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CN113710661B - 治疗癌症的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂双功能化合物(例如双功能小分子化合物)，含有一种或多种杂双功能化合物的组合物，以及在有需要的受试者中治疗某些疾病的使用方法。本发明还涉及鉴定这种杂双功能化合物的方法。

Description

治疗癌症的化合物和方法
发明背景
本发明涉及杂双功能化合物(例如双功能小分子化合物)，含有一种或多种杂双功能化合物的组合物，以及在有需要的受试者中治疗某些疾病的使用方法。本发明还涉及鉴定这种杂双功能化合物的方法。
发明内容
根据本发明的一个方面，本文公开的杂双功能化合物包括结合到降解标签的Janus激酶(JAK)配体，或其药学上可接受的盐或类似物。
在一个实施方式中，JAK配体能够结合至JAK蛋白，包括JAK1、JAK2、JAK3、和酪氨酸激酶2(TYK2)、JAK突变体、JAK缺失或JAK融合蛋白。
在一个实施方式中，所述JAK配体为JAK抑制剂或JAK抑制剂的部分。
在另外的实施方式中，JAK配体选自下组：BSK805(NVP-BSK805)、1-氨基-[1,2,4]噻唑并[1,5-a]吡啶(化合物12)、TG101209、CEP-33799、鲁索替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)(CP-690550)、巴瑞克替尼(Baricitinib)、奥拉替尼(Oclacitinib)、赛度替尼(Cerdulatinib)(PRT-062070)、得克替尼(Decernotinib)(VX509)、迪高替尼(Delgocitinib)(JTE-052)、菲卓替尼(Fedratinib)、非戈替尼(Filgotinib)(GLP0634)、图卡替尼(Gandotinib)(LY2784544)、伊吉替尼(Ilginatinib)(NS-018)、伊他替尼(Itacitinib)(INCB03911)、来他替尼(Lestauritinib)、莫罗替尼(Momelotinib)(CYT387)、帕瑞替尼(Pacritinib)(SB1578)、培非替尼(Peficitinib)、索西替尼(Solcitinib)(GSK2586184、GLG0778)、乌帕替尼(Upadacitinib)(ABT-494)、AT9283、AZ-3、AZ960、AZD1480、BMS-986165、BMS-911543、BVB808(NVP-BVB808)、BBT594(NVP-BBT594)、CHZ868、FM381、PF-04965842、PF-06263276、PF-06651600、PF-06700841、SAR-20347、NDI-031301、NDI-31232、NVP-P830、SHR-0302、VR588、XL019、R333和R348、3-氨基吡咯并吡嗪(化合物(Cmpd)3q)、含四环吡啶酮(化合物6)、三唑-吡咯并吡啶类(化合物(Cmpd)7)、吡唑并嘧啶类(化合物(Cmpd)7j)、咪唑并吡啶类(化合物(Cmpd)19)、1-甲基-1H-咪唑衍生物(化合物(Cmpd)19a)、C-2甲基咪唑并吡咯并吡啶类(化合(Cmpd)20)、吡唑并吡啶酮(化合物20a)、9H-咔唑-1-甲酰胺类(化合物(Cmpd)21)、噻吩并吡啶类(化合物(Cmpd)23)、吡唑-4-甲酰胺(化合物(Cmpd)28)、咪唑并吡啶(化合物(Cmpd)30)、羟乙基咪唑-吡咯并吡啶类(化合物(Cmpd)31)、吡咯并哒嗪类(化合物(Cmpd)35)、6-氧代吡啶并嘧啶(化合物(Cmpd)36)、2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶类(化合物(Cmpd)45)、环丙基酰胺类(化合物(Cmpd)46)、咪唑-吡咯并吡啶类(化合物(Cmpd)49)、1-氨基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-4-甲酰胺类(化合物(Cmpd)65)、化合物(Cmpd)3、化合物(Cmpd)13a、化合物(Cmpd)45a、和其类似物。
在另外的实施方式中，所述降解标签结合至泛素连接酶或为导致JAK蛋白错折叠的疏水基团或标签。
在另外的实施方式中，所述泛素连接酶为E3连接酶。
在另外的实施方式中，所述E3连接酶选自下组：cereblon E3连接酶、VHL E3连接酶、IAP连接酶、MDM2连接酶、TRIM24连接酶、TRIM21连接酶、KEAP1连接酶、DCAF16连接酶、RNF4连接酶、RNF114连接酶和AhR连接酶。
在另外的实施方式中，所述降解标签选自下组：泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺、来那度胺、VHL-1、金刚烷、1-((4、4、5、5、5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬烷、nutlin-3a、RG7112、RG7338、AMG232、AA-115、乌苯美司(bestatin)、MV-1、LCL161、CPD36、GDC-0152、CRBN-1、CRBN-2、CRBN-3、CRBN-4、CRBN-5、CRBN-6、CRBN-7、CRBN-8、CRBN-9、CRBN-10、CRBN-11和其类似物。
在另外的实施方式中，所述JAK配体通过连接头部分结合至降解标签。
在另外的实施方式中，所述JAK配体包括式1部分：
Figure BDA0003288151640000021
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A和D独立地选自：CR4和N；其中，
R4选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基；
B、C和G独立地选自：C和N；限定条件是B、C和G中至多仅一个为N；
E和F独立地选自：无、CR5和N；其中，
R5选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基；
X和Y独立地选自：无，或选自以下的二价部分：无、CR6R7、CO、CO2、CONR6、NR6、NR6CO、NR6CO2、NR6C(O)NR7、NR6SO、NR6SO2、NR6SO2NR7、O、OC(O)、OCO2、OCONR6、S、SO、SO2和SO2NR6，其中，
R6和R7独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R6和R7和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环；
V和W独立地选自：无、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、OCOR8、OCO2R8、OCON(R8)R9、COR8、CO2R8、CON(R8)R9、SOR8、SO2R8、SO2N(R8)R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)N(R8)R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2N(R8)R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；
R1连接至杂双功能化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R'-R”、R'OR”、R'SR”、R'N(R11)R”、R'OC(O)R”、R'OC(O)OR”、R'OCON(R11)R”、R'C(O)R”、R'C(O)OR”、R'CON(R11)R”、R'S(O)R”、R'S(O)2R”、R'SO2N(R11)R”、R'NR12C(O)OR”、R'NR12C(O)R”、R'NR12C(O)N(R11)R”、R'NR12S(O)R”、R'NR12S(O)2R”和R'NR12S(O)2NR11R”，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合碳环基、任选取代的C4-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接碳环基、任选取代的C4-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺碳环基、任选取代的C4-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R11和R12独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者
R'和R"、R11和R12、R'和R11、R'和R12、R"和R11、R"和R12和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环；
R2选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R3，在每次出现时，选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基；以及
n选自1或2。
在一个改进方式中，V为Ar2。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1A部分：
Figure BDA0003288151640000031
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B、C、D、E、F、G、X、Y、W、R1、R2、R3和n如式1中定义；以及
Ar2选自：无、芳基和杂芳基(较佳地，Ar2选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、N(R8)R9、OCOR8、OCO2R8、OCON(R8)R9、COR8、CO2R8、CON(R8)R9、SOR8、SO2R8、SO2N(R8)R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)N(R8)R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2N(R8)R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环。
在另外的改进方式中，V为Ar2；且W为Ar1。所述JAK配体包括式1B部分：
Figure BDA0003288151640000041
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B、C、D、E、F、G、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；以及
Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基和杂芳基(较佳地，选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、N(R8)R9、OCOR8、OCO2R8、OCON(R8)R9、COR8、CO2R8、CON(R8)R9、SOR8、SO2R8、SO2N(R8)R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)N(R8)R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2N(R8)R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环。
在另外的改进方式中，A为N。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1C部分：
Figure BDA0003288151640000042
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；以及
B、C、D、E、F、G、V、W、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义。
在另外的改进方式中，A为N；且V为Ar2。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1D部分：
Figure BDA0003288151640000051
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
B、C、D、E、F、G、W、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；以及Ar2同式1A中定义。
在另外的改进方式中，A为N；V为Ar2；且W为Ar1。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1E部分：
Figure BDA0003288151640000052
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
B、C、D、E、F、G、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；以及Ar1和Ar2同式1B中定义。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1F、1G、1H或1I部分：
Figure BDA0003288151640000053
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
V、W、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；以及
R13和R13选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1J、1K、1L或1M部分：
Figure BDA0003288151640000054
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
W、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；
Ar2同式1A中定义；并且
R13和R14同式1F、1G、1H或1I中定义。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1N、1O、1P和1Q部分：
Figure BDA0003288151640000061
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；
Ar1和Ar2同式1B中定义；并且
R13和R14同式1F、1G、1H或1I中定义。
在另外的改进方式中，X选自：无、O和NR6，其中
R6选自：氢、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基。
在另外的改进方式中，X选自：无和NH。
在另外的改进方式中，Y选自：无、CR6’R7、CO、CO2、O、SO、SO2和NR6’，其中
R6’和R7独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的3-10元杂环基。
在另外的改进方式中，Y选自：无、CH2、CO和SO2。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基和杂芳基(较佳地，选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、N(R8)R9、COR8、CO2R8、CON(R8)R9、SOR8、SO2R8、SO2N(R8)R9、NR10COR8、NR10SOR8、NR10SO2R8、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-10元杂环基环。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、和三环杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、NR8R9、NR10COR8、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基，其中
R8和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、和任选取代的4-10元杂环基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-10元杂环基环。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基、和杂芳基(较佳地，选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、CH3、CF3、iPr、cPr、OCH3、OCF3、OiPr、OcPr、F、Cl和Br。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基和杂芳基(较佳地，选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢和F。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH、CO、CONH、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的改进方式中，R1选自：无、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的改进方式中，R1选自：无和任选取代的4-10元杂环基，其含至少一个O或N。
在另外的改进方式中，R1选自：无、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的氮杂环丁烷基和任选取代的氧杂环丁烷基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的改进方式中，R2选自：CH3、CF3、iPr、cPr、F、Cl、Br、任选取代的哌啶基、任选取代的任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的氮杂环丁烷基和任选取代的氧杂环丁烷基。
在另外的改进方式中，R3，在每次出现时，R13和R14独立地选自：氢、CH3、CF3、iPr、cPr、tBu、CNCH2、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CONH2。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式2部分：
Figure BDA0003288151640000071
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B和D独立地选自：CR3和N，限定条件是A、B和D不全为N，其中
R3选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CONR4R5、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基，其中
R4和R5独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R4和R5和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环；
X和Y独立地选自：无，或选自以下的二价部分：无、C(R6)R7、CO、CO2、CONR6、NR6、NR6CO、NR6CO2、NR6C(O)NR7、NR6SO、NR6SO2、NR6SO2NR7、O、OC(O)、OCO2、OCONR6、S、SO、SO2和SO2NR6，其中，
R6和R7独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R6和R7和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环；
V和W独立地选自：无、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、N(R8)R9、OCOR8、OCO2R8、OCON(R8)R9、COR8、CO2R8、CON(R8)R9、SOR8、SO2R8、SO2N(R8)R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)N(R8)R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2N(R8)R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；
当V和W都不为无时，V和W以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当W为无且V不为无时，V和R1以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当V为无且W不为无，W和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；或当W和V为无，R1和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；
R1连接至杂双功能化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R'-R"、R'OR"、R'SR"、R'NR11R"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCONR11R"、R'C(O)R"、R'C(O)OR"、R'CON(R11)R"、R'S(O)R"、R'S(O)2R"、R'SO2N(R11)R"、R'NR12C(O)OR"、R'NR12C(O)R"、R'NR12C(O)N(R11)R"、R'NR12S(O)R"、R'NR12S(O)2R"和R'NR12S(O)2N(R11)R"，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合碳环基、任选取代的C4-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接碳环基、任选取代的C4-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺碳环基、任选取代的C4-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R11和R12独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R'和R"、R11和R12、R'和R11、R'和R12、R"和R11、R"和R12和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基或4-20元杂环基环；以及
R2选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的改进方式中，V为Ar2。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式2A部分：
Figure BDA0003288151640000091
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B、D、X、Y、W、R1和R2同式2中定义；
Ar2选自：无、芳基和杂芳基(较佳地选自无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、OCOR8、OCO2R8、OCONR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)NR8R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2NR8R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；以及
当W和Ar2都不为无时，W和Ar2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当W为无且Ar2不为无时，Ar2和R1以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当Ar2为无且W不为无，W和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；或当W和Ar2为无，R1和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环。
在另外的改进方式中，V为Ar2；且W为Ar1。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式2B部分：
Figure BDA0003288151640000092
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B、D、X、Y、R1和R2同式2中定义；以及
Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基和杂芳基(较佳地，选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、N(R8)R9、OCOR8、OCO2R8、OCONR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)NR8R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2NR8R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；以及
当Ar1和Ar2都不为无时，Ar1和Ar2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当Ar1为无且Ar2不为无时，Ar2和R1以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当Ar2为无且Ar1不为无，Ar1和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；或当Ar1和Ar2为无，R1和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式2C、2D、2E或2F部分：
Figure BDA0003288151640000101
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
X、Y、Ar1、Ar2、R1和R2同式2中定义；以及
R13、R14和R15选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CONR4R5、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基，其中
R4和R5独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R4和R5和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R或2S部分：
Figure BDA0003288151640000111
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
Y、R1和R2同式2中定义；
Ar1和Ar2同式2B中定义；并且
R13、R14和R15同式2C、2D、2E或2F中定义。
在另外的改进方式中，Y选自：无、CR6R7、CO、CO2、CONR6、NR6CO、NR6C(O)NR7、O、SO、SO2、SO2NR6和NR6，其中
R6和R7独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的3-10元杂环基。
在另外的改进方式中，Y选自：无、CH2、CO、CONH、NR6C(O)、NR6C(O)NR7、SO2和SO2NH。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10COR8、NR10SOR8、NR10SO2R8、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-10元杂环基环。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基和杂芳基(较佳地，选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、NR8R9、NR10COR8、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-10元杂环基环。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基和杂芳基(较佳地，选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、CH3、CF3、iPr、cPr、OCH3、OCF3、OiPr、OcPr、F、Cl和Br。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基和杂芳基(较佳地，选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基)，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢和F。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH、CO、CONH、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH、和任选取代的4-10元杂环基，其含至少一个O或N。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的氮杂环丁烷基和任选取代的氧杂环丁烷基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、CH3、CF3、iPr、cPr、tBu、CNCH2、F、Cl、Br、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的氮杂环丁烷基、和任选取代的氧杂环丁烷基、任选取代的苯基、任选取代的三唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的三嗪基、任选取代的呋喃基、任选取代的恶唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的三唑基、任选取代的恶二唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的噻唑基和任选取代的噻二唑基。
在另外的改进方式中，R13、R14和R15独立地选自：氢、CH3、CF3、iPr、cPr、tBu、CNCH2、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CONH2。
在另外的实施方式中，所述JAK配体衍生自下述的任一种：
Figure BDA0003288151640000131
Figure BDA0003288151640000141
在另外的实施方式中，所述JAK配体衍生自下述的任一种：NVP-BSK805、化合物12和TG101209(较佳地，NVP-BSK805和化合物12)。
在另外的实施方式中，所述JAK配体衍生自下述JAK抑制剂：NDI-031301、NDI-31232、VR588、R333和R348。
在另外的实施方式中，所述JAK配体选自下组：
Figure BDA0003288151640000142
Figure BDA0003288151640000151
在另外的实施方式中，所述JAK配体选自：式3A、式3C、式3D和式3I；较佳地，选自：式3A、式3C和式3D。
在一些实施方式中，所述降解标签为选自式5A、5B、5C和5D的部分：
Figure BDA0003288151640000161
其中，
V、W和X独立地选自：CR2和N；
Y选自：-CO-、-CR3R4-、-N＝CR3-和-N＝N-；较佳地，Y选自：-CO-、-CH2-和-N＝N-；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、C≡C、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、NH、O和C≡C；
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或
R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基，或
R5和R6和与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基。
在另外的实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
在另外的实施方式中，所述降解标签为选自式5E、5F、5G、5H和5I的部分：
Figure BDA0003288151640000162
其中，
U、V、W和X独立地选自：CR2和N；
Y选自：-N-、-CR3＝、-CR3R4-、-NR3-和-O-；优选地，Y选自：-N-、-CH2-、-NH-、-N(CH3)-和-O-；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、CH＝CH、C≡C、NH和O；
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R3和R4和与它们连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R5和R6和与它们连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基。
在另外的实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
在另外的实施方式中，当所述降解标签为式5G部分时，Y选自：-N-和-CR3＝；较佳地Y为N。
在另外的实施方式中，当所述降解标签为式5E、5F、5H或5I时，Y选自：-CR3R4-、-NR3-和-O-；较佳地，Y选自CH2、NH、N(CH3)和O。
在一个实施方式中，所述降解标签为选自式5J、5K、5L、5M、5N、5O、5P和5Q的部分：
其中，
Figure BDA0003288151640000171
X’独立地选自：CR2和N；
Y’、Y”和Y”’各自独立地选自：CR3R4；
U、V、W、Y、X、Z、R1、R2、R3和R4如式5E、5F、5G、5H或5I中定义；
R'选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基。
在一个实施方式中，所述降解标签为式6A部分：
Figure BDA0003288151640000181
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；以及
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2和任选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2。
在另外地实施方式中，所述降解标签为式6B、6C和6D部分：
Figure BDA0003288151640000182
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2和任选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2，以及
R4选自：NR7R8、
Figure BDA0003288151640000191
任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R7选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-C1-C8烷基-CO、任选取代的4-10元杂环基-CO、任选取代的4-10元杂环基-C1-C8烷基-CO、任选取代的芳基-CO、任选取代的芳基-C1-C8烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO、任选取代的杂芳基-C1-C8烷基-CO、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R8选自：氢、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的C1-C8环烷基；
R9，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、氰基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8环烷氧基、卤代的C1-C8烷基、卤代的C1-C8环烷基、卤代的C1-C8烷氧基、卤代的C1-C8环烷氧基和卤代的C1-C8杂环烷基；
X选自：CH和N；以及
n为0、1、2、3或4；
R6选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、和任选取代的C1-C8环烷氧基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基，优选地，卤素、氰基、任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的恶二唑、任选取代的三唑、4-甲基噻唑-5-基或恶唑-5-基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式7A部分：
Figure BDA0003288151640000192
其中，
V、W、X和Z各自独立地选自：CR4和N；以及
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、和任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式7B部分：
Figure BDA0003288151640000201
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的3-7元杂环基、任选取代的C2-C8烯基和任选取代的C2-C8炔基；
R4和R5独立地选自：氢、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的芳基-C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R6和R7独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R6和R7和与它们连接的原子一起形成4-8元环烷基环或杂环基环。
在另外地实施方式中，所述降解标签为式5A、5B、5C、5D、5E、5F、5G、5H和5I部分。
在一个实施方式中，所述降解标签为选自式5B、式5C、式5E和式5F的部分。
在一个实施方式中，所述降解标签衍生自下述的任一种：
Figure BDA0003288151640000202
Figure BDA0003288151640000211
在另外的实施方式中，所述降解标签衍生自下述的任一种：沙利度胺、泊马度胺、来那度胺、CRBN-1、CRBN-2、CRBN-3、CRBN-4、CRBN-5、CRBN-6、CRBN-7、CRBN-8、CRBN-9、CRBN-10和CRBN-11。
在另外的实施方式中，所述降解标签选自下组：
Figure BDA0003288151640000221
Figure BDA0003288151640000231
Figure BDA0003288151640000241
Figure BDA0003288151640000251
Figure BDA0003288151640000261
Figure BDA0003288151640000271
Figure BDA0003288151640000281
在一些实施方式中，所述降解标签选自：式8A、8B、8C、8D、8E、8F、8G、8H、8I、8G、8K、8L、8M、8N、8O、8P、8Q、8R、8AQ、8AR、8AS、8AT、8AU、8AV、8AW、8AX、8AY、8AZ、8BA、8BB、8BC、8BD、8BI、8CB、8CC、8CD、8CE、8CK、8CL、8CR、8CS、8CY、8CZ、8GU、8GV、8GW、8GX、8GY、8GZ、8HA、8HB、8HC、8HD、8HE、8HF、8HG、8HH、8HI、8HJ、8HK、8HL、8HM、8HN、8HO、8HP、8HQ、8HR、8HS、8HT、8HU、8HV、8HW、8HX、8HY、8HZ、8IA、8IB、8IC、8ID、8IE、8IF、8IG、8IH、8II、8IJ、8IK、8IL、8IM、8IN、8IO、8IP、8IQ、8IR、8IS、8IT、8IU、8IV、8IW、8IX、8IY、8IZ、8JA、8JB、8JC、8JD、8JE、8JF、8JG、8JH、8JI和8JJ。
在一些实施方式中，所述降解标签选自：式8G、8H、8I、8J、8K、8L、8M、8O、8Q、8AR、8AT、8AV、8AX、8AZ、8BB、8BC、8BD、8BI、8CB、8CC、8CD、8CE、8CK、8CL、8CR、8CS、8CY、8CZ、8GV、8GX、8GZ、8HD、8HF、8HH、8HL、8HN、8HP、8HT、8HV、8HX、8IB、8ID、8IF、8IJ、8IL、8IN、8IR、8IX和8JD。
在一些实施方式中，所述连接头部分如式9所示：
Figure BDA0003288151640000282
其中，
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R1)R"、R'C(S)N(R1)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R1)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R1)R"、R'N(R1)R"、R'N(R1)COR"、R'N(R1)C(O)OR"、R'N(R1)CON(R2)R"、R'N(R1)C(S)R"、R'N(R1)S(O)R"、R'N(R1)S(O)2R"、R'N(R1)S(O)2N(R2)R"、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8烷基)，或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R1和R2、R'和R1、R'和R2、R"和R1、R"和R2和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；以及
m为0至15。
在一个实施方式中，所述连接头部分如式9A所示：
Figure BDA0003288151640000291
其中，
R1、R2、R3和R4，每当出现，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R1和R2、R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R1)R"、R'C(S)N(R5)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R5)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R5)R"、R'N(R5)R"、R'N(R5)COR"、R'N(R5)C(O)OR"、R'N(R5)CON(R6)R"、R'N(R5)C(S)R"、R'N(R5)S(O)R"、R'N(R5)S(O)2R"、R'N(R5)S(O)2N(R6)R"、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)，或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R5和R6、R'和R5、R'和R6、R"和R5、R"和R6和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
m为0至15；
n，每当出现，为0至15；以及
o为0至15。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9B所示：
Figure BDA0003288151640000301
其中，
R1和R2,在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、和任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R3)R"、R'C(S)N(R3)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R3)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2NR"R3、R'N(R3)R"、R'N(R3)COR"、R'N(R3)C(O)OR"、R'N(R3)CON(R4)R"、R'N(R3)C(S)R"、R'N(R3)S(O)R"、R'N(R3)S(O)2R"、R'N(R3)S(O)2N(R4)R"、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)，或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R3和R4、R'和R3、R'和R4、R"和R3、R"和R4和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
各个m为0至15；以及
n为0至15。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9C所示：
Figure BDA0003288151640000311
其中，
X选自：O、NH和NR7；
R1、R2、R3、R4、R5和R6，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷基氧基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
A和B独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R8)R"、R'C(S)N(R8)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R8)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R8)R"、R'N(R8)R"、R'N(R8)COR"、R'N(R8)C(O)OR"、R'N(R8)CON(R9)R"、R'N(R8)C(S)R"、R'N(R8)S(O)R"、R'N(R8)S(O)2R"、R'N(R8)S(O)2N(R9)R"、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)，或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R7、R8和R9独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R8和R9、R'和R8、R'和R9、R"和R8、R"和R9和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
m，在每次出现时，为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；
o为0至15；以及
p为0至15。
在另外的改进方式中，A和B，每当出现，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、CH2-NH-CO、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、CO-NH-CH2、CH2-NH-CH2-CO-NH、CH2-NH-CH2-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-CH2-NH-CH2、CH2-NH-CH2。
在另外的改进方式中，o为0至5。
在另外的改进方式中，所述连接头部分包括选自下组的环：3至13元环、3至13元稠合环、3至13元桥接环和3至13元螺环。
在另外的实施方式中，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的环：式C1a、C2a、C3a、C4a和C5a
Figure BDA0003288151640000331
其中，
X’和Y’独立地选自：N、CRb；
A1、B1、C1和D1，在每次出现时，独立地选自：无、O、CO、SO、SO2、NRb和CRbRc；
A2、B2、C2和D2，在每次出现时，独立地选自：N和CRb；
A3、B3、C3、D3和E3，在每次出现时，独立地选自：N、O、S、NRb和CRb；
Rb和Rc，每当出现，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及
m1、n1、o1和p1独立地选自：0、1、2、3、4和5。
在另外的改进方式中，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的环：式C1、C2、C3、C4和C5
Figure BDA0003288151640000341
在另外的改进方式中，连接头部分包含一个或多个选自组R的环，并且组R由以下组成：
Figure BDA0003288151640000342
Figure BDA0003288151640000351
在另外的改进方式中，连接头的长度为0至40个链原子。
在另外的改进方式中，连接头的长度为1至20个链原子。
在另外的改进方式中，连接头的长度为2至12个链原子。
在另外的改进方式中，所述连接头选自：-(CO)-(CH2)1-8-、-(CH2)1-9-、-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)2-9-、-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7和-(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7。
在另外的改进方式中，所述连接头为-(CO)-(CH2)1-8-、-(CH2)1-9-、-(CH2)1-2(CO)-NH-(CH2)2-9-或-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-。
在另外地实施方式中，Rr选自：如前文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a、C5a、C1、C2、C3、C4和C5。
在另外的实施方式中，Rr选自组R。
在一些实施方式中，所述杂双功能化合物选自下组：JA-001至JA-295，或其药学上可接受的盐或类似物。
