CN113573707A - 用于治疗癌症的组合产品 - Google Patents

Abstract

提供了施用治疗有效量的Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和治疗有效量的纳武单抗以治疗癌症的方法。

Description

用于治疗癌症的组合产品

技术领域

本发明涉及一种用于治疗癌症的组合产品。特别是，本发明涉及(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)-3-(3-甲基丁酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺(也称为Debio 1143、AT-406和SM-406)与特定的免疫检查点抑制剂纳武单抗(nivolumab)的组合，用于治疗癌症患者。本发明的其他方面涉及除Debio1143外的IAP拮抗剂与纳武单抗的组合用于治疗癌症。

背景技术

肿瘤细胞对细胞凋亡的抗性是当前癌症治疗中的一个主要问题。众所周知，细胞凋亡机制的功能障碍是癌症的标志。这种机制的缺陷会导致细胞凋亡抗性，并使当前的抗癌疗法效果不佳或无效。侵袭性癌细胞表型是多种遗传和表观遗传改变导致细胞内信号传导通路失调的结果。未来开发新的靶分子特异性抗癌疗法的努力必须包括专门针对癌细胞的细胞凋亡抗性的新策略。

IAP是一类关键的细胞凋亡调节因子，其特征在于存在一到三个称为BIR的蛋白结构域。cIAP1和cIAP2在调节死亡受体介导的细胞凋亡和NFκ-B信号通路中起关键作用，这些通路驱动炎症和免疫相关基因的表达；XIAP是死亡受体介导的和线粒体介导的细胞凋亡途径的中枢调节因子。XIAP和cIAP1/2在癌细胞对多种抗癌药物的耐药性中起关键作用，因此是有前景的药物靶点。

从线粒体释放的Smac是XIAP、cIAP1、cIAP2和ML-IAP的内源性抑制剂。其氨基末端四肽Ala-Val-Pro-Ile与XIAP的BIR-3结构域中明确界定的表面沟槽结合。此外，Smac蛋白可以形成同源二聚体，与XIAP BIR-3和BIR-2结构域相互作用以释放启动因子和效应因子半胱天冬酶以促进细胞凋亡。

已设计并合成了一系列单价和二价Smac模拟物，以模拟一个或两个四肽Ala-Val-Pro-Ile Smac结合基序。两种类型的Smac模拟物都显示出对XIAP、cIAP1/2的高结合亲和力。这些Smac模拟物还对肿瘤细胞显示出优异的活性，既可以诱导细胞凋亡，也可以抑制细胞生长，并且有可能通过NFκ-B信号调节与免疫肿瘤药物联合促进抗肿瘤免疫。

Debio 1143是一种单价、可口服的小分子IAP拮抗剂，已在多种人类癌症模型(即膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌)中显示出强效的单药抗肿瘤活性。

免疫检查点是免疫激活的调节剂。这种调节剂的一个实例包括程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)。PD-1在T细胞表面表达，而PD-L1在更多其他细胞表面表达。PD-L1与PD-1受体的结合抑制了TCR介导的IL-2产生和T细胞增殖的激活。

众所周知，癌细胞会过表达PD-L1以逃避宿主的免疫系统。因此，PD-L1/PD-1抑制剂被宣传为一种可能的抗癌疗法。抗PD-1抗体被认为更有希望用于治疗癌症(You等，2018.J Cancer.9(7):1200-1206)。此外，最近纳武单抗单独或与化疗联合治疗鳞状和非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的III期试验成功地在PD-L1阳性和阴性肿瘤患者中显示出统计学上显著的总生存期改善，从而获得美国、欧盟、日本、加拿大和其他国家/地区的监管批准(Brahmer J等NEJM 2015；Borghaei等NEJM 2015)。

Beug等，2014.Oncoimmunology.3：e28541暗示将各种免疫疗法与Smac模拟物组合可以产生有效的癌症疗法。然而，并未公开、暗示或提出Debio 1143与纳武单抗的组合。

