃体炎、气管炎、上呼吸道感染、病毒性咽炎、病毒性鼻炎、上呼吸道病毒感染
d毛细支气管炎、支气管炎、病毒性支气管炎、呼吸道合胞病毒毛细支气管炎、气管支气管炎
e非典型性肺炎、支气管肺曲霉病、肺部感染、耶氏肺孢子菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎、肺炎、吸入性肺炎、球菌肺炎、病毒性肺炎、肺真菌病
f呼吸困难、劳累性呼吸困难
g咳嗽、排痰性咳嗽
h血压升高、高血压
在治疗期间自基线恶化的实验室异常列于表6中。
表6：MAIA中治疗时出现的血液学实验室异常3
Figure GDA0003331332260000691
关键词：D＝达雷木单抗，Rd＝来那度胺-地塞米松。
与硼替佐米、美法仑和泼尼松的联合治疗
表7中所述的不良反应反映了在3期活性对照研究ALCYONE中暴露于DARZALEX的情况，对于达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)组，中值治疗持续时间为14.7个月(范围：0至25.8个月)，而对于VMP组，中值治疗持续时间为12个月(范围：0.1至14.9个月)。最常见的不良反应(在D-VMP组中>20％以高出至少5％的频率)为输注反应、上呼吸道感染和外周水肿。与VMP组相比，D-VMP组发生率高至少2％的严重不良反应为肺炎(D-VMP 11％与VMP 4％)、上呼吸道感染(D-VMP 5％与VMP 1％)和肺水肿(D-VMP 2％与VMP 0％)。
表7：在ALCYONE中，在D-VMP组中>10％的患者且以高至少5％的频率报告的不良反 应
Figure GDA0003331332260000692
Figure GDA0003331332260000701
关键词：D＝达雷木单抗，VMP＝硼替佐米-美法仑-泼尼松
a输注反应包括由研究者确定的与输注相关的术语，参见下文“输注反应”一节。
b外周水肿、全身性水肿、外周肿胀
c上呼吸道感染、支气管炎、细菌性支气管炎、会厌炎、喉炎、细菌性喉炎、偏肺病毒感染、鼻咽炎、口咽念珠菌病、咽炎、链球菌性咽炎、呼吸道合胞病毒感染、呼吸道感染、呼吸道病毒感染、鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、气管炎、气管支气管炎、病毒性咽炎、病毒性鼻炎、上呼吸道病毒感染。
d肺炎、肺部感染、吸入性肺炎、细菌性肺炎、球菌肺炎、链球菌性肺炎、病毒性肺炎和肺脓毒症
e咳嗽、排痰性咳嗽
f呼吸困难、劳累性呼吸困难
g高血压、血压升高
在治疗期间自基线恶化的实验室异常列于表8中。
表8：ALCYONE中治疗时出现的血液学实验室异常
Figure GDA0003331332260000702
关键词：D＝达雷木单抗，VMP＝硼替佐米-美法仑-泼尼松
复发性/难治性多发性骨髓瘤
与来那度胺和地塞米松的联合治疗
表9中所述的不良反应反映了在3期活性对照研究POLLUX中暴露于DARZALEX的情况，对于达雷木单抗-来那度胺-地塞米松(DRd)组，中值治疗持续时间为13.1个月(范围：0至20.7个月)，而对于来那度胺-地塞米松(Rd)组，中值治疗持续时间为12.3个月(范围：0.2至20.1个月)。最常见的不良反应(≥20％)为输注反应、腹泻、恶心、疲劳、发热、上呼吸道感染、肌肉痉挛、咳嗽和呼吸困难。严重不良反应的总体发生率对于DRd组为49％，而对于Rd组为42％。与Rd组相比，DRd组发生率高至少2％的严重不良反应为肺炎(DRd 12％与Rd10％)、上呼吸道感染(DRd 7％与Rd 4％)、流感和发热(对于每一者为DRd 3％与Rd 1％)。
不良反应导致DRd组中7％(n＝19)的患者终止治疗，Rd组中8％(n＝22)的患者终止治疗。
表9：在POLLUX中，在DRd组中≥10％的患者且以高至少5％的频率报告的不良反应
Figure GDA0003331332260000711
关键词：D＝达雷木单抗，Rd＝来那度胺-地塞米松。
a输注反应包括由研究者确定的与输注相关的术语，参见下文“输注反应”一节。
b上呼吸道感染、支气管炎、鼻窦炎、呼吸道病毒感染、鼻炎、咽炎、呼吸道感染、偏肺病毒感染、气管支气管炎、病毒上呼吸道感染、喉炎、呼吸道合胞病毒感染、葡萄球菌性咽炎、扁桃体炎、病毒性咽炎、急性鼻窦炎、鼻咽炎、毛细支气管炎、病毒性支气管炎、链球菌性咽炎、气管炎、上呼吸道细菌感染、细菌性支气管炎、会厌炎、病毒性喉炎、口咽念珠菌病、呼吸道念珠菌病、病毒性鼻炎、急性扁桃体炎、鼻病毒感染
c咳嗽、排痰性咳嗽、过敏性咳嗽
d呼吸困难、劳累性呼吸困难
在治疗期间自基线恶化的实验室异常列于表10中。
表10：POLLUX中治疗时出现的血液学实验室异常
Figure GDA0003331332260000721
关键词：D＝达雷木单抗，Rd＝来那度胺-地塞米松。
与硼替佐米和地塞米松的联合治疗
表11中所述的不良反应反映了在3期活性对照研究CASTOR中暴露于DARZALEX的情况，对于达雷木单抗-硼替佐米-地塞米松(DVd)组，中值治疗持续时间为6.5个月(范围：0至14.8个月)，而对于硼替佐米-地塞米松(Vd)组，中值治疗持续时间为5.2个月(范围：0.2至8.0个月)。最常见的不良反应(>20％)为输注反应、腹泻、外周水肿、上呼吸道感染、外周感觉神经病变、咳嗽和呼吸困难。严重不良反应的总体发生率对于DVd组为42％，而对于Vd组为34％。与Vd组相比，DVd组发生率高至少2％的严重不良反应为上呼吸道感染(DVd 5％与Vd 2％)、腹泻和心房纤颤(对于每一者为DVd 2％与Vd 0％)。
不良反应导致DVd组中7％(n＝18)的患者终止治疗，Vd组中9％(n＝22)的患者终止治疗。
表11：在CASTOR中，在DVd组中≥10％的患者且以高至少5％的频率报告的不良反 应
Figure GDA0003331332260000731
关键词：D＝达雷木单抗，Vd＝硼替佐米-地塞米松。
a输注反应包括由研究者确定的与输注相关的术语，参见下文“输注反应”一节。
b外周水肿、水肿、全身性水肿、外周肿胀
c上呼吸道感染、支气管炎、鼻窦炎、呼吸道病毒感染、鼻炎、咽炎、呼吸道感染、偏肺病毒感染、气管支气管炎、病毒上呼吸道感染、喉炎、呼吸道合胞病毒感染、葡萄球菌性咽炎、扁桃体炎、病毒性咽炎、急性鼻窦炎、鼻咽炎、毛细支气管炎、病毒性支气管炎、链球菌性咽炎、气管炎、上呼吸道细菌感染、细菌性支气管炎、会厌炎、病毒性喉炎、口咽念珠菌病、呼吸道念珠菌病、病毒性鼻炎、急性扁桃体炎、鼻病毒感染
d咳嗽、排痰性咳嗽、过敏性咳嗽
e呼吸困难、劳累性呼吸困难
在治疗期间恶化的实验室异常列于表12中。
表12：CASTOR中治疗时出现的血液学实验室异常
Figure GDA0003331332260000732
Figure GDA0003331332260000741
关键词：D＝达雷木单抗，Vd＝硼替佐米-地塞米松。
与泊马度胺和地塞米松的联合治疗
表13中所述的不良反应反映了在EQUULEUS中暴露于DARZALEX、泊马度胺和地塞米松(DPd)的情况，其中中值治疗持续时间为6个月(范围：0.03至16.9个月)。最常见的不良反应(>20％)为输注反应、腹泻、便秘、恶心、呕吐、疲劳、发热、上呼吸道感染、肌肉痉挛、背痛、关节痛、头晕、失眠、咳嗽和呼吸困难。严重不良反应的总体发生率为49％。在≥5％患者中报告的严重不良反应包括肺炎(7％)。不良反应导致13％的患者终止治疗。
表13：在EQUULEUS中报告的发生率≥10％的不良反应
Figure GDA0003331332260000742
Figure GDA0003331332260000751
关键词：D＝达雷木单抗，Pd＝泊马度胺-地塞米松。
a输注反应包括由研究者确定的与输注相关的术语，参见下文“输注反应”一节。
b水肿、外周水肿、外周肿胀。
c急性扁桃体炎、支气管炎、喉炎、鼻咽炎、咽炎、呼吸道合胞病毒感染、鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、上呼吸道感染
d肺部感染、肺炎、吸入性肺炎