在一些实施方式中，所述杂双功能化合物选自下组：JA-093、JA-094、JA-179、JA-180、JA-182、JA-187、JA-188、JA-189、JA-196、JA-198、JA-199、JA-202、JA-203、JA-213、JA-214、JA-224、JA-225、JA-231、JA-252、JA-261、JA-263、JA-264、JA-268、JA-269、JA-273，和其药学上可接受的盐或类似物。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)乙酰胺(JA-093)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(JA-094)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)庚基)乙酰胺(JA-179)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)辛基)乙酰胺(JA-180)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为5-((5-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异喹啉-1,3-二酮(JA-182)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为5-((8-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异喹啉-1,3-二酮(JA-187)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为5-((7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异喹啉-1,3-二酮(JA-188)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异喹啉-1,3-二酮(JA-189)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)异喹啉-1,3-二酮(JA-196)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)异喹啉-1,3-二酮(JA-198)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)异喹啉-1,3-二酮(JA-199)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)异喹啉-1,3-二酮(JA-202)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((8-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)异喹啉-1,3-二酮(JA-203)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)辛基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰胺(JA-213)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)庚基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰胺(JA-214)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)乙酰胺(JA-224)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-225)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)辛酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-231)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)异喹啉-1,3-二酮(JA-252)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为3-(5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)丁基)-1-氧代异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-261)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为3-(5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)丁基)-1-氧代异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-263)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为5-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异喹啉-1,3-二酮(JA-264)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为3-(6-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-268)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为3-(6-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-269)。
在一个实施方式中，所述杂双功能化合物为3-(5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-273)。
根据本公开的一个方面，本文公开的组合物包含所述杂双功能化合物或其药学上可接受的盐或类似物。
根据本公开的一个方面，本文公开的治疗JAK介导的疾病的方法包括向患有JAK介导的疾病的受试者施用所述杂双功能化合物或其药学上可接受的盐或类似物。
在一个实施方式中，JAK介导的疾病由JAK表达、突变、缺失或融合引起。
在一个实施方式中，相对于未患有JAK介导的疾病的健康受试者，患有JAK介导的疾病的受试者具有提升的JAK功能。
在一个实施方案中，所述杂双功能化合物选自下组：JA-001至JA-295，或其类似物。
在一个实施方案中，所述杂双功能化合物经口、肠胃外、皮内、皮下、局部或直肠施用于受试者。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用用于治疗癌症、炎性病症或自身免疫疾病的另外的治疗方案。
在一个实施方案中，另外的治疗方案选自：手术、化疗、放疗、激素疗法、靶向疗法和免疫疗法。
在一个实施方案中，JAK介导的癌症选自下组：脑癌、胃癌、胃肠道癌、肝癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、腺癌、膀胱癌、肾癌、肌肉癌、骨癌、造血系统癌症、骨髓增生性肿瘤、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病、全身性肥大细胞疾病、嗜酸性粒细胞增多综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和骨髓瘤。
在一个实施方案中，JAK介导的炎性病症选自下组：强直性脊柱炎、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎和再灌注损伤。
在一个实施方案中，JAK介导的自身免疫性疾病选自下组：多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、重症肌无力、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、IgA肾病、自身免疫性甲状腺疾病、斑秃和大疱性类天疱疮。
在一个实施方案中，JAK介导的皮肤病选自下组：特应性皮炎、瘙痒、斑秃、银屑病、皮疹、皮肤刺激、皮肤过敏、慢性粘膜皮肤念珠菌病、皮肌炎、多形性红斑、掌跖脓疱病、白癜风、结节性多动脉炎和STING血管病。
在一个实施方案中，JAK介导的病毒性感染选自下组：乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类T淋巴细胞病毒(HTLV1)、爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和人类乳头瘤病毒(HPV)的感染。
在一个实施方案中，JAK介导的干眼疾病选自下组：干眼症(DES)和干燥性角结膜炎KCS)。
在一个实施方案中，JAK介导的骨重塑障碍选自下组：骨质疏松症和骨关节炎。
在一个实施方案中，JAK介导的器官移植相关的免疫并发症选自下组：移植物抗宿主病。
在一个实施方案中，所述JAK介导的疾病是复发性癌症。
在一个实施方案中，所述JAK介导的疾病对一种或多种先前的治疗是难治的。
根据本发明的一个方面，公开了一种用于鉴定介导JAK的降解或减少的杂双功能化合物的方法。所述方法包括：
提供包含通过连接头缀合至降解标签缀的JAK配体的杂双功能测试化合物；
将所述杂双功能测试化合物与包含泛素连接酶和JAK的细胞接触；
确定细胞中的JAK水平是否降低；以及
将介导JAK的降解或减少的杂双功能测试化合物鉴定为杂双功能化合物。
在一个实施方案中，所述细胞为癌细胞。
在一个实施方案中，所述癌细胞为JAK介导的癌细胞。
根据本公开的一个方面，本文公开的治疗GSTP1介导的疾病的方法包括向患有GSTP1介导的疾病的受试者施用所述杂双功能化合物或其药学上可接受的盐或类似物。
根据本公开的一个方面，本文公开的治疗JAK介导的和GSTP1介导的疾病的方法包括向患有JAK介导和GSTP1介导的疾病的受试者施用所述杂双功能化合物或其药学上可接受的盐或类似物。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其程度就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示为以引用方式并入一样。
附图简要说明
本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下详细描述，可以更好地理解本发明的特点和优点，该描述提出了说明性的实施方案，其中利用了本发明的原理，以及附图中的内容：
图1显示了在用剂量范围内的杂双功能化合物JA-189或JA-213或单剂量的NVP-BSK805处理后，HEL细胞中表达的JAK1/2/3蛋白的免疫印迹。
图2显示了在用剂量范围内的杂双功能化合物JA-189、JA-213、NVP-BSK805或TG101209处理后，RS4；11细胞中表达的JAK1/3蛋白的免疫印迹。
图3显示了MV4；11、RS4；11、Kasumi-1和HEL细胞活力vs JA-189、JA-213、NVP-BSK805和TG101209浓度的关系图。
图4显示了MV4；11、RS4；11、Kasumi-1和HEL细胞活力vs JA-189、JA-213、NVP-BSK805和TG101209浓度(存在或不存在10μM的泊马度胺)的关系图。
图5显示了用JA-189、JA-213或CC-885在指定浓度下处理16小时后，在RS4:11细胞中表达的GSPT1和微管蛋白的免疫印迹。
图6显示永生化人肺成纤维细胞IMR-90和角质形成细胞HACAT的细胞活力vs JA-189和JA-213浓度的关系图。
发明详述
人Janus激酶(JAK)家族包括四种非受体酪氨酸激酶，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK激酶通过传导细胞因子介导的信号在造血系统中发挥核心作用(O'Shea,Schwartz etal.2015)。这些细胞内激酶与I型和II型细胞因子受体结合，它们子缺乏催化结构域并响应将信号转导到下游分子JAK的激酶活性。细胞因子结合触发各自受体的构象变化，进而诱导自身磷酸化和与受体结合的JAK激酶的激活。JAK激酶接着招募并磷酸化下游信号分子，最重要的是转录(STAT)家族的转录因子的信号转导和激活因子。磷酸化的STAT随后易位到细胞核，激活与造血和免疫反应相关的基因转录。不同的细胞因子受体招募不同的JAK激酶组合，其将信号转导到广泛的下游靶点，调节复合体和谱系依赖的信号网络(Schwartz,Kannoet al.2017)。
JAK激酶作用于多种细胞因子受体的下游，与造血细胞的增殖、存活、激活和分化密切相关(Villarino,Kanno et al.2015)。此外，还没有已知的通路可以充分补偿造血系统中的JAK/STAT信号。因此，JAK激酶的活性对造血和免疫至关重要。因此，JAK激酶的畸变已知驱动许多疾病的发病机制，最显著的是炎症、自身免疫性疾病和癌症(O'Shea,Schwartz et al.2015)。对于许多这些适应症，JAK家族激酶是已很好地被证明是重要治疗靶点。
在大多数BCR-ABL阴性骨髓增生性肿瘤，包括原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)和原发性骨髓纤维化(PMF)中发现导致组成型JAK2激活的突变(Levine,Wadleigh等人.2005,Griesshammer和Sadjadian 2017)。在这些指标中，JAK2-V617F是最常见的突变。JAK2突变在慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和其他血液系统恶性肿瘤中也有报道。除了JAK2点突变外，尽管程度较低，JAK2的融合以及JAK1和JAK3的突变也被认为是激活JAK途径的机制(O'Shea,Holland等人l.2013)。激活JAK激酶的可选的机制包括JAK调节因子(如如CSFR3(Maxson,Gotlib等人2013)、MPL(Kilpivaara和Levine 2008)和CALR(Rumi,Pietra等人.2014))的突变。JAK2的激活也与非恶性造血指征有关，如遗传性血小板增多症(Langabeer 2014)。重要的是，许多各种不同的免疫学疾病涉及JAK激酶的异常激活，如类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、瘙痒症、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、系统性红斑狼疮和移植物抗宿主病(Schwartz,Kanno et al.2017)。
三种JAK抑制剂已被批准用于人类治疗类风湿性关节炎，包括鲁索替尼(Mesa等人，2012)、托法替尼(CP-690550)(Traynor，2012；Lee等人，2014；Dhillon，2017；Strand等人，2019)和得克替尼(Taylor等人，2017；Markham，2017)，JAK抑制剂奥拉替尼(Gonzales等人，2014)已被批准用于治疗犬过敏性皮炎。多种JAK激酶抑制剂目前正在进行临床或临床前开发，包括但不限于：赛度替尼(PRT-062070)(Hamlin等人,2019)、得克替尼(VX509)(Farmer等人,2015)、迪高替尼(JTE-052)(Nakagawa等人,2018)、菲卓替尼(Wernig等人,2008；Harrison等人,2017)、非戈替尼(GLP0634)(Menet等人,2014；Van Rompaey等人,2013)、图卡替尼(LY2784544)(Berdeja等人,2018)、伊吉替尼(NS-018)(Nakaya等人,2011；Verstovsek等人,2016)、伊他替尼(INCB03911)(Beatty等人,2018)、来他替尼(Mascarenhas等人,2019；Pinto等人,2018)、莫罗替尼(CYT387)(Pardanani等人,2018)、帕瑞替尼(SB1578)(Tremblay等人,2018；William等人,2012)、培非替尼(Takeuchi等人,2016；Hamaguchi等人,2018)、索西替尼(GSK2586184、GLG0778)(Kahl等人,2016)、乌帕替尼(ABT-494)(Serhal等人,2018；Genovese等人,2018)、AT9283(Howard等人,2009)、AZ-3(Grimster等人,2018)、AZ960(Gozgit等人,2008)、AZD1480(Verstovsek等人,2015；Ioannidis等人,2011)、BMS-986165(Papp等人,2018)、BMS-911543(Wan等人,2015)、BSK805(NVP-BSK805)和BVB808(NVP-BVB808)(Ringel等人,2014；Andraos等人,2012)、BBT594(NVP-BBT594)(Koppikar等人,2012；Andraos等人,2012)、CEP-33799(Dugan等人,2012)、CHZ868(Wu等人,2015)、FM381(Forster等人,2016；Forster等人,2018)、PF-04965842(Vazquez等人,2018)、PF-06263276(Jones等人,2017)、PF-06651600(Thorarensen等人,2017；Telliez等人,2016)、PF-06700841(Fensome等人,2018)、SAR-20347(Works等人,2014)、NDI-031301(Akahane等人,2017)、NDI-31232(Masse等人,2015)、NVP-P830(Brasca等人,2015)、SHR-0302(Wu等人,2016)、VR588(Wiegman等人,2015)、XL019(Forsyth等人,2012)、TG101209(Demyanets等人,2018；Pardanani等人,2007)、R333和R348(Deuse等人,2008)、3-氨基吡咯并吡嗪(化合物3q)(Soth等人,2013)、含四环吡啶酮(化合物6)(Thompson等人,2001；Williams等人,2009)、三唑-吡咯并吡啶类(化合物7)(Hurley等人,2013)、吡唑并嘧啶类(化合物7j)(Hanan等人,2012)、1-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类(化合物12)(Siu等人,2013)、咪唑并吡啶类(化合物19)(Simov等人,2016)、1-甲基-1H-咪唑衍生物(化合物19a)(Su等人,2014)、C-2甲基咪唑并吡咯并吡啶类(化合物20)(Zak等人,2012)、吡唑并吡啶酮(化合物20a)(Yogo等人,2016)、9H-咔唑-1-甲酰胺类(化合物21)(Zimmermann等人,2015)、噻吩并吡啶类(化合物23)(Schenkel等人,2011)、吡唑-4-甲酰胺(化合物28)(Siu等人,2017)、咪唑并吡啶(化合物30)(Liang等人,2017)、羟乙基咪唑-吡咯并吡啶类(化合物31)(Zak等人,2013)、吡咯并哒嗪类(化合物35)(Hynes等人,2017)、6-氧代吡啶并嘧啶类(化合物36)(Labadie等人,2013)、2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶类(化合物45)(Ledeboer等人,2009)、环丙基酰胺类(化合物46)(Liang等人,2013；Liang等人,2013)、咪唑-吡咯并吡啶类(化合物49)(Kulagowski等人,2012)、1-氨基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-4-甲酰胺类(化合物65)(Lim等人,2011)、和JAK3的共价选择性抑制剂(化合物3)(Goedken等人,2015)、(化合物13a)(Kempson等人,2017)和(化合物45a)(Tan等人,2015)。
尽管JAK2激酶抑制剂被批准用于治疗MPN，但这些药物的疗效通常是温和和短暂的(Tefferi 2012)。对JAK2激酶抑制剂耐药的一个关键机制是JAK2的激酶非依赖性功能。小鼠模型中的JAK2敲除因完全丢失EpoR信号和缺乏红细胞生成而导致胚胎死亡(Neubauer,Cumano等人.1998)。JAK2基因敲除小鼠也表现出缺陷的干扰素γ信号传导。激酶激活环内JAK2的酪氨酸残基1007/1008对其激酶活性至关重要。使用表达激酶死亡突变体(YY1007/1008FF)的基因工程小鼠模型JAK2，Keil和其同事证明了激酶死亡的JAK2部分维持干扰素γ信号传递，可能是通过在异形干扰素γ受体上充当支架蛋白(Keil,Finkenstadt等人.2014)。也有据可查的是，JAK2激酶抑制剂刺激激活环磷酸化，通过JAK2与其他JAK激酶的二聚作用，导致JAK信号的重新激活，从而促进MPN中对JAK2激酶抑制剂的耐药性(Koppikar,Bhagwat等人.2012)。最重要的是，对JAK2激酶抑制剂耐药的细胞仍然对JAK2表达的缺失敏感(Koppikar,Bhagwat等人.2012)。因此，消耗JAK2蛋白是改善JAK2驱动的MPN患者预后的一个有吸引力的策略。
不希望受到任何理论的束缚，本公开被认为至少部分地基于以下发现：降解JAK(例如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)、JAK融合蛋白、JAK缺失蛋白和/或JAK突变蛋白的新颖的杂双功能小分子可用于治疗JAK介导的疾病：如癌症(例如，脑癌、胃癌、胃肠道癌、肝癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、腺癌、膀胱癌、肾癌、肌肉癌、骨癌，以及造血系统癌症如骨髓增生性肿瘤，包括原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病、全身性肥大细胞疾病、嗜酸性粒细胞增多综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、骨髓瘤，以及其他血液系统恶性肿瘤，特别是涉及其他激活JAK通路的炎症、突变或畸变的癌症)(LaFave andLevine 2012,O'Shea,Holland等人2013)；炎性(例如，强直性脊柱炎、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎和再灌注损伤，它们为与炎症性缺血事件(如中风或心脏骤停)相关的疾病)(Schwartz,Kanno等人2017)；自身免疫性疾病(例如，多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、重症肌无力、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、IgA肾病、自身免疫性甲状腺疾病、斑秃和大疱性类天疱疮)(O'Shea,Kontzias等人.2013)；皮肤病(例如，特应性皮炎、瘙痒、斑秃、银屑病、皮疹、皮肤刺激、皮肤过敏、慢性粘膜皮肤念珠菌病、皮肌炎、多形性红斑、掌跖脓疱病、白癜风、结节性多动脉炎和STING相关的血管病)(Damsky和King 2017)；病毒性感染(例如，病毒感染和随之而来的并发症，如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类T淋巴细胞病毒(HTLV1)、爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和人类乳头瘤病毒(HPV)的感染)(Fleming 2016)；干眼疾病(例如，干眼症(DES)和干燥性角结膜炎(KCS))(Colligris,Alkozi等人.2014)；骨重塑障碍(如骨质疏松症和骨关节炎)(Li 2013)；器官移植相关的免疫并发症(例如，移植物抗宿主病)(Moore,Iasella等人2017)。
翻译终止是一个依赖于GTP的过程，由两个关键蛋白eRF1和eRF3调节。翻译终止因子eRF3a(也称为GSPT1)是一种GTP酶，其与eRF1相互作用来促进终止密码子识别和从核糖体中释放新生肽(Chauvin,Salhi等人.2005)。GSPT1以GTP依赖的方式激活eRF1，其GTP酶活性需要与eRF1和核糖体复合(Frolova,Le Goff等人.1996)。GTP结合的GSPT1和eRF1与核糖体一起形成功能翻译终止复合物(Zhouravleva,Frolova等人.1995)。通过翻译调节，GSPT1在细胞生理学中具有多种重要的作用。GSPT1在人肺癌和胃癌等恶性肿瘤中的表达增加(Malta-Vacas,Aires等人.2005,Tian,Tian et al.2018,Sun,Zhang等人.2019,Zhang,Zou等人.2019)。因此，GSPT1被认为是一个新的肿瘤靶点，通过它可能会破坏导致癌细胞恶性表型的主动翻译。最近，Matyskiela及其同事报道了一种邻苯二甲酰亚胺衍生分子CC-885导致GSPT1和其他靶点(如IKZF1和IKZF3)的cereblon依赖降解(Matyskiela,Lu等人.2016)。Ishoey等人还报道了GSPT1被邻苯二甲酰亚胺衍生的一系列杂双功能化合物降解(Ishoey,Chorn等人.2018)。CC-885在绝大多数被测细胞系中诱导了显著的毒性，这可能是由于降解了GSTP1和许多其他蛋白(Matyskiela,Lu等人.2016)。因此，尽管CC-885具有广泛和有效的抗癌活性，但它仍表现出不可接受的毒性，阻止了进一步的发展(Hansen,Correa等人.2020).
由小分子诱导的目标蛋白的选择性降解可以通过招募E3泛素连接酶和模拟带有疏水标签的蛋白质错折叠来实现(Buckley和Crews 2014)。此外，蛋白质降解剂是杂双功能化合物，其具有与E3泛素连接酶结合的一个部分，和与目标蛋白靶标结合的另一个部分(Buckley和Crews 2014)。诱导的接近导致靶标的泛素化，然后通过蛋白酶体介导的蛋白水解降解。已经鉴定或开发了几种类型的高亲和力小分子E3连接酶配体。它们包括(1)免疫调节药物(IMiDs)，例如沙利度胺和泊马度胺，它们结合cereblon(CRBN或CRL4CRBN)(cullin-RING泛素连接酶(CRL)复合物的一个组成部分)(Ito,Ando等人.2010,Chamberlain,Lopez-Girona等人.2014,Fischer,Bohm等人.2014,Bondeson,Mares等人.2015,Winter,Buckley等人.2015)；(2)VHL-1，一种含羟脯氨酸的配体，其结合冯希佩尔-林道(van Hippel-Lindau)蛋白(VHL或CRL2VHL)(另一个CRL复合物的组成部分)(Buckley,Gustafson等人.2012,Buckley,Van Molle等人.2012,Galdeano,Gadd等人.2014,Bondeson,Mares等人.2015,Zengerle,Chan等人.2015)；(3)化合物7，其选择性结合KEAP1(CRL3复合物的组分)(Davies,Wixted等人.2016)；(4)AMG232，其选择性地结合MDM2(一种异二聚体RING E3连接酶)(Sun,Li等人.2014)；(5)LCL161，其选择性地结合IAP(一种同型二聚体RING E3连接酶)(Okuhira,Ohoka等人2011,Ohoka,Okuhira等人.2017,Shibata,Miyamoto等人.2017)。PROTAC技术已应用于降解多种蛋白质靶标(Bondeson,Mares等人.2015,Buckley,Raina等人.2015,Lu,Qian等人.2015,Winter,Buckley等人.2015,Zengerle,Chan等人.2015,Lai,Toure等人.2016)。此外，已经开发出一种利用庞大且疏水的金刚烷基的疏水标记方法来模拟蛋白质错折叠，从而导致降解目标蛋白质(Buckley和Crews 2014)。这种方法已应用于假激酶HER3的选择性降解(Xie,Lim等人.2014)。本发明人还没有看到将这些方法中的任何一种应用于JAK(例如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)、JAK突变体、JAK缺失或JAK融合蛋白的降解的任何努力。
目前可用的靶向JAK(如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)的小分子主要是抑制JAK激酶的活性。
在本公开中，采用了一种新方法：开发不仅直接且选择性地调节JAK(如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)的激酶活性和，而且还调节它们的蛋白质水平的化合物。诱导蛋白质降解的策略包括招募E3泛素连接酶、用疏水标签模拟蛋白质错折叠和抑制分子伴侣。与例如基因敲除或沉默(knockdown)等技术相比，这种基于使用杂双功能小分子化合物的方法允许在体外和体内更灵活地调节蛋白质水平。与基因敲除或沉默不同，小分子方法通过调节相应小分子的给药途径、浓度和给药频率，进一步提供了研究疾病模型中剂量和时间依赖性的机会。
本公开包括所描述的结构和本文命名的化合物的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。本公开还包括本文描述的化合物，无论它们是如何制备的，例如，合成的、通过生物过程(例如，新陈代谢或酶转化)或其组合。
本公开包括所描述的结构和本文命名的化合物的药学上可接受的盐。
本文提供放热化合物的一个或多个组成原子可以被天然丰度或非天然丰度的原子同位素替换或取代。在一些实施方式中，所述的化合物包括至少一个氘原子。在一些实施方式中，所述的化合物包括二个或多个氘原子。在一些实施方式中，所述化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5或1-6个氘原子。在一些实施方式中，化合物中的所有氢原子都可以被氘原子替换或取代。在一些实施方式中，所述的化合物包括至少一个氟原子。在一些实施方式中，所述的化合物包括二个或多个氟原子。在一些实施方式中，所述化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5或1-6个氟原子。在一些实施方式中，化合物中的所有氢原子都可以被氟原子替换或取代。
杂双功能化合物
如本文所用，术语“杂双功能化合物”和“二价化合物”可以互换使用。
在一些方面，本公开提供了包括与降解标签缀合的JAK配体的杂双功能化合物，或其药学上可接受的盐或类似物。所述JAK配体可直接或通过连接头部分结合至所述降解标签。在某些实施方式中，所述JAK配体可直接结合至降解标签。在某些实施方式中，所述JAK配体可通过连接头部分结合至降解标签。
如本文所用，术语“Janus激酶配体”和“JAK配体”或“JAK靶向部分”应解释为包括与JAK1、JAK2、JAK3或TYK2蛋白质中的任何相关联或结合的涵盖小分子到大蛋白质的任何分子。在某些实施方式中，JAK配体能够结合至JAK蛋白，包括(如JAK1、JAK2、JAK3、和TYK2)、JAK突变体、JAK缺失或JAK融合蛋白。JAK配体可以是例如但不限于：小分子化合物(即分子量小于约1.5千道尔顿(kDa)的分子)、肽或多肽、核酸或寡核苷酸、碳水化合物例如寡糖，或抗体或其片段。
JAK配体
JAK配体或靶向部分可以是JAK抑制剂或JAK抑制剂的一部分。在某些实施方式中，JAK抑制剂包括以下的一种(例如，鲁索替尼、托法替尼(CP-690550)、巴瑞克替尼、奥拉替尼、赛度替尼(PRT-062070)、得克替尼(VX509)、迪高替尼(JTE-052)、菲卓替尼、非戈替尼(GLP0634)、图卡替尼(LY2784544)、伊吉替尼(NS-018)、伊他替尼(INCB03911)、来他替尼、莫罗替尼(CYT387)、帕瑞替尼(SB1578)、培非替尼、索西替尼(GSK2586184、GLG0778)、乌帕替尼(ABT-494)、AT9283、AZ-3、AZ960、AZD1480、BMS-986165、BMS-911543、BSK805(NVP-BSK805)和BVB808(NVP-BVB808)、BBT594(NVP-BBT594)、CEP-33799、CHZ868、FM381、PF-04965842、PF-06263276、PF-06651600、PF-06700841、SAR-20347、NDI-031301(Akahane,Li,&Etchin,2017)、NDI-31232(Masse,Miao,Greenwood,Shelley,&Kapeller,2015)、NVP-P830、SHR-0302、VR588(Wiegman,Adcock,Rothaul,Main,&Morgan,2015)、XL019、TG101209、R333和R348(Deuse等人，2008)、3-氨基吡咯并吡嗪(化合物3q)、含四环吡啶酮(化合物6)、三唑-吡咯并吡啶类(化合物7)、吡唑并嘧啶类(化合物7j)、1-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类(化合物12)、咪唑并吡啶类(化合物19)、1-甲基-1H-咪唑衍生物(化合物19a)、C-2甲基咪唑并吡咯并吡啶类(化合物20)、吡唑并吡啶酮(化合物20a)、9H-咔唑-1-甲酰胺类(化合物21)、噻吩并吡啶类(化合物23)、吡唑-4-甲酰胺(化合物28)、咪唑并吡啶(化合物30)、羟乙基咪唑并吡咯并吡啶类(化合物31)、吡咯并哒嗪类(化合物35)、6-氧代吡啶并嘧啶类(化合物36)、2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶类(化合物45)、环丙基酰胺类(化合物46)、咪唑-吡咯并吡啶类(化合物49)、1-氨基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-4-甲酰胺类(化合物65)、化合物3、化合物13a、化合物45a、和其类似物)，其能够抑制JAK的蛋白蛋白互相作用或乙酰转移酶活性。如本文所用，“JAK抑制剂”是指抑制、妨碍或以其他方式引起生理、化学或酶促作用或功能的抑制并引起结合降低至少5％的药剂。抑制剂还可以或替代地指防止或减少基因或蛋白质的表达、转录或翻译的药物、化合物或药剂。抑制剂可以降低或防止蛋白质的功能，例如通过结合至或激活/失活另一种蛋白质或受体。
在某些实施方式中，所述JAK配体衍生自包括以下的JAK抑制剂：
Figure BDA0003288151640000441
Figure BDA0003288151640000451
在某些实施方式中，JAK配体包括但不限于：鲁索替尼、托法替尼(CP-690550)、巴瑞克替尼、奥拉替尼、赛度替尼(PRT-062070)、得克替尼(VX509)、迪高替尼(JTE-052)、菲卓替尼、非戈替尼(GLP0634)、图卡替尼(LY2784544)、伊吉替尼(NS-018)、伊他替尼(INCB03911)、来他替尼、莫罗替尼(CYT387)、帕瑞替尼(SB1578)、培非替尼、索西替尼(GSK2586184、GLG0778)、乌帕替尼(ABT-494)、AT9283、AZ-3、AZ960、AZD1480、BMS-986165、BMS-911543、BSK805(NVP-BSK805)和BVB808(NVP-BVB808)、BBT594(NVP-BBT594)、CEP-33799、CHZ868、FM381、PF-04965842、PF-06263276、PF-06651600、PF-06700841、SAR-20347、NDI-031301(Akahane,Li,&Etchin,2017)、NDI-31232(Masse,Miao,Greenwood,Shelley,&Kapeller,2015)、NVP-P830、SHR-0302、VR588(Wiegman,Adcock,Rothaul,Main,&Morgan,2015)、XL019、TG101209、R333和R348(Deuse等人，2008)、3-氨基吡咯并吡嗪(化合物3q)、含四环吡啶酮(化合物6)、三唑-吡咯并吡啶类(化合物7)、吡唑并嘧啶类(化合物7j)、1-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类(化合物12)、咪唑并吡啶类(化合物19)、1-甲基-1H-咪唑衍生物(化合物19a)、C-2甲基咪唑并吡咯并吡啶类(化合物20)、吡唑并吡啶酮(化合物20a)、9H-咔唑-1-甲酰胺类(化合物21)、噻吩并吡啶类(化合物23)、吡唑-4-甲酰胺(化合物28)、咪唑并吡啶(化合物30)、羟乙基咪唑并吡咯并吡啶类(化合物31)、吡咯并哒嗪类(化合物35)、6-氧代吡啶并嘧啶类(化合物36)、2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶类(化合物45)、环丙基酰胺类(化合物46)、咪唑-吡咯并吡啶类(化合物49)、1-氨基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-4-甲酰胺类(化合物65)、化合物3、化合物13a、和化合物45a。
在一个改进方式中，所述JAK配体包括式1部分：
Figure BDA0003288151640000452
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A和D独立地选自：CR4和N；其中，
R4选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基；
B、C和G独立地选自：C和N；限定条件是B、C和G中至多仅一个为N；
E和F独立地选自：无、CR5和N；其中，
R5选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基；
X和Y独立地选自：无，或选自以下的二价部分：无、CR6R7、CO、CO2、CONR6、NR6、NR6CO、NR6CO2、NR6C(O)NR7、NR6SO、NR6SO2、NR6SO2NR7、O、OC(O)、OCO2、OCONR6、S、SO、SO2和SO2NR6，其中，
R6和R7独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R6和R7和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环；
V和W独立地选自：无、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、OCOR8、OCO2R8、OCONR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)NR8R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2NR8R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；
R1连接至杂双功能化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R'-R"、R'OR"、R'SR"、R'N(R11)R"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R11)R"、R'C(O)R"、R'C(O)OR"、R'CON(R11)R"、R'S(O)R"、R'S(O)2R"、R'SO2N(R11)R"、R'NR12C(O)OR"、R'NR12C(O)R"、R'NR12C(O)N(R11)R"、R'NR12S(O)R"、R'NR12S(O)2R"和R'NR12S(O)2N(R11)R"，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合碳环基、任选取代的C4-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接碳环基、任选取代的C4-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺碳环基、任选取代的C4-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R11和R12独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R'和R"、R11和R12、R'和R11、R'和R12、R"和R11、R"和R12和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环；
R2选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R3，在每次出现时，选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基；以及
n选自1或2。
在一个改进方式中，V为Ar2。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1A部分：
Figure BDA0003288151640000471
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B、C、D、E、F、G、X、Y、W、R1、R2、R3和n如式1中定义；以及
Ar2选自：无、芳基和杂芳基，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、OCOR8、OCO2R8、OCONR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)NR8R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2NR8R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环。
在另外的改进方式中，V为Ar2；且W为Ar1。所述JAK配体包括式1B部分：
Figure BDA0003288151640000472
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B、C、D、E、F、G、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；以及
Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基和杂芳基，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、OCOR8、OCO2R8、OCONR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)NR8R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2NR8R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-20元杂环基环。
在另外的改进方式中，A为N。所述JAK配体包括式1C部分：
Figure BDA0003288151640000481
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；以及
B、C、D、E、F、G、V、W、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义。
在另外的改进方式中，A为N；且V为Ar2。所述JAK配体包括式1D部分：
Figure BDA0003288151640000482
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
B、C、D、E、F、G、W、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；以及
Ar2同式1A中定义。
在另外的改进方式中，A为N；V为Ar2；且W为Ar1。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1E部分：
Figure BDA0003288151640000483
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
B、C、D、E、F、G、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；以及
Ar1和Ar2同式1B中定义。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1F、1G、1H或1I部分：
Figure BDA0003288151640000491
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
V、W、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；以及
R13和R14选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1J、1K、1L或1M部分：
Figure BDA0003288151640000492
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
W、X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；
Ar2同式1A中定义；并且
R13和R14同式1F、1G、1H或1I中定义。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式1N、1O、1P和1Q部分：
Figure BDA0003288151640000493
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
X、Y、R1、R2、R3和n同式1中定义；
Ar1和Ar2同式1B中定义；并且
R13和R14同式1F、1G、1H或1I中定义。
在另外的改进方式中，X选自：无、O和NR6，其中
R6选自：氢、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基。
在另外的改进方式中，X选自：无和NH。
在另外的改进方式中，Y选自：无、CR6’R7、CO、CO2、O、SO、SO2和NR6’，其中
R6’和R7独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的3-10元杂环基。
在另外的改进方式中，Y选自：无、CH2、CO和SO2。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基、和三环杂芳基，其各自被R2取代和独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10COR8、NR10SOR8、NR10SO2R8、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、和任选取代的4-10元杂环基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-10元杂环基环。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基，其各自被R2取代和独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、NR8R9、NR10COR8、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-10元杂环基环。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基，其各自被R2取代和独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、CH3、CF3、iPr、cPr、OCH3、OCF3、OiPr、OcPr、F、Cl和Br。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基，其各自被R2取代和独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：H、和F。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH、CO、CONH、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的改进方式中，R1选自：无、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的改进方式中，R1选自：无和任选取代的4-10元杂环基，其含至少一个O或N。
在另外的改进方式中，R1选自：无、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的氮杂环丁烷基和任选取代的氧杂环丁烷基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的改进方式中，R2选自：CH3、CF3、iPr、cPr、F、Cl、Br、任选取代的哌啶基、任选取代的任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的氮杂环丁烷基和任选取代的氧杂环丁烷基。
在另外的实施方式中，R3，在每次出现时，R13和R14独立地选自：氢、CH3、CF3、iPr、cPr、tBu、CNCH2、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CONH2。
在另外的实施方式中，所述JAK配体包括式2部分：
Figure BDA0003288151640000511
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B和D独立地选自：CR3和N，限定条件是A、B和D不全为N，其中
R3选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CONR4R5、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基，其中
R4和R5独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R4和R5和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环；
X和Y独立地选自：无，或选自以下的二价部分：无、CR6R7、CO、CO2、CONR6、NR6、NR6CO、NR6CO2、NR6C(O)NR7、NR6SO、NR6SO2、NR6SO2NR7、O、OC(O)、OCO2、OCONR6、S、SO、SO2和SO2NR6，其中，
R6和R7独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R6和R7和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环；
V和W独立地选自：无、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、OCOR8、OCO2R8、OCONR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)NR8R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2NR8R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；
当V和W都不为无时，V和W以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当W为无且V不为无时，V和R1以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当V为无且W不为无，W和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；或当W和V为无，R1和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；
R1连接至杂双功能化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R'-R"、R'OR"、R'SR"、R'NR11R"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R11)R"、R'C(O)R"、R'C(O)OR"、R'CON(R11)R"、R'S(O)R"、R'S(O)2R"、R'SO2N(R11)R"、R'NR12C(O)OR"、R'NR12C(O)R"、R'NR12C(O)N(R11)R"、R'NR12S(O)R"、R'NR12S(O)2R"和R'NR12S(O)2N(R11)R"，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合碳环基、任选取代的C4-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接碳环基、任选取代的C4-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺碳环基、任选取代的C4-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R11和R12独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者
R'和R"、R11和R12、R'和R11、R'和R12、R"和R11、R"和R12和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基或4-20元杂环基环；以及
R2选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