WO 2016/054555 A2公开了用于治疗癌症的不同联合疗法。在某些实施方式中，其建议将IAP抑制剂与抗PD-1或抗PD-L1抗体组合。特别是，LCL-161被称为可能的IAP抑制剂，建议LCL-161每周或每两周施用一次，尽管没有提供数据。此外，WO 2016/054555A2提供了LCL-161与抗PD-1抗体联用的小鼠模型数据。WO2016/054555A2没有公开Debio 1143及其与抗PD-L1的组合，WO 2016/054555 A2也没有提供测试IAP抑制剂与纳武单抗的组合的任何数据。

WO 2017/143449 A1还公开了用于治疗癌症的若干种联合疗法。在某些实施方式中，其建议将IAP抑制剂与免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1或抗PD-L1抗体)组合。还提供了声称LCL-161与抗PD-1抗体联合治疗癌症的功效的小鼠模型数据。Debio1143与纳武单抗的组合未公开，也未提供IAP抑制剂与纳武单抗组合的数据。

WO 2019/077132 A1描述了癌症患者的联合疗法，其包括Debio 1143与免疫检查点抑制剂，尤其是抗PD-L1抗体，例如阿维单抗。该专利申请的内容以其整体并入本文。

本文引用的现有技术文献均未提供测试了Debio 1143与抗PD-1抗体的组合的任何数据。此外，这些现有技术文献均未测试Debio 1143与抗PD-1抗体的组合在人体中的功效。

分别针对PD-1和IAP的疗法在临床前研究和临床中均显示出抗肿瘤作用，但提高其抗肿瘤疗效和应答者的比例仍然是重要目标。因此，仍需要开发用于治疗癌症的新治疗选择。特别是需要改善Debio 1143或抗PD-1抗体在一种或多种癌症类型中的功效的癌症治疗方法。本发明提供了一种用于治疗癌症的组合产品以满足上述需要。

附图说明

图1：Debio 1143、抗PD-1抗体及其组合在皮下B16F10小鼠黑色素瘤同基因模型中的抗肿瘤活性。(A)Debio 1143剂量对组合抗肿瘤功效的影响。(B)Debio 1143剂量方案对组合抗肿瘤功效的影响。

发明内容

在不限制本发明范围的情况下，假设Debio 1143或其他IAP拮抗剂与抗PD-1抗体纳武单抗的组合可以通过以下机制靶向癌细胞：

1)抗PD-1抗体会阻断PD-1/PD-L1的联系，这允许CD8+T细胞的TCR与癌细胞呈递的其相关抗原通过MHC-I分子发生信号传导。通过Debio 1143或其他IAP拮抗剂治疗同时消耗IAP可增强T细胞活化，这可能是因为提供了肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)共刺激反应(类似于4-1BB或OX40激活)，从而增强肿瘤特异性CD8+T细胞的激活和扩增。结果是，分泌颗粒酶B(GrzB)和穿孔素以杀死靶细胞。

2)Debio 1143介导的casp-3抑制剂XIAP的拮抗作用导致GrzB增强肿瘤细胞的死亡。对于其他IAP拮抗剂，可以预期相同的效果。

3)Debio 1143或其他IAP拮抗剂对cIAP1和cIAP2的消耗作用导致肿瘤微环境中T细胞局部地产生TNF-α，这种作用可能由替代NFκB通路的激活介导。

4)由于cIAP1/2丧失，经Debio 1143处理的癌细胞或经其他IAP拮抗剂处理的癌细胞在促炎细胞因子(例如TNF-α)存在下对细胞死亡诱导敏感。

增强作用可以是加合性的，也可以是协同的。联合疗法的增强作用至少是加合性的。本发明人惊奇地发现，Debio 1143与抗PD-1抗体的组合改善了治疗。

早期的研究表明，与通常每周施用一次或两次的LCL-161不同(WO 2016/054555A2：第14页4-5行)，Debio 1143在更频繁地施用时在联合疗法中更有效(参见WO2019/077132A1的实施例3)。因此，在正在进行的临床试验中，Debio 1143连续施用10天。