e咳嗽、排痰性咳嗽、过敏性咳嗽
f呼吸困难、劳累性呼吸困难
在治疗期间恶化的实验室异常列于表14中。
表14：EQDULEUS中治疗时出现的血液学实验室异常
Figure GDA0003331332260000752
关键词：D＝达雷木单抗，Pd＝泊马度胺-地塞米松。
单一疗法
安全性数据反映了在三项开放式临床试验中暴露于DARZALEX的情况，其中156名患有复发性和难治性多发性骨髓瘤的成人患者接受DARZALEX以16mg/kg的剂量治疗。暴露的中值持续时间为3.3个月(范围：0.03至20.04个月)。在51名(33％)患者中报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为肺炎(6％)、总体身体健康状况恶化(3％)和发热(3％)。
不良反应导致24名(15％)患者的治疗延迟，最常见的是感染。不良反应导致6名(4％)患者终止治疗。
在至少10％的患者中发生的不良反应在表15中示出。表16描述了以≥10％的发生率报告的3-4级实验室异常。
表15：在用DARZALEX以16mg/kg治疗的患有多发性骨髓瘤的患者中发生率≥10％ 的不良反应
Figure GDA0003331332260000761
Figure GDA0003331332260000771
a输注反应包括由研究者确定的与输注相关的术语，参见下文“输注反应”一节。
b肺炎还包括术语链球菌性肺炎和大叶性肺炎。
表16：治疗时出现的3-4级实验室异常(≥10％)
Figure GDA0003331332260000772
输注反应 9
在临床试验(单一疗法和联合治疗；N＝1530)中，任何级别输注反应的发生率在首次(16mg/kg，第1周)输注DARZALEX时为40％，在第2周输注时为2％，以及在后续输注时累积为4％。少于1％的患者在第2周或后续输注中出现3/4级输注反应。
反应开始的中值时间为1.5小时(范围：0至72.8小时)。由于反应导致的输注修改的发生率为37％。第1周、第2周的16mg/kg输注和后续输注的中值持续时间分别为大约7、4和3小时。
重度输注反应包括支气管痉挛、呼吸困难、喉水肿、肺水肿、缺氧和高血压。其他不利的输注反应包括鼻充血、咳嗽、发冷、咽喉刺激、呕吐和恶心。
在EQUULEUS中，接受达雷木单抗联合治疗(n＝97)的患者在第1周分两天施用第一个16mg/kg达雷木单抗剂量，即分别在第1天和第2天施用8mg/kg。任何级别的输液相关反应的发生率为42％，其中36％的患者在第1周的第1天出现输注反应，4％的患者在第1周的第2天出现输注反应，8％的患者在后续输注中出现输注反应。反应开始的中值时间为1.8小时(范围：0.1至5.4小时)。由于反应导致的输注中断的发生率为30％。输注的中值持续时间对于第1周第1天为4.2小时，对于第1周第2天为4.2小时，对于后续输注为3.4小时。
带状疱疹病毒再活化
在DARZALEX的一些临床试验中，建议对患者进行带状疱疹病毒再活化的预防。在单一疗法研究中，在3％的患者中报告了带状疱疹。在联合疗法研究中，在2％-5％接受DARZALEX的患者中报告了带状疱疹。
感染
在接受DARZALEX联合疗法的患者中，3级或4级感染报告如下：
复发性/难治性患者研究：DVd：21％，Vd：19％；DRd：27％，Rd：23％；DPd：28％新诊断的患者研究：D-VMP：23％，VMP：15％；DRd：32％，Rd：23％。10
肺炎是研究中最常报告的重度(3级或4级)感染。在活性对照研究中，由于感染(1％-4％)和致命感染而导致的治疗终止通常很少见，并且在含有DARZALEX的方案和活性对照组之间保持平衡。致命感染主要是由于肺炎和脓毒症。11
6.2免疫原性12
与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能性。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可受到若干因素的影响，这些因素包括测定方法、样本处理、样本收集时间、合并用药和潜在疾病。出于这些原因，在下述研究中达雷木单抗的抗体发生率与其他研究或其他产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。在用DARZALEX作为单一疗法或作为联合疗法治疗患有多发性骨髓瘤的患者的临床试验中，111名可评估的单一疗法患者中没有人被检测出抗达雷木单抗抗体阳性，而749名联合疗法患者中的2名被检测出抗达雷木单抗抗体阳性。一名患者被施用DARZALEX作为联合疗法，产生了抗达雷木单抗的瞬时中和抗体。然而，该测定在高浓度达雷木单抗存在时检测抗达雷木单抗抗体具有局限性；因此，可能无法可靠地确定抗体产生的发生率。
6.3售后经验
在DARZALEX批准后使用期间，确认了以下不良反应。
免疫系统疾病：过敏反应
7药物相互作用
7.1达雷木单抗对实验室试验的影响
对间接抗球蛋白试验(间接库姆斯试验)的干扰
达雷木单抗与RBC上的CD38结合并干扰相容性测试，包括抗体筛选和交叉匹配。达雷木单抗干扰减轻方法包括用二硫苏糖醇(DTT)处理试剂RBC以破坏达雷木单抗结合[参见参考文献(15)]或基因分型。由于Kell血型系统也对DTT处理敏感，因此在使用经DTT处理的RBC排除或鉴定同种抗体后应提供K阴性单位。
如果需要紧急输血，则非交叉匹配的ABO/RhD相容性RBC可根据本地血库实践用于输血。
对血清蛋白电泳和免疫固定测试的干扰
达雷木单抗可在用于监测疾病单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的血清蛋白电泳(SPE)和免疫固定(IFE)测定中检测到。这可导致具有IgGκ骨髓瘤蛋白的患者的SPE和IFE检测结果呈假阳性，从而影响按国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准对完全缓解的初步评估。在怀疑达雷木单抗干扰的具有持续非常好的部分缓解的患者中，考虑使用FDA批准的达雷木单抗特异性IFE测定来区分达雷木单抗与患者血清中任何剩余的内源性M蛋白，以便于确定完全缓解。
8在特定人群中的使用
8.1怀孕
风险汇总
没有人类数据来告知怀孕期间使用DARZALEX的风险。尚未进行动物研究。然而，存在临床注意事项[参见临床注意事项]。对于指定人群，重大出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。
临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体通过胎盘转移。基于其作用机制，DARZALEX可导致髓样或淋巴样细胞耗竭和骨密度降低。在血液学评估完成之前，推迟对子宫内接触DARZALEX的新生儿和婴儿进行活疫苗接种。
数据
动物数据
经基因修饰以消除所有CD38表达的小鼠(CD38敲除小鼠)在出生时具有减少的骨密度，其在5月龄时恢复。在怀孕期间暴露于影响白细胞群的其他单克隆抗体的食蟹猴中，婴儿猴白细胞可逆地减少。
8.2哺乳期
风险汇总
没有关于人乳中达雷木单抗的存在、对母乳喂养儿童的影响或对乳生产的影响的信息。已知人IgG存在于人乳中。公布的数据表明，母乳中的抗体不会大量进入新生儿和婴儿的循环系统。
母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对DARZALEX的临床需求以及DARZALEX或潜在母体状况对母乳喂养儿童的任何潜在不利影响一起考虑。
8.3生殖潜力的女性和男性
避孕措施
为了避免接触胎儿，具有生殖潜力的女性应在治疗期间和停止DARZALEX治疗后的3个月内使用有效的避孕措施。
8.4小儿使用
尚未确定DARZALEX在患者中的安全性和有效性。
8.5老年人使用
在接受推荐剂量的DARZALEX的1530名患者中，48％为65至75岁，并且22％为75岁或以上。在这些患者和更年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异[参见临床研究(14)]。13,14