在另外的改进方式中，V为Ar2。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式2A部分：
Figure BDA0003288151640000521
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B、D、X、Y、W、R1和R2同式2中定义；
Ar2选自：无、芳基和杂芳基，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、OCOR8、OCO2R8、OCONR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)NR8R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2NR8R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；以及
当W和Ar2都不为无时，W和Ar2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当W为无且Ar2不为无时，Ar2和R1以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当Ar2为无且W不为无，W和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；或当W和Ar2为无，R1和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环。
在另外的改进方式中，V为Ar2；且W为Ar1。所述JAK配体包括式2B部分：
Figure BDA0003288151640000531
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
A、B、D、X、Y、R1和R2同式2中定义；以及
Ar1和Ar2独立地选自：无、芳基和杂芳基，其各自独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、OCOR8、OCO2R8、OCONR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10CO2R8、NR10COR8、NR10C(O)NR8R9、NR10SOR8、NR10SO2R8、NR10SO2NR8R9、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基C1-C8烷基、任选取代的4-10元杂环基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R8和R9、R8和R10和与他们连接的原子一起形成4-20元杂环基环；以及
当Ar1和Ar2都不为无时，Ar1和Ar2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当Ar1为无且Ar2不为无时，Ar2和R1以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；当Ar2为无且Ar1不为无，Ar1和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环；或当Ar1和Ar2为无，R1和R2以及与它们连接的取代基一起任选地形成10-30元大环。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式2C、2D、2E或2F部分：
Figure BDA0003288151640000541
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
X、Y、Ar1、Ar2、R1和R2同式2中定义；以及
R13、R14和R15选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CONR4R5、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的3-10元碳环基，其中
R4和R5独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R4和R5和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或4-20元杂环基环。
在另外的改进方式中，所述JAK配体包括式2G、2H、2I、2J、2K、2L、2M、2N、2O、2P、2Q、2R或2S部分：
Figure BDA0003288151640000542
其中，
所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R1；
Y、R1和R2同式2中定义；
Ar1和Ar2同式2B中定义；并且
R13、R14和R15同式2C、2D、2E或2F中定义。
在另外的改进方式中，Y选自：无、CR6R7、CO、CO2、CONR6、NR6CO、NR6C(O)NR7、O、SO、SO2、SO2NR6和NR6，其中
R6和R7独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的3-10元杂环基。
在另外的改进方式中，Y选自：无、CH2、CO、CONH、NR6C(O)、NR6C(O)NR7、SO2和SO2NH。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基，其各自被R2取代和独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、SR8、NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR10COR8、NR10SOR8、NR10SO2R8、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-10元杂环基环。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基，其各自被R2取代和独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代基、CN、NO2、OR8、NR8R9、NR10COR8、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，其中
R8、R9和R10独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基，或者
R8和R9、R8和R10和与它们连接的原子一起形成4-10元杂环基环。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基，其各自被R2取代和独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：H、CH3、CF3、iPr、cPr、OCH3、OCF3、OiPr、OcPr、F、Cl和Br。
在另外的改进方式中，Ar1和Ar2独立地选自：无、单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、三环芳基和三环杂芳基，其各自被R2取代和独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：H和F。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH、CO、CONH、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH和任选取代的4-10元杂环基，其含至少一个O或N。
在另外的改进方式中，R1选自：无、O、NH、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的氮杂环丁烷基和任选取代的氧杂环丁烷基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的3-10元碳环基、和任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在另外的改进方式中，R2选自：氢、CH3、CF3、iPr、cPr、tBu、CNCH2、F、Cl、Br、任选取代的哌啶基、任选取代的任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的氮杂环丁烷基、和任选取代的氧杂环丁烷基、任选取代的苯基、任选取代的三唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的三嗪基、任选取代的呋喃基、任选取代的恶唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的三唑基、任选取代的恶二唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的噻唑基、和任选取代的噻二唑基。
在另外的改进方式中，R13、R14和R15独立地选自：H、CH3、CF3、iPr、cPr、tBu、CNCH2、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CONH2。
在另外的实施方式中，所述JAK配体衍生自下述的任一种：
Figure BDA0003288151640000561
Figure BDA0003288151640000571
在另外的实施方式中，所述JAK配体衍生自下述的任一种：NVP-BSK805、化合物12和TG101209(较佳地，NVP-BSK805和化合物12)。
在另外的实施方式中，所述JAK配体衍生自下述JAK抑制剂：NDI-031301、NDI-31232、VR588、R333和R348。
在另外的实施方式中，所述JAK配体选自下组：
Figure BDA0003288151640000581
Figure BDA0003288151640000591
降解标签
如本文所用，术语“降解标签”是指与泛素连接酶联合或结合至泛素连接酶以将相应泛素化机制募集至JAK的化合物，或者是导致JAK蛋白错误折叠和随后的蛋白酶体降解或功能丧失的疏水基团或标签。
在一些实施方式中，所述降解标签为选自式5A、5B、5C、和5D的部分：
Figure BDA0003288151640000592
其中，
V、W和X独立地选自：CR2和N；
Y选自：-CO-、-CR3R4-、-N＝CR3-和-N＝N-；较佳地，Y选自：-CO-、-CH2-和-N＝N-；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、C≡C、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、NH、O和C≡C。
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或
R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基，或
R5和R6和与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为选自式5A、5B、5C、和5D的部分：
Figure BDA0003288151640000601
其中，
V、W和X独立地选自：CR2和N；
Y选自：CO、CR3R4、和N＝N；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或
R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基，或
R5和R6和与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基。
在另外的实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式5B或5C部分，并且其中Y为-CR3R4-或CO。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式5B或5C部分，并且其中Y为CO，Z选自NR5(较佳地，Y为NH)、O或CR5R6(较佳地，CH2)。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式5B部分，并且其中Y为-CR3R4-(较佳地Y为-CH2-)，Z为CR5R6(较佳地CH2)。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式5B部分，并且其中Y为-CR3R4-(较佳地Y为CH2-)，Z为O。
在另外的实施方式中，所述降解标签为选自式5E、5F、5G、5H和5I的部分：
Figure BDA0003288151640000602
其中，
U、V、W和X各自独立地选自：CR2和N；
Y选自：-N-、-CR3＝、CR3R4、NR3和O；优选地，Y选自：-N-、-CH2-、-NH-、-N(CH3)-和-O-；
Z选自：无、CO、CR5R6、NR5、O、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C1-C10亚烯基、任选取代的C1-C10亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；优选地，Z选自：无、CH2、CH＝CH、C≡C、NH和O；
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；
R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R3和R4和与它们连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基；以及
R5和R6独立地选自：无、氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基；或R5和R6和与它们连接地原子一起形成3-6元碳环基或4-6元杂环基。
在另外的实施方式中，当所述降解标签为式5G部分时，Y选自：-N-和-CR3＝；较佳地Y为N。
在另外的实施方式中，当所述降解标签为式5E、5F、5H或5I时，Y选自：-CR3R4-、-NR3-和-O-；较佳地，Y选自：CH2、NH、N(CH3)和O。
在一个实施方式中，所述降解标签为选自式5J、5K、5L、5M、5N、5O、5P和5Q的部分：
其中，
Figure BDA0003288151640000611
X’独立地选自：CR2和N；
Y’、Y”和Y”’各自独立地选自：CR3R4；
U、V、W、Y、X、Z、R1、R2、R3和R4如式5E、5F、5G、5H或5I中定义；
R'选自：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3至6元碳环基和任选取代的4至6元杂环基。
在一个实施方式中，所述降解标签为式6A部分：
Figure BDA0003288151640000621
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；以及
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2和任选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2。
在另外地实施方式中，所述降解标签为式6B、6C和6D部分：
Figure BDA0003288151640000622
其中，
R1和R2独立地选自：氢、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8氨基烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基；
R3选自：氢、任选取代的C(O)C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)C1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)C1-C8羟烷基、任选取代的C(O)C1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)C2-C8烯基、任选取代的C(O)C2-C8炔基、任选取代的C(O)OC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)OC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)OC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)OC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)OC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)O(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)O(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)OC2-C8烯基、任选取代的C(O)OC2-C8炔基、任选取代的C(O)NC1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C(O)NC1-C8卤代烷基、任选取代的C(O)NC1-C8羟烷基、任选取代的C(O)NC1-C8氨基烷基、任选取代的C(O)NC1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C(O)N(3-10元碳环基)、任选取代的C(O)N(4-10元杂环基)、任选取代的C(O)NC2-C8烯基、任选取代的C(O)NC2-C8炔基、任选取代的P(O)(OH)2、任选取代的P(O)(OC1-C8烷基)2和任选取代的P(O)(OC1-C8芳基)2，以及
R4选自：NR7R8、
Figure BDA0003288151640000631
任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R7选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-CO、任选取代的C1-C8环烷基-C1-C8烷基-CO、任选取代的4-10元杂环基-CO、任选取代的4-10元杂环基-C1-C8烷基-CO、任选取代的芳基-CO、任选取代的芳基-C1-C8烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO、任选取代的杂芳基-C1-C8烷基-CO、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R8选自：氢、任选取代的C1-C8烷基和任选取代的C1-C8环烷基；
R9，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、氰基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8环烷氧基、卤代的C1-C8烷基、卤代的C1-C8环烷基、卤代的C1-C8烷氧基、卤代的C1-C8环烷氧基和卤代的C1-C8杂环烷基；
X选自：CH和N；以及
n为0、1、2、3或4；
R6选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8环烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、和任选取代的C1-C8环烷氧基、任选取代的C1-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，优选地，卤素、氰基、任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的恶二唑、任选取代的三唑、4-甲基噻唑-5-基或恶唑-5-基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式7A部分：
Figure BDA0003288151640000632
其中，
V、W、X和Z各自独立地选自：CR4和N；以及
R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、和任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的3-10元碳环基和任选取代的4-10元杂环基。
在另外的实施方式中，所述降解标签为式7B部分：
Figure BDA0003288151640000641
其中，
R1、R2和R3独立地选自：氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的3-7元杂环基、任选取代的C2-C8烯基和任选取代的C2-C8炔基；
R4和R5独立地选自：氢、COR6、CO2R6、CONR6R7、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的芳基-C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R6和R7独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R6和R7和与它们连接的原子一起形成4-8元环烷基环或杂环基环。
在另外的实施方式中，所述降解标签衍生自下述的任一种：
Figure BDA0003288151640000642
Figure BDA0003288151640000651
在另外的实施方式中，所述降解标签衍生自下述的任一种：沙利度胺、泊马度胺、来那度胺、CRBN-1、CRBN-2、CRBN-3、CRBN-4、CRBN-5、CRBN-6、CRBN-7、CRBN-8、CRBN-9、CRBN-10和CRBN-11。
在另外的实施方式中，所述降解标签选自下组：
Figure BDA0003288151640000661
Figure BDA0003288151640000671
Figure BDA0003288151640000681
Figure BDA0003288151640000691
Figure BDA0003288151640000701
Figure BDA0003288151640000711
Figure BDA0003288151640000721
连接头部分
如本文所用，“连接头”或“连接头部分”为将两个分离的对象互相结合的键、分子或分子的基团。连接头提供了两个实体的最佳间距。在一些方面，术语“连接头”是指将JAK配体桥接到降解标签的任何试剂或分子。本领域普通技术人员认识到JAK配体或降解标签上对于本公开的双功能降解头的功能不必需的位点是连接接头的理想位点，条件是连接头一旦与本公开的缀合物连接不会干扰JAK配体的功能(即其结合JAK的能力)，或降解标签的功能(即其募集泛素的能力连接酶)。
可以调整杂双功能化合物的连接头长度以最小化杂双功能化合物的分子量，避免JAK配体或靶向部分与泛素连接酶的碰撞和/或通过疏水标签诱导JAK错折叠。在某些实施方式中，连接头包含无环或环状饱和或不饱和碳、乙二醇、酰胺、氨、醚、脲、氨基甲酸酯、芳族、杂芳族、杂环或羰基。在一些实施方式中，连接头的长度为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多原子。
在一些实施方式中，所述连接头部分如式9所示：
Figure BDA0003288151640000722
其中，
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R1)R"、R'C(S)N(R1)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R1)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R1)R"、R'N(R1)R"、R'N(R1)COR"、R'NR1C(O)OR"、R'NR1CON(R2)R"、R'NR1C(S)R"、R'NR1S(O)R"、R'NR1S(O)2R"和R'NR1S(O)2N(R2)R"、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8亚卤代烷基、任选取代的C1-C8亚羟烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)，或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R1和R2独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R1和R2、R'和R1、R'和R2、R"和R1、R"和R2和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；以及
m为0至15。
在一些实施方式中，所述连接头部分如式9所示：
Figure BDA0003288151640000731
其中，
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无、或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R1)R"、R'C(S)N(R1)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R1)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R1)R"、R'N(R1)R"、R'N(R1)COR"、R'N(R1)C(O)OR"、R'N(R1)CON(R2)R"、R'N(R1)C(S)R"、R'N(R1)S(O)R"、R'N(R1)S(O)2R"、R'N(R1)S(O)2N(R2)R"，其中
R'和R"独立地选自：无，或由以下组成的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R1和R2独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R1和R2、R'和R1、R'和R2、R"和R1、R"和R2和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；以及
m为0至15。
在一个实施方式中，所述连接头部分如式9A所示：
Figure BDA0003288151640000741
其中，
R1、R2、R3和R4，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R1和R2、R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R5)R"、R'C(S)N(R5)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R5)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R5)R"、R'N(R5)R"、R'N(R5)COR"、R'N(R5)C(O)OR"、R'N(R5)CON(R6)R"、R'N(R5)C(S)R"、R'N(R5)S(O)R"、R'N(R5)S(O)2R"、和R'N(R5)S(O)2N(R6)R"、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8亚卤代烷基、任选取代的C1-C8亚羟烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)，或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5和R6独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R5和R6、R'和R5、R'和R6、R"和R5、R"和R6和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
m为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；以及
o为0至15。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9A所示：
Figure BDA0003288151640000751
其中，
R1、R2、R3和R4，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-8元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R1和R2、R3和R4和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A、W和B，在每次出现时，独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R5)R"、R'C(S)N(R5)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R5)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R5)R"、R'N(R5)R"、R'N(R5)COR"、R'N(R5)C(O)OR"、R'N(R5)CON(R6)R"、R'N(R5)C(S)R"、R'N(R5)S(O)R"、R'N(R5)S(O)2R"和
R'N(R5)S(O)2N(R6)R"，其中
R'和R"独立地选自：无，或由以下组成的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5和R6独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R5和R6、R'和R5、R'和R6、R"和R5、R"和R6和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
m为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；以及
o为0至15。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9B所示：
Figure BDA0003288151640000761
其中，
R1和R2，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、和任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A和B，在每次出现时，独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R3)R"、R'C(S)N(R3)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R3)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2NR"R3、R'N(R3)R"、R'N(R3)COR"、R'N(R3)C(O)OR"、R'N(R3)CON(R4)R"、R'N(R3)C(S)R"、R'N(R3)S(O)R"、R'N(R3)S(O)2R"、R'N(R3)S(O)2N(R4)R"、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)，或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R3和R4独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R3和R4、R'和R3、R'和R4、R"和R3、R"和R4和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
各个m为0至15；以及
n为0至15。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9B所示：
Figure BDA0003288151640000771
其中，
R1和R2，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、和任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或4-20元杂环基环；
A和B，在每次出现时，独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)N(R3)R"、R'C(S)N(R3)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R3)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R3)R"、R'N(R3)R"、R'N(R3)COR"、R'N(R3)C(O)OR"、R'N(R3)CON(R4)R"、R'N(R3)C(S)R"、R'N(R3)S(O)R"、R'N(R3)S(O)2R"、和R'N(R3)S(O)2N(R4)R"，其中
R'和R"独立地选自：无，或由以下组成的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R3和R4独立地选自：氢、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R3和R4、R'和R3、R'和R4、R"和R3、R"和R4和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
各个m为0至15；以及
n为0至15。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9C所示：
Figure BDA0003288151640000781
其中，
X选自：O、NH和NR7；
R1、R2、R3、R4、R5和R6，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷基氧基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
A和B独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)NR"、R'C(S)N(R8)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R8)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R8)R"、R'N(R8)R"、R'NR8COR"、R'NR8C(O)OR"、R'NR8CON(R9)R"、R'NR8C(S)R"、R'NR8S(O)R"、R'NR8S(O)2R"、R'NR8S(O)2N(R9)R"、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8亚卤代烷基、任选取代的C1-C8亚羟烷基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中
R'和R"独立地选自：无、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr(优选地，CH2-Rr)、任选取代的Rr-(C1-C8亚烷基)、任选取代的(C1-C8亚烷基)-Rr-(C1-C8亚烷基)，或者包含以下的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rr选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R7、R8和R9各自独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R8和R9、R'和R8、R'和R9、R"和R8、R"和R9和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
m，在每次出现时，为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；
o为0至15；以及
p为0至15。
在另外的实施方式中，所述连接头部分如式9C所示：
Figure BDA0003288151640000791
其中，
X选自：O、NH和NR7；
R1、R2、R3、R4、R5和R6，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷基氧基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
A和B独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R'-R"、R'COR"、R'CO2R"、R'C(O)NR"、R'C(S)N(R8)R"、R'OR"、R'OC(O)R"、R'OC(O)OR"、R'OCON(R8)R"、R'SR"、R'SOR"、R'SO2R"、R'SO2N(R8)R"、R'N(R8)R"、R'NR8COR"、R'NR8C(O)OR"、R'NR8CON(R9)R"、R'NR8C(S)R"、R'NR8S(O)R"、R'NR8S(O)2R"、R'NR8S(O)2N(R9)R"，其中
R'和R"独立地选自：无，或由以下组成的部分：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C2-C8亚炔基、任选取代的C1-C8羟亚烷基、任选取代的C1-C8烷氧基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8亚烷基、任选取代的C1-C8卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C3-C13稠合环烷基、任选取代的C3-C13稠合杂环基、任选取代的C3-C13桥接环烷基、任选取代的C3-C13桥接杂环基、任选取代的C3-C13螺环烷基、任选取代的C3-C13螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R7、R8和R9独立地选自：任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或
R'和R"、R8和R9、R'和R8、R'和R9、R"和R8、R"和R9和与它们连接地原子一起形成3-20元环烷基或4-20元杂环基环；
m，在每次出现时，为0至15；
n，在每次出现时，为0至15；
o为0至15；以及
p为0至15。
在一个改进方式中，A和B，在每次出现时，独立地选自：无、CO、NH、NH-CO、CO-NH、CH2-NH-CO、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、CO-NH-CH2、CH2-NH-CH2-CO-NH、CH2-NH-CH2-NH-CO、-CO-NH、CO-NH-CH2-NH-CH2、CH2-NH-CH2。
在另外的改进方式中，o为0至5。
在另外的改进方式中，所述连接头部分包括选自下组的环：3至13元环、3至13元稠合环、3至13元桥接环和3至13元螺环。
在另外的实施方式中，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的环：式C1a、C2a、C3a、C4a和C5a
Figure BDA0003288151640000801
其中，
X’和Y’独立地选自：N和CRb；
A1、B1、C1和D1，在每次出现时，独立地选自：无、O、CO、SO、SO2、NRb和CRbRc；
A2、B2、C2和D2，在每次出现时，独立地选自：N和CRb；
A3、B3、C3、D3和E3，在每次出现时，独立地选自：N、O、S、NRb和CRb；
Rb和Rc，在每次出现时，独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C1-C8烷氧基、任选取代的C1-C8烷氧基烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8羟烷基、任选取代的C1-C8烷基氨基、和任选取代的C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-8元环烷氧基、任选取代的3-10元碳环基氨基、任选取代的4-8元杂杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以及
m1、n1、o1和p1独立地选自：0、1、2、3、4和5。
在另外的改进方式中，所述连接头部分降解标签包括一种或多种选自下组的环：式C1、C2、C3、C4和C5
Figure BDA0003288151640000811
在另外的改进方式中，连接头部分包含一个或多个选自组R的环，并且组R由以下组成：
Figure BDA0003288151640000812
Figure BDA0003288151640000821
在另外地实施方式中，Rr选自：如前文定义的式C1a、C2a、C3a、C4a、C5a、C1、C2、C3、C4和C5。
在另外的实施方式中，Rr选自组R。
在另外的改进方式中，连接头的长度为0至40个链原子。
在另外的改进方式中，连接头的长度为1至20个链原子。
在另外的改进方式中，连接头的长度为2至12个链原子。
在另外的改进方式中，所述连接头选自：-(CO)-(CH2)1-8-、-(CH2)1-9-、-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)2-9-、-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7和-(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7。
在另外的改进方式中，所述连接头为-(CO)-(CH2)1-8-、-(CH2)1-9-、-(CH2)1-2(CO)-NH-(CH2)2-9-或-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-。
在另外的改进方式中，(较佳地当所述降解标签为式6部分时)所述连接头为-(CO)-(CH2)1-10-(CO)-或-(CO)-(CH2)1-9-(CO)-。
在另外的改进方式中，(较佳地当所述降解标签为式6部分时)所述连接头为-(CO)-(CH2)1-3-O-(CH2CH2O)0-5-(CH2)1-3-(CO)-、或-(CO)-(CH2)-O-(CH2CH2O)0-4-(CH2)-(CO)-、或-(CO)-(CH2)2-O-(CH2CH2O)0-4-(CH2)2-(CO)-。
在另外的改进方式中，(较佳地当所述降解标签为式6部分时)所述连接头为-(CH2)0-3-(CO)-NH-(CH2)1-10-(CO)-、-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-10-(CO)-或-(CH2)-(CO)-NH-(CH2)1-10-(CO)-。
在另外的改进方式中，(较佳地当所述降解标签为式6部分时)所述连接头为-(CH2)0-3-(CO)-NH-(CH2)2-3-O-(CH2CH2O)0-5-(CH2)1-3-(CO)-、-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)2-3-O-(CH2CH2O)0-5-(CH2)1-3-(CO)-或-(CH2)-(CO)-NH-(CH2)2-O-(CH2CH2O)0-4-(CH2)1-2-(CO)-。
在另外的改进方式中，(较佳地当所述降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E和5F部分时)所述连接头为-(CO)-(CH2)1-8-、-(CO)-(CH2)1-7-、-(CH2)1-9-或-(CH2)1-8-。
在另外的改进方式中，(较佳地当降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E和5F)所述连接头为-(CH2)1-2(CO)-NH-(CH2)4-9-、或-(CH2)1-2(CO)-NH-(CH2)2-9-、或-(CH2)1-2(CO)-NH-(CH2)2-8-。
在另外的改进方式中，(较佳地当降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E、和5F)所述连接头为-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)1-7-、或-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)5-7-、或-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)1-5-。
在另外的改进方式中，(较佳地当降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E、和5F)所述连接头为-(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)1-7-、-(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)5-7-、-(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)1-5-。
在另外的改进方式中，当所述JAK配体选自NVP-BSK805(并且较佳地所述降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E和5F)、所述连接头为-(CO)-(CH2)3-8-(较佳地-(CO)-(CH2)4-7-；更佳地-(CO)-(CH2)4-5-)。
在另外的改进方式中，当所述JAK配体为式3A(并且较佳地所述降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E和5F)、所述连接头为-(CO)-(CH2)3-8-(较佳地-(CO)-(CH2)4-7-；更佳地-(CO)-(CH2)4-5-)。
在另外的改进方式中，当所述JAK配体选自化合物12(并且较佳地所述降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E和5F)，所述连接头为-(CO)-(CH2)3-8-(较佳地-(CO)-(CH2)4-7-；更佳地-(CO)-(CH2)5-7-)；或所述连接头为-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)5-9-(较佳地-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)7-8-)。
在另外的改进方式中，当所述JAK配体为式3C和3D(并且较佳地所述降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E和5F)，所述连接头为-(CO)-(CH2)3-8-(较佳地-(CO)-(CH2)4-7-；更佳地-(CO)-(CH2)5-7-)；或所述连接头为-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)5-9-(较佳地-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)7-8-)。
在另外的改进方式中，当所述JAK配体选自TG101209(并且较佳地所述降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E和5F)，所述连接头为-(CO)-(CH2)1-7-(较佳地-(CO)-(CH2)1-2-或-(CO)-(CH2)6-7-)；或所述连接头为-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)4-7-(较佳地-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)5-6-)；或所述连接头为-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)1-7(较佳地-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)4-7-；更佳地-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)5-)。
在另外的改进方式中，当所述JAK配体为式3I(并且较佳地所述降解标签选自式5A、5B、5C、5D、5E和5F)，所述连接头为-(CO)-(CH2)1-7-(较佳地-(CO)-(CH2)1-2-或-(CO)-(CH2)6-7-)；或所述连接头为-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)4-7-(较佳地-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)5-6-)；或所述连接头为-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)1-7(较佳地-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)4-7-；更佳地-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1、2或3-(OCH2CH2)5-)。
不希望受任何特定理论的束缚，本文预期，在一些实施方式中，将泊马度胺或VHL-1连接至分子的任一部分可将cereblon E3连接酶或VHL E3连接酶募集至JAK。
与WT(野生型)细胞相比，本文公开的杂双功能化合物可选择性地影响JAK介导的疾病细胞(即，杂双功能化合物能够杀死或抑制JAK介导的疾病细胞的生长，同时还具有相对低的溶解或抑制WT细胞生长的能力)，例如，对一种或多种JAK介导的疾病细胞具有低1.5倍以上、低2倍以上、低2.5倍以上、低3倍以上、低4倍以上、低5倍以上、低6倍以上、低7倍以上、低8倍以上、低9倍以上、低10倍以上、低15倍以上或低20倍以上的GI50，相比对一种或多种WT细胞(例如与JAK介导的疾病细胞相同物种和组织类型的WT细胞)的GI50。
在一些方面，本文提供了一种鉴定介导JAK降解或减少的杂双功能化合物的方法，该方法包括：提供包含通过连接头缀合至降解标签缀的JAK配体的杂双功能测试化合物；将所述杂双功能测试化合物与包含泛素连接酶和JAK的细胞接触；确定细胞中的JAK水平是否降低；以及将介导JAK的降解或减少的杂双功能测试化合物鉴定为杂双功能化合物。在某些实施方式中，所述细胞为癌细胞。在某些实施方式中，所述癌细胞为JAK介导的癌细胞。
杂双功能化合物的合成与测试
可以使用本领域已知的标准生物物理测定法(例如等温滴定量热法(ITC)、表面等离子体共振(SPR))评估新合成的杂双功能化合物的结合亲和力。然后可以使用细胞分析来评估杂双功能化合物诱导JAK(如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)降解和抑制癌细胞增殖的能力。除了评估杂双功能化合物对JAK、JAK突变体、JAK缺失或JAK融合蛋白的蛋白质水平的诱导变化之外，还可以评估蛋白质-蛋白质相互作用或乙酰转移酶的酶活性。适用于任何或所有这些步骤的测定是本领域已知的，包括例如蛋白质印迹、定量质谱(MS)分析、流式细胞术、酶活性测定、ITC、SPR、细胞生长抑制、异种移植、原位和患者源性的异种移植模型。适用于任何或所有这些步骤的细胞系是本领域已知的，包括HEL、RS4；11、MV4；11、MOLT-4、CCRF-CEM、Kasumi-1、MM.1S、HL-60、WSU-DLCL2、Pfeiffer和SU-DHL-1癌细胞系。用于任何或所有这些步骤的合适的小鼠模型是本领域已知的并且包括皮下异种移植模型、原位模型、患者源性的异种移植模型和患者源性的原位模型。
作为非限制性实例，具体示例性杂双功能化合物的实施例中描述了详细的合成方案。
考虑了本文公开的化合物的药学上可接受的同位素变体，并且可以使用本领域已知的常规方法或对应于实施例中描述的那些方法的方法合成(将适当的试剂用那些试剂的适当同位素变体代替)。具体而言，同位素变体是其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子取代的化合物。有用的同位素是本领域已知的并且包括例如氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素。示例性同位素包括例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、32P、35S、18F和36Cl。
同位素变体(例如，含有2H的同位素变体)可以提供由于更高的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或减少剂量需求)而产生的治疗优势。此外，某些同位素变体(尤其是那些含有放射性同位素的变体)可用于药物或底物组织分布研究。特别是放射性同位素氚(3H)和碳14(14C)，鉴于它们易于结合和现有的检测方法，可用于该目的。
考虑了本文公开的化合物的药学上可接受的溶剂化物。溶剂化物可以通过例如用同位素变体代替用于结晶本文公开的化合物的溶剂(例如，D2O代替H2O，d6-丙酮代替丙酮，或d6-DMSO代替DMSO)来产生。
考虑了本文公开的化合物的药学上可接受的氟代变体，并且可以使用本领域已知的常规方法或对应于实施例中描述的那些方法的方法合成(将适当的试剂用那些试剂的适当氟代变体代替)。具体地，氟代变体是其中至少一个氢原子被氟原子取代的化合物。氟代变体可以提供由于更高的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或减少剂量需求)而产生的治疗优势。
考虑了本文公开的化合物的药学上可接受的前药，并且可以使用本领域已知的常规方法或对应于实施例中描述的那些方法的方法合成(例如，将羟基或羧酸基团转化为酯基团)。如本文所用，“前药”是指可通过一些化学或生理过程(例如酶促过程和代谢水解)转化为治疗剂的化合物。因此，术语“前药”还指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用于受试者时可能是无活性的，即酯，但在体内转化为活性化合物，例如通过水解为游离羧酸或游离羟基。前药化合物通常在生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的的优点。术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这种前药施用于受试者时，其在体内释放活性化合物。活性化合物的前药可以通过以修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物的方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团结合的化合物，当活性化合物的前药施用于受试者时，该基团分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物等中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物。
示例性杂双功能化合物的表征
首先使用细胞活力测定来表征特定的示例性杂双功能化合物。RS4；11所有细胞均用双功能降解剂处理3天。IC50值范围从2nM到10uM。化合物JA-093、JA-094、JA-179、JA-180、JA-182、JA-187、JA-188、JA-189、JA-196、JA-198、JA-199、JA-202、JA-203、JA-213、JA-214、JA-224、JA-225、JA-231显示出显著的细胞活力抑制活性，IC50值低于100nM(表1)。JA-189和JA-213在表2所示的附加细胞系中进一步表征。与JAK抑制剂(NVP-BSK805和TG101209)相比，JA-189和JA-213在RS4；11、HEL、MOLT-4、CCRF-CEM、MV4；11、Kasumi-1、MM.1S、HL-60、WSU-DLCL2、Pfeiffer和SU-DHL-1细胞中表现出显著的细胞活力抑制活性(表2)。
为了证实JA-189和JA-213是真正的JAK降解剂，用这两种化合物在不同化合物浓度下处理HEL细胞。与NVP-BSK805和DMSO对照相比，JA-189和JA-213能够降低JAK1、JAK2和JAK3蛋白水平，并降低下游信号转导，如p-STAT3和p-STAT5的弱带所证明的(图1)。在RS4；11细胞中，JA-189和JA-213在降低JAK1和JAK3蛋白水平方面表现出更好的活性(图2)。
与NVP-BSK805和G101209相比，JA-189和JA-213在抑制MV4；11、MS4；11、Kasumi-1和HEL细胞系的活力方面有显著提高(图3)。我们进一步证明了泊马度胺(POM)和降解剂(JA-189或JA-213)联合处理大大降低了MV4；1、MS4；11、Kasumi-1和HEL细胞中降解剂的效力(图4)。由于在CRBN的结合位点泊马度胺与降解剂竞争，因此与泊马度胺的联用会降低降解剂与CRBN的结合，从而降低JAK蛋白的降解。本实验证明，降解剂JA-189和JA-213的细胞活力抑制活性需要与CRBN结合。
我们的结果进一步表明，一些杂双功能分子，如JA-189和JA-213，也以剂量依赖的方式诱导GSPT1降解(图5)。
此外，永生化人肺成纤维细胞IMR-90和角质形成细胞HACAT细胞对JA-189和JA-213不敏感(图6)。这些非癌细胞生长抑制数据显示了这些降解剂的潜在治疗窗口。
术语定义
如本文所用，术语“包括”和“包含”以其开放的、非限制性的意义使用。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不含不饱和度。烷基可包含一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五或十六个碳原子。在某些实施方式中，烷基包含一到十五个碳原子(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方式中，烷基包含一到十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方式中，烷基包含一到八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在某些实施方式中，烷基包含五到十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在某些实施方式中，烷基包含五到八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。烷基通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正-丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正-丁基、正-戊基、1,1-二甲基乙基(叔-丁基)、戊基、3-甲基己基、2-甲基己基等。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个双键。烯基可包含二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五或十六个碳原子。在某些实施方式中，烯基包含二到十二个碳原子(例如，C2-C12烯基)。在某些实施方式中，烯基包含二到八个碳原子(例如，C2-C8烯基)。在某些实施方式中，烯基包含二到六个碳原子(例如，C2-C6烯基)。在某些实施方式中，烯基包含二到四个碳原子(例如，C2-C4烯基)。烯基通过单键连接到分子的其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
如本文所用，术语“烯丙基”是指–CH2CH＝CH2基团。
如本文所用，“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个三键。炔基可包含二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五或十六个碳原子。在某些实施方式中，炔基包含二到十二个碳原子(例如，C2-C12炔基)。在某些实施方式中，炔基包含二到八个碳原子(例如，C2-C8炔基基)。在某些实施方式中，炔基包含二到六个碳原子(例如，C2-C6炔基)。在某些实施方式中，炔基包含二到四个碳原子(例如，C2-C4炔基)。炔基通过单键连接到分子的其余部分。此类基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到分子的其余部分的如本文所定义的烷基。此类基团的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文所用，术语“芳基”是指通过从环碳原子移除氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环系统的基团。芳香族单环或多环烃环系统仅包含氢和碳原子。芳基可包含6至18个碳原子，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，它包含一个环状的、离域的与Hückel理论一致的(4n+2)π-电子系统。在某些实施方式中，芳基包含六到十四个碳原子(例如，C6-C14芳基或6-14元芳基)。在某些实施方式中，芳基包含六到十个碳原子(例如，C6-C10芳基或6-10元芳基)。此类基团的实例包括但不限于苯基、芴基和萘基。如本文所用，术语“Ph”和“苯基”是指-C6H5基团。
术语“杂芳基”是指衍生自包含2至17个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3-至18-元芳香基团的基团(即3-18元杂芳基)。如本文所用，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，它包含一个环状的、离域的与Hückel理论一致的(4n+2)π-电子系统。在某些实施方式中，杂芳基是指衍生自3-至10-元芳香环基团的基团(3-10元杂芳基)。在某些实施方式中，杂芳基是指衍生自5-至7-元芳香环的基团(5-7元杂芳基)。杂芳基包括稠环或桥接环系统。杂芳基中的杂原子任选被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子连接到分子的其余部分。此类基团的实例包括但不限于：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃吡啶基等。在某些实施方式中，杂芳基通过环碳原子连接到分子的其余部分。在某些实施方式中，杂芳基通过氮原子(N-连接的)或碳原子(C-连接的)连接到分子的其余部分。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。例如，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。
如本文所用，术语“杂环基”是指在其环系统中具有总共4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个原子，并且含有3至12个碳原子和1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子的非芳族，单环、双环、三环或四环基团，限定条件是所述基团的环不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。杂环基可包括稠环、桥环或螺环系统。在某些实施方式中，杂环基包括3至10个环原子(3-10元杂环基)。在某些实施方式中，杂环基包括3至8个环原子(3-8元杂环基)。在某些实施方式中，杂环基包括4至10个环原子(4-10元杂环基)。在某些实施方式中，杂环基包括4至8个环原子(4-8元杂环基)。杂环基可以在任何可产生稳定化合物的可用原子上包含氧代取代基。例如，这样的基团可以在可用的碳原子或氮原子处包含氧代基。如果化学上可行，这样的基团可以包含多于一个氧代基。此外，应当理解，当这种杂环基含有硫原子时，所述硫原子可以被一个或两个氧原子氧化以提供亚砜或砜。4元杂环基的一个例子是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元环杂烷基的一个例子是吡咯烷基。6元环杂烷基的一个例子是哌啶基。9元环杂烷基的一个例子是吲哚啉基。10元环杂烷基的一个例子是4H-喹啉基。此类杂环基的其他实例包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、噻丁环基、环己亚胺基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、喹啉基、3-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基和1-氧代-2,8,二氮杂螺[4.5]癸-8-基。杂芳基可以通过碳原子(C-连接)或氮原子(N-连接)连接到分子的其余部分。例如，衍生自哌嗪的基团可以是哌嗪-1-基(N-连接的)或哌嗪-2-基(C-连接的)。
术语“环烷基”或“碳环基”是指饱和的，单环、双环、三环或四环的基团，在其环系统中具有总共4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子。环烷基可以是稠合的、桥接的或螺环的。在某些实施方式中，环烷基包括3至8个碳环原子(3-8元碳环基)。在某些实施方式中，环烷基包括3至10个碳环原子(3-10元碳环基)。此类基团的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、金刚烷基等。
术语“亚环烷基”是通过从如上定义的环烷基移除氢原子而获得的双配位基团。此类基团的实例包括但不限于：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环庚基等。
如本文所用，术语“螺环”具有其常规含义，即包含两个或更多个环的任何环系统，其中两个环具有一个共同的环碳。如本文所定义，螺环系统的每个环独立地包含3至20个环原子。优选地，具有3至10个环原子。螺环系统的非限制性实例包括螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷和螺[4.5]癸烷。
术语“氰基”是指-C≡N基团。
“醛”基团是指-C(O)H基团。
“烷氧基”是指-O-烷基，如本文所定义。
“烷氧基羰基”是指-C(O)-烷氧基，如本文所定义。
“烷基氨基烷基”是指-烷基-NR-烷基，如本文所定义。
“烷基磺酰基”是指-SO2烷基，如本文所定义。
“氨基”是指任选取代的-NH2。
“氨基烷基”是指-烷基-氨基，如本文所定义。
“氨基羰基”是指-C(O)-氨基，如本文所定义。
“芳基烷基”是指-烷基芳基，其中烷基和芳基如本文所定义。
“芳氧基”基团是指-O-芳基和-O-杂芳基，如本文所定义。
“芳氧基羰基”是指-C(O)-芳氧基，如本文所定义。
“芳基磺酰基”是指-SO2芳基，如本文所定义。
“羰基”是指-C(O)-基团，如本文所定义。
“羧酸”基团是指-C(O)OH基团。
“环烷氧基”是指-O-环烷基，如本文所定义。
“卤代”或“卤素”基团是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”基团是指-NO2基团。
“氧代基”基团是指＝O取代基。
“三卤甲基”是指被三个卤原子取代的甲基。
当涉及部分时，术语“长度”是指从该部分的一端到其另一端的碳和/或杂原子的最小数目。当涉及连接头时，它意味着从连接到TRK配体的末端到连接到降解标签的末端的原子的最少数量。它适用于连接体为线性或支化的情况，以及连接体包含环系统的情况。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个独立地选自以下的取代基：C1--C4烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C4烷基-、杂芳基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、OC1-C4烷基、OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基OH、OC1-C4卤代烷基、卤素、OH、NH2、C1-C4烷基NH2、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代基、CO2H、C(O)OC1-C4烷基、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、CONH(C1-C4烷基)、CONH2、NHC(O)(C1-C4烷基)、NHC(O)(苯基)、N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、C(O)C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基苯基、C(O)C1-C4卤代烷基、OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“无”是指不存在原子或部分，并且结构中相邻原子之间存在键。
术语“任选取代的”是指指定的基团可以未被取代或被一个或多个如本文定义的取代基取代。应当理解，在本发明的化合物中，当一个基团被称为“未取代的”，或被比填充化合物中所有原子的化合价更少的基团“取代”时，该基团的剩余化合价被氢填充。例如，如果C6芳基，本文也称为“苯基”，被一个额外的取代基取代，本领域普通技术人员将理解这样的基团在C6芳环的碳原子上具有4个开放位置(6个初始位置，减去本发明化合物的其余部分所连接的一个位置和一个额外的取代基，剩余4个位置开放)。在这种情况下，剩余的4个碳原子每个都与一个氢原子结合以填充它们的化合价。类似地，如果本发明化合物中的C6芳基被称为“二取代的”，则本领域普通技术人员将理解其意思是C6芳基具有3个未取代的剩余碳原子。这三个未取代的碳原子每个都与一个氢原子结合以填充它们的化合价。除非另有说明，任选取代的基团可以是未取代或被一个或多个选自以下的取代基取代的基团：卤素、CN、NO2、ORm、SRm、NRnRo、CORm、CO2Rm、CONRnRo、SORm、SO2Rm、SO2NRnRo、NRnCORo、NRmC(O)NRnRo、NRnSORo、NRnSO2Ro、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、C3-C7环烷基、3-7元杂环基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和杂芳基，其中，Rm、Rn和Ro独立地选自：无、氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环基、芳基和杂芳基，或者Rn和Ro和与它们连接地原子一起形成3-8元环烷基环或杂环基环。
如本文所用，不同的式中相同符号表示不同定义，例如式1中R1的定义是对应式1的定义，式6中R6的定义是对应式6的定义。
如本文所用，连接头部分中的每个单元(例如，
Figure BDA0003288151640000891
Figure BDA0003288151640000892
)可以彼此相同或不同。在某些实施方式中，连接头部分中的每个单元彼此相同。
如本文所用，当m(或n或o或p)由范围限定时，例如，“m为0至15”或“m＝0-3”表示m为0至15的整数(即m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)或m为0至3的整数(即m为0、1、2或3)或定义范围内的任何整数。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。本文所述的任何一种杂双功能化合物的药学上可接受的盐旨在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学效力和性质的那些盐，其不是在生物学上或其他方面不被需要的，并且其是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的。还包括与有机酸形成的盐，例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳族磺酸等，以及包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge SM等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science),66:1-19(1997)，其在此为全文以引用方式并入)。碱性化合物的酸加成盐可以通过根据技术人员熟悉的方法和技术使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其不是在生物学上或其他方面不被需要的。这些盐是通过无机碱或有机碱和游离酸的加成而制备的。药学上可接受的碱加成盐可以与金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。源自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺的盐包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，参阅上文。
药物组合物
在一些方面，本文所述的组合物和方法包括包含一种或多种本文公开的杂双功能化合物的药物组合物和药物的制造和用途。还包括药物组合物本身。
在一些方面，本文公开的组合物可包括用于治疗癌症的其他化合物、药物或药剂。例如，在一些情况下，本文公开的药物组合物可以与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、五种或少于十种)化合物组合。此类额外化合物可包括例如常规化疗剂或本领域已知的任何其他癌症治疗。当共同给药时，本文公开的杂双功能化合物可与常规化学治疗剂或本领域已知的任何其他癌症治疗联合起作用以产生机械相加或协同治疗效果。
在一些方面，本文公开的组合物的pH可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节以增强杂双功能化合物或其递送形式的稳定性。
药物组合物通常包括药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。如本文所用，短语“药学上可接受的”是指分子实体和组合物，通常认为其在生理上可耐受的，以及当给予人时通常不会产生过敏或类似的不良反应，例如胃部不适、头晕等。药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体是可以与本发明的化合物一起施用于患者的物质，并且当在足以递送治疗量的化合物的剂量中施用时不损害其药理活性并且无毒。示例性的常规无毒药学上可接受的赋形剂、佐剂和载体包括但不限于与药物给药相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
特别地，可用于本发明药物组合物的药学上可接受的赋形剂、佐剂和载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂如吐温或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙烯乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α-、β-和γ-环糊精也可有利地用于增强本文所述式的化合物的递送。
根据所选择的用于递送本文公开的杂双功能化合物的剂型，可以使用不同的药学上可接受的赋形剂、佐剂和载体。在口服片剂的情况下，可使用的药学上可接受的赋形剂、佐剂和载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服水悬浮液或乳液时，活性成分可以悬浮或溶解在油相中，并与乳化剂或悬浮剂混合。如果需要，可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
如本文所用，本文公开的杂双功能化合物被定义为包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物”是指本文公开的化合物或药剂的任何药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，例如氨基甲酸酯、酯、磷酸酯、酯的盐或其他衍生物，其在施用于接受者后能够提供(直接或间接地)本文所述的化合物或其活性代谢物或残留物。特别优选的衍生物和前药是当将本文公开的化合物施用于对象时增加本文公开的化合物的生物利用度(例如，通过使口服施用的化合物更容易吸收到血液中)或相对于母体种类增强母体化合物的递送至生物区室(例如，大脑或淋巴系统)。优选的前药包括衍生物，其是将增强水溶性或通过肠膜主动转运的基团附加到本文所述的式结构上。本领域技术人员无需过多实验即可识别此类衍生物。尽管如此，还是参考了Burger的药物化学和药物发现，第5版，卷1：原理和实践，其在教导此类衍生物的范围内通过引用并入本文。
本文公开的杂双功能化合物包括纯对映异构体、对映异构体混合物、纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋物、非对映异构外消旋物和内消旋形式的混合物及其药学上可接受的盐、溶剂复合物、形态学形式或氘代衍生物。
在一些方面，本文公开的药物组合物可包含有效量的一种或多种杂双功能化合物。如本文所用，术语“有效量”和“有效治疗”是指一种或多种本文描述的化合物或药物组合物的量或浓度，其在利用一段时间(包括急性或慢性给药和定期或连续给药)在其给药范围内有效引起预期效果或生理结果(例如，治疗或预防细胞生长、细胞增殖或癌症)。在一些方面，药物组合物可进一步包含一种或多种用于治疗癌症的额外化合物、药物或药剂(例如常规化疗剂)，其量可有效引起预期效果或生理结果(例如，治疗或预防细胞生长、细胞增殖或癌症)。
在一些方面，本文公开的药物组合物可以配制为在美国销售、进口到美国或从美国出口。
药物组合物的给药
可以将本文公开的药物组合物配制或调整以用于通过任何途径例如食品和药物管理局(FDA)批准的任何途径施用于对象。示例性方法描述于FDA数据标准手册(DSM)中(可在http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographs获取)。特别地，药物组合物可以配制为用于口服、肠胃外或经皮递送给药。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、腹膜内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
例如，本文公开的药物组合物可以例如局部、直肠、鼻(例如，通过吸入喷雾或雾化器)、口腔、阴道、皮下(例如，通过注射或通过植入的储器)或眼部给药。
例如，本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水悬浮液、分散液和溶液。
例如，本发明的药物组合物可以以栓剂的形式用于直肠给药。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放活性成分。这种材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
例如，本发明的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入给药。此类组合物根据药物制剂领域中众所周知的技术制备，并且可以制备为盐水溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度、碳氟化合物或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
例如，本发明的药物组合物可以通过注射(如作为溶液剂或粉剂)给药。此类组合物可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以采用甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固定油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式，也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用于配制药学上可接受的剂型，例如乳液和/或悬浮液。通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用的表面活性剂，例如吐温、司盘或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。
在一些方面，本发明药物组合物的有效剂量包括但不限于：例如，约0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2500、5000或10000mg/kg/day，或根据特定药物组合物的要求。
当本文公开的药物组合物包含本文描述的杂双功能化合物和一种或多种另外的化合物(例如，一种或多种额外化合物、药物或药剂，它们用于治疗癌症或任何其他病症或疾病，包括已知与癌症相关或由癌症引起的病症或疾病)，杂双功能化合物和另外的化合物的剂量水平都可以在约1％至100％之间，更优选在以单药物治疗方案的通常给药剂量的约5％至95％之间。另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与本发明的化合物分开给药。或者，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物混合在单一组合物中。
在一些方面，本文公开的药物组合物可与给药说明一起包含在容器、包装或分配器中。
治疗方法
本文公开的方法考虑给予有效量的化合物或组合物以实现所需或规定的效果。通常，本发明的化合物或组合物每天施用约1至约6次，或，或者或另外作为连续输注施用。这种给药可用作慢性或急性治疗。可以与载体材料结合以生产单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，此类制剂可包含约20％至约80％的活性化合物。
在一些方面，本文提供了本文所述的用于预防或治疗疾病或病症的杂双功能化合物。
在一些方面，本文提供了本文所述的杂双功能化合物，其用于在有需要的受试者中治疗或预防本文公开的一种或多种疾病或病症。在某些实施方式中，疾病或病症是JAK介导的疾病或病症。在某些实施方式中，所述疾病或病症由JAK表达、突变、缺失或融合引起。在某些实施方式中，疾病或病况是癌症、炎症、自身免疫性疾病、病毒感染和免疫性疾病。在一个实施方式中，JAK介导的癌症选自下组：脑癌、胃癌、胃肠道癌、肝癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、腺癌、膀胱癌、肾癌、肌肉癌、骨癌、造血系统癌症、骨髓增生性肿瘤、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病、全身性肥大细胞疾病、嗜酸性粒细胞增多综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和骨髓瘤。在一个实施方式中，JAK介导的炎性病症选自下组：强直性脊柱炎、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎和再灌注损伤。在一个实施方式中，JAK介导的自身免疫性疾病选自下组：多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、重症肌无力、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、IgA肾病、自身免疫性甲状腺疾病、斑秃和大疱性类天疱疮。在一个实施方式中，JAK介导的皮肤病选自下组：特应性皮炎、瘙痒、斑秃、银屑病、皮疹、皮肤刺激、皮肤过敏、慢性粘膜皮肤念珠菌病、皮肌炎、多形性红斑、掌跖脓疱病、白癜风、结节性多动脉炎和STING相关的血管病。在一个实施方式中，JAK介导的病毒性感染选自下组：乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类T淋巴细胞病毒(HTLV1)、爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和人类乳头瘤病毒(HPV)的感染。在一个实施方式中，JAK介导的干眼疾病选自下组：干眼症(DES)和干燥性角结膜炎KCS)。在一个实施方式中，JAK介导的骨重塑障碍选自下组：骨质疏松症和骨关节炎。在一个实施方式中，JAK介导的器官移植相关的免疫并发症选自下组：移植物抗宿主病。
在一些方面，本文提供了杂双功能化合物在制备用于预防或治疗本文公开的一种或多种疾病或病症的药物中的用途。
在一些方面，所公开的方法包括将治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物给予有需要或被确定有需要这种治疗的受试者(例如哺乳动物受试者，如人类受试者)。在一些方面，所公开的方法包括选择受试者并向该受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物或组合物，并且任选地根据预防或治疗癌症的需要重复施用。
在一些方面，受试者的选择可以包括从受试者(例如候选受试者)获得样品并为受试者适合选择的指示测试样品。在一些方面，可以，例如由医疗保健专业人员，确认或鉴定受试者为已患有、具有升高风险将患有或患有某种病症或疾病。在一些方面，合适的受试者包括，例如，患有或曾患有病症或疾病但解决了该疾病或其方面的受试者，呈现疾病症状减轻的受试者(例如相对于患有相同病症或疾病的其他受试者(如大多数受试者))，或在病症或疾病中存活较长时间(例如，相对于患有相同病症或疾病的其他受试者(例如，大多数受试者))，例如，处于无症状状态(例如，相对于患有相同病症或疾病的其他受试者(例如，大多数受试者))。在一些方面，针对病症或疾病的阳性免疫反应的展示可以通过患者记录、家族史或检测阳性免疫反应的指示来做出。在一些方面，受试者选择可以是多方参与的。例如，第一方可以从候选受试者获得样本，而第二方可以测试该样本。在一些方面，受试者可由执业医师(例如，全科医生)选择或提及。在一些方面，受试者的选择可包括从选定受试者获得样品并储存样品或在本文公开的方法中使用样品。样品可以包括例如细胞或细胞群。
在一些方面，治疗方法可包括因预防或治疗本文公开的疾病或病症(例如，JAK介导的疾病)的需要，单次给药、多次给药和重复给药一种或多种本文公开的化合物。在一些方面，治疗方法可包括在治疗前、治疗期间或治疗后评估受试者的疾病水平。在一些方面，治疗可以持续直到检测到受试者的疾病水平降低。
如本文所用，术语“受试者”是指任何动物。在一些情况下，受试者是哺乳动物。在一些情况下，本文使用的术语“受试者”是指人(例如，男人、女人或儿童)。
如本文所用，术语“给予”、“施用”或“给药”是指植入、摄取、注射、吸入或以其他方式吸收化合物或组合物，无论其形式如何。例如，本文公开的方法包括施用有效量的化合物或组合物以实现所需或规定的效果。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗了”或“治疗法”是指部分或完全减轻、抑制、改善或缓解受试者所患的疾病或病症。这意味着疾病或病症(例如，癌症)的一种或多种症状得到改善或以其他方式有益地改变的任何方式。如本文所用，特定病症(例如，癌症)的症状的改善是指可归因于或与本发明的杂双功能化合物、组合物和方法的治疗相关的任何减轻，无论是永久性的还是暂时的、持久的或短暂的。在一些实施方式中，治疗可以促进或导致，例如，相对于治疗前肿瘤细胞的数量，(如在受试者中)肿瘤细胞的数量减少；相对于治疗前肿瘤细胞的活力，(如在受试者中)肿瘤细胞的活力(如平均/均值活力)降低；肿瘤细胞生长速度降低；局部或远处肿瘤转移率降低；与治疗前受试者的症状相比，与一种或多种肿瘤相关的一种或多种症状的减轻。
如本文所用，术语“预防”、“预防了”和“预防法”应指受试者中疾病发生的减少或患疾病或其相关症状的风险的降低。预防可以是完全的，例如，受试者中完全没有疾病或病理细胞。预防也可以是部分的，这样使得受试者中疾病或病理细胞的发生少于、出现晚于或发展慢于没有本发明的情况发生的。在某些实施方式中，受试者患有一种或多种JAK介导的疾病的风险升高。可用杂双功能化合物治疗的示例性JAK介导的疾病包括：例如，癌症(例如，脑癌、胃癌、胃肠道癌、肝癌、胆道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、腺癌、膀胱癌、肾癌、肌肉癌、骨癌，以及造血系统癌症如骨髓增生性肿瘤，包括原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病、全身性肥大细胞疾病、嗜酸性粒细胞增多综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、骨髓瘤，以及其他血液系统恶性肿瘤，特别是涉及其他激活JAK通路的炎症、突变或畸变的癌症)；炎性(例如，强直性脊柱炎、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎和再灌注损伤，它们为与炎症性缺血事件(如中风或心脏骤停)相关的疾病)；自身免疫性疾病(例如，多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、重症肌无力、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、IgA肾病、自身免疫性甲状腺疾病、斑秃和大疱性类天疱疮)；皮肤病(例如，特应性皮炎、瘙痒、斑秃、银屑病、皮疹、皮肤刺激、皮肤过敏、慢性粘膜皮肤念珠菌病、皮肌炎、多形性红斑、掌跖脓疱病、白癜风、结节性多动脉炎和STING相关的血管病)；病毒性感染(例如，病毒感染和随之而来的并发症，如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类T淋巴细胞病毒(HTLV1)、爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和人类乳头瘤病毒(HPV)的感染)；干眼疾病(例如，干眼症(DES)和干燥性角结膜炎(KCS))；骨重塑障碍(如骨质疏松症和骨关节炎)；器官移植相关的免疫并发症(例如，移植物抗宿主病)。
任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物联用、疾病、病症或症状的严重程度和病程、患者患疾病、病症或症状的倾向，以及治疗医师的判断。
有效量可以以一次或多次给药、一次或多次应用或一次或多次剂量给药。治疗化合物的治疗有效量(即有效剂量)取决于所选择的治疗化合物。此外，用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗受试者可包括单次治疗或一系列治疗。例如，有效量可以给药至少一次。组合物可以每天给药一次或多次至每周一次或多次；包括每隔一天一次。技术人员将理解，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时间，包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康状况或年龄，以及存在的其他疾病。
给药后，可以评估受试者以检测、评估或确定他们的疾病水平。在一些情况下，治疗可以持续直到检测到受试者的疾病水平的变化(如降低)。在患者状况改善后(例如，受试者的疾病水平发生变化(例如，降低))，如有必要，可以施用维持剂量的本文公开的化合物或组合物。随后，可以将给药的剂量或频率或两者降低(例如，作为症状的函数)至保持改善状况的水平。然而，一旦任何疾病症状复发，患者可能需要长期间歇性治疗。
本公开还通过以下实施例进行描述和证明。然而，在说明书中任何地方使用这些和其他示例仅是说明性的，决不限制本发明或任何示例性术语的范围和含义。同样，本发明不限于本文所述的任何特定优选实施例或方面。事实上，在阅读本说明书后，许多修改和变化将对本领域技术人员是显而易见的，并且可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下做出这样的变化。因此，本发明仅受所附权利要求的条款以及那些权利要求所赋予的等价形式的全部范围的限制。
实施例
实施例1：4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头1)
Figure BDA0003288151640000951
在微波反应器内，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.66g,6.0mmol)、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g,6.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.32g,18mmmol)的DMF(12mL)溶液加热至85℃，经50min。合并三批次并用EtOAc(200mL)稀释。将反应用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得的残余物通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc＝1:1)，得到(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,收率16％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z＝317.1[M-100+H]+.将(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,4.5mmol)的DCM(10mL)和TFA(5mL)溶液在室温下搅拌2h。将反应浓缩并用EtOAc研磨。过滤固体沉淀，用MTBE洗涤固体，干燥，得到4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，为黄色固体(连接头1)(1.3g,收率98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.85(s,3H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(t,J＝6.4Hz,1H),5.07(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.58(q,J＝6.4Hz,2H),3.00(s,2H),2.94–2.85(m,1H),2.62–2.50(m,2H),2.05–2.00(m,1H).MS(ESI)m/z＝317.1[M+H]+.
实施例2：4-((3-氨基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头2)
Figure BDA0003288151640000952
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头2。(1.2g,收率：89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.74(s,3H),7.62–7.58(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.78–6.75(m,1H),5.08–5.04(m,1H),3.43–3.36(m,2H),2.90–2.86(m,3H),2.62–2.51(m,2H),2.08–2.01(m,1H),1.86–1.80(m,2H).MS(ESI)m/z＝331.1[M+H]+.
实施例3：4-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头3)
Figure BDA0003288151640000953
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头3。(1.4g,收率：93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.84(s,3H),7.62–7.57(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝6.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.08–5.04(m,1H),3.34(s,2H),2.90–2.83(m,3H),2.62–2.51(m,2H),2.06–2.01(m,1H),1.65–1.60(m,4H).MS(ESI)m/z＝345.1[M+H]+.
实施例4：4-((5-氨基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头4)
Figure BDA0003288151640000961
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头4。(2.3g,收率：85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.72(s,3H),7.61–7.57(m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.56–6.53(m,1H),5.07–5.03(m,1H),3.32–3.28(m,2H),2.90–2.78(m,3H),2.62–2.51(m,2H),2.05–1.90(m,1H),1.62–1.54(m,4H),1.41–1.37(m,2H).MS(ESI)m/z＝359.1[M+H]+.
实施例5：4-((6-氨基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头5)
Figure BDA0003288151640000962
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头5。(1.8g,收率：67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.76(s,3H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(t,J＝6.0Hz,1H),5.07–5.03(m,1H),3.37–3.27(m,2H),2.88–2.78(m,3H),2.61–2.50(m,2H),2.04–2.01(m,1H),1.57–1.52(m,4H),1.40–1.30(m,4H).MS(ESI)m/z＝373.1[M+H]+.
实施例6：4-((7-氨基庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头6)
Figure BDA0003288151640000963
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头6。(2.0g,收率：94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(br,1H),7.94–7.56(m,4H),7.10–7.02(m,2H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),5.07–5.02(m,1H),3.32–3.27(m,2H),2.88–2.77(m,1H),2.75–2.61(m,2H),2.60–2.50(m,2H),2.04–2.02(m,1H),1.59–1.50(m,4H),1.35–1.30(m,6H).MS(ESI)m/z＝387.2[M+H]+.
实施例7：4-((8-氨基辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头7)
Figure BDA0003288151640000964
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头7。(1.1g,收率：61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.69–7.56(m,4H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),5.07–5.03(m,1H),3.34–3.26(m,2H),2.89–2.85(m,1H),2.76(s,2H),2.61–2.56(m,2H),2.04–2.00(m,1H),1.59–1.49(m,4H),1.35–1.27(m,8H).MS(ESI)m/z＝401.2[M+H]+.
实施例8：4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头8)
Figure BDA0003288151640000971
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头8。(2.0g,收率：94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),7.88(s,3H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝5.6Hz,1H),5.05(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.67–3.62(m,4H),3.54–3.50(m,2H),3.00(s,2H),2.90–2.85(m,1H),2.62–2.50(m,2H),2.03(t,J＝7.6Hz,1H).MS(ESI)m/z＝361.1[M+H]+.
实施例9：4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头9)
Figure BDA0003288151640000972
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头9。(1.1g,收率：82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.84(s,3H),7.62–7.58(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.62–6.59(m,1H),5.08–5.04(m,1H),3.65–3.59(m,8H),3.50–3.46(m,2H),2.97–2.86(m,3H),2.62–2.51(m,2H),2.05–1.99(m,1H).MS(ESI)m/z＝405.2[M+H]+.
实施例10：4-((2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头10)
Figure BDA0003288151640000973
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头10。(1.3g,收率：70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.83(s,3H),7.61–7.57(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.62–6.59(m,1H),5.08–5.04(m,1H),3.64–3.45(m,14H),2.97–2.86(m,3H),2.62–2.51(m,2H),2.08–2.01(m,1H).MS(ESI)m/z＝449.2[M+H]+.
实施例11：4-((14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头11)
Figure BDA0003288151640000981
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头11。(1.2g,收率：89％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.84(s,3H),7.61–7.57(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.61(s,1H),5.08–5.04(m,1H),3.64–3.47(m,18H),2.99–2.86(m,3H),2.62–2.51(m,2H),2.08–2.01(m,1H).MS(ESI)m/z＝493.2[M+H]+.
实施例12：4-((17-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头12)
Figure BDA0003288151640000982
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头12。(1.2g,收率：86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.82(s,3H),7.61–7.57(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.61–6.59(m,1H),5.08–5.03(m,1H),3.64–3.47(m,22H),3.00–2.86(m,3H),2.62–2.51(m,2H),2.05–2.02(m,1H).MS(ESI)m/z＝537.2[M+H]+.