11说明书
达雷木单抗是抗CD38抗原的免疫球蛋白G1κ(IgG1x)人单克隆抗体，在哺乳动物细胞系(中国仓鼠卵巢[CHO])中使用重组DNA技术产生。达雷木单抗的分子量为约148kDa。
DARZALEX以无色至淡黄色、不含防腐剂的溶液形式提供，以用于单剂量小瓶中的静脉内输注。pH为5.5。DARZALEX必须用0.9％氯化钠注射液(USP)稀释[参见剂量和施用(2.4)]。
每个DARZALEX单剂量20mL小瓶包含400mg达雷木单抗、冰醋酸(3.7mg)、甘露糖醇(510mg)、聚山梨酸酯20(8mg)、三水合乙酸钠(59.3mg)、氯化钠(70.1mg)和注射用水。
每个DARZALEX单剂量5mL小瓶包含100mg达雷木单抗、冰醋酸(0.9mg)、甘露糖醇(127.5mg)、聚山梨酸酯20(2mg)、三水合乙酸钠(14.8mg)、氯化钠(17.5mg)和注射用水。
12临床药理学
12.1作用机制
CD38是在造血细胞(包括多发性骨髓瘤以及其他细胞类型和组织)的表面上表达的跨膜糖蛋白(48kDa)，并且具有多种功能，诸如受体介导的粘附、信号传导以及环化酶和水解酶活性的调节。达雷木单抗是IgG1x人单克隆抗体(mAb)，其结合到CD38并通过直接通过Fc介导的交联诱导细胞凋亡以及通过补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的免疫介导的细胞裂解来抑制表达CD38的细胞的生长。达雷木单抗减少了髓源性抑制细胞(CD38+MDSC)、调节性T细胞(CD38+Tregs)和B细胞(CD38+Bregs)的亚群。
12.2药效动力学
NK细胞表达CD38并且对达雷木单抗介导的细胞裂解敏感。观察到用DARZALEX治疗的外周全血和骨髓中总NK细胞(CD16+CD56+)和活化(CD16+CD56dim)NK细胞的绝对计数和百分比下降
心脏电生理学
DARZALEX作为一种大蛋白质，直接离子通道相互作用的可能性很低。没有来自非临床或临床数据的证据表明DARZALEX具有延迟心室复极的潜力。
12.3药代动力学
在作为单一疗法的1至24mg/kg或与其他治疗组合的1至16mg/kg DARZALEX的剂量范围内，浓度-时间曲线下面积(AUC)的增加超过剂量比例。
当以单一疗法或联合疗法施用DARZALEX时，在施用推荐的16mg/kg剂量后，每周给药结束时的平均血清最大浓度(Cmax )值为第一剂量后的平均血清Cmax的大约2.7至3倍。当以单一疗法施用DARZALEX时，每周给药结束时谷血清浓度(Cmax)的平均值±标准偏差(SD)为573±332μg/mL，当以联合疗法施用DARZALEX时，平均值±标准偏差(SD)为502±196μg/mL至607±231μg/mL。与单次给药相比，第一次分次给药导致第一天的PK曲线不同：然而，在第1周第2天施用第二次分次给药后，预测并观察到了相似的Cmax 和Cmin浓度。
当以单一疗法施用DARZALEX时，在每4周给药周期后约5个月(通过第21次输注)达到达雷木单抗稳态，并且稳态时Cmax与第一剂量后Cmax的平均值±SD比率为1.6±0.5。
分布
在16mg/kg的推荐剂量下，当以单一疗法施用DARZALEX时，中心分布容积的平均值±SD为4.7±13L，并且当以联合疗法施用DARZALEX时，中心分布容积的平均值±SD为4.4±1.5L。
消除
达雷木单抗清除率随剂量增加和多次给药而降低。在作为单一疗法的DARZALEX为16mg/kg的推荐剂量下，线性清除率的平均值±SD估计为171.4±95.3mL/天。当以单一疗法施用DARZALEX时，与线性清除率相关的估计终末半衰期的平均值±SD为18±9天，并且当以联合疗法施用DARZALEX时，与线性清除率相关的估计终末半衰期的平均值为15-23天。15
特定群体
以下人群特征对以单一疗法或以联合疗法施用DARZALEX的患者中达雷木单抗的药代动力学没有临床上有意义的影响：性别、年龄(31至93岁)、轻度[总胆红素为正常值上限(ULN)的1至1.5倍或天冬氨酸转氨酶(AST)>ULN]和中度(总胆红素为ULN的1.5至3倍和任何AST)肝损伤或肾损伤[肌酸酐清除率(CLcr)15-89mL/min]。重度(总胆红素>ULN的3倍和任何AST)肝损伤的影响是未知的。体重增加会增加达雷木单抗的中心分布容积和清除率，支持基于体重的给药方案。
药物相互作用
达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估表明达雷木单抗与这些小分子药物之间无临床相关的药物-药物相互作用。15
13非临床毒理学
13.1致癌、诱变、生育能力受损
未用达雷木单抗进行致癌性或基因毒性研究。尚未进行动物研究来评估达雷木单抗对繁殖或发育的潜在影响，或者来确定对男性或女性的生育能力的潜在影响。
14临床研究
14.1新诊断的多发性骨髓瘤
在不符合自体干细胞移植资格的患者中使用与来那度胺和地塞米松的联合治疗
MAIA(NCT02252172)，一种开放式、随机化、活性对照3期研究，在患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者中将用16mg/kg DARZALEXM与来那度胺和低剂量地塞米松的联合治疗(DRd)与用来那度胺和低剂量地塞米松的治疗(Rd)进行比较。来那度胺(在重复的28天[4周]周期的第1-21天每天口服25mg一次)与低剂量口服或静脉注射地塞米松40mg/周(或对于>75岁或身体质量指数[BMI]<18.5的患者，减少剂量为20mg/周)一起给药。在DARZALEX输注日，地塞米松剂量作为预输注药物给药。根据制造商的处方信息对来那度胺和地塞米松进行剂量调整。两组均继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。17
总共737名患者被随机分配：368名分配到DRd组，369名分配到Rd组。2个治疗组之间的基线人口统计特征和疾病特征相似。中值年龄为73岁(范围：45-90岁)，并且44％的患者≥75岁。大多数为白种人(92％)、男性(52％)，34％的东部肿瘤协作组(ECOG)体能评分为0，50％的ECOG体能评分为1，并且17％的ECOG体能评分≥2。百分之二十七患有国际分期系统(ISS)I期疾病，43％患有ISS II期疾病，并且29％患有ISS III期疾病。通过基于国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准的无进展生存期(PFS)评价疗效。18,19
MAIA展示了与Rd组相比，DRd组中无进展生存期(PFS)的改善；DRd组未达到中值PFS，Rd组为31.9个月(风险比[HR]＝0.56；95％CI：0.43，0.73；P<0.000l)，表示用DRd治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低44％。20
图1：MAIA中PFS的卡普兰-梅尔曲线
Figure GDA0003331332260000841
得自MAIA的附加疗效结果示于下表17中。21,22
表17：得自MAIA的附加疗效结果a
Figure GDA0003331332260000842
Figure GDA0003331332260000851
DRd＝达雷木单抗-来那度胺-地塞米松，Rd＝来那度胺-地塞米松，MRD＝微小残留病；CI＝置信区间
a基于意向治疗人群
b得自Cochran Mantel-Haenszel卡方检验的p值。
c基于10-5的阈值
d使用未分层表的比值比的Mantel-Haenszel估计。比值比>1指示DRd有优势。
e得自Fisher精确检验的p值。
在缓解者中，DRd组的中值缓解时间为1.05个月(范围：0.2至12.1个月)，Rd组的中值缓解时间为1.05个月(范围：0.3至15.3个月)。23DRd组未达到中值缓解持续时间，Rd组的中值缓解持续时间为34.7个月(95％CI：30.8，不可估计)。24