实施例13：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酸(连接头13)
Figure BDA0003288151640000983
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头13。(840mg,收率：98％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.99–6.88(m,3H),5.04(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.73(s,2H),2.93–2.83(m,1H),2.61–2.50(m,2H),2.02(t,J＝5.6Hz,1H).MS(ESI)m/z＝330.1[M-H]-.
实施例14：3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酸(连接头14)
Figure BDA0003288151640000991
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头14。(1.42g,收率：88％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(br,1H),11.08(s,1H),7.58(dd,J＝7.2,8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(s,1H),5.05(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),2.92–2.83(m,1H),2.61–2.50(m,4H),2.05–2.00(m,1H).MS(ESI)m/z＝346.1[M+H]+.
实施例15：4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸(连接头15)
Figure BDA0003288151640000992
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头15。(1.27g,收率：53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(br,1H),11.08(s,1H),7.58(dd,J＝7.2,8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),3.33(q,J＝6.8Hz,2H),2.93–2.83(m,1H),2.61–2.50(m,2H),2.31(t,J＝6.8Hz,2H),2.07–2.00(m,1H),1.83–1.75(m,2H).MS(ESI)m/z＝360.1[M+H]+.
实施例16：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(连接头16)
Figure BDA0003288151640000993
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头16。(1.4g,收率：85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(br,1H),11.08(s,1H),7.58(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(t,J＝5.6Hz,1H),5.07–5.03(m,1H),3.32–3.02(m,2H),2.93–2.84(m,1H),2.61–2.54(m,2H),2.28–2.25(m,2H),2.05–2.01(m,1H),1.60–1.51(m,4H).MS(ESI)m/z＝374.1[M+H]+.
实施例17：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(连接头17)
Figure BDA0003288151640000994
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头17。(1.43g,收率：91％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),11.08(s,1H),7.57(dd,J＝7.2,8.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),3.30(q,J＝6.8Hz,2H),2.93–2.83(m,1H),2.61–2.50(m,2H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.07–2.00(m,1H),1.61–1.50(m,4H),1.39–1.33(m,2H).MS(ESI)m/z＝388.1[M+H]+.
实施例18：7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸(连接头18)
Figure BDA0003288151640001001
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头18。(2.3g,收率：86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(br,1H),11.08(s,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.52(t,J＝5.6Hz,1H),5.05(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),3.30(q,J＝6.4Hz,2H),2.93–2.83(m,1H),2.61–2.50(m,2H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.07–2.00(m,1H),1.58–1.48(m,4H),1.34–1.31(m,4H).MS(ESI)m/z＝402.1[M+H]+.
实施例19：8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酸(连接头19)
Figure BDA0003288151640001002
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头19。(1.14g,收率：77％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),11.08(s,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.52(t,J＝5.6Hz,1H),5.05(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),3.31–3.26(m,2H),2.93–2.83(m,1H),2.61–2.50(m,2H),2.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.05–2.00(m,1H),1.58–1.47(m,4H),1.35–1.25(s,6H).MS(ESI)m/z＝416.1[M+H]+.
实施例20：3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酸(连接头20)
Figure BDA0003288151640001003
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头20。(3.5g,收率：80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),11.08(s,1H),7.58(dd,J＝7.2Hz,8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.58(t,J＝5.6Hz 1H),5.05(dd,J＝6.4Hz,12.8Hz,1H),3.67–3.58(m,4H),3.47–3.43(m,2H),2.93–2.84(m,1H),2.61–2.45(m,4H),2.07–2.01(m,1H).MS(ESI)m/z＝390.1[M+H]+.
实施例21：3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸(连接头21)
Figure BDA0003288151640001004
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头21。(2.0g,收率：58％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),11.08(s,1H),7.58(dd,J＝7.2Hz,8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝6.8Hz,1H),6.60(t,J＝6.0Hz 1H),5.05(dd,J＝5.2Hz,12.4Hz,1H),3.63–3.44(m,10H),2.88–2.85(m,1H),2.61–2.49(m,2H),2.44–2.41(m,2H),2.04–2.01(m,1H).MS(ESI)m/z＝434.1[M+H]+.
实施例22：3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(连接头22)
Figure BDA0003288151640001011
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头22。(3.2g,收率：93％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.08(s,1H),7.58(dd,J＝7.2Hz,8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝6.8Hz,1H),6.60(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝5.2Hz,12.8Hz,1H),3.63–3.45(m,14H),2.88–2.85(m,1H),2.61–2.49(m,2H),2.44–2.40(m,2H),2.04–2.01(m,1H).MS(ESI)m/z＝478.2[M+H]+.
实施例23：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)3,6,9,12-四氧杂十五-15-酸(连接头23)
Figure BDA0003288151640001012
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头23。(2.3g,收率：59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.08(s,1H),7.58(dd,J＝7.2Hz,8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝5.2Hz,12.8Hz,1H),3.63–3.48(m,18H),2.898–2.85(m,1H),2.61–2.49(m,2H),2.44–2.41(m,2H),2.04–2.01(m,1H).MS(ESI)m/z＝522.2[M+H]+.
实施例24：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八-18-酸(连接头24)
Figure BDA0003288151640001013
按照实施例1所述的连接头1的相同步骤合成连接头24。(2.4g,收率：66％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝7.2,8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(t,J＝5.6Hz,1H),5.05(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),3.64–3.46(m,22H),2.93–2.83(m,1H),2.61–2.50(m,2H),2.44–2.40(m,2H),2.02(t,J＝6.4Hz,1H).MS(ESI)m/z＝566.2[M+H]+.
实施例25：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头25)
Figure BDA0003288151640001021
步骤1：0℃下，向(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(2.00g,4.67mmol)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(900mg,5.14mmol)和三乙胺(TEA)(3.2mL,23.35mmol)的DCM/DMF(225mL/11mL)溶液中加入EDCI(1.07g,5.60mmol)、HOBt(756mg,5.60mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，之后将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。浓缩合并的有机层，并将所得残余物通过硅胶柱上的色谱纯化(DCM/MeOH＝20/1,v/v)，得到所需产物(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,收率:55％)。MS(ESI)m/z＝588.2[M+H]+.
步骤2：向(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g,2.56mmol)的乙酸乙酯(EtOAc)(30mL)溶液中加入HCl/EtOAc(100mL,4M)。将混合物室温搅拌3小时并过滤得到所需产物，将其溶解于水(100mL)中并冻干，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(连接头25)(1.07g,收率:80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.72(s,1H),8.56(d,J＝9.2Hz,1H),8.26(s,3H),7.38–7.47(m,4H),4.61(d,J＝9.2Hz,1H),4.36–4.47(m,3H),4.20–4.25(m,1H),3.60–3.70(m,4H),2.46(s,3H),2.10–2.05(m,1H),1.97–1.89(m,1H),0.95(s,9H).MS(ESI)m/z＝488.3[M+H]+.
实施例26：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-氨基丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头26)
Figure BDA0003288151640001022
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头26。(1.38g,收率：88％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.68(s,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(s,3H),7.49–7.39(m,4H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.47–4.35(m,3H),4.24–4.19(m,1H),3.69–3.60(m,2H),2.94–2.93(m,2H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,3H),2.06–2.01(m,1H),1.92–1.85(m,1H),0.95(s,9H).MS(ESI)m/z＝502.3[M+H]+.
实施例27：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-氨基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头27)
Figure BDA0003288151640001023
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头27。(1.38g,收率：88％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.74(t,J＝6.0,1H),8.25(s,3H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.49–7.41(m,4H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.51–4.35(m,3H),4.29–4.24(m,1H),3.71–3.65(m,2H),2.79–2.77(m,2H),2.52(s,3H),2.45–2.27(m,2H),2.12–2.07(m,1H),1.94–1.80(m,3H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝516.0[M+H]+.
实施例28：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-氨基戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头28)
Figure BDA0003288151640001031
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头28。(1.50g,收率：79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.73(t,J＝11.6Hz,1H),8.20(s,3H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.43–7.50(m,4H),4.55(d,J＝9.2Hz,1H),4.38–4.50(m,3H),4.23–4.29(m,1H),3.64–3.71(m,2H),2.74–2.78(m,2H),2.51(s,3H),2.30–2.35(m,1H),2.18–2.23(m,1H),2.07–2.12(m,1H),1.88–1.95(m,1H),1.58(d,J＝4.4Hz,4H),0.96(s,9H).MS(ESI)m/z＝530.1[M+H]+.
实施例29：(2S,4R)-1-((S)-2-(6-氨基己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头29)
Figure BDA0003288151640001032
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头29。(2.70g,收率：98％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.69(t,J＝6.4Hz,1H),8.12(brs,3H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(dd,J＝13.6,8.4Hz,4H),4.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.48–4.39(m,2H),4.36(brs,1H),4.28–4.19(m,1H),3.72–3.60(m,2H),2.79–2.67(m,2H),2.49(s,3H),2.31–2.21(m,1H),2.20–2.12(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.62–1.54(m,2H),1.53–1.44(m,2H),1.34–1.22(m,2H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝544.3[M+H]+.
实施例30：(2S,4R)-1-((S)-2-(7-氨基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头30)
Figure BDA0003288151640001041
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头30。(2.13g,收率：86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.70(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(brs,3H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(dd,J＝12.8,8.4Hz,4H),4.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.49–4.40(m,2H),4.36(brs,1H),4.29–4.20(m,1H),3.71–3.61(m,2H),2.78–2.67(m,2H),2.50(s,3H),2.31–2.22(m,1H),2.21–2.13(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.60–1.44(m,4H),1.35–1.18(m,4H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝558.3[M+H]+.
实施例31：(2S,4R)-1-((S)-2-(8-氨基辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头31)
Figure BDA0003288151640001042
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头31。(1.81g,收率：72％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.69(t,J＝6.0Hz,1H),8.11(brs,3H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(dd,J＝14.0,8.4Hz,4H),4.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.48–4.39(m,2H),4.36(brs,1H),4.27–4.20(m,1H),3.71–3.60(m,2H),2.78–2.68(m,2H),2.49(s,3H),2.31–2.22(m,1H),2.18–2.11(m,1H),2.09–2.01(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.58–1.44(m,4H),1.32–1.19(m,6H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝572.3[M+H]+.
实施例32：(2S,4R)-1-((S)-2-(9-氨基壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头32)
Figure BDA0003288151640001051
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头32。(2.32g,收率：89％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.67(t,J＝6.4Hz,1H),8.10(brs,3H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(dd,J＝14.0,8.8Hz,4H),4.55(d,J＝9.2Hz,1H),4.48–4.39(m,2H),4.35(brs,1H),4.28–4.19(m,1H),3.71–3.60(m,2H),2.77–2.67(m,2H),2.48(s,3H),2.31–2.22(m,1H),2.17–2.10(m,1H),2.09–2.01(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.60–1.40(m,4H),1.33–1.19(m,8H),0.94(s,9H).m/z＝586.3[M+H]+.
实施例33：(2S,4R)-1-((S)-2-(10-氨基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头33)
Figure BDA0003288151640001052
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头33。(2.29g,收率：90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.67(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(brs,3H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(dd,J＝13.6,8.8Hz,4H),4.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.48–4.39(m,2H),4.36(brs,1H),4.29–4.20(m,1H),3.71–3.60(m,2H),2.78–2.67(m,2H),2.49(s,3H),2.32–2.22(m,1H),2.17–2.11(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.62–1.40(m,4H),1.34–1.16(m,10H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝600.4[M+H]+.
实施例34：(2S,4R)-1-((S)-2-(11-氨基十一烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头34)
Figure BDA0003288151640001053
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头34。(1.10g,收率：44％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.61(t,J＝6.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝17.6,8.0Hz,4H),4.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.49–4.40(m,2H),4.36(brs,1H),4.26–4.17(m,1H),3.70–3.64(m,2H),2.59–2.52(m,2H),2.45(s,3H),2.31–2.22(m,1H),2.16–2.08(m,1H),2.06–1.99(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.56–1.42(m,2H),1.39–1.30(m,2H),1.28–1.19(m,12H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝614.4[M+H]+.
实施例35：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-氨基乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头35)
Figure BDA0003288151640001061
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头35。(1.35g,2.38mmol,收率：79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.70(t,J＝6.0Hz,1H),8.35–8.14(m,3H),7.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.47–7.38(m,4H),4.61(d,J＝9.6Hz,1H),4.49–4.34(m,3H),4.30–4.21(m,1H),4.09–3.99(m,2H),3.75–3.58(m,4H),3.06–2.94(m,2H),2.48(s,3H),2.13–2.03(m,1H),1.95–1.85(m,1H),0.95(s,9H).MS(ESI)m/z＝532.0[M+H]+.
实施例36：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-氨基乙氧基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头36)
Figure BDA0003288151640001062
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头36。(1.32g,2.01mmol,收率：65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),8.03(d,J＝8Hz,1H),7.85(s,3H),7.43–7.37(m,4H),4.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.46–4.31(m,3H),4.26–4.20(m,1H),3.69–3.55(m,6H),3.99–2.95(m,2H),2.60–2.56(m,1H),2.46–2.42(m,4H),2.05–2.03(m,1H),1.93–1.92(m,1H),0.95(s,9H).MS(ESI)m/z＝546.0[M+H]+.
实施例37：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头37)
Figure BDA0003288151640001071
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头37。(1.2g,收率：94％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.78(t,J＝6.0Hz,1H),8.18(s,3H),7.59–7.37(m,5H),4.58(d,J＝9.6Hz,1H),4.49(t,J＝8.2Hz,1H),4.42–4.26(m,3H),4.09–3.95(m,2H),3.72–3.55(m,8H),2.99–2.92(m,2H),2.49(s,3H),2.15–2.04(m,1H),1.95–1.85(m,1H),0.95(s,9H).MS(ESI)m/z＝576.1[M+H]+.
实施例38：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-氨基乙氧基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头38)
Figure BDA0003288151640001072
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头38。(1.34g,1.94mmol,收率：65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.58(t,J＝6.0Hz,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),7.82(s,3H),7.42–7.30(m,4H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.60–4.37(m,3H),4.25–4.31(m,1H),3.70–3.50(m,10H),3.00–2.96(m,2H),2.57–2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.41–2.38(m,1H),2.06–2.04(m,1H),1.95–1.93(m,1H),0.95(s,9H).MS(ESI)m/z＝590.1[M+H]+.
实施例39：(2S,4R)-1-((S)-14-氨基-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头39)
Figure BDA0003288151640001073
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头39。(1.53g,收率：77％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.59(t,J＝6.0Hz,1H),7.81(s,3H),7.48–7.41(m,5H),4.58(d,J＝9.6Hz,1H),4.47–4.26(m,4H),3.99(s,2H),3.70–3.58(m,12H),3.0–2.96(m,2H),2.46(s,3H),2.11–2.06(m,1H),1.95–1.88(m,1H),0.96(s,9H).MS(ESI)m/z＝621.1[M+H]+.
实施例40：(2S,4R)-1-((S)-1-氨基-14-(叔丁基)-12-氧代-3,6,9-三氧杂-13-氮杂十五-15-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头40)
Figure BDA0003288151640001081
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头40。(1.52g,收率：64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(s,3H),7.44–7.38(m,4H),4.58–4.55(m,1H),4.45–4.36(m,3H),4.25–4.21(m,1H),3.70–3.48(m,14H),3.00–2.97(m,2H),2.59–2.52(m,1H),2.46(s,3H),2.39–2.34(m,1H),2.08–2.03(m,1H),1.95–1.88(m,1H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝633.8[M+H]+.
实施例41：(2S,4R)-1-((S)-1-氨基-17-(叔丁基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂-16-氮杂十八-18-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头41)
Figure BDA0003288151640001082
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头41。(1.12g,收率：52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.58(t,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.44–7.38(m,4H),4.56(d,J＝9.2Hz,1H),4.47–4.41(m,2H),4.38–4.34(m,1H),4.26–4.19(m,1H),3.70–3.55(m,5H),3.53–3.45(m,14H),3.35(t,J＝5.6Hz,2H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.58–2.50(m,1H),2.45(s,3H),2.40–2.35(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.94–1.91(m,1H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝678.1[M+H]+.
实施例42：(2S,4R)-1-((S)-1-氨基-20-(叔丁基)-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-19-氮杂二十-21-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(连接头42)
Figure BDA0003288151640001083
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头42。(1.1g,收率：42％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.67(t,J＝16Hz,1H),8.14(br,3H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.39–7.48(m,4H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.39–4.46(m,2H),4.36–4.34(m,1H),4.20–4.25(m,1H),3.45–3.68(m,22H),2.91–2.95(m,2H),2.52–2.58(m,1H),2.47(s,3H),2.32–2.39(m,1H),2.03–2.08(m,1H),1.85–1.92(m,1H),0.92(s,9H).MS(ESI)m/z＝722.4[M+H]+.
实施例43：4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(连接头43)
Figure BDA0003288151640001091
将(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(1.0g,2.3mmol)和琥珀酸酐(465mg,4.65mmol)的吡啶(5mL)混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。所得残余物通过快速色谱法(反相，MeCN/H2O)纯化，得到标题化合物连接头43(1.05g，收率：86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),8.99(s,1H),8.58(t,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),5.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.46–4.40(m,2H),4.34(s,1H),4.21(dd,J＝16.0,5.2Hz,1H),3.69–3.60(m,2H),2.45(s,3H),2.44–2.33(m,4H),2.06–2.01(m,1H),1.93–1.87(m,1H),0.93(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.83,171.92,170.86,169.56,151.41,147.70,139.48,131.15,129.63,128.62,127.41,68.87,58.70,56.44,56.34,41.65,37.91,35.35,29.74,29.25,26.35,15.92.MS(ESI)m/z＝531.2[M+H]+.
实施例44：5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酸(连接头44)
Figure BDA0003288151640001092
按照实施例43所述的连接头43的相同步骤合成连接头44。(1.5g,收率：79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.59(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.44–7.37(m,4H),5.16(brs,1H),4.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.47–4.42(m,2H),4.36(s,1H),4.21(dd,J＝16.0,5.2Hz,1H),3.7–3.64(m,2H),2.45(s,3H),2.31–2.14(m,4H),2.07–2.02(m,1H),1.94–1.81(m,1H),1.74–1.68(m,2H),0.94(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ174.18,171.94,171.63,169.66,151.41,147.70,139.46,131.15,129.61,128.62,127.41,68.86,58.69,56.38,41.65,37.91,35.16,34.03,33.10,26.35,20.89,15.92.MS(ESI)m/z＝543.2[M+H]+.
实施例45：6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己酸(连接头45)
Figure BDA0003288151640001101
按照实施例25所述的连接头25的相同步骤合成连接头45。(1.198g,收率：74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.75(s,1H),7.32–7.27(m,5H),4.64–4.57(m,3H),4.56–4.50(m,1H),4.28–4.25(m,1H),4.02–3.99(m,1H),3.71–3.68(m,1H),2.47(s,3H),2.24–2.18(m,6H),1.59–1.48(m,4H),0.96(s,9H).MS(ESI)m/z＝559.3[M+H]+.
实施例46：7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸(连接头46)
Figure BDA0003288151640001102
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头46。(1.099g,收率：50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.56–7.55(m,1H),7.34–7.30(m,5H),4.68–4.59(m,3H),4.59–4.51(m,1H),4.25(dd,J＝4.8Hz,15.2Hz,1H),4.06–4.03(m,1H),3.70–3.68(m,1H),2.46(s,3H),2.31–2.11(m,6H),1.55–1.51(m,4H),1.29–1.24(m,2H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝573.1[M+H]+.
实施例47：8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸(连接头47)
Figure BDA0003288151640001103
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头47。(1.08g,收率：60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.55(t,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.44–7.38(m,4H),4.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.52–4.41(m,2H),4.36(s,1H),4.25–4.21(m,1H),3.67–3.66(m,2H),2.45(s,3H),2.30–1.91(m,6H),1.49–1.47(m,4H),1.26–1.24(m,4H),0.92(s,9H).MS(ESI)m/z＝587.3[M+H]+.
实施例48：9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酸(连接头48)
Figure BDA0003288151640001111
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头48。(1.155g,收率：56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.55(s,1H),7.33–7.27(m,4H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),4.68–4.52(m,4H),4.31–4.27(m,1H),4.08–4.05(m,1H),3.69–3.67(m,1H),2.48(s,3H),2.33–2.11(m,6H),1.60–1.47(m,4H),1.29–1.20(m,6H),0.96(s,9H).MS(ESI)m/z＝601.1[M+H]+.
实施例49：10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酸(连接头49)
Figure BDA0003288151640001112
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头49。(1.1g,收率：35.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.58(t,J＝6.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),4.54(d,J＝9.2Hz,1H),4.47–4.41(m,2H),4.35(s,1H),4.21(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),3.69–3.63(m,2H),2.45(s,3H),2.29–2.09(m,4H),2.03–2.01(m,1H),1.94–1.88(m,1H),1.47(m,4H),1.24(b,8H),0.94(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.07,171.92,169.69,151.41,147.70,139.48,131.14,129.62,128.61,127.40,68.84,58.67,56.32,56.26,41.64,37.93,35.18,34.85,28.62,26.36,25.39,15.93.MS(ESI)m/z＝615.3[M+H]+.
实施例50：11-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代十一烷酸(连接头50)
Figure BDA0003288151640001113
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头50。(1.1g,收率：50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.58(t,J＝6.0Hz,1H),7.85(t,J＝9.2Hz,1H),7.37–7.43(m,4H),4.56–4.19(m,5H),3.70–3.60(m,2H),2.45(s,3H),2.27–1.90(m,6H),1.49–1.45(m,4H),1.23(m,10H),0.93(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ174.59,172.07,171.92,169.69,151.42,147.70,139.49,131.14,129.62,128.61,127.41,68.84,58.67,56.32,56.25,41.64,37.93,35.19,34.85,33.80,28.82,28.70,28.68,28.62,28.55,26.37,25.42,24.55,15.93.MS(ESI)m/z＝629.4[M+H]+.
实施例51：3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)丙酸(连接头51)
Figure BDA0003288151640001121
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头51。(1.1g,收率：42％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.55(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),4.55–4.53(m,1H),4.45–4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.24–4.19(m,1H),3.68–3.52(m,6H),2.54–2.56(m,1H),2.45–2.37(m,5H),2.34–2.30(m,1H),2.05–2.00(m,1H),1.93–1.86(m,1H),0.93(s,9H).MS(ESI)m/z＝575[M+H]+.
实施例52：2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙酸(连接头52)
Figure BDA0003288151640001122
按照实施例43所述的连接头43的相同步骤合成连接头52。(1.2g,收率：63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(br s,1H),8.98(s,1H),8.58(t,J＝6.0Hz,1H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.45–7.35(m,4H),5.14(br,1H),4.58–4.55(m,1H),4.46–4.36(m,3H),4.28–4.26(m,1H),4.14(s,2H),4.04(s,2H),3.69–3.60(m,2H),2.44(s,3H),2.08–2.03(m,1H),1.93–1.87(m,1H),0.95(s,9H).MS(ESI)m/z＝547[M+H]+.
实施例53：3-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸(连接头53)
Figure BDA0003288151640001131
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头53。(1.4g,收率41％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),4.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.46–4.41(m,2H),4.35(s,1H),4.29–4.20(m,1H),3.70–3.57(m,7H),3.50–3.45(m,5H),2.57–2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.43–2.41(m,1H),2.37–2.32(m,1H),2.09–2.01(m,1H),1.94–1.87(m,1H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝619.3[M+H]+.
实施例54：2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酸(连接头54)
Figure BDA0003288151640001132
按照实施例53所述的连接头53的相同步骤合成连接头54。(1.126g,收率30％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.60(t,J＝6.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(s,4H),4.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.47–4.36(m,3H),4.28–4.23(m,1H),4.05–3.93(m,4H),3.69–3.61(m,6H),2.45(s,3H),2.08–2.03(m,1H),1.94–1.87(m,1H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝591.2[M+H]+.
实施例55：(S)-15-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-16,16-二甲基-13-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十七烷酸(连接头55)
Figure BDA0003288151640001133
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头55。(1.7g,收率37％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.6Hz,1H),7.44–7.38(m,4H),4.56(d,J＝9.2Hz,1H),4.47–4.42(m,2H),4.36(s,1H),4.25–4.20(m,1H),3.70–3.55(m,6H),3.50–3.46(m,8H),2.58–2.51(m,3H),2.45–2.42(m,5H),2.40–2.33(m,1H),2.07–2.02(m,1H),1.94–1.88(m,1H),0.94(s,9H).LCMS(ESI)m/z＝661.0[M-H]-.
实施例56：(S)-13-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷酸(连接头56)
Figure BDA0003288151640001141
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头56。(1.21g,收率42％).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.80–7.71(m,11H),7.41–7.33(m,5H),4.71–7.65(m,1H),4.61–4.50(m,3H),4.37–4.33(m,1H),4.07–3.94(m,5H),3.77–3.58(m,10H),2.51(s,3H),2.38–2.30(m,1H),2.24–2.19(m,1H),0.98(s,9H).LCMS(ESI)m/z＝635.0[M+H]+.
实施例57：(S)-18-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-19,19-二甲基-16-氧代-4,7,10,13-四氧杂-17-氮杂二十烷酸(连接头57)
Figure BDA0003288151640001142
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头57。(1.6g,收率43％).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.55–7.52(m,1H),7.47–7.45(m,1H),7.36(s,4H),4.70–4.66(m,1H),4.62–4.57(m,2H),4.50(s,1H),4.34–4.29(m,1H),4.12–4.09(m,1H),3.75–3.48(m,18H),2.56–2.47(m,7H),2.40–2.33(m,1H),2.23–2.18(m,1H),0.96(s,9H).MS(ESI)m/z＝707.1[M+H]+.
实施例58：(S)-21-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-22,22-二甲基-19-氧代-4,7,10,13,16-五氧杂-20-氮杂二十三酸(连接头58)
Figure BDA0003288151640001143
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头58。(1.2g,收率：23％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.6Hz,1H),7.43–7.31(m,4H),4.56–4.53(m,1H),4.45–4.35(m,3H),4.24–4.19(m,1H),3.69–3.55(m,6H),3.49–3.47(m,16H),2.57–2.53(m,1H),2.45(s,3H),2.39–2.32(m,3H),2.06–2.01(m,1H),1.93–1.86(m,1H),0.95(s,9H).MS(ESI)m/z＝751[M+H]+.
实施例59：(S)-19-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-20,20-二甲基-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-18-氮杂二十一酸(连接头59)
Figure BDA0003288151640001151
按照实施例45所述的连接头45的相同步骤合成连接头59。(1.3g,收率：39％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.69(t,J＝6.0Hz,1H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),4.57–4.55(m,1H),4.47–4.34(m,3H),4.27–4.22(m,1H),3.97(s,2H),3.68–3.65(m,2H),3.61–3.48(m,18H),2.45(s,3H),2.09–2.04(m,1H),1.92–1.86(m,1H),0.94(s,9H).MS(ESI)m/z＝723[M+H]+.
实施例60：5-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头60)
Figure BDA0003288151640001152
将5-氟异苯并呋喃-1,3-二酮(87g,524mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮(85.7g,524mmol)和NaOAc(85.9g,1050mmol)的醋酸(500mL)的混合物在130℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物浓缩。将所得残余物倒入冰水中，过滤。滤饼用水(500mL x 2)、EtOH(500mL x 2)、MeOH(500mL)和DCM(500mL)洗涤，得到固体，将其真空干燥，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(120g,收率：83％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z＝277.1[M+H]+.
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(6.9g,25.0mmol)、(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.6g,27.5mmol)和DIEA(9.7g,75mmol)的NMP(75mL)混合物在130℃下在微波反应器中搅拌50min。冷却至室温后，将混合物倒入至EtOAc(200mL)，并用水(200mL x 2)随后盐水(200mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗产物，其通过硅上色谱法(石油醚/EtOAc＝2:1至1:2)，得到(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,收率:21％)，为黄色油。MS(ESI)m/z＝361.1[M+H]+.
向(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,5.2mmol)的DCM(10mL)溶液一次性加入TFA(5mL)。浓缩后，所得残余物溶解于水(20mL)，用EtOAc(40mL)和MTBE(40mL)洗涤。冻干水相，得到5-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.9g,收率:77％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.01(s,3H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(br,s,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),5.04(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),3.64(t,J＝5.6Hz,4H),3.40(t,J＝5.2Hz,2H),3.01(br,2H),2.89–2.83(m,1H),2.60–2.50(m,2H),2.03–1.97(m,1H).MS(ESI)m/z＝361.1[M+H]+.
实施例61：5-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头61)
Figure BDA0003288151640001161
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头61。(1.4g,收率：71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.94(br,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(dd,J＝5.2Hz,12.8Hz,1H),3.58(br,8H),3.36(s,2H),2.97–2.92(m,2H),2.91–2.83(m,1H),2.60–2.50(m,2H),2.01–1.99(m,1H).MS(ESI)m/z＝405.1[M+H]+.
实施例62：5-((2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头62)
Figure BDA0003288151640001162
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头62。(1.19g,收率：59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.79(br,3H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(br,s,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.03(dd,J＝5.6Hz,12.8Hz,1H),3.61–3.55(m,12H),3.36(t,J＝5.6Hz,2H),2.99–2.94(m,2H),2.88–2.84(m,1H),2.60–2.52(m,2H)2.01–1.98(m,1H).MS(ESI)m/z＝449.1[M+H]+.
实施例63：5-((14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头63)
Figure BDA0003288151640001163
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头63。(1.2g,收率：73％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.79(br,J＝1.6Hz,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(br,s,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.03(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),3.61–3.56(m,16H),3.36(t,J＝5.2Hz,2H),2.99–2.95(m,2H),2.89–2.83(m,1H),2.60–2.53(m,2H)2.01–1.97(m,1H).MS(ESI)m/z＝493.1[M+H]+.
实施例64：5-((17-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头64)
Figure BDA0003288151640001164
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头64。(1.73g,收率：88％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.79(s,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(br,s,1H),7.01(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(dd,J＝5.2Hz,12.8Hz,1H),3.61–3.54(m,20H),3.35(s,2H),2.98(s,2H),2.92–2.83(m,1H),2.61–2.54(m,2H),2.02–1.98(m,1H).MS(ESI)m/z＝537.2[M+H]+.
实施例65：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酸(连接头65)
Figure BDA0003288151640001171
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头65。(1.0g,收率：84％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(br,1H),11.06(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(br,s,1H),6.98(d,J＝1.2Hz,1H),6.89(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.04(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),4.03(s,2H),2.92–2.83(m,1H),2.60–2.52(m,2H),2.03–1.98(m,1H).MS(ESI)m/z＝332.0[M+H]+.
实施例66：3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙酸(连接头66)
Figure BDA0003288151640001172
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头66。(1.24g,收率：60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.02(dd,J＝5.2Hz,12.8Hz,1H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.89–2.83(m,1H),2.60–2.52(m,4H),2.02–1.97(m,1H).MS(ESI)m/z＝346.0[M+H]+.