在不符合自体干细胞移植资格的患者中使用与硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP) 的联合治疗
ALCYONE(NCT02195479)，一种开放式、随机化、活性对照3期研究，在患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者中将用16mg/kg DARZALEXM与硼替佐米、美法仑和泼尼松的联合治疗(D-VMP)与用VMP进行比较。硼替佐米通过皮下(SC)注射施用，剂量为1.3mg/m2体表面积，在第一个6周周期的1、2、4和5周每周两次(周期1；8次给药)，之后在再八个6周周期的1、2、4和5周每周一次(周期2至9；每周期4次给药)。9mg/m2的美法仑和60mg/m2的泼尼松在九个6周周期(第1-9周期)的第1天至第4天口服。继续DARZALEX治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
总共706名患者被随机分配：350名分配到D-VMP组，356名分配到VMP组。2个治疗组之间的基线人口统计特征和疾病特征相似。中值年龄为71岁(范围：40-93岁)，并且30％的患者≥75岁。大多数为白种人(85％)、女性(54％)，25％的ECOG体能评分为0，50％的ECOG体能评分为1，并且25％的ECOG体能评分为2。百分之十九的患者患有ISS I期疾病，42％患有ISS II期疾病，并且38％患有ISS III期疾病。PFS基于IMWG标准评价疗效。
ALCYONE展示出D-VMP组与VMP组相比在PFS方面的改善。D-VMP组未达到中值PFS，而VMP组的中值PFS为18.1个月(95％CI：16.53，19.91)(HR＝0.5；95％CI：0.38，0.65；P<0.0001)，表示用D-VMP治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低50％。
图2：ALCYONE中PFS的卡普兰-梅尔曲线
Figure GDA0003331332260000861
得自ALCYONE的附加疗效结果示于下表18中。
表18：得自ALCYONE的附加疗效等级
Figure GDA0003331332260000871
D-VMP＝达雷木单抗-硼替佐米-美法仑-泼尼松；VMP＝硼替佐米-美法仑-泼尼松；MRD＝微小残留病；CI＝置信区间
a基于意向治疗人群
b得自Cochran Mantel-Haenszel卡方检验的p值。
c基于10-5的阈值
d得自Fisher精确检验的p值。
在缓解者中，D-VMP组的中值缓解时间为0.79个月(范围：0.4至15.5个月)，并且VMP组的中值缓解时间为0.82个月(范围：0.7至12.6个月)。D-VMP组未达到中值缓解持续时间，而VMP组的中值缓解持续时间为21.3个月(范围：0.5+，23.7+)。
14.2复发性/难治性多发性骨髓瘤
与来那度胺和地塞米松的联合治疗
POLLUX(NCT02076009)，一种开放式、随机化、活性对照3期试验，在患有多发性骨髓瘤且已接受至少一种先前疗法的患者中将用16mg/kg DARZALEXM与来那度胺和低剂量地塞米松的联合治疗(DRd)与用来那度胺和低剂量地塞米松的治疗(Rd)进行比较。来那度胺(在重复的28天[4周]周期的第1-21天每天口服25mg一次)与低剂量口服或静脉注射地塞米松40mg/周(或对于>75岁或BMI<18.5的患者，减少剂量为20mg/周)一起给药。在DARZALEX输注日，20mg地塞米松剂量作为输注前药物给药，其余的在输注后第二天给药。对于具有减少的地塞米松剂量的患者，整个20mg剂量作为DARZALEX输注前药物给药。根据制造商的处方信息对来那度胺和地塞米松进行剂量调整。两组均继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
总共569名患者被随机分配；286名被分配到DRd组，283名被分配到Rd组。DARZALEX组与对照组之间的基线人口统计特征和疾病特征相似。患者的中值年龄为65岁(34至89岁范围)，11％≥75岁，59％为男性：69％为白种人，18％为亚洲人，以及3％为非裔美国人。患者接受了中值为1种的先前疗法。百分之六十三(63％)的患者已接受先前的自体干细胞移植(ASCT)。大多数患者(86％)先前接受了PI，55％的患者先前接受了免疫调节剂，包括18％的先前接受过来那度胺的患者；并且44％的患者先前同时接受了PI和免疫调节剂两者。在基线处，27％的患者对最后一线治疗为难治性的。百分之十八(18％)的患者仅对PI为难治性的，21％的患者对硼替佐米为难治性的。PFS基于IMWG标准评价疗效。
POLLUX展示了与Rd组相比，DRd组中PFS的改善；DRd组未达到中值PFS，Rd组为18.4个月(风险比[HR]＝0.37；95％CI：0.27，0.52；P<0.0001)，表示用DRd治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低63％。
图3：POLLUX中PFS的卡普兰-梅尔曲线
Figure GDA0003331332260000891
得自POLLUX的附加疗效结果示于下表19中。
表19：得自POLLUX的附加疗效结果a
Figure GDA0003331332260000892
DRd＝达雷木单抗-来那度胺-地塞米松；Rd＝来那度胺-地塞米松
a基于意向治疗人群
b得自Cochran Mantel-Haenszel卡方检验的p值。
在缓解者中，DRd组的中值缓解时间为1个月(范围：0.9至13个月)，并且Rd组的中值缓解时间为1.1个月(范围：0.9至10个月)。DRd组未达到中值缓解持续时间(范围：1+至19.8+个月)，而Rd组的中值缓解持续时间为17.4个月(范围：1.4至18.5+个月)。
中值随访时间为13.5个月，观察到75例死亡；30名在DRd组中并且45名在Rd组中。
与硼替佐米和地塞米松的联合治疗
CASTOR(NCT02136134)，一种开放式、随机化、活性对照3期试验，在患有多发性骨髓瘤且已接受至少一种先前疗法的患者中将用16mg/kg DARZALEXM与硼替佐米和地塞米松的联合治疗(DVd)与用硼替佐米和地塞米松的治疗(Vd)进行比较。硼替佐米通过SC注射或IV输注以1.3mg/m2体表面积的剂量施用，在重复的21天(3周)治疗周期中的两周每周两次(第1、4、8和11天)施用，共施用8个周期。地塞米松在8个硼替佐米周期的每个周期的第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天以20mg的剂量口服施用(对于硼替佐米周期的三周中的两周为80mg/周)，或对于>75岁、BMI<18.5、糖尿病控制不佳或先前对类固醇治疗不耐受的患者，减少剂量为20mg/周。在DARZALEX输注日，将20mg地塞米松剂量作为输注前药物施用。对于具有减少的地塞米松剂量的患者，整个20mg剂量作为DARZALEX输注前药物给药。在两个治疗组中给予硼替佐米和地塞米松8个三周周期；而直到疾病进展才给予DARZALEX。然而，将20mg地塞米松继续作为DVd组中的DARZALEX输注前药物。根据制造商的处方信息对硼替佐米和地塞米松进行剂量调整。
总共498名患者被随机分配；251名被分配到DVd组，247名被分配到Vd组。DARZALEX组与对照组之间的基线人口统计特征和疾病特征相似。患者中值年龄为64岁(范围为30至88岁)；12％≥75岁，57％为男性；87％为白种人，5％为亚洲人，并且4％为非裔美国人。患者接受了中值为2种的先前疗法，并且61％的患者先前接受了自体干细胞移植(ASCT)。百分之六十九(69％)的患者先前接受了PI(66％接受硼替佐米)，并且76％的患者接受了免疫调节剂(42％接受来那度胺)。在基线处，32％的患者对最后一线治疗为难治性的，并且对于任何特定先前治疗为难治性的患者的比例在治疗组之间是总体良好平衡的。百分之三十三(33％)的患者仅对免疫调节剂为难治性的，其中DVd组中24％的患者和Vd组中33％的患者分别对来那度胺为难治性的。PFS基于IMWG标准评价疗效。