实施例67：4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁酸(连接头67)
Figure BDA0003288151640001173
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头67。(0.52g,收率：25％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),11.05(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝4.8Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.02(dd,J＝5.6Hz,12.8Hz,1H),3.21–3.16(m,2H),2.91–2.83(m,1H),2.60–2.51(m,2H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.97(m,1H),1.82–1.75(m,2H).MS(ESI)m/z＝360.1[M+H]+.
实施例68：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酸(连接头68)
Figure BDA0003288151640001174
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头68。(0.66g,收率：51％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(br,1H),11.05(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(t,J＝5.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.83(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),5.02(dd,J＝5.6Hz,12.8Hz,1H),3.17–3.16(m,2H),2.92–2.83(m,1H),2.60–2.53(m,2H),2.26–2.25(m,2H),2.01–1.98(m,1H),1.60–1.59(m,4H).MS(ESI)m/z＝374.1[M+H]+.
实施例69：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酸(连接头69)
Figure BDA0003288151640001175
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头69。(1.33g,收率：66％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),11.05(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(t,J＝5.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.83(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),5.03(dd,J＝5.2Hz,12.8Hz,1H),3.17–3.12(m,2H),2.92–2.83(m,1H),2.60–2.53(m,2H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.98(m,1H),1.61–1.51(m,4H),1.41–1.33(m,2H).MS(ESI)m/z＝388.1[M+H]+.
实施例70：7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚酸(连接头70)
Figure BDA0003288151640001181
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头70。(1.06g,收率：39％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),11.04(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(t,J＝5.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.02(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),3.17–3.12(m,2H),2.88–2.83(m,1H),2.60–2.53(m,2H),2.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.97(m,1H),1.58–1.48(m,4H),1.39–1.29(m,4H).MS(ESI)m/z＝402.1[M+H]+.
实施例71：8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)辛酸(连接头71)
Figure BDA0003288151640001182
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头71。(1.66g,收率：51％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),11.05(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(t,J＝5.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.02(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),3.17–3.12(m,2H),2.88–2.83(m,1H),2.60–2.53(m,2H),2.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.02–1.98(m,1H),1.58–1.47(m,4H),1.36–1.29(m,6H).MS(ESI)m/z＝416.1[M+H]+.
实施例72：5-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头72)
Figure BDA0003288151640001183
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头72。(1.74g,收率：80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.10(s,3H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝5.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(dd,J＝5.2Hz,12.8Hz,1H),3.50–3.49(m,2H),3.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.95–2.86(m,1H),2.63–2.57(m,2H),2.05–2.02(m,1H).MS(ESI)m/z＝317.1[M+H]+.
实施例73：5-((3-氨基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头73)
Figure BDA0003288151640001184
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头73。(1.3g,收率：57％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.85(br,3H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(t,J＝5.2Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.04(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),3.29–3.25(m,2H),2.91–2.85(m,3H),2.60–2.53(m,2H),2.02–1.98(m,1H),1.87–1.81(m,2H).MS(ESI)m/z＝331.1[M+H]+.
实施例74：5-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头74)
Figure BDA0003288151640001191
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头74。(2.9g,收率：85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.97(br,3H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,s,1H),6.99(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(dd,J＝5.2Hz,12.8Hz,1H),3.22(s,2H),2.93-2.84(m,3H),2.63–2.53(m,2H),2.04–2.00(m,1H),1.66(s,4H).MS(ESI)m/z＝345.1[M+H]+.
实施例75：5-((5-氨基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头75)
Figure BDA0003288151640001192
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头75。(1.8g,收率：78％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.89(br,3H),7.57(d,J＝6.8Hz,1H),7.17(br,s,1H),6.96(s,1H),6.86(d,J＝6.0Hz,1H),5.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.19-3.15(m,2H),2.89-2.70(m,3H),2.61-2.51(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.62-1.56(m,4H),1.45-1.40(m,2H).MS(ESI)m/z＝359.1[M+H]+.
实施例76：5-((6-氨基己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头76)
Figure BDA0003288151640001193
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头76。(1.8g,收率：62％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.71(br,3H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(t,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.03(dd,J＝5.2Hz,12.8Hz,1H),3.17–3.16(m,2H),2.88–2.77(m,3H),2.60–2.53(m,2H),2.01–1.98(m,1H),1.59–1.51(m,4H),1.37–1.36(m,4H).MS(ESI)m/z＝373.1[M+H]+.
实施例77：5-((7-氨基庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头77)
Figure BDA0003288151640001194
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头77。(1.3g,收率：70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.72(br,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(t,J＝5.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),5.03(dd,J＝5.6Hz,12.8Hz,1H),3.18–3.14(m,2H),2.92–2.76(m,3H),2.60–2.51(m,2H),2.01–1.98(m,1H),1.59–1.51(m,4H),1.36–1.32(m,6H).MS(ESI)m/z＝387.1[M+H]+.
实施例78：5-((8-氨基辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(连接头78)
Figure BDA0003288151640001195
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头78。(1.6g,收率：62％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.73(br,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(br,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),5.03(dd,J＝5.6Hz,12.8Hz,1H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),2.89–2.83(m,1H),2.80–2.75(m,2H),2.60–2.54(m,2H),2.02–1.98(m,1H),1.59–1.51(m,4H),1.37–1.30(m,8H).MS(ESI)m/z＝401.1[M+H]+.
实施例79：3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丙酸(连接头79)
Figure BDA0003288151640001201
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头79。(1.7g,收率：60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(br,1H),11.06(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(br,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.04(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝5.6Hz,2H),3.35(t,J＝5.2Hz,2H),2.93–2.84(m,1H),2.62–2.56(m,2H),2.52–2.47(m,2H),2.03–1.99(m,1H).MS(ESI)m/z＝390.1[M+H]+.
实施例80：3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸(连接头80)
Figure BDA0003288151640001202
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头80。(2.3g,收率：78％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.04(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),3.63–3.59(m,4H),3.57–3.51(m,4H),3.36(t,J＝5.6Hz,2H),2.90–2.84(m,1H),2.61–2.55(m,2H),2.44(t,J＝6.4Hz,2H),2.04–1.99(m,1H).MS(ESI)m/z＝434.1[M+H]+.
实施例81：3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(连接头81)
Figure BDA0003288151640001203
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头81。(1.2g,收率：52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝11.2Hz,1H),7.23(t,J＝6.8Hz,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(dd,J＝2.4Hz,11.2Hz,1H),5.06(dd,J＝7.2Hz,16.8Hz,1H),3.64–3.57(m,8H),3.54–3.48(m,4H),3.40–3.38(m,2H),2.92–2.89(m,1H),2.64–2.54(m,2H),2.42–2.38(m,2H),2.05–2.01(m,1H).MS(ESI)m/z＝478.1[M+H]+.
实施例82：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五-15-酸(连接头82)
Figure BDA0003288151640001211
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头82。(1.3g,收率：55％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(br,1H),11.07(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝5.6Hz,1H),7.01(d,J＝1.2Hz,1H),6.90(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),5.03(dd,J＝5.6Hz,12.8Hz,1H),3.61–3.48(m,18H),2.92–2.83(m,1H),2.60–2.54(m,2H),2.43(t,J＝6.4Hz,2H),2.03–1.98(m,1H).MS(ESI)m/z＝522.1[M+H]+.
实施例83：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八-18-酸(连接头83)
Figure BDA0003288151640001212
按照实施例60所述的连接头60的相同步骤合成连接头83。(1.0g,收率：50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(br,s,1H),11.07(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝5.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.90(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),5.03(dd,J＝5.6Hz,13.2Hz,1H),3.60–3.48(m,22H),2.89–2.83(m,1H),2.60–2.54(m,2H),2.43(t,J＝6.4Hz,2H),2.01–1.98(m,1H).MS(ESI)m/z＝566.1[M+H]+.
实施例84.N-(叔-丁基)-3-((5-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0003288151640001213
步骤1：4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001214
向N-(叔-丁基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(1.1g,3.1mmol)、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.03g,3.7mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入醋酸钯(70mg,0.31mmol)、(+/-)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(386mg,0.62mmol)、碳酸铯(2.0g,6.2mmol)。在氮气气氛中，将所得混合物在100℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基))氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基-1-羧酸叔-丁酯(1.2g,收率:65％)，为棕色固体。MS(ESI)m/z 596.0[M+H]+.
步骤2：N-(叔-丁基)-3-((5-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0003288151640001221
向4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.2g,2.02mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入HCl/EtOAc(100mL,4M)。将所得混合物在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，用甲醇和乙酸乙酯研磨，得到N-(叔-丁基)-3-((5-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(1.002g,收率：94％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),10.02(s,1H),9.50(s,2H),7.96–7.95(m,2H),7.89–7.88(m,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝9.2Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),3.36–3.35(m,4H),3.21–3.20(m,4H),2.19(s,3H),1.10(s,9H).MS(ESI)m/z 496.2[M+H]+.
实施例85.2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)醋酸
Figure BDA0003288151640001222
步骤1：2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)醋酸甲酯的合成
Figure BDA0003288151640001223
向N-叔-丁基-3-[[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)嘧啶-4-基]氨基]苯磺酰胺(275mg,0.52mmol,HCl)的DMF(5mL)溶液中在室温下加入Et3N(208.8mg,2.07mmol)。将反应在室温下搅拌10min。在加入2-氯乙酸甲酯(168.26mg,1.55mmol)后经2min，将所得的混合物在室温下搅拌2h，在该时间TLC显示起始原料已消耗。将混合物用H2O(15mL)稀释，并用EtOAc(10mLx3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到280mg的粗产物，其用10mL溶剂(石油醚:EtOAc＝10:1)研磨，得到纯2-[4-[4-[[4-[3-(叔-丁基氨磺酰基)苯胺基]-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]醋酸甲酯(240Mg,收率82％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
步骤2：2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)醋酸的合成
Figure BDA0003288151640001231
向2-[4-[4-[[4-[3-(叔-丁基)氨磺酰基]-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]醋酸甲酯(240mg,0.42mmol)的THF(10mL)溶液中在室温下加入LiOH(67.64mg,1.69mmol)和H2O(2mL)。将反应搅拌12h，在该时间TCL显示起始原料已消耗。将混合物用0.1N的HCl酸化至pH＝6，并浓缩除去THF。过滤收集所得的固体并真空干燥，得到2-[4-[4-[[4-[3-(叔-丁基氨磺酰基)苯胺基]-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]醋酸(200mg,收率85％)，为白色固体。MS(ESI)m/z:554.5[M-H]-.
实施例86.5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0003288151640001232
步骤1：5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0003288151640001233
将(4-甲磺酰基苯基)硼酸(12g,60mmol)、5-溴-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-2-胺(6.39g,30mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物(2.2g,3mmol)和碳酸钾(12.4g,90mmol)在4:1的二氧六环/水(30mL)中的溶液在150℃下微波加热1h。反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释后，将所得的悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液，所得残余物通过快速柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.0g,收率:46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.4Hz,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.58–7.54(m,1H),7.45(dd,J＝8.8Hz,0.8Hz,1H),7.13(dd,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),6.12(brs,2H)3.32(s,3H).MS(ESI)m/z 289.1[M+H]+.
步骤2：4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001234
氮气中，向烘干的烧瓶中加入5-(4-甲基磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.79g,13.16mmol)、4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.92g,14.48mmol)、醋酸钯(295mg,1.32mmol)、2-(二环己基膦)-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-二苯基(X-phos,1.25g,2.63mmol)、碳酸铯(8.58g,26.32mmol)和干燥甲苯(100mL)。将所得的混合物抽真空并氮气吹扫三次，然后在100℃下加热3d，在该时间将反应混合物冷却至室温并过滤。在将固体用甲苯和随后水洗涤后，真空干燥并通过柱色谱法(胺二氯甲烷:甲烷＝20:1)纯化，得到4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(3.9g,收率:54％),为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,2H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.67–7.62(m,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(dd,J＝6.4Hz,1.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),3.46(t,J＝4.8Hz,4H),3.35(s,3H),2.97(d,J＝4.8Hz,4H).MS(ESI)m/z 549.1[M+H]+.
步骤3：5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0003288151640001241
向4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(2.0g,3.65mmol)的二氯甲烷(50mL)和甲醇(10mL)的溶液加入饱和HCl/EtOAc溶液(20mL,4M)。在将混合物在室温下搅拌2h后，过滤沉淀并真空干燥，得到5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺盐酸盐(1.7g,收率:96％),为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(br,1H),9.54(br,2H),8.35(d,J＝11.2Hz,2H),8.17(d,J＝11.2Hz,2H),7.78–7.65(m,4H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.46–3.38(m,11H).MS(ESI)m/z 449.1[M+H]+.
实施例87. 2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)醋酸
Figure BDA0003288151640001242
步骤1：2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)醋酸叔-丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001243
5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg,1.11mmol,HCl盐)的DMF(5mL)中室温下加入DIPEA(289mg,2.22mmol)。将反应在室温下搅拌10min。在加入2-氯乙酸叔丁酯(238mg,1.22mmol)后经2min，将所得的混合物在室温下搅拌2h，在该时间TLC显示起始原料已消耗。将混合物用H2O(15mL)稀释，并用EtOAc(10mLx3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到430mg的粗产物，其用10mL溶剂(石油醚:EtOAc＝10:1)研磨，得到纯化合物，为黄色固体(430mg,收率70％)。MS(ESI)m/z:564.0[M+H]+.
步骤2：2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)醋酸的合成
Figure BDA0003288151640001251
向2-[4-[4-[[4-[3-(叔-丁基)氨磺酰基]-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌嗪-1-基]醋酸甲酯(240mg,0.42mmol)的DCM(10mL)溶液中在室温下加入TFA(10mL)。将反应搅拌12h，在该时间TCL显示起始原料已消耗。将混合物浓缩以去除DCM和TFA。过滤收集所得的固体并真空干燥，得到2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)醋酸(183mg,收率85％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:507.1[M+H]+.
实施例88.
2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)醋酸
Figure BDA0003288151640001252
步骤1：2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)醋酸叔-丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001253
向4-[[2,6-二氟-4-[3-[1-(4-哌啶)吡唑-4-基]喹喔啉-5-基]苯基]甲基]吗啉(109.37mg,211.80umol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO3(73.18mg,529.50umol)，随后经5min加入2-溴乙酸叔-丁酯(47.84mg,232.98umol)。将所得混合物在25℃下搅拌3h。在胺完全消耗后，将反应倒入水(300mL)中并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将所得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，提供所需产物2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]醋酸叔-丁酯(112mg,收率87.4％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:605.3[M+H]+.
步骤2：2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)醋酸的合成
Figure BDA0003288151640001261
向2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶]醋酸叔-丁酯(110mg,181.91umol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(8g,70.16mmol)。所得混合物在25℃下搅拌3h。在起始物料完全消耗后，减压蒸发反应。所得残余物通过反相色谱纯化，得到所需产物2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]哌啶基]醋酸(86mg,收率86.2％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:547.2[M-H]-.
实施例89. 4-[[6-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-6-氧代-己基]氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-001)
Figure BDA0003288151640001262
向6-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己酸(6.32mg,16.31umol)的DMSO(1mL)溶液中顺序加入HOAt(2.22mg,16.31umol)、EDCI(3.13mg,16.31umol)、NMM(8.25mg,81.54umol)和4-[[2,6-二氟-4-[3-[1-(4-哌啶)吡唑-4-基]喹喔啉-5-基]苯基]甲基]吗啉(8mg,16.31umol)。将所得溶液在25℃下搅拌16h，之后将反应倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。所得残余物通过反相色谱纯化，得到所需产物4-[[6-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-6-氧代-己基]氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(6.3mg,44.9％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:860.4[M+H]+.
实施例90. 4-[[2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-002)
Figure BDA0003288151640001263
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-002(6.9mg，52.6％收率)。MS(ESI)m/z:804.3[M+H]+.
实施例91. 4-[[5-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-5-氧代-戊基]氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-003)
Figure BDA0003288151640001264
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-003(7.6mg，55.1％收率)。MS(ESI)m/z:846.3[M+H]+.
实施例92. 4-[[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-004)
Figure BDA0003288151640001271
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-004(7.9mg，59.2％收率)。MS(ESI)m/z:818.3[M+H]+.
实施例93. 4-[[4-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-4-氧代-丁基]氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-005)
Figure BDA0003288151640001272
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-005(8.1mg，59.7％收率)。MS(ESI)m/z:832.3[M+H]+.
实施例94.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-006)
Figure BDA0003288151640001273
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-006(7.7mg，55.1％收率)。MS(ESI)m/z:809.3[M+H]+.
实施例95.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-007)
Figure BDA0003288151640001274
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-007(7.1mg，53.6％收率)。MS(ESI)m/z:865.4[M+H]+.
实施例96.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-008)
Figure BDA0003288151640001281
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-008(7.4mg，54.5％收率)。MS(ESI)m/z:837.3[M+H]+.
实施例97.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-009)
Figure BDA0003288151640001282
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-009(7.5mg，56.2％收率)。MS(ESI)m/z:823.3[M+H]+.
实施例98. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-010)
Figure BDA0003288151640001283
向4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸(7.90mg,0.022mmol)溶液中加入HOAt(2.72mg,0.020mmol)、EDCI(3.87mg,0.020mmol)和NMM(2.04mg,0.020mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2min，然后加入[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺(8.9mg,0.020mmol)。在将反应在25℃下搅拌12h后，TLC显示反应完成。将混合物通过反相快速色谱，随后制备型TCL纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(11.9mg,76％收率).MS(ESI)m/z:790.6[M+H]+.
实施例99. 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[5-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊基氨基]-异吲哚-1,3-二酮(JA-011)
Figure BDA0003288151640001284
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-011(10mg，77％收率)。MS(ESI)m/z:804.37[M+H]+.
实施例100. 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[3-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨基]-异吲哚-1,3-二酮(JA-012)
Figure BDA0003288151640001291
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-012(9mg，75％收率)。MS(ESI)m/z:776.3[M+H]+.
实施例101. 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[6-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氧代-己基氨基]-异吲哚-1,3-二酮(JA-013)
Figure BDA0003288151640001292
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-013(11mg，77％收率)。MS(ESI)m/z:817.3[M+H]+.
实施例102. 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[2-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-异吲哚-1,3-二酮(JA-014)
Figure BDA0003288151640001293
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-014(8mg，76％收率)。MS(ESI)m/z:762.2[M+H]+.
实施例103.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-015)
Figure BDA0003288151640001294
向7-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]庚酸(8.91mg,0.022mmol)溶液中加入HOAt(2.72mg,0.020mmol)、EDCI(3.87mg,0.020mmol)和NMM(2.04mg,0.020mmol)。将混合物在室温下搅拌2min，之后加入N-叔-丁基-3-[[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基苯胺基)嘧啶-4-基]氨基]苯甲磺酰胺(10mg,0.020mmol)。在将反应混合物在25℃下搅拌12h后，TLC显示反应完成。将混合物通过反相快速色谱，随后通过制备型TCL纯化，得到N-叔-丁基-3-[[2-[4-[4-[7-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]庚酰基]哌嗪-1-基]苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯磺酰胺(13.5mg,收率76％)。MS(ESI)m/z:879.6[M-H]-.
实施例104.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)辛酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-016)
Figure BDA0003288151640001301
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-016(17mg，94％收率)。MS(ESI)m/z:894.7[M+H]+.
实施例105.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-017)
Figure BDA0003288151640001302
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-017(16mg，98％收率)。MS(ESI)m/z:867.6[M+H]+.
实施例106.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-018)
Figure BDA0003288151640001303
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-018(15.8mg，92％收率)。MS(ESI)m/z:911.6[M+H]+.
实施例107.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-019)
Figure BDA0003288151640001304
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-019(16.3mg，91％收率)。MS(ESI)m/z:956.9[M+H]+.
实施例108.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-020)
Figure BDA0003288151640001311
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-020(15.4mg，82％收率)。MS(ESI)m/z:1000.8[M+H]+.
实施例109.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-021)
Figure BDA0003288151640001312
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-021(13.8mg，70％收率)。MS(ESI)m/z:1043.5[M+H]+.
实施例110.(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-022)
Figure BDA0003288151640001313
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-022(17.7mg，93％收率)。MS(ESI)m/z:1009.8[M+H]+.
实施例111.(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-023)
Figure BDA0003288151640001314
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-023(6.3mg，33％收率)。MS(ESI)m/z:1023.6[M+H]+.
实施例112.(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-024)
Figure BDA0003288151640001321
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-024(19mg，97％收率)。MS(ESI)m/z:1036.7[M+H]+.
实施例113.(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-025)
Figure BDA0003288151640001322
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-025(18.9mg，96％收率)。MS(ESI)m/z:1050.6[M+H]+.
实施例114.(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-026)
Figure BDA0003288151640001323
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-026(19.2mg，96％收率)。MS(ESI)m/z:1065.9[M+H]+.
实施例115.(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-027)
Figure BDA0003288151640001324
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-027(18.3mg，90％收率)。MS(ESI)m/z:1078.7[M+H]+.
实施例116.(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-028)
Figure BDA0003288151640001331
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-028(18.5mg，90％收率)。MS(ESI)m/z:1093.9[M+H]+.
实施例117.(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-029)
Figure BDA0003288151640001332
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-029(18.6mg，89％收率)。MS(ESI)m/z:1107.6[M+H]+.
实施例118.(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-030)
Figure BDA0003288151640001333
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-030(6mg，29％收率)。MS(ESI)m/z:1025.7[M+H]+.
实施例119.(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-031)
Figure BDA0003288151640001334
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-031(7mg，33％收率)。MS(ESI)m/z:1053.9[M+H]+.
实施例120.(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-032)
Figure BDA0003288151640001341
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-032(7mg，32％收率)。MS(ESI)m/z:1069.8[M+H]+.
实施例121.(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-033)
Figure BDA0003288151640001342
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-033(5mg，23％收率)。MS(ESI)m/z:1097.6[M+H]+.
实施例122.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-16-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-034)
Figure BDA0003288151640001343
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-034(6mg，26％收率)。MS(ESI)m/z:1141.1[M+H]+.
实施例123.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-19-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-035)
Figure BDA0003288151640001344
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-035(7mg，29％收率)。MS(ESI)m/z:1185.1[M+H]+.
实施例124.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-20-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,20-二氧代-6,9,12,15,18-五氧杂-3-氮杂二十烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-036)
Figure BDA0003288151640001351
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-036(7mg，29％收率)。MS(ESI)m/z:1201.9[M+H]+.
实施例125.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-22-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-037)
Figure BDA0003288151640001352
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-037(7mg，28％收率)。MS(ESI)m/z:1229.1[M+H]+.
实施例126. 4-[[8-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-8-氧代-辛基]氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-038)
Figure BDA0003288151640001353
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-038(6.8mg，46.9％收率)。MS(ESI)m/z:888.4[M+H]+.
实施例127. 4-[2-[2-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-039)
Figure BDA0003288151640001354
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-039(7.2mg，48.7％收率)。MS(ESI)m/z:906.4[M+H]+.
实施例128. 4-[[7-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氧代-庚基]氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-040)
Figure BDA0003288151640001361
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-040(8.1mg，56.8％收率)。MS(ESI)m/z:874.4[M+H]+.
实施例129.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[6-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-6-氧代-己酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-041)
Figure BDA0003288151640001362
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-041(6.7mg，39.8％收率)。MS(ESI)m/z:1031.5[M+H]+.
实施例130.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-042)
Figure BDA0003288151640001363
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-042(5.9mg，33.2％收率)。MS(ESI)m/z:1087.5[M+H]+.
实施例131. 4-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-043)
Figure BDA0003288151640001364
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-043(7.8mg，46.1％收率)。MS(ESI)m/z:1038.4[M+H]+.
实施例132.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-044)
Figure BDA0003288151640001371
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-044(9.1mg，45.6％收率)。MS(ESI)m/z:1223.6[M+H]+.
实施例133. 4-[2-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙基氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-045)
Figure BDA0003288151640001372
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-045(6.8mg，48.4％收率)。MS(ESI)m/z:862.3[M+H]+.
实施例134.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[5-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-5-氧代-戊酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-046)
Figure BDA0003288151640001373
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-046(7.6mg，45.8％收率)。MS(ESI)m/z:1017.5[M+H]+.
实施例135. 4-[2-[2-[2-[2-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-047)
Figure BDA0003288151640001381
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-047(8.2mg，50.5％收率)。MS(ESI)m/z:994.4[M+H]+.
实施例136.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[7-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-048)
Figure BDA0003288151640001382
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-048(9.0mg，52.8％收率)。MS(ESI)m/z:1045.5[M+H]+.
实施例137. 4-[2-[2-[2-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-049)
Figure BDA0003288151640001383
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-049(7.8mg，50.3％收率)。MS(ESI)m/z:950.4[M+H]+.
实施例138.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[2-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-050)
Figure BDA0003288151640001384
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-050(8.3mg，44.8％收率)。MS(ESI)m/z:1135.5[M+H]+.
实施例139.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[9-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-9-氧代-壬酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-051)
Figure BDA0003288151640001391
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-051(8.0mg，45.7％收率)。MS(ESI)m/z:1073.5[M+H]+.
实施例140.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[8-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-8-氧代-辛酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-052)
Figure BDA0003288151640001392
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-052(7.3mg，42.2％收率)。MS(ESI)m/z:1059.5[M+H]+.
实施例141.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-053)
Figure BDA0003288151640001393
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-053(8.9mg，49.3％收率)。MS(ESI)m/z:1107.5[M+H]+.
实施例142.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-054)
Figure BDA0003288151640001394
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-054(8.3mg，47.8％收率)。MS(ESI)m/z:1063.5[M+H]+.
实施例143.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-055)
Figure BDA0003288151640001401
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-055(6.9mg，35.4％收率)。MS(ESI)m/z:1195.5[M+H]+.
实施例144.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-056)
Figure BDA0003288151640001402
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-056(6.9mg，38.7％收率)。MS(ESI)m/z:1091.5[M+H]+.
实施例145.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙氧基]乙酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-057)
Figure BDA0003288151640001403
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-057(9.1mg，54.7％收率)。MS(ESI)m/z:1019.4[M+H]+.
实施例146.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-058)
Figure BDA0003288151640001404
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-058(9.7mg，56.8％收率)。MS(ESI)m/z:1047.5[M+H]+.
实施例147.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[11-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-11-氧代-十一酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-059)
Figure BDA0003288151640001411
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-059(9.0mg，50.1％收率)。MS(ESI)m/z:1101.5[M+H]+.
实施例148.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[4-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-4-氧代-丁酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-060)
Figure BDA0003288151640001412
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-060(8.9mg，54.4％收率)。MS(ESI)m/z:1003.4[M+H]+.
实施例149.(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[3-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(JA-061)
Figure BDA0003288151640001413
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-061(10.8mg，56.1％收率)。MS(ESI)m/z:1179.5[M+H]+.
实施例150.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(8-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-062)
Figure BDA0003288151640001414
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-062(7mg，60％收率)。MS(ESI)m/z:1017.4[M+H]+.
实施例151.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-19-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-063)
Figure BDA0003288151640001421
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-063(6.9mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:1137.5[M+H]+.
实施例152.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-14-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,14-二氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-064)
Figure BDA0003288151640001422
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-064(7.2mg，70％收率)。MS(ESI)m/z:1065.4[M+H]+.
实施例153.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(9-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-065)
Figure BDA0003288151640001423
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-065(8.1mg，78％收率)。MS(ESI)m/z:1031.5[M+H]+.
实施例154.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(5-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-066)
Figure BDA0003288151640001424
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-066(6mg，70％收率)。MS(ESI)m/z:975.4[M+H]+.
实施例155.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(10-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-067)
Figure BDA0003288151640001425
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-067(7.2mg，66％收率)。MS(ESI)m/z:1045.4[M+H]+.
实施例156.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-16-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-068)
Figure BDA0003288151640001431
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-068(7.3mg，65％收率)。MS(ESI)m/z:1093.5[M+H]+.
实施例157.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(4-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-069)
Figure BDA0003288151640001432
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-069(6.3mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:961.4[M+H]+.
实施例158.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(3-(2-(3-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-070)
Figure BDA0003288151640001433
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-070(6.3mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:1049.4[M+H]+.
实施例159.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-22-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-071)
Figure BDA0003288151640001434
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-071(7.5mg，63％收率)。MS(ESI)m/z:1181.5[M+H]+.
实施例160.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-072)
Figure BDA0003288151640001435
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-072(6.2mg，60％收率)。MS(ESI)m/z:977.4[M+H]+.
实施例161.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-073)
Figure BDA0003288151640001441
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-073(4.5mg，50％收率)。MS(ESI)m/z:1021.4[M+H]+.
实施例162.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(6-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-074)
Figure BDA0003288151640001442
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-074(5.5mg，55％收率)。MS(ESI)m/z:989.4[M+H]+.
实施例163. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-(2-(3-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-075)
Figure BDA0003288151640001443
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-075(5.6mg，56％收率)。MS(ESI)m/z:864.3[M+H]+.
实施例164.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-076)
Figure BDA0003288151640001444
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-076(6.3mg，65％收率)。MS(ESI)m/z:1003.4[M+H]+.
实施例165. 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-异吲哚-1,3-二酮(JA-077)
Figure BDA0003288151640001445
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-077(12mg，76％收率)。MS(ESI)m/z:996.4[M+H]+.
实施例166. 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[7-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-7-氧代-庚基氨基]-异吲哚-1,3-二酮(JA-078)
Figure BDA0003288151640001451
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-078(11mg，70％收率)。MS(ESI)m/z:832.3[M+H]+.
实施例167 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-{2-[3-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基]-乙基氨基}-异吲哚-1,3-二酮(JA-079)
Figure BDA0003288151640001452
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-079(11mg，70％收率)。MS(ESI)m/z:820.3[M+H]+.
实施例168. 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-{2-[2-(2-{2-[3-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-异吲哚-1,3-二酮(JA-080)
Figure BDA0003288151640001453
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-080(12mg，71％收率)。MS(ESI)m/z:952.3[M+H]+.
实施例169 4-羟基-1-{2-[11-(4-{4-[5-(4-甲基磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-11-氧代-十一酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基}-吡咯烷-2-羧酸4-(4-甲基-噻唑-5-基)-苄基酰胺(JA-081)
Figure BDA0003288151640001454
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-081(5.2mg，51％收率)。MS(ESI)m/z:1059.5[M+H]+.
实施例170. 4-羟基-1-(2-{3-[3-(4-{4-[5-(4-甲基磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基]-丙酰基氨基}-3,3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸4-(4-甲基-噻唑-5-基)-苄基酰胺(JA-082)
Figure BDA0003288151640001461
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-082(5.5mg，50％收率)。MS(ESI)m/z:1005.4[M+H]+.
实施例171.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-20-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,20-二氧代-6,9,12,15,18-五氧杂-3-氮杂二十烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-083)
Figure BDA0003288151640001462
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-083(5.7mg，51％收率)。MS(ESI)m/z:1153.5[M+H]+.