CASTOR展示了与Vd组相比，DVd组中PFS的改善；DVd组未达到中值PFS，Vd组为7.2个月(HR[95％CI]：0.39[0.28，0.53]；p值<0.0001)，表示用DVd治疗的患者相对于用Vd治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低61％。
图4：CASTOR中PFS的卡普兰-梅尔曲线
Figure GDA0003331332260000911
得自CASTOR的附加疗效结果示于下表20中。
表20：得自CASTOR的附加疗效结果a
Figure GDA0003331332260000912
DVd＝达雷木单抗-硼替佐米-地塞米松；Vd＝硼替佐米-地塞米松
a基于意向治疗人群
b得自Cochran Mantel-Haenszel卡方检验的p值。
在缓解者中，中值缓解时间为DVd组0.8个月(范围：0.7至4个月)和Vd组1.5个月(范围：0.7至5个月)。DVd组未达到中值缓解持续时间(范围：1.4+至14.1+个月)，而Vd组的中值缓解持续时间为7.9个月(范围：1.4+至12+个月)。
中值随访时间为7.4个月，观察到65例死亡；观察到29名在DVd组中并且36名在Vd组中。
与泊马度胺和地塞米松的联合治疗
EQUULEUS(NCT01998971)是开放式试验，其中103名先前接受过PI和免疫调节剂的患有多发性骨髓瘤的患者接受16mg/kg DARZALEX与泊马度胺和低剂量地塞米松的联合治疗直至疾病进展。泊马度胺(在重复的28天[4周]周期的第1-21天每天口服4mg一次)与低剂量口服或静脉注射地塞米松40mg/周(对于>75岁或BMI<18.5的患者，减少剂量为20mg/周)一起给药。在DARZALEX输注日，20mg地塞米松剂量作为输注前药物给药，其余的在输注后第二天给药。对于具有减少的地塞米松剂量的患者，整个20mg剂量作为DARZALEX输注前药物给药。
患者中值年龄为64岁(范围：35至86岁)，并且8％的患者≥75岁。本研究中的患者接受了中值为4种的先前疗法。百分之七十四(74％)的患者先前接受过ASCT。百分之九十八(98％)的患者先前接受过硼替佐米治疗，并且33％的患者先前接受过卡非佐米。所有患者先前接受过来那度胺治疗，98％的患者先前用硼替佐米和来那度胺的组合治疗。百分之八十九(89％)的患者仅对来那度胺为难治性的，并且71％的患者对硼替佐米为难治性的；64％的患者对硼替佐米和来那度胺为难治性的。
疗效结果基于独立审查委员会使用IMWG标准确定的总体缓解率(参见表21)。
表21：EQUULEUS的疗效结果
Figure GDA0003331332260000921
ORR＝sCR+CR+VGPR+PR
CI＝置信区间
中值缓解时间为1个月(范围：0.9至2.8个月)。中值缓解持续时间为13.6个月(范围：0.9+至14.6+个月)。
单一疗法
SIRIUS(NCT01985126)是在患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者中评估DARZALEX单一疗法的开放式试验，该患者接受了至少3种先前的疗法，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂为双重难治性的。在106名患者中，在输注前药物和输注后药物施用DARZALEX 16mg/kg。继续治疗，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。
患者中值年龄为63.5岁(范围：31至84岁)，49％为男性，79％为白种人。患者接受了中值为5种的先前疗法。百分之八十的患者已接受先前的自体干细胞移植(ASCT)。先前的疗法包括硼替佐米(99％)、来那度胺(99％)、泊马度胺(63％)和卡非佐米(50％)。在基线处，97％的患者对最后一种治疗为难治性的，95％的患者对蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节剂两者为难治性的，并且77％的患者对烷基化剂为难治性的。
疗效结果基于独立审查委员会评估使用IMWG标准确定的总体缓解率(参见表22)。
表22：SIRIUS的疗效结果
Figure GDA0003331332260000931
ORR＝sCR+CR+VGPR+PR
CI＝置信区间
中值缓解时间为1个月(范围：0.9至5.6个月)。中值缓解持续时间为7.4个月(范围：1.2至13.1+个月)。
研究GEN501(NCT00574288)是在患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者中评估DARZALEX单一疗法的开放式剂量递增试验，该患者已接受至少2种不同的细胞还原疗法。在42名患者中，在输注前药物和输注后药物施用DARZALEX 16mg/kg。继续治疗，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。
患者中值年龄为64岁(范围：44至76岁)，64％为男性，76％为白种人。本研究中的患者接受了中值为4种的先前疗法。百分之七十四的患者先前接受过ASCT。先前的疗法包括硼替佐米(100％)、来那度胺(95％)、泊马度胺(36％)和卡非佐米(19％)。在基线处，76％的患者对最后一种治疗为难治性的，64％的患者对PI和免疫调节剂两者为难治性的，并且60％的患者对烷基化剂为难治性的。
1CR和3VGPR的总体缓解率为36％(95％CI：21.6，52.0％)。中值缓解时间为1个月(范围：0.5至3.2个月)。中值缓解持续时间为不可估计的(范围：2.2至13.1+个月)。
15参考文献
1.Chapuy,CI,RT Nicholson,MD Aguad等人，2015年，“Resolving thedaratumumab interference with blood compatibility testing”，Transfusion，第55卷，第1545-1554页)(可访问http://onliselibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.13069/epdf)。
16如何供应/存放和处理
16.1如何供应
DARZALEX为无色至淡黄色；用于静脉内输注的不含防腐剂的溶液，供应方式如下：
NDC 57894-502-05包含一个100mg/5mL单剂量小瓶
NDC 57894-502-20包含一个400mg/20mL单剂量小瓶
16.2储存和稳定性
存储在2℃至8℃(36℉至46℉)下的冰箱中。
不要冷冻或摇动。避光。本产品不含防腐剂。
17患者咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。
输注反应
出现输注反应的任何以下体征和症状，建议患者立即就医：
·发痒、流鼻涕或鼻塞；发冷、恶心、咽喉刺激、咳嗽、头痛、呼吸短促或呼吸困难[参见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
中性粒细胞减少症
·建议患者如果发烧，应联系他们的医疗保健专业人员[参见警告和注意事项(5.3)和不良反应(6.1)]。
血小板减少症
·建议患者在发现瘀伤或出血迹象时通知他们的医疗保健专业人员[参见警告和注意事项(5.4)和不良反应(6.1)]。
对实验室测试的干扰
建议患者在计划输血的情况下，告知包括输血中心/人员在内的医疗保健提供者他们正在服用DARZALEX[参见警告和注意事项(5.2)和不良反应(7.1)]。
告知患者DARZALEX可能会影响用于确定某些患者完全缓解的某些测试的结果，并且可能需要额外的测试来评估缓解[参见警告和注意事项(5.5)和不良反应(7.1)]。
由以下公司制造：
Janssen Biotech,Inc.