实施例172. 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[8-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氧代-辛基氨基]-异吲哚-1,3-二酮(JA-084)
Figure BDA0003288151640001463
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-084(10mg，71％收率)。MS(ESI)m/z:846.3[M+H]+.
实施例173. 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-[2-(2-{2-[3-(4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基氨基]-异吲哚-1,3-二酮(JA-085)
Figure BDA0003288151640001464
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-085(10mg，72％收率)。MS(ESI)m/z:908.3[M+H]+.
实施例174. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(JA-086)
Figure BDA0003288151640001465
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-086(17.6mg，99％收率)。MS(ESI)m/z:940.8[M+H]+.
实施例175. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)乙酰胺(JA-087)
Figure BDA0003288151640001471
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-087(9.5mg，59％收率)。MS(ESI)m/z:896.5[M+H]+.
实施例176. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(JA-088)
Figure BDA0003288151640001472
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-088(11mg，62％收率)。MS(ESI)m/z:984.8[M+H]+.
实施例177. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)乙酰胺(JA-089)
Figure BDA0003288151640001473
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-089(5.6mg，30％收率)。MS(ESI)m/z:1050.8[M+H]+.
实施例178. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(JA-090)
Figure BDA0003288151640001474
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-090(4mg，26％收率)。MS(ESI)m/z:852.7[M+H]+.
实施例179. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(JA-091)
Figure BDA0003288151640001475
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-091(11.7mg，75％收率)。MS(ESI)m/z:866.6[M+H]+.
实施例180. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)乙酰胺(JA-092)
Figure BDA0003288151640001481
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-092(12.4mg，78％收率)。MS(ESI)m/z:880.8[M+H]+.
实施例181. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)乙酰胺(JA-093)
Figure BDA0003288151640001482
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-093(5.9mg，37％收率)。MS(ESI)m/z:894.8[M+H]+.
实施例182. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(JA-094)
Figure BDA0003288151640001483
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-094(7.0mg，43％收率)。MS(ESI)m/z:909.1[M+H]+.
实施例183. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)乙酰胺(JA-095)
Figure BDA0003288151640001484
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-095(12mg，72％收率)。MS(ESI)m/z:922.9[M+H]+.
实施例184. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)乙酰胺(JA-096)
Figure BDA0003288151640001491
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-096(9.5mg，56％收率)。MS(ESI)m/z:936.5[M+H]+.
实施例185.(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-097)
Figure BDA0003288151640001492
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-097(9mg，49％收率)。MS(ESI)m/z:1024.3[M+H]+.
实施例186.(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-098)
Figure BDA0003288151640001493
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-098(2.7mg，14％收率)。MS(ESI)m/z:1038.7[M+H]+.
实施例187.(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丁酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-099)
Figure BDA0003288151640001494
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-099(3.2mg，17％收率)。MS(ESI)m/z:1051.5[M+H]+.
实施例188.(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)戊酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-100)
Figure BDA0003288151640001501
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-100(4.2mg，22％收率)。MS(ESI)m/z:1066.9[M+H]+.
实施例189.(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)己酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-101)
Figure BDA0003288151640001502
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-101(8mg，41％收率)。MS(ESI)m/z:1079.8[M+H]+.
实施例190.(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)庚酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-102)
Figure BDA0003288151640001503
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-102(1.04mg，5％收率)。MS(ESI)m/z:1094.2[M+H]+.
实施例191.(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)辛酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-103)
Figure BDA0003288151640001504
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-103(3.7mg，19％收率)。MS(ESI)m/z:1108.1[M+H]+.
实施例192.(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)壬酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-104)
Figure BDA0003288151640001511
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-104(6mg，30％收率)。MS(ESI)m/z:1122.4[M+H]+.
实施例193.(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)癸酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-105)
Figure BDA0003288151640001512
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-105(9mg，44％收率)。MS(ESI)m/z:1136.2[M+H]+.
实施例194.(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)十一烷酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-106)
Figure BDA0003288151640001513
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-106(11.4mg，55％收率)。MS(ESI)m/z:1150.8[M+H]+.
实施例195.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰基(JA-107)
Figure BDA0003288151640001514
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-107(6mg，35％收率)。MS(ESI)m/z:851.9[M+H]+.
实施例196.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-14-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,14-二氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-108)
Figure BDA0003288151640001521
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-108(6mg，27％收率)。MS(ESI)m/z:1113.0[M+H]+.
实施例197.N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-109)
Figure BDA0003288151640001522
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-109(7.2mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:833.3[M+H]+.
实施例198.N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-110)
Figure BDA0003288151640001523
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-110(6.7mg，62％收率)。MS(ESI)m/z:849.3[M+H]+.
实施例199.N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-111)
Figure BDA0003288151640001524
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-111(7.0mg，70％收率)。MS(ESI)m/z:819.3[M+H]+.
实施例200.N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-112)
Figure BDA0003288151640001531
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-112(7.1mg，71％收率)。MS(ESI)m/z:861.3[M+H]+.
实施例201.N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-113)
Figure BDA0003288151640001532
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-113(6.7mg，72％收率)。MS(ESI)m/z:847.3[M+H]+.
实施例202N-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-114)
Figure BDA0003288151640001533
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-114(7.5mg，71％收率)。MS(ESI)m/z:982.4[M+H]+.
实施例203.N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-115)
Figure BDA0003288151640001534
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-115(6.5mg，72％收率)。MS(ESI)m/z:893.3[M+H]+.
实施例204.N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-116)
Figure BDA0003288151640001541
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-116(6.5mg，71％收率)。MS(ESI)m/z:875.4[M+H]+.
实施例205.N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-117)
Figure BDA0003288151640001542
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-117(6.3mg，75％收率)。MS(ESI)m/z:805.3[M+H]+.
实施例206.N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-118)
Figure BDA0003288151640001543
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-118(7.5mg，76％收率)。MS(ESI)m/z:889.4[M+H]+.
实施例207.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(3-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-119)
Figure BDA0003288151640001544
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-119(6.3mg，60％收率)。MS(ESI)m/z:989.4[M+H]+.
实施例208.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(10-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)癸酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-120)
Figure BDA0003288151640001551
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-120(5.3mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:1088.5[M+H]+.
实施例209.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(9-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)壬酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-121)
Figure BDA0003288151640001552
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-121(5.3mg，62％收率)。MS(ESI)m/z:1074.5[M+H]+.
实施例210.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(6-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)己酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-122)
Figure BDA0003288151640001553
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-122(6.1mg，60％收率)。MS(ESI)m/z:1032.5[M+H]+.
实施例211.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(7-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)庚酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-123)
Figure BDA0003288151640001554
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-123(5.6mg，50％收率)。MS(ESI)m/z:1046.5[M+H]+.
实施例212.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(8-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)辛酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-124)
Figure BDA0003288151640001561
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-124(5.4mg，55％收率)。MS(ESI)m/z:1060.5[M+H]+.
实施例213.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(4-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丁酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-125)
Figure BDA0003288151640001562
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-125(5.3mg，52％收率)。MS(ESI)m/z:1004.4[M+H]+.
实施例214.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-126)
Figure BDA0003288151640001563
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-126(5.7mg，55％收率)。MS(ESI)m/z:976.4[M+H]+.
实施例215.N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-127)
Figure BDA0003288151640001571
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-127(7.3mg，65％收率)。MS(ESI)m/z:937.4[M+H]+.
实施例216.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(11-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)十一烷酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-128)
Figure BDA0003288151640001572
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-128(5.3mg，55％收率)。MS(ESI)m/z:1102.5[M+H]+.
实施例217.N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-129)
Figure BDA0003288151640001573
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-129(6.3mg，58％收率)。MS(ESI)m/z:1025.4[M+H]+.
实施例218.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(5-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)戊酰胺)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-130)
Figure BDA0003288151640001574
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-130(6.5mg，58％收率)。MS(ESI)m/z:1018.4[M+H]+.
实施例219.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-17-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-131)
Figure BDA0003288151640001581
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-131(6.3mg，55％收率)。MS(ESI)m/z:1108.5[M+H]+.
实施例220.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-132)
Figure BDA0003288151640001582
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-132(6.1mg，50％收率)。MS(ESI)m/z:1020.4[M+H]+.
实施例221.(2S,4R)-1-((S)-20-(叔-丁基)-1-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2,18-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3,19-二氮杂二十一烷-21-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-133)
Figure BDA0003288151640001583
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-133(6.1mg，52％收率)。MS(ESI)m/z:1166.5[M+H]+.
实施例222.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-14-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,13-二氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-134)
Figure BDA0003288151640001584
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-134(5.7mg，55％收率)。MS(ESI)m/z:1064.5[M+H]+.
实施例223.(2S,4R)-1-((S)-14-(叔-丁基)-1-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2,12-二氧代-6,9-二氧杂-3,13-二氮杂十五烷-15-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-135)
Figure BDA0003288151640001591
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-135(6.7mg，60％收率)。MS(ESI)m/z:1078.5[M+H]+.
实施例224.(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(3-(2-(2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)乙氧基)丙酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-136)
Figure BDA0003288151640001592
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-136(6.0mg，60％收率)。MS(ESI)m/z:1034.4[M+H]+.
实施例225.(2S,4R)-1-((S)-17-(叔-丁基)-1-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2,15-二氧代-6,9,12-三氧杂-3,16-二氮杂十八烷-18-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-137)
Figure BDA0003288151640001593
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-137(5.0mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:1122.5[M+H]+.
实施例226.(2S,4R)-1-((S)-23-(叔-丁基)-1-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2,21-二氧代-6,9,12,15,18-五氧杂-3,22-二氮杂二十四烷-24-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-138)
Figure BDA0003288151640001594
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-138(6.5mg，62％收率)。MS(ESI)m/z:1210.5[M+H]+.
实施例227. 2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙基]乙酰胺(JA-139)
Figure BDA0003288151640001601
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-139(7.9mg，47.4％收率)。MS(ESI)m/z:891.4[M+H]+.
实施例228. 2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]乙酰胺(JA-140)
Figure BDA0003288151640001602
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-140(8.6mg，49.1％收率)。MS(ESI)m/z:935.4[M+H]+.
实施例229. 2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]乙酰胺(JA-141)
Figure BDA0003288151640001603
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-141(9.8mg，53.5％收率)。MS(ESI)m/z:979.4[M+H]+.
实施例230. 2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]乙酰胺(JA-142)
Figure BDA0003288151640001604
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-142(10.9mg，56.9％收率)。MS(ESI)m/z:1023.4[M+H]+.
实施例231. 2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]乙酰胺(JA-143)
Figure BDA0003288151640001605
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-1437(9.8mg，收率49.1％)。MS(ESI)m/z:1067.5[M+H]+.
实施例232. 2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]乙基]乙酰胺(JA-144)
Figure BDA0003288151640001611
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-144(7.9mg，49.8％收率)。MS(ESI)m/z:847.3[M+H]+.
实施例233 2-[4-[4-[8-[3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基]喹喔啉-2-基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-N-[3-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙基]乙酰胺(JA-145)
Figure BDA0003288151640001612
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-145(8.1mg，50.29％收率)。MS(ESI)m/z:889.4[M+H]+.
实施例234. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)乙酰胺(JA-146)
Figure BDA0003288151640001613
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-146(8.0mg，48.8％收率)。MS(ESI)m/z:875.4[M+H]+.
实施例235. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺(JA-147)
Figure BDA0003288151640001614
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-147(9.5mg，56.2％收率)。MS(ESI)m/z:903.4[M+H]+.
实施例236.
2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)乙酰胺(JA-148)
Figure BDA0003288151640001621
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-148(8.5mg，49.5％收率)。MS(ESI)m/z:917.4[M+H]+.
实施例237. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)乙酰胺(JA-149)
Figure BDA0003288151640001622
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-149(8.9mg，51.1％收率)。MS(ESI)m/z:931.4[M+H]+.
实施例238.(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)十一烷酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-150)
Figure BDA0003288151640001623
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-150(10.9mg，50.9％收率)。MS(ESI)m/z:1144.6[M+H]+.
实施例239.(2S,4R)-1-((S)-17-(叔-丁基)-1-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,15-二氧代-6,9,12-三氧杂-3,16-二氮杂十八烷-18-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-151)
Figure BDA0003288151640001624
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-151(10.2mg，46.8％收率)。MS(ESI)m/z:1164.5[M+H]+.
实施例240.(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)丁酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-152)
Figure BDA0003288151640001625
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-152(9.4mg，48.0％收率)。MS(ESI)m/z:1046.5[M+H]+.
实施例241.(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-153)
Figure BDA0003288151640001631
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-153(10.3mg，51.8％收率)。MS(ESI)m/z:1062.5[M+H]+.
实施例242. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(JA-154)
Figure BDA0003288151640001632
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-154(8.9mg，55.2％收率)。MS(ESI)m/z:861.4[M+H]+.
实施例243.(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-155)
Figure BDA0003288151640001633
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-155(8.5mg，44.0％收率)。MS(ESI)m/z:1032.5[M+H]+.
实施例244.(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)辛酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-156)
Figure BDA0003288151640001634
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-156(10.6mg，51.4％收率)。MS(ESI)m/z:1102.5[M+H]+.
实施例245.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-17-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-4,16-二氧代-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-157)
Figure BDA0003288151640001641
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-157(10.8mg，50.2％收率)。MS(ESI)m/z:1150.5[M+H]+.
实施例246.(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-158)
Figure BDA0003288151640001642
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-158(9.2mg，48.3％收率)。MS(ESI)m/z:1018.4[M+H]+.
实施例247.(2S,4R)-1-((S)-23-(叔-丁基)-1-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,21-二氧代-6,9,12,15,18-五氧杂-3,22-二氮杂二十四烷-24-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-159)
Figure BDA0003288151640001643
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-159(10.6mg，45.2％收率)。MS(ESI)m/z:1252.6[M+H]+.
实施例248.(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-160)
Figure BDA0003288151640001644
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-160(8.4mg，41.7％收率)。MS(ESI)m/z:1076.5[M+H]+.
实施例249.(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)壬酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-161)
Figure BDA0003288151640001645
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-161(9.4mg，45.0％收率)。MS(ESI)m/z:1116.6[M+H]+.
实施例250.(2S,4R)-1-((S)-14-(叔-丁基)-1-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,12-二氧代-6,9-二氧杂-3,13-二氮杂十五烷-15-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-162)
Figure BDA0003288151640001651
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-162(10.6mg，50.6％收率)。MS(ESI)m/z:1120.5[M+H]+.
实施例251.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-14-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-4,13-二氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-163)
Figure BDA0003288151640001652
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-163(10.8mg，52.2％收率)。MS(ESI)m/z:1106.5[M+H]+.
实施例252.(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)己酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-164)
Figure BDA0003288151640001653
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-164(9.8mg，48.7％收率)。MS(ESI)m/z:1074.5[M+H]+.
实施例253.(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)庚酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-165)
Figure BDA0003288151640001654
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-165(9.5mg，46.6％收率)。MS(ESI)m/z:1088.5[M+H]+.
实施例254.(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)癸酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-166)
Figure BDA0003288151640001661
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-166(9.6mg，45.4％收率)。MS(ESI)m/z:1130.6[M+H]+.
实施例255.(2S,4R)-1-((S)-20-(叔-丁基)-1-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2,18-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3,19-二氮杂二十一烷-21-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-167)
Figure BDA0003288151640001662
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-167(9.5mg，42.0％收率)。MS(ESI)m/z:1208.6[M+H]+.
实施例256.(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)戊酰胺)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-168)
Figure BDA0003288151640001663
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-168(9.8mg，49.4％收率)。MS(ESI)m/z:1060.5[M+H]+.
实施例257. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙基)乙酰胺(JA-169)
Figure BDA0003288151640001664
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-169(6.3mg，34.1％收率)。MS(ESI)m/z:891.4[M+H]+.
实施例258. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(JA-170)
Figure BDA0003288151640001665
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-170(7.1mg，37.6％收率)。MS(ESI)m/z:935.4[M+H]+.
实施例259. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(JA-171)
Figure BDA0003288151640001671
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-171(5.6mg，30％收率)。MS(ESI)m/z:979.4[M+H]+.
实施例260. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)乙酰胺(JA-172)
Figure BDA0003288151640001672
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-172(5.1mg，27.2％收率)。MS(ESI)m/z:1023.4[M+H]+.
实施例261. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)乙酰胺(JA-173)
Figure BDA0003288151640001673
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-173(6.9mg，37.7％收率)。MS(ESI)m/z:1067.5[M+H]+.
实施例262. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)乙酰胺(JA-174)
Figure BDA0003288151640001674
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-174(7.1mg，40.4％收率)。MS(ESI)m/z:847.3[M+H]+.
实施例263. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙基)乙酰胺(JA-175)
Figure BDA0003288151640001681
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-175(5.9mg，38.4％收率)。MS(ESI)m/z:861.4[M+H]+.
实施例264. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁基)乙酰胺(JA-176)
Figure BDA0003288151640001682
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-176(6.9mg，40.3％收率)。MS(ESI)m/z:875.4[M+H]+.
实施例265. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊基)乙酰胺(JA-177)
Figure BDA0003288151640001683
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-177(5.8mg，34.6％收率)。MS(ESI)m/z:889.4[M+H]+.
实施例266. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己基)乙酰胺(JA-178)
Figure BDA0003288151640001684
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-178(6.1mg，39.5％收率)。MS(ESI)m/z:903.4[M+H]+.
实施例267. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚基)乙酰胺(JA-179)
Figure BDA0003288151640001685
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-179(5.4mg，35.9％收率)。MS(ESI)m/z:917.4[M+H]+.
实施例268. 2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)辛基)乙酰胺(JA-180)
Figure BDA0003288151640001691
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-180(4.7mg，32.3％收率)。MS(ESI)m/z:931.4[M+H]+.
实施例269. 5-((2-(3-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-181)
Figure BDA0003288151640001692
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-181(5.1mg，33.2％收率)。MS(ESI)m/z:862.3[M+H]+.
实施例270. 5-((5-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-182)
Figure BDA0003288151640001693
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-182(5.5mg，35.1％收率)。MS(ESI)m/z:846.3[M+H]+.
实施例271. 5-((2-(2-(3-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-183)
Figure BDA0003288151640001694
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-183(5.8mg，36.3％收率)。MS(ESI)m/z:906.4[M+H]+.
实施例272. 5-((2-(2-(2-(3-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-184)
Figure BDA0003288151640001695
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-184(5.9mg，37.8％收率)。MS(ESI)m/z:950.4[M+H]+.
实施例273. 5-((15-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-185)
Figure BDA0003288151640001701
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-185(5.2mg，33.9％收率)。MS(ESI)m/z:994.4[M+H]+.
实施例274. 5-((18-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-186)
Figure BDA0003288151640001702
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-186(6.3mg，36.4％收率)。MS(ESI)m/z:1038.4[M+H]+.
实施例275. 5-((8-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-187)
Figure BDA0003288151640001703
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-187(7.2mg，44.1％收率)。MS(ESI)m/z:888.4[M+H]+.
实施例276. 5-((7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-188)
Figure BDA0003288151640001704
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-188(7.6mg，45.1％收率)。MS(ESI)m/z:874.4[M+H]+.
实施例277. 5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-189)
Figure BDA0003288151640001705
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-189(6.3mg，38.1％收率)。MS(ESI)m/z:860.4[M+H]+.
实施例278. 5-((3-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-190)
Figure BDA0003288151640001711
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-190(5.7mg，40.1％收率)。MS(ESI)m/z:818.3[M+H]+.
实施例279. 5-((2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-191)
Figure BDA0003288151640001712
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-191(5.7mg，34.9％收率)。MS(ESI)m/z:804.3[M+H]+.
实施例280. 5-((4-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-192)
Figure BDA0003288151640001713
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-192(6.3mg，37.9％收率)。MS(ESI)m/z:832.3[M+H]+.
实施例281. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((18-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-193)
Figure BDA0003288151640001714
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-193(6.9mg，56％收率)。MS(ESI)m/z:996.4[M+H]+.
实施例282. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-194)
Figure BDA0003288151640001721
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-194(7.2mg，60％收率)。MS(ESI)m/z:762.2[M+H]+.
实施例283. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(3-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-195)
Figure BDA0003288151640001722
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-195(7.0mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:820.3[M+H]+.
实施例284. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-196)
Figure BDA0003288151640001723
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-196(7.2mg，62％收率)。MS(ESI)m/z:804.3[M+H]+.
实施例285. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-197)
Figure BDA0003288151640001724
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-197(7.6mg，65％收率)。MS(ESI)m/z:952.4[M+H]+.
实施例286. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-198)
Figure BDA0003288151640001731
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-198(7.1mg，64％收率)。MS(ESI)m/z:818.3[M+H]+.
实施例287. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-199)
Figure BDA0003288151640001732
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-199(7.1mg，64％收率)。MS(ESI)m/z:832.3[M+H]+.
实施例288. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(2-(2-(3-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-200)
Figure BDA0003288151640001733
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-200(8.3mg，65％收率)。MS(ESI)m/z:908.4[M+H]+.
实施例289. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(2-(3-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-201)
Figure BDA0003288151640001741
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-201(7.3mg，66％收率)。MS(ESI)m/z:864.3[M+H]+.
实施例290. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-202)
Figure BDA0003288151640001742
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-202(7.6mg，68％收率)。MS(ESI)m/z:776.3[M+H]+.
实施例291. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((8-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-203)
Figure BDA0003288151640001743
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-203(7.1mg，65％收率)。MS(ESI)m/z:846.4[M+H]+.
实施例292.N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-204)
Figure BDA0003288151640001744
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-204(8.1mg，67％收率)。MS(ESI)m/z:847.3[M+H]+.
实施例293.N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-205)
Figure BDA0003288151640001751
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-205(8.2mg，64％收率)。MS(ESI)m/z:833.3[M+H]+.
实施例294.N-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-206)
Figure BDA0003288151640001752
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-206(6.8mg，68％收率)。MS(ESI)m/z:981.4[M+H]+.
实施例295.N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-207)
Figure BDA0003288151640001753
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-207(6.8mg，68％收率)。MS(ESI)m/z:805.3[M+H]+.
实施例296.N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-208)
Figure BDA0003288151640001754
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-208(7.7mg，69％收率)。MS(ESI)m/z:893.4[M+H]+.
实施例297.N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-209)
Figure BDA0003288151640001761
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-209(7.7mg，64％收率)。MS(ESI)m/z:937.4[M+H]+.
实施例298.N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-210)
Figure BDA0003288151640001762
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-210(6.9mg，71％收率)。MS(ESI)m/z:819.3[M+H]+.
实施例299.N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-211)
Figure BDA0003288151640001763
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-211(7.2mg，72％收率)。MS(ESI)m/z:1025.3[M+H]+.
实施例300.N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-212)
Figure BDA0003288151640001764
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-212(6.2mg，72％收率)。MS(ESI)m/z:849.3[M+H]+.
实施例301.N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)辛基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-213)
Figure BDA0003288151640001771
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-213(7.3mg，62％收率)。MS(ESI)m/z:889.3[M+H]+.
实施例302.N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-214)
Figure BDA0003288151640001772
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-214(7.1mg，66％收率)。MS(ESI)m/z:875.4[M+H]+.
实施例303.N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(JA-215)
Figure BDA0003288151640001773
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-215(7.3mg，67％收率)。MS(ESI)m/z:861.4[M+H]+.
实施例304. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-216)
Figure BDA0003288151640001774
按照制备JA-010的标准步骤合成JA-216(8.4mg，69％收率)。MS(ESI)m/z:790.3[M+H]+.
实施例305.(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-217)
Figure BDA0003288151640001781
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-217(4mg，31％收率)。MS(ESI)m/z:1067.9[M+H]+.
实施例306.(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)乙氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-218)
Figure BDA0003288151640001782
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-218(5mg，38％收率)。MS(ESI)m/z:1082.0[M+H]+.
实施例307.(2S,4R)-1-((S)-14-(叔-丁基)-1-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2,12-二氧代-6,9-二氧杂-3,13-二氮杂十五烷-15-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-219)
Figure BDA0003288151640001783
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-219(3mg，21％收率)。MS(ESI)m/z:1126.2[M+H]+.
实施例308.(2S,4R)-1-((S)-2-(叔-丁基)-17-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-220)
Figure BDA0003288151640001784
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-220(3mg，22％收率)。MS(ESI)m/z:1156.3[M+H]+.
实施例309.(2S,4R)-1-((S)-17-(叔-丁基)-1-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2,15-二氧代-6,9,12-三氧杂-3,16-二氮杂十八烷-18-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-221)
Figure BDA0003288151640001791
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-221(6mg，43％收率)。MS(ESI)m/z:1170.1[M+H]+.
实施例310.(2S,4R)-1-((S)-20-(叔-丁基)-1-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2,18-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3,19-二氮杂二十一烷-21-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-222)
Figure BDA0003288151640001792
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-222(4mg，28％收率)。MS(ESI)m/z:1214.3[M+H]+.
实施例311.(2S,4R)-1-((S)-23-(叔-丁基)-1-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2,21-二氧代-6,9,12,15,18-五氧杂-3,22-二氮杂二十四烷-24-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(JA-223)
Figure BDA0003288151640001793
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-223(6mg，40％收率)。MS(ESI)m/z:1258.4[M+H]+.
实施例312. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)乙酰胺(JA-224)
Figure BDA0003288151640001794
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-224(1.3mg，6％收率)。MS(ESI)m/z:1073.0[M+H]+.
实施例313.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-225)
Figure BDA0003288151640001795
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-225(9mg，59％收率)。MS(ESI)m/z:809.7[M+H]+.
实施例314.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-226)
Figure BDA0003288151640001801
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-226(9mg，58％收率)。MS(ESI)m/z:823.7[M+H]+.
实施例315.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-227)
Figure BDA0003288151640001802
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-227(9.6mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:837.7[M+H]+.
实施例316.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-228)
Figure BDA0003288151640001803
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-228(9.5mg，59％收率)。MS(ESI)m/z:851.8[M+H]+.
实施例317.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-229)
Figure BDA0003288151640001804
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-229(9mg，55％收率)。MS(ESI)m/z:865.7[M+H]+.
实施例318.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-230)
Figure BDA0003288151640001805
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-230(9mg，54％收率)。MS(ESI)m/z:879.8[M+H]+.
实施例319.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)辛酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-231)
Figure BDA0003288151640001811
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-231(9.6mg，57％收率)。MS(ESI)m/z:893.8[M+H]+.
实施例320.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-232)
Figure BDA0003288151640001812
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-232(9.9mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:867.9[M+H]+.
实施例321.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-233)
Figure BDA0003288151640001813
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-233(10.2mg，60％收率)。MS(ESI)m/z:911.8[M+H]+.
实施例322.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-234)
Figure BDA0003288151640001814
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-234(11mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:955.8[M+H]+.
实施例323.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-235)
Figure BDA0003288151640001815
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-235(11.5mg，61％收率)。MS(ESI)m/z:999.9[M+H]+.
实施例324.N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(JA-236)
Figure BDA0003288151640001821
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-236(10.5mg，54％收率)。MS(ESI)m/z:1043.9[M+H]+.
实施例325. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙基)乙酰胺(JA-237)
Figure BDA0003288151640001822
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-237(7.6mg，47％收率)。MS(ESI)m/z:896.6[M+H]+.
实施例326. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(JA-238)
Figure BDA0003288151640001823
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-238(9.7mg，57％收率)。MS(ESI)m/z:940.8[M+H]+.
实施例327. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(JA-239)
Figure BDA0003288151640001824
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-239(9.2mg，52％收率)。MS(ESI)m/z:984.8[M+H]+.
实施例328. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)乙酰胺(JA-240)
Figure BDA0003288151640001825
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-240(9.2mg，50％收率)。MS(ESI)m/z:1028.8[M+H]+.
实施例329. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)乙酰胺(JA-241)
Figure BDA0003288151640001831
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-241(9.2mg，48％收率)。MS(ESI)m/z:1072.9[M+H]+.
实施例330. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)乙酰胺(JA-242)
Figure BDA0003288151640001832
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-242(9.2mg，60％收率)。MS(ESI)m/z:852.6[M+H]+.
实施例331. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁基)乙酰胺(JA-243)
Figure BDA0003288151640001833
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-243(8.8mg，55％收率)。MS(ESI)m/z:880.7[M+H]+.
实施例332. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊基)乙酰胺(JA-244)
Figure BDA0003288151640001834
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-244(9.3mg，58％收率)。MS(ESI)m/z:894.6[M+H]+.
实施例333. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己基)乙酰胺(JA-245)
Figure BDA0003288151640001835
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-245(11mg，67％收率)。MS(ESI)m/z:908.6[M+H]+.
实施例334. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)庚基)乙酰胺(JA-246)
Figure BDA0003288151640001841
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-246(9.5mg，57％收率)。MS(ESI)m/z:922.7[M+H]+.
实施例335. 2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)辛基)乙酰胺(JA-247)
Figure BDA0003288151640001842
按照制备JA-015的标准步骤合成JA-247(7.8mg，46％收率)。MS(ESI)m/z:936.7[M+H]+.
实施例336. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-248)
Figure BDA0003288151640001843
步骤1：7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔酸的合成
Figure BDA0003288151640001844
将5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,298umol)、Pd(dppf)Cl2(22mg,29.8umol)、庚-6-炔酸(56mg,447umol)、CuI(6mg,29.8umol)和DIPEA(116mg,894umol)的DMSO(6mL)混合物在80℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(45mg,收率39％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:381.1[M-H]-.
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001845
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-248(8mg，38％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:813.3[M+H]+.
实施例337. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-249)
Figure BDA0003288151640001851
步骤1：7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚酸的合成
Figure BDA0003288151640001852
向7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔酸(100mg,261umol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(5.5mg,2.6umol)。在氢气气氛中，将混合物在25℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(83mg,收率82％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:385.1[M-H]-.
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001853
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-249(10.2mg，40％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:817.3[M+H]+.
实施例338. 3-(5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-250)
Figure BDA0003288151640001854
步骤1：7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔酸的合成
Figure BDA0003288151640001855
将3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg,311umol)、Pd(dppf)Cl2(23mg,31.1umol)、庚-6-炔酸(59mg,467umol)、CuI(6mg,31.1umol)和DIPEA(120mg,931umol)的DMSO(6mL)混合物在80℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(51mg,收率45％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:367.1[M-H]-.
步骤2：3-(5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001861
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-250(8.6mg，35％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:799.3[M+H]+.
实施例339. 3-(5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-251)
Figure BDA0003288151640001862
步骤1：7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)庚酸的合成
Figure BDA0003288151640001863
将7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔酸(100mg,261μmol)和Pd/C(5.5mg,2.6μmol)的MeOH(10mL)混合物在25℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(67mg,收率68％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:371.2[M-H]-.
步骤2：3-(5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001864
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-251(7.3mg，34％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:803.3[M+H]+.
实施例340. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-252)
Figure BDA0003288151640001865
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-羟基庚-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001866
A mixture of 5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,298umol)、Pd(dppf)Cl2(22mg,29.8umol)、庚-6-炔-1-醇(56mg,447umol)、CuI(6mg,29.8umol)和DIPEA(116mg,894umol)在DMSO(6mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(61mg,48％收率)，浅黄色固体。MS(ESI)m/z:369.1[M+H]+.
步骤2：7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔-1-基4-甲基苯磺酸酯的合成
Figure BDA0003288151640001871
在室温下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-羟基庚-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg,136umol)和TEA(27mg,272umol)的DCM(5mL)溶液中加入TsCl(39mg,204umol)。将反应在室温搅拌16h后，将混合物浓缩并通过反相色谱法纯化，得到所需产物(21mg,收率30％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:523.1[M+H]+.
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001872
将7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔-1-基4-甲基苯磺酸酯(10mg,12.5umol)、K2CO3(27mg,272umol)、5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[[1,5-a]吡啶-2-胺(39mg,204umol)和NaI(27mg,272umol)的CH3CN(4mL)混合物在80℃下搅拌16h。混合物浓缩并通过反相色谱纯化，得到所需产物(6mg,收率30％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:799.3[M+H]+.
实施例341. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)庚基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-253)
Figure BDA0003288151640001873
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-羟基庚基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001874
在氢气氛中，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-羟基庚-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,261umol)和Pd/C(5.5mg,2.6umol)的MeOH(10mL)混合物在25℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(76mg,收率80％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:373.2[M+H]+.
步骤2：7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚基4-甲基苯磺酸酯的合成
Figure BDA0003288151640001875
在室温下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-羟基庚基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg,136umol)和TEA(27mg,272umol)的DCM(5mL)溶液中加入TsCl(39mg,204umol)。将反应在室温搅拌16h后，将混合物浓缩并通过反相色谱法纯化，得到所需产物(24mg,收率32％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:527.2[M+H]+.
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)庚基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001881
按照制备JA-252的标准步骤合成JA-253(7.5mg，36％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:803.3[M+H]+.
实施例342. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-254)
Figure BDA0003288151640001882
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-羟基己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001883
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,0.36mmol)、KF(61mg,1.08mmol)和6-氨基己-1-醇(64mg,0.54mmol)的DMSO(10mL)混合物在130℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(58mg,收率43％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:374.2[M+H]+.
步骤2：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己基4-甲基苯磺酸酯的合成
Figure BDA0003288151640001884
在室温下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-羟基己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg,136umol)和TEA(27mg,272umol)的DCM(5mL)溶液中加入TsCl(39mg,204umol)。将反应在室温搅拌16h后，将混合物浓缩并通过反相色谱法纯化，得到所需产物(31mg,收率46％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+.
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001885
按照制备JA-252的标准步骤合成JA-254(8.9mg，39％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:804.3[M+H]+.
实施例343. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-255)
Figure BDA0003288151640001891
步骤1：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)己酸的合成
Figure BDA0003288151640001892
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,385umol)、NaHCO3(81mg,769umol)、6-溴己酸(74mg,769umol)和KI(64mg,385umol)的DMSO(10mL)混合物在110℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(65mg,收率44％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:387.1[M-H]-.
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001893
按照制备JA-252的标准步骤合成JA-255(7.5mg，35％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:819.3[M+H]+.
实施例344. 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-256)
Figure BDA0003288151640001894
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-羟基己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001895
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,385umol)、NaHCO3(81mg,769umol)、6-溴己-1-醇(74mg,769umol)和KI(64mg,385umol)的DMSO(10mL)混合物在110℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(52mg,收率40％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:375.1[M+H]+.
步骤2：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)己基4-甲基苯磺酸酯的合成
Figure BDA0003288151640001901
在室温下,向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-羟基己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg,136umol)和TEA(27mg,272umol)的DCM(5mL)溶液中加入TsCl(39mg,204umol)。将反应在室温搅拌16h后，将混合物浓缩并通过反相色谱法纯化，得到所需产物(31mg,收率46％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:529.2[M+H]+.
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001902
按照制备JA-252的标准步骤合成JA-256(10.5mg，43％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:805.3[M+H]+.
实施例345. 5-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-257)
Figure BDA0003288151640001903
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-257(7.4mg，34％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:859.4[M+H]+.
实施例346. 5-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-258)
Figure BDA0003288151640001904
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-258(7.9mg，37％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:855.3[M+H]+.
实施例347. 3-(6-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-259)
Figure BDA0003288151640001905
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-259(8.3mg，37％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:841.4[M+H]+.
实施例348. 5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-260)
Figure BDA0003288151640001911
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-260(9.2mg，41％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:861.3[M+H]+.
实施例349. 3-(5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-261)
Figure BDA0003288151640001912
步骤1：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)己酸叔-丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001913
将3-(5-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg,385umol)、K2CO3(106mg,769umol)、NaI(22mg,385umol)和6-(甲苯磺酰氧基)己酸叔丁酯(263mg,769umol)的DMF(10mL)混合物在80℃下搅拌16h。混合物浓缩并通过反相色谱纯化，得到所需产物(32mg,收率22％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:431.2[M+H]+.
步骤2：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)己酸的合成
Figure BDA0003288151640001914
向6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)己酸叔丁酯(30mg,69.7umol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(4mL)。将反应在室温搅拌2h后，将混合物浓缩并通过反相色谱法纯化，得到所需产物(24mg,收率92％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:372.1[M-H]-.
步骤3：3-(5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001915
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-261(11mg，42％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:805.3[M+H]+.
实施例350. 3-(6-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-262)
Figure BDA0003288151640001921
步骤1：7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔酸的合成
Figure BDA0003288151640001922
将3-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg,298umol)、Pd(dppf)Cl2(22mg,29.8umol)、庚-6-炔酸(56mg,447umol)、DIPEA(116mg,894umol)和CuI(6mg,29.8umol)的DMSO(6mL)混合物在80℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(49mg,收率45％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:367.1[M-H]-.
步骤2：3-(6-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001923
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-262(10mg，40％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:799.3[M+H]+.
实施例351. 3-(5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-263)
Figure BDA0003288151640001924
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-263(13mg，38％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:847.4[M+H]+.
实施例352. 5-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-264)
Figure BDA0003288151640001925
将7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔-1-基4-甲基苯磺酸酯(15mg,28umol)、K2CO3(12mg,84umol)、NaI(4mg,28umol)和4-(2,6-二氟-4-(3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-5-基)苄基)吗啉(14mg,28umol)的DMF(10mL)混合物在80℃下搅拌16h。混合物浓缩并通过反相色谱纯化，得到所需产物(7.6mg,收率32％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:841.4[M+H]+.
实施例353. 5-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)庚基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-265)
Figure BDA0003288151640001931
按照制备JA-264的标准步骤合成JA-265(8.3mg，38％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:845.4[M+H]+.
实施例354. 5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-266)
Figure BDA0003288151640001932
按照制备JA-264的标准步骤合成JA-266(6.8mg，32％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:846.4[M+H]+.
实施例355. 5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)己基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(JA-267)
Figure BDA0003288151640001933
按照制备JA-264的标准步骤合成JA-267(9.2mg，38％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:847.4[M+H]+.
实施例356. 3-(6-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-268)
Figure BDA0003288151640001934
步骤1：7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)庚酸的合成
Figure BDA0003288151640001935
向7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚-6-炔酸(100mg,261umol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(5.5mg,2.6umol)。将反应在25℃下搅拌16h后，将反应混合物通过反相色谱法纯化，得到所需产物(77mg,收率78.4％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:371.2[M-H]-.
步骤2：3-(6-(7-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001941
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-268(11mg，42％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:803.3[M+H]+.
实施例357. 3-(6-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-269)
Figure BDA0003288151640001942
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-269(7.2mg，35％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:845.4[M+H]+.
实施例358. 3-(5-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-270)
Figure BDA0003288151640001943
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-270(8.7mg，37％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:845.4[M+H]+.
实施例359. 3-(5-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-271)
Figure BDA0003288151640001944
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-271(9.3mg，39％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:841.4[M+H]+.
实施例360. 3-(6-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-272)
Figure BDA0003288151640001945
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-272(7.8mg，34％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:846.4[M+H]+.
实施例361. 3-(5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-273)
Figure BDA0003288151640001951
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-273(9.1mg，37％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:846.4[M+H]+.
实施例362. 3-(6-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-274)
Figure BDA0003288151640001952
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-274(8.5mg，35％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:847.4[M+H]+.
实施例363. 3-(5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-275)
Figure BDA0003288151640001953
步骤1：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酸的合成
Figure BDA0003288151640001954
0℃下，向6-氧代己酸(75mg,0.58mmol)和3-(5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg,0.38mmol)的DMF(6mL)溶液中加入TMSCl(83mg,0.77mmol)。反应在0℃搅拌30min后,NaBH4(44mg,1.16mmol)分两部分加入混合物中。将反应在0℃下搅拌4h后，将反应倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。所得残余物浓缩并通过反相色谱纯化，得到所需产物(23mg,收率10％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:372.2[M-H]-.
步骤2：3-(5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001955
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-275(9.8mg，38％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:804.3[M+H]+.
实施例364. 3-(6-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-276)
Figure BDA0003288151640001961
步骤1：6-氧代己酸的合成
Figure BDA0003288151640001962
向6-羟基己酸(500mg,3.8mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入IBX(2.1g,7.6mmol)。将反应在室温搅拌16h后，将反应倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗产物(486mg,收率98％)直接用于下一步。MS(ESI)m/z:129.1[M-H]-.
步骤2：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉氧代异吲哚啉-5-基)氨基)己酸的合成
Figure BDA0003288151640001963
在0℃下，向6-氧代己酸(75mg,0.58mmol)和3-(6-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg,0.38mmol)的DMF(6mL)溶液中加入TMSCl(83mg,0.77mmol)。在将反应在0℃下搅拌30min之后，将NaBH4(44mg,1.16mmol)加入至混合物中。将所得反应混合物在0℃下搅拌4h后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。所得残余物通过反相色谱纯化，得到所需产物(18mg,收率8％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:372.2[M-H]-.
步骤3：3-(6-((6-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001964
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-276(11mg，42％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:804.3[M+H]+.
实施例365. 3-(6-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(JA-277)
Figure BDA0003288151640001965
步骤1：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)己酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001971
将3-(6-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg,385umol)、K2CO3(106mg,769umol)、NaI(22mg,385umol)和6-(甲苯磺酰氧基)己酸叔丁酯(263mg,769umol)和DMF(10mL)混合物在80℃下搅拌16h。反应混合物通过反相色谱纯化，得到所需产物(35mg,收率23％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:431.2[M+H]+.
步骤2：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)己酸的合成
Figure BDA0003288151640001972
向6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)己酸叔丁酯(30mg,69.7umol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(4mL)，然后将其在室温下搅拌2h。混合物浓缩并通过反相色谱纯化，得到所需产物(25mg,收率90％)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:373.1[M-H]-.
步骤3：3-(6-((6-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640001973
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-277(11mg，42％收率)，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z:805.3[M+H]+.
实施例366. 3-(3-(6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-278)
Figure BDA0003288151640001974
步骤1：6-((2-硝基苯基)氨基)己酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001975
将1-氟-2-硝基苯(528mg,3.74mmol)、6-氨基己酸叔丁酯(841mg,4.49mmol)和TEA(1.14g,11.23mmol)的EtOH(10mL)混合物在85℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物得到粗产物，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2：6-((2-氨基苯基)氨基)己酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001981
将6-((2-硝基苯基)氨基)己酸叔丁酯(1.2g,3.89mmol)、Pd/C(100mg)的EtOH(30mL)混合物在H2中在室温下搅拌1.5h。在过滤反应混合物后，将滤液浓缩并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝8:1至5:1)纯化，得到所需产物(690mg,收率64％)。(ESI)m/z:279.7[M+H]+.
步骤3：6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001982
向6-((2-氨基苯基)氨基)己酸叔丁酯(592mg,2.13mmol)的THF(40mL)溶液中加入CDI(517mg,3.19mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h之后，浓缩反应混合物并用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝3:1至2:1)纯化，得到所需产物(579mg,收率:89％)。(ESI)m/z:305.5[M+H]+.
步骤4：6-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003288151640001983
在0℃下在N2中，向6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸叔丁酯(550mg,1.81mmol)的无水DMF(2.2ml)溶液中加入NaH(56mg,2.35mmol)。所得混合物在0℃下搅拌15min，之后向其滴加3-溴哌啶-2,6-二酮(173mg,0.90mmol)的无水DMF(2.2mL)溶液，经10min。将反应混合物在室温搅拌过夜，将其用水淬灭，并用EtOAc萃取。将水相用柠檬酸水溶液调节至pH＝5-6并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2:1至1:1)纯化，得到所需产物(170mg,收率:23％)。(ESI)m/z:416.6[M+H]+.
步骤5：6-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸的合成
Figure BDA0003288151640001984
在室温下，将6-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酸叔丁酯(170mg,0.41mmol)的DCM(3mL)和TFA(3mL)混合物搅拌0.5h。去除溶剂得到所需产物(147mg,收率99％)。(ESI)m/z:360.6[M+H]+.
步骤6：3-(3-(6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-278)的合成
Figure BDA0003288151640001991
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-278(7.4mg，收率38％)。MS(ESI)m/z:833.1[M+H]+.
实施例367. 3-(3-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-279)
Figure BDA0003288151640001992
按照制备JA-278的标准步骤合成JA-279(9.3mg，48％收率)。MS(ESI)m/z:847.1[M+H]+.
实施例368. 3-(3-(6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-280)
Figure BDA0003288151640001993
按照制备JA-278的标准步骤合成JA-280(16mg，79％收率)。MS(ESI)m/z:791.0[M+H]+.
实施例369. 3-(3-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-281)
Figure BDA0003288151640001994
按照制备JA-278的标准步骤合成JA-281(13mg，64％收率)。MS(ESI)m/z:805.1[M+H]+.
实施例370. 3-(4-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-282)
Figure BDA0003288151640002001
步骤1：2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸的合成
Figure BDA0003288151640002002
将2-氟-3-硝基苯甲酸(20g,108mmol)、盐酸甲胺(36.47g,540mmol)和DIEA(167.25g,1.30mol)的EtOH(300mL)混合物在80℃下搅拌2h，在将反应浓缩后，将残余物倒入冰水中，并用HCl水溶液将pH调节至～3。水相用EtOAc萃取。并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(24g,收率99％)，为黄色固体，其直接用于下一步中。
步骤2：1-甲基-7-硝基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮的合成
Figure BDA0003288151640002003
将2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸(24g,122.35mmol)、DPPA(35.71g,146.82mmol)和DIEA(31.63g,244.70mmol)的tBuOH(250mL)溶液在90℃下搅拌过夜。浓缩后，将残余物倒入水中。通过过滤收集沉淀，用水和EtOAc洗，真空干燥，得到所需产物(22g,收率93％)，为黄色固体。(ESI)m/z:194.1[M+H]+.
步骤3：3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640002004
在0℃下，向NaH(48mg,1.20mmol)的DMF(5mL)悬浮液中加入3-甲基-5-硝基-1H-苯咪唑-2-酮(193mg,999.18umol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后滴加3-溴哌啶-2,6-二酮(383.70mg,2.00mmol)的DMF(5mL)溶液。加入完成后，将反应混合物在80℃下搅拌2h。浓缩后，将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(80mg,收率26％)，为黑色固体。MS(ESI)m/z:305.3[M+H]+.
步骤4：3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的合成
Figure BDA0003288151640002005
在室温下，向3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(80mg,262.93umol)的MeOH(10mL)和THF(10mL)溶液加入Pd/C(20mg)。在氢氛围中将反应混合物在室温下搅拌1h后，将反应过滤并浓缩，得到所需产物(70mg,收率97％)，为棕色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS(ESI)m/z:275.3[M+H]+.
步骤5：6-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)己酸的合成
Figure BDA0003288151640002011
将3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5mg,0.018mmol)和6-氧代己酸(4.74mg,0.036mmol)的iPrOH(2mL)和AcOH(2mL)混合物在90℃下搅拌4h。在将反应混合物冷却至室温后，加入NaBH3CN(2.3mg,0.036mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌2h，之后将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到所需产物(3mg,收率42％)，为白色固体。MS(ESI)m/z:389.7[M+H]+.
步骤6：3-(4-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-282)的合成
Figure BDA0003288151640002012
按照制备JA-001的标准步骤合成JA-282(2.0mg，23％收率)。MS(ESI)m/z:862.1[M+H]+.
实施例371. 3-(4-((7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-283)
Figure BDA0003288151640002013
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-283(2.0mg，15％收率)。MS(ESI)m/z:876.2[M+H]+.
实施例372. 3-(3-甲基-4-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-284)
Figure BDA0003288151640002021
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-284(2.0mg，24％收率)。MS(ESI)m/z:820.0[M+H]+.
实施例373. 3-(3-甲基-4-((7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-285)
Figure BDA0003288151640002022
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-285(2.0mg，16％收率)。MS(ESI)m/z:834.1[M+H]+.
实施例374. 3-(4-((5-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-286)
Figure BDA0003288151640002023
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-286(4.3mg，19％收率)。MS(ESI)m/z:848.0[M+H]+.
实施例375. 3-(5-((5-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-287)
Figure BDA0003288151640002024
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-287(2.4mg，11％收率)。MS(ESI)m/z:848.0[M+H]+.
实施例376. 3-(5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-288)
Figure BDA0003288151640002031
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-288(5.1mg，26％收率)。MS(ESI)m/z:861.9[M+H]+.
实施例377. 3-(5-((7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-289)
Figure BDA0003288151640002032
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-289(3.9mg，36％收率)。MS(ESI)m/z:876.1
[M+H]+.
实施例378. 3-(3-甲基-4-((5-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-290)
Figure BDA0003288151640002033
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-290(2.1mg，10％收率)。MS(ESI)m/z:805.9[M+H]+.
实施例379. 3-(3-甲基-5-((5-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-291)
Figure BDA0003288151640002034
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-291(1.8mg，8％收率)。MS(ESI)m/z:805.8[M+H]+.
实施例380. 3-(3-甲基-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-292)
Figure BDA0003288151640002041
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-292(4.7mg，25％收率)。MS(ESI)m/z:819.9[M+H]+.
实施例381. 3-(3-甲基-5-((7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(JA-293)
Figure BDA0003288151640002042
按照制备JA-282的标准步骤合成JA-293(4.6mg，44％收率)。MS(ESI)m/z:833.9[M+H]+.
本文公开的某些化合物具有如表1中所示的结构。
表1
Figure BDA0003288151640002043
Figure BDA0003288151640002051
Figure BDA0003288151640002061
Figure BDA0003288151640002071
Figure BDA0003288151640002081
Figure BDA0003288151640002091
Figure BDA0003288151640002101
Figure BDA0003288151640002111
Figure BDA0003288151640002121
Figure BDA0003288151640002131
Figure BDA0003288151640002141
Figure BDA0003288151640002151
Figure BDA0003288151640002161
Figure BDA0003288151640002171
Figure BDA0003288151640002181
Figure BDA0003288151640002191
Figure BDA0003288151640002201
Figure BDA0003288151640002211
Figure BDA0003288151640002221
Figure BDA0003288151640002231
Figure BDA0003288151640002241
Figure BDA0003288151640002251
Figure BDA0003288151640002261
Figure BDA0003288151640002271
Figure BDA0003288151640002281
Figure BDA0003288151640002291
Figure BDA0003288151640002301
Figure BDA0003288151640002311
Figure BDA0003288151640002321
Figure BDA0003288151640002331
Figure BDA0003288151640002341
Figure BDA0003288151640002351
Figure BDA0003288151640002361
Figure BDA0003288151640002371
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Figure BDA0003288151640002391
Figure BDA0003288151640002401
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Figure BDA0003288151640002461
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Figure BDA0003288151640002501
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Figure BDA0003288151640002531
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Figure BDA0003288151640002561
Figure BDA0003288151640002571
Figure BDA0003288151640002581
Figure BDA0003288151640002591
如本文所用，如果为特定化合物提供的结构和化学名称之间存在差异，则以结构为准。
实施例382.所选的JAK降解剂浓度依赖性地降低了HEL细胞中JAK2和JAK1蛋白水平(图1)。
携带JAK2-V617F突变的HEL细胞用指定浓度的化合物处理24小时。数据显示JAK2-V617和JAK1蛋白水平以浓度依赖性方式降低。对于化合物JA-213，将JAK2-V617降低50％(DC50)所需的浓度低于60nM。
实施例383.所选的JAK降解剂浓度依赖性地降低了RS4；11细胞中JAK1蛋白水平(图2)。
RS4；11细胞用指定浓度的化合物处理24小时。数据显示JAK1蛋白水平以浓度依赖性方式降低。对于化合物JA-189和JA213，将JAK1降低50％(DC50)所需的浓度分别低于5nM和35nM。
实施例384.所选的JAK降解剂抑制了一些白血病细胞的活力(图3和表3)。
MV4；11、RS4；11、Kasumi-1、HEL和其他细胞在3倍稀释后用指定浓度的NVP-BSK805、TG101209或所选的降解剂处理3天。结果表明，JAK降解剂显著地并选择性地抑制了一些白血病细胞，而其弹头(NVP-BSK805或TG101209)对白血病细胞的活性为无或影响较小。
实施例385.所选的JAK降解剂引起的细胞活力抑制依赖于CRBN(图4)。
MV4；11、RS4；11、Kasumi-1和HEL用NVP-BSK805、TG101209或选定的降解剂在指定的浓度下在存在或不存在10μM的泊马度胺下处理3天。结果表明，高浓度的泊马度胺与Cereblon(CRBN)E3连接酶结合的JAK降解剂竞争，完全破坏了JAK降解剂对细胞活力的抑制作用。综上所述，数据表明JAK降解剂引起的细胞活力抑制依赖于CRBN。
实施例386.所选的JAK降解剂浓度依赖性地降低RS4；11细胞中GSPT1蛋白水平(图5)。
RS4；11细胞用指定浓度的化合物处理16小时。数据显示GSPT1蛋白水平以浓度依赖性方式降低。对于化合物JA-1892和JA213，将GSPT1降低50％(DC50)所需的浓度低于2nM。
实施例387.非癌变的人体细胞对所选的JAK降解剂有耐药性(图6)。
在3倍稀释后，永生化人肺成纤维细胞IMR-90和角质形成细胞HACAT细胞用JA-189或JA-213以指定浓度处理3天。数据表明，这些非癌变的人细胞对这些化合物不敏感，这表明了潜在的治疗窗口。
材料和方法：
通用化学方法：
所有化学品和试剂从供应商处市售购买，且不进行进一步纯化即被使用。所有化合物的LCMS谱均使用岛津LC-MS 2020系统或沃特世(Waters)UPLC-MS H级系统获得。岛津LC-MS 2020系统包括带脱气器(DGU-20A3)的泵(LC-20AD)、自动进样器(SIL-20AHT)、柱温箱(CTO-20A)(除非另有说明设置为40℃)、光电二极管阵列(PDA)(SPD-M20A)检测器、蒸发光散射(ELSD)(奥特奇(Alltech)3300ELSD)检测器。在岛津SunFire C18(5μm 50*4.6mm)上进行色谱分析，使用含有0.1％甲酸的水作为溶剂A和含有0.1％甲酸的乙腈作为溶剂B，流速为2.0ml/min。来自色谱柱的液流被分流到MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。氮气用作雾化器气体。使用Labsolution数据系统进行数据采集。沃特世UPLC-MS H级系统包括带脱气器的泵(四元溶剂管理器)、自动进样器(FTN)、柱温箱(除非另有说明设置为40℃)、光电二极管阵列PDA检测器。在AcQuity UPLC BEH C18(1.7μm 50*2.1mm)上进行色谱分析，使用含有0.1％甲酸的水作为溶剂A和含有0.1％甲酸的乙腈作为溶剂B，流速为0.6mL/min。来自色谱柱的液流被分流到MS光谱仪。MS检测器配置有电喷雾电离源。氮气用作雾化器气体。使用MassLynx数据系统进行数据采集。质子核磁共振(1H-NMR)光谱在布鲁克公司(Bruker)AvanceⅢ400光谱仪上记录。化学位移以兆比率(ppm)表示，并报告为δ值(化学位移δ)。耦合常数以赫兹为单位报告(J值，Hz；积分和分裂模式：其中s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，brs＝宽单峰，m＝多重峰)。制备型HPLC在安捷伦(Agilent)Prep1260系列上进行，UV检测器设置为254nm或220nm。在室温下将样品注射到菲罗(Phenomenex)Luna 75x 30mm、5μm、C18柱上。流速为40mL/min。使用10％(或50％)MeOH(A)的H2O(含0.1％TFA)溶液(B)至100％MeOH(A)的线性梯度。使用上述LCMS方法，所有化合物均显示出>90％的纯度。
细胞培养
HEL、RS4；11、MV4；11、Kasumi-1和其他细胞在37℃和5％CO2下在补充有10％胎牛血清的RPMI 1640或DMEM培养基中培养。使用短串联重复(STR)测定法鉴别细胞。支原体检测结果为阴性。
抗体和试剂
兔抗JAK1抗体(3344S)、抗JAK2抗体(3230S)、抗JAK3抗体(8827S)、抗TYK2抗体(14193S)、抗FLT3抗体(3462S)、抗RET抗体(14556S)、抗磷酸STAT3(Tyr705)抗体(9145S)和抗磷酸化STAT5(Tyr694)抗体(4322S)购自赛信通科技(Cell Signaling Technology)。兔抗GSPT1抗体(ab126090)购自艾博抗(Abcam)。HRP结合的抗-α-管蛋白抗体是内部生产的。培养基和其他细胞培养试剂购自赛默飞世尔。细胞滴度-Glo发光测定试剂盒购自普洛麦格。
免疫印迹法
培养的细胞用冷PBS洗涤一次，并在补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂(碧云天生物技术(Beyotime Biotechnology))的冷RIPA缓冲液中裂解。然后将溶液在4℃下在温和搅拌下孵育30分钟以完全裂解小球。细胞裂解物在4℃下以13,000rpm离心10分钟，并丢弃小球。裂解物中的总蛋白质浓度通过BCA分析(碧云天生物技术)确定。细胞裂解物与Laemmli上样缓冲液混合至1×，并在99℃下加热5分钟。蛋白质在SDS-PAGE上解析并通过化学发光显示。图像由ChemiDoc MP成像系统(伯乐(Bio-Rad))拍摄。使用由伯乐提供的随附软件对蛋白质条带进行定量。
细胞活力测定
将细胞以每孔5000个细胞的密度接种在96孔测定板中，并在8点或12点3倍连续稀释后用测试化合物处理。三天后，按照制造商的说明使用细胞滴度-Glo测定试剂盒确定细胞活力。确定剂量反应曲线并使用GraphPad Prism软件按照非线性回归(最小二乘拟合)方法计算IC50值。
所选的杂双功能化合物的细胞活力抑制结果列于下表2和表3中。
表2
Figure BDA0003288151640002611
Figure BDA0003288151640002621
Figure BDA0003288151640002631
各个化合物的IC50值(nM)在如方法中所描述的在RS4；11细胞中确定并使用GraphPad Prism 5.0软件计算。
表3.
细胞系 疾病 JA-189 JA-213 NVP-BSK805 TG101209
HEL 红白血病 177.4 82.12 1045 1195
RS4；11 B-ALL 2.03 8.45 >10000 1839
MOLT-4 T-ALL 6.36 16.5 >10000 2504
CCRF-CEM T-ALL 3.84 19.05 >10000 3959
Jurkat T-ALL 34.2 62.7 2515 550
MV4；11 AML 7.93 19.55 390.5 193.6
Kasumi-1 AML 86.34 69.14 757.6 529.3
NOMO-1 AML 53.16 81.68 6275 1303
MOLM-13 AML 20.8 27.4 201.1 48.2
HL-60 APL 2.54 19.2 >10000 >10000
MM.1S 多发性骨髓瘤 2.27 23.05 >10000 6110
AMO-1 多发性骨髓瘤 612.2 721.8 >10000 4775
NCI-H929 多发性骨髓瘤 105.8 123.7 >10000 >10000
MEG-01 CML 89.25 74.04 8871 7116
WSU-DLCL2 DLBCL 106.1 167.9 >10000 1068
Pfeiffer DLBCL 320.2 266.3 >10000 >10000
SU-DHL-1 大细胞性淋巴瘤 221.9 318.6 >10000 >10000
KM12 结肠癌 2370 678.6 2863
所选化合物的IC50值(nM)在如方法中所描述的指定细胞中确定并使用GraphPadPrism 5.0软件计算。
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其他实施例
应当理解，虽然已经结合其详细描述描述了本发明，但前述描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。

Claims (8)

1.一种杂双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂双功能化合物选自下组：
2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)乙酰胺即JA-093；
2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺即JA-094；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-196；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-198；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-199；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-202；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((8-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-203；
N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)辛基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰胺即JA-213；
N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)庚基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰胺即JA-214；
2-(4-(4-((4-((3-(N-(叔-丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)乙酰胺即JA-224；
N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺即JA-225；
N-(叔-丁基)-3-((2-((4-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)辛酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺即JA-231；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-252；
3-(5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮即JA-261；和
3-(6-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮即JA-268。
2.如权利要求1所述的杂双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂双功能化合物选自下组：
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-198；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((8-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-203；
N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)辛基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰胺即JA-213；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)庚-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-252；和
3-(6-(7-(4-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮即JA-268。
3.如权利要求1所述的杂双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂双功能化合物选自下组：
N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)辛基)-2-(4-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰胺即JA-213。
4.一种杂双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂双功能化合物选自下组：
2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)庚基)乙酰胺即JA-179；
2-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异喹啉-5-基)氨基)辛基)乙酰胺即JA-180；
5-((5-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-182；
5-((8-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-187；
5-((7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-188；
5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-189；
3-(5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮即JA-263；
5-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-264；
3-(6-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮即JA-269；和
3-(5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮即JA-273。
5.一种杂双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂双功能化合物选自下组：
5-((5-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-182；
5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-189；
3-(5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮即JA-263；和
3-(6-(7-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-7-氧代庚基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮即JA-269。
6.一种杂双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂双功能化合物选自下组：
5-((6-(4-(4-(8-(3,5-二氟-4-(吗啉基甲基)苯基)喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮即JA-189。
7.一种组合物，包括如权利要求1至6任一项所述的杂双功能化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至6中任一项所述的杂双功能化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗JAK介导的疾病的药物中的用途；
其中，所述JAK介导的疾病选自下组：红白血病、B-ALL即急性B淋巴细胞性白血病、T-ALL即急性T淋巴细胞性白血病、AML即急生髓细胞性白血病、APL即急性早幼粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、CML即慢性髓细胞性白血病、DLBCL即弥漫性大B细胞淋巴瘤、大细胞性淋巴瘤、和结肠癌。
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