Horsham,PA 19044
U.S.授权号1864
Figure GDA0003331332260000951
Janssen Pharmaceutical Companies
Figure GDA0003331332260000961
Figure GDA0003331332260000971
该患者信息已被美国食品药品管理局批准。 修订日期：月/2019。
Figure IDA0003222539750000011
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Claims (159)

1.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，其中当与向所述受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，所述方法实现了改善的临床疗效终点。
2.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)资格的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用或用于施用达雷木单抗，其中达雷木单抗作为与来那度胺和地塞米松的联合疗法施用，并且其中当与向所述受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，所述方法实现了改善的临床疗效终点。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述改善的临床疗效终点是达到完全缓解(CR)或更好的可能性增加，达到非常好的部分缓解(VGPR)或更好的可能性增加，达到微小残留病(MRD)阴性状态的可能性增加、多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低、无进展生存期(PFS)延长或达到30个月无进展生存率的可能性增加。
4.根据权利要求3所述的方法，其中达到所述CR或更好的可能性为约47％或更高。
5.根据权利要求3所述的方法，其中达到所述VGPR或更好的可能性为约79％或更高。
6.根据权利要求3所述的方法，其中达到所述MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
8.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合疗法，所述联合疗法被证明增加了在患有多发性骨髓瘤的受试者中达到VGPR或更好的可能性，其中所述联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
9.根据权利要求8所述的方法，其中达到所述VGPR或更好的可能性为约79％或更高。
10.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合疗法，所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到MRD阴性状态的可能性，其中所述联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
11.根据权利要求10所述的方法，其中达到所述MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。
12.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合疗法，所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到CR或更好的可能性，其中所述联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
13.根据权利要求12所述的方法，其中达到所述CR或更好的可能性为约47％或更高。
14.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合疗法，所述联合疗法被证明降低了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中多发性骨髓瘤进展或死亡的风险，其中所述联合疗法包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中患有新诊断的多发性骨髓瘤的所述受试者不符合HDC和ASCT的资格。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗、约25mg来那度胺以及介于约20mg和约40mg之间的地塞米松。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗，其在第1周至第8周每周施用一次，在第9周至第24周每两周施用一次，然后每四周施用一次；约25mg来那度胺，其在重复的4周周期的第1天至第21天每日施用；以及约20mg至约40mg地塞米松，其每周施用。
19.根据权利要求18所述的方法，其中地塞米松在达雷木单抗施用日作为前用药施用。
20.根据权利要求19所述的方法，其中静脉内施用达雷木单抗，口服施用来那度胺，并且静脉内施用或口服施用地塞米松。
21.根据权利要求20所述的方法，其中自施用来那度胺、地塞米松或来那度胺和地塞米松两者。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中达雷木单抗由达雷木单抗的制造商在包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的单剂量小瓶中或在包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的单剂量小瓶中提供以供施用。
23.根据权利要求22所述的方法，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶和包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶还包含冰醋酸、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、三水合乙酸钠和氯化钠。
24.根据权利要求23所述的方法，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含0.9mg冰醋酸、127.5mg甘露糖醇、2mg聚山梨醇酯20、14.8mg三水合乙酸钠、17.5mg氯化钠和注射用水，并且包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含400mg达雷木单抗、3.7mg冰醋酸、510mg甘露糖醇、8mg聚山梨醇酯20、59.3mg三水合乙酸钠、70.1mg氯化钠和注射用水。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中在施用之前将达雷木单抗稀释于0.9％氯化钠中。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中在含达雷木单抗的药物产品标签上提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法实现了所述改善的临床疗效终点。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的推荐剂量为以静脉内注射方式施用的16mg/kg。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗与来那度胺联合的推荐给药计划表为在第1周至第8周每周一次，在第9周至第24周每两周一次，然后每四周一次。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：来那度胺的推荐给药计划表为在重复的4周周期的第1天至第21天每日25mg。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：地塞米松的推荐给药计划表为每周约20mg或约40mg。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中达雷木单抗、来那度胺和地塞米松根据所述推荐给药计划表施用。
32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合HDC和ASCT资格的受试者中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，所述曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)的治疗与用硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)的治疗进行比较。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)的治疗与用硼替佐米和地塞米松(Vd)的治疗进行比较。
39.根据权利要求32至38中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括药物相互作用数据，所述药物相互作用数据告知达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估指示达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松之间没有临床相关的药物-药物相互作用。
40.根据权利要求32至39中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的副作用包括虚弱、食欲下降、支气管炎和肺部感染。
41.根据权利要求32至40中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括关于批准的适应症、剂量和给药、不良反应、药物产品相互作用、在特定人群中的使用、临床药理学、非临床毒理学、临床研究以及达雷木单抗的储存和处理或它们的任何组合的信息。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:7的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:8的轻链可变区(VL)。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1kappa(IgG1κ)。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:9的重链(HC)和SEQ ID NO:10的轻链(LC)。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
48.根据权利要求47所述的方法，其中达雷木单抗的分子量为约148kDa。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中地塞米松可替代地塞米松等同物，其中所述地塞米松等同物为甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松或倍他米松或它们的任何组合。
50.一种治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括：
a)向医疗保健专业人员(HCP)提供达雷木单抗；
b)向所述HCP提供以下信息：当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗所述受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗所述受试者实现了改善的临床疗效终点；其中执行步骤a)和b)使患有新诊断的多发性骨髓瘤的所述受试者通过所述HCP或通过所述HCP所指示的自施用来接受包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，从而治疗患有所述新诊断的多发性骨髓瘤的所述受试者。
51.一种向HCP提供达雷木单抗以供所述HCP使用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗所述受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗实现了改善的临床疗效终点，所述方法包括：
a)制备达雷木单抗；
b)向所述HCP提供以下信息：用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗实现了改善的临床疗效终点；以及
c)将达雷木单抗运送给所述HCP，或运送给达雷木单抗的授权经销商以供所述HCP购买达雷木单抗；从而向所述HCP提供达雷木单抗。
52.一种为HCP提供治疗选择以使用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法来治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的方法，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗所述受试者时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗实现了改善的临床疗效终点，所述方法包括：
a)制备达雷木单抗；
b)向所述HCP提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法实现了改善的临床疗效终点；以及
c)将达雷木单抗运送给所述HCP，或运送给达雷木单抗的授权经销商以供所述HCP购买达雷木单抗，从而为所述HCP提供治疗选择。
53.根据权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述受试者不符合HDC和ASCT的资格。
54.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到VGPR或更好的可能性。
55.根据权利要求54所述的方法，其中达到所述VGPR或更好的可能性为约79％或更高。
56.根据权利要求50至55中任一项所述的方法，其中包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到MRD阴性状态的可能性。
57.根据权利要求56所述的方法，其中达到所述MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。
58.根据权利要求50至57中任一项所述的方法，其中包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到CR或更好的可能性。
59.根据权利要求58所述的方法，其中达到所述CR或更好的可能性为约47％或更高。
60.根据权利要求50至58中任一项所述的方法，其中包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法被证明降低了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中多发性骨髓瘤进展或死亡的风险。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
62.根据权利要求50至61中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗、约25mg来那度胺以及介于约20mg和约40mg之间的地塞米松。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗，其在第1周至第8周每周施用一次，在第9周至第24周每两周施用一次，然后每四周施用一次；约25mg来那度胺，其在重复的4周周期的第1天至第21天每日施用；以及约20mg至约40mg地塞米松，其每周施用。
64.根据权利要求50至63中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包括将地塞米松在达雷木单抗施用日作为前用药施用。
65.根据权利要求50至64中任一项所述的方法，其中所述联合疗法包括静脉内施用达雷木单抗、口服来那度胺以及静脉内或口服地塞米松。
66.根据权利要求50至65中任一项所述的方法，其中达雷木单抗由达雷木单抗的制造商在包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的单剂量小瓶中或在包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的单剂量小瓶中运送或提供。
67.根据权利要求66所述的方法，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶和包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶还包含冰醋酸、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、三水合乙酸钠和氯化钠。
68.根据权利要求67所述的方法，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含0.9mg冰醋酸、127.5mg甘露糖醇、2mg聚山梨醇酯20、14.8mg三水合乙酸钠、17.5mg氯化钠和注射用水，并且包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的每个单剂量小瓶包含400mg达雷木单抗、3.7mg冰醋酸、510mg甘露糖醇、8mg聚山梨醇酯20、59.3mg三水合乙酸钠、70.1mg氯化钠和注射用水。
69.根据权利要求66至68中任一项所述的方法，其中在施用之前将达雷木单抗稀释于0.9％氯化钠中。
70.根据权利要求50至69中任一项所述的方法，其中在含达雷木单抗的药物产品标签上提供以下信息：包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的所述联合疗法实现了所述改善的临床疗效终点。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的推荐剂量为以静脉内注射方式施用的16mg/kg。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗与来那度胺联合的推荐给药计划表为在第1周至第8周每周一次，在第9周至第24周每两周一次，然后每四周一次。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：来那度胺的推荐给药计划表为在重复的4周周期的第1天至第21天每日25mg一次。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：地塞米松的推荐给药计划表为每周约20mg或约40mg。
75.根据权利要求70至74中任一项所述的方法，其中达雷木单抗、来那度胺和地塞米松根据所述推荐给药计划表施用。
76.根据权利要求70至75中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤且不符合ASCT资格的受试者中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
78.根据权利要求76或77所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。
79.根据权利要求76至78中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，所述曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
80.根据权利要求70至79中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)的治疗与用硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)的治疗进行比较。
81.根据权利要求70至80中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
82.根据权利要求70至81中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)的治疗与用硼替佐米和地塞米松(Vd)的治疗进行比较。
83.根据权利要求70至82中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括药物相互作用数据，所述药物相互作用数据告知达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估指示达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松之间没有临床相关的药物-药物相互作用。
84.根据权利要求70至83中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的副作用包括感觉虚弱、食欲下降、支气管炎和肺部感染。
85.根据权利要求70至84中任一项所述的方法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括关于批准的适应症、剂量和给药、不良反应、药物相互作用、在特定人群中的使用、临床药理学、非临床毒理学、临床研究以及达雷木单抗的储存和处理或它们的任何组合的信息。
86.根据权利要求50至85中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
87.根据权利要求50至86中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:7的VH和SEQ ID NO:8的VL。
88.根据权利要求50至87中任一项所述的方法，其中达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1kappa(IgG1κ)。
89.根据权利要求50至88中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:9的HC和SEQ ID NO:10的LC。
90.根据权利要求50至89中任一项所述的方法，其中达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
92.根据权利要求91所述的方法，其中达雷木单抗的分子量为约148kDa。
93.根据权利要求50至92中任一项所述的方法，其中地塞米松可替代地塞米松等同物，其中所述地塞米松等同物为甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松或倍他米松或它们的任何组合。
94.一种包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法，用于提供对患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的治疗，其中当与用来那度胺和地塞米松的组合来治疗所述受试者时实现的临床疗效终点相比时，所述治疗实现了改善的临床疗效终点。
95.根据权利要求94所述的联合疗法，所述联合疗法包含约16mg/kg达雷木单抗、约25mg来那度胺和约20mg至约40mg地塞米松。
96.根据权利要求94或95所述的联合疗法，其中对患有新诊断的多发性骨髓瘤的所述受试者的所述治疗包括向所述受试者施用约16mg/kg达雷木单抗每周一次、每两周一次或每四周一次，每日约25mg来那度胺，以及每周约20mg至约40mg地塞米松。
97.根据权利要求96所述的联合疗法，其中对患有新诊断的多发性骨髓瘤的所述受试者的所述治疗包括向所述受试者施用约16mg/kg达雷木单抗，其在第1周至第8周每周施用一次，在第9周至第24周每两周施用一次，然后每四周施用一次；约25mg来那度胺，其在重复的4周周期的第1天至第21天每日施用一次；以及约20mg或约40mg地塞米松，其每周施用。
98.根据权利要求97所述的联合疗法，所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到VGPR或更好的可能性。
99.根据权利要求98所述的联合疗法，其中达到所述VGPR或更好的可能性为约79％或更大。
100.根据权利要求97所述的联合疗法，所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到MRD阴性状态的可能性。
101.根据权利要求100所述的联合疗法，其中达到所述MRD阴性状态的可能性为约24％或更高。
102.根据权利要求97所述的联合疗法，所述联合疗法被证明增加了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中达到CR或更好的可能性。
103.根据权利要求102所述的联合疗法，其中达到所述CR或更好的可能性为约47％或更大。
104.根据权利要求97所述的联合疗法，所述联合疗法被证明降低了在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中多发性骨髓瘤进展或死亡的风险。
105.根据权利要求104所述的联合疗法，其中所述多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
106.根据权利要求94至105中任一项所述的联合疗法，其中患有多发性骨髓瘤的所述受试者不符合HDC和ASCT的资格。
107.根据权利要求94至106中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法由达雷木单抗的制造商在含达雷木单抗的药物产品标签上推广，用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤。
108.根据权利要求107所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者中将用达雷木单抗与来那度胺和地塞米松(DRd)联合的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
109.根据权利要求108所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
110.根据权利要求108或109所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。
111.根据权利要求107至110中任一项所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，所述曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
112.根据权利要求107至111中任一项所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者中将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)的治疗与用硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)的治疗进行比较。
113.根据权利要求107至112中任一项所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
114.根据权利要求107至113中任一项所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)的治疗与用硼替佐米和地塞米松(Vd)的治疗进行比较。
115.根据权利要求107至114中任一项所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括药物产品相互作用数据，所述药物产品相互作用数据告知达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估指示达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松之间没有临床相关的药物-药物相互作用。
116.根据权利要求107至115中任一项所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的副作用包括虚弱、食欲下降、支气管炎和肺部感染。
117.根据权利要求107至116中任一项所述的联合疗法，其中所述含达雷木单抗的药物产品标签包括关于批准的适应症、剂量和给药、不良反应、药物相互作用、在特定人群中的使用、临床药理学、非临床毒理学、临床研究以及达雷木单抗的储存和处理或它们的任何组合的信息。
118.根据权利要求94至117中任一项所述的联合疗法，其中达雷木单抗包含SEQ IDNO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ IDNO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
119.根据权利要求94至118中任一项所述的联合疗法，其中达雷木单抗包含SEQ IDNO:7的VH和SEQ ID NO:8的VL。
120.根据权利要求94至119中任一项所述的联合疗法，其中达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1 kappa(IgG1κ)。
121.根据权利要求94至120中任一项所述的联合疗法，其中达雷木单抗包含SEQ IDNO:9的HC和SEQ ID NO:10的LC。
122.根据权利要求94至121中任一项所述的联合疗法，其中达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
123.根据权利要求122所述的联合疗法，其中所述哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
124.根据权利要求123所述的联合疗法，其中达雷木单抗的分子量为约148kDa。
125.根据权利要求124所述的联合疗法，其中地塞米松可替代地塞米松等同物，其中所述地塞米松等同物为甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松或倍他米松或它们的任何组合。
126.一种药物产品，所述药物产品包含达雷木单抗，所述药物产品在包括一个或多个包含达雷木单抗的单剂量小瓶和药物产品标签的包装中提供，所述药物产品标签包括以下信息：当与向所述受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，用包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者实现了改善的临床疗效终点。
127.根据权利要求126所述的药物产品，其中所述一个或多个单剂量小瓶包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗或溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗。
128.根据权利要求127所述的药物产品，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的所述一个或多个单剂量小瓶和包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的所述一个或多个单剂量小瓶还包含冰醋酸、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、三水合乙酸钠和氯化钠。
129.根据权利要求128所述的药物产品，其中包含溶于5mL溶液中的100mg达雷木单抗的所述一个或多个单剂量小瓶包含0.9mg冰醋酸、127.5mg甘露糖醇、2mg聚山梨醇酯20、14.8mg三水合乙酸钠、17.5mg氯化钠和注射用水，并且包含溶于20mL溶液中的400mg达雷木单抗的一个或多个单剂量小瓶包含400mg达雷木单抗、3.7mg冰醋酸、510mg甘露糖醇、8mg聚山梨醇酯20、59.3mg三水合乙酸钠、70.1mg氯化钠和注射用水。
130.根据权利要求126至129中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的推荐给药计划表为在第1周至第8周每周一次，在第9周至第24周每两周一次，然后每四周一次16mg/kg达雷木单抗；来那度胺的推荐给药计划表为在重复的4周周期的第1天至第21天每日25mg；地塞米松的推荐给药计划表为每周20mg或每周40mg。
131.根据权利要求126至130中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者中将用达雷木单抗与来那度胺和地塞米松(DRd)联合的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
132.根据权利要求131所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
133.根据权利要求131或132所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括以下数据：用DRd的治疗导致约79.3％的受试者达到VGPR或更好、约24％的受试者达到MRD阴性状态、或约47.6％的受试者达到CR或更好、或它们的任何组合。
134.根据权利要求131至133中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，所述曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
135.根据权利要求131至134中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究将用达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)的治疗与用硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)的治疗进行比较。
136.根据权利要求131至135中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗与来那度胺和地塞米松(DRd)联合的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
137.根据权利要求131至136中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括来自3期活性对照研究的数据，所述研究在复发性的、难治性的或复发性且难治性的多发性骨髓瘤中将用达雷木单抗与硼替佐米和地塞米松(DVd)的联合治疗与用硼替佐米和地塞米松(Vd)的治疗进行比较。
138.根据权利要求131至137中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括药物相互作用数据，所述药物相互作用数据告知达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合的临床药代动力学评估指示达雷木单抗与来那度胺、泊马度胺、硼替佐米和地塞米松之间没有临床相关的药物-药物相互作用。
139.根据权利要求131至138中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括以下信息：达雷木单抗的副作用包括感觉虚弱、食欲下降、支气管炎和肺部感染。
140.根据权利要求131至139中任一项所述的药物产品，其中所述药物产品标签包括关于批准的适应症、剂量和给药、不良反应、药物相互作用、在特定人群中的使用、临床药理学、非临床毒理学、临床研究以及达雷木单抗的储存和处理或它们的任何组合的信息。
141.根据权利要求126至140中任一项所述的药物产品，其中达雷木单抗包含SEQ IDNO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ IDNO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
142.根据权利要求126至141中任一项所述的药物产品，其中达雷木单抗包含SEQ IDNO:7的VH和SEQ ID NO:8的VL。
143.根据权利要求126至142中任一项所述的药物产品，其中达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1 kappa(IgG1κ)。
144.根据权利要求126至143中任一项所述的药物产品，其中达雷木单抗包含SEQ IDNO:9的HC和SEQ ID NO:10的LC。
145.根据权利要求126至144中任一项所述的药物产品，其中达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
146.根据权利要求145所述的药物产品，其中所述哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
147.根据权利要求146所述的药物产品，其中达雷木单抗的分子量为约148kDa。
148.一种销售包含达雷木单抗的药物产品的方法，所述方法包括：
a)制备达雷木单抗；
b)推广包含达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的联合疗法在向患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者施用时，当与向所述受试者施用来那度胺和地塞米松的组合时实现的临床疗效终点相比时，实现了改善的临床疗效终点，其中执行所述步骤a)和b)导致HCP购买所述药物产品；从而销售所述药物产品。
149.根据权利要求148所述的方法，其中推广包括将来自开放式、随机化、活性对照3期研究的数据纳入药物产品标签上，所述研究在患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者中将用达雷木单抗与来那度胺和地塞米松(DRd)联合的治疗与用来那度胺和地塞米松(Rd)的治疗进行比较。
150.根据权利要求149所述的方法，其中所述药物产品标签还包括以下数据：当与用Rd的治疗相比时，用DRd的治疗导致多发性骨髓瘤进展或死亡的风险降低约44％。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述药物产品标签还包括无进展生存期(PFS)的卡普兰-梅尔曲线，所述曲线比较了用DRd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者和用Rd治疗的患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者。
152.一种销售包含达雷木单抗的药物产品的方法，所述方法包括：
i)制备达雷木单抗；
ii)销售所述药物产品，其中所述药物产品标签包括用于使用达雷木单抗、来那度胺和地塞米松的组合治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的受试者的指示。
153.根据权利要求148至152中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3。
154.根据权利要求148至153中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:7的VH和SEQ ID NO:8的VL。
155.根据权利要求148至154中任一项所述的方法，其中达雷木单抗是免疫球蛋白IgG1kappa(IgG1κ)。
156.根据权利要求148至155中任一项所述的方法，其中达雷木单抗包含SEQ ID NO:9的HC和SEQ ID NO:10的LC。
157.根据权利要求148至156中任一项所述的方法，其中达雷木单抗在哺乳动物细胞系中产生。
158.根据权利要求71所述的方法，其中所述哺乳动物细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。
159.根据权利要求72所述的方法，其中达雷木单抗的分子量为约148kDa。
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