因此，本发明提供了适用于治疗癌症的组合产品和药物组合物，其包含Debio1143或另一种IAP拮抗剂，以及抗PD-1抗体纳武单抗。

本发明还提供了施用包含Debio 1143和纳武单抗或包含另一种IAP拮抗剂和纳武单抗的组合产品的方法。纳武单抗和Debio 1143，或者纳武单抗和另一种IAP拮抗剂，可以在癌症的一线、二线或后续治疗线中施用。在某些实施方式中，癌症对在先的癌症疗法具有抗性。在某些实施方式中，该方法用于治疗患有癌症的人类患者，包括向有需要的患者施用治疗有效量的Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和治疗有效量的纳武单抗。在某些实施方式中，静脉内(例如，作为静脉输注)或皮下施用纳武单抗。优选地，纳武单抗作为静脉输注施用。更优选地，施用该抑制剂20分钟至80分钟，最优选静脉输注30分钟或60分钟。在某些实施方式中，纳武单抗以每隔一周(即，每两周，或“Q2W”)约240mg或每四周约480mg的剂量施用。在其他实施方式中，纳武单抗和Debio 1143与化疗(CT)、放疗(RT)或化学放疗(CRT)组合使用。

本文还提供了一种药物组合物，其包含纳武单抗，Debio 1143或另一种IAP拮抗剂，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。纳武单抗和Debio1143或另一种IAP拮抗剂可以以单一或分开的单位剂型提供。分开的单位剂型是优选的，因为Debio 1143和大多数其他IAP拮抗剂的优选施用方式是口服施用，而纳武单抗优选通过静脉输注施用。药物组合物可用作药物，特别是用于癌症治疗方法。

本文还提供了与Debio 1143或另一种IAP拮抗剂组合的纳武单抗，其用作药物，特别是用于癌症治疗方法。类似地，提供与纳武单抗组合的Debio 1143或另一种IAP拮抗剂，其用作药物，特别是用于癌症治疗方法。还提供了一种组合产品，其包含纳武单抗和Debio1143或另一种IAP拮抗剂，用于任何目的，用作药物，或用于癌症治疗方法。纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂的组合可以以单一或分开的单位剂型提供，优选分开的剂型。还提供了组合产品在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述组合产品包含纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂。

还提供了一种用于癌症治疗方法的包含纳武单抗的组合物，其中，所述组合物与Debio 1143或另一种IAP拮抗剂联合施用。类似地，还提供了用于癌症治疗方法的包含Debio 1143或另一种IAP拮抗剂的组合物，其中，所述组合物与纳武单抗联合施用。任一组合物可以是进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂的药物组合物。

具体实施方式

定义

提供以下定义以帮助读者。除非另有定义，本文中使用的所有技术术语、符号和其他科学或医学术语旨在具有化学和医学领域技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文定义了具有普遍理解含义的术语，并且本文中包含的此类定义不应被解释为表示与本领域通常理解的术语定义存在实质性差异。

在某些实施方式中，术语“约”是指与所述值的±10％的偏差。当“约”一词在本文中用于描述数字时，应当理解的是，本发明的又一实施方式包括未因“约”一词的存在而修饰的数字。

“施用”药物给患者(以及该短语的语法等价物)是指直接施用(可以是由医学专业人员施用于患者或可以是自我施用)和/或间接施用(这可以是开处方的行为)。例如，指导患者自行施用药物或为患者提供药物处方的医生是在向患者施用该药物。

“抗体”是一种免疫球蛋白分子，能够通过位于免疫球蛋白分子可变区的至少一个抗原识别位点特异性结合靶标，例如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等。如本文所用，术语“抗体”不仅包括完整的多克隆或单克隆抗体，而且除非另有说明，还包括：与完整抗体竞争特异性结合的任何抗原结合片段或其抗体片段，包含抗原结合部分(例如，抗体-药物缀合物)的融合蛋白、包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型、具有多表位特异性的抗体组合物和多特异性抗体(例如，双特异性抗体)。然而，完整的，即非片段化的单克隆抗体是优选的。

术语“癌症”是指一组疾病，其可定义为任何不具有生理功能的组织的异常良性或恶性新生长，由不受控制的通常快速的细胞增殖引起，并有可能侵入或扩散到身体的其他部位。非限制性实例包括：急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、腺癌、肾上腺癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、导管原位癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食管癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、肠癌、肝内胆管癌、浸润性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌骨癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、柔脑膜转移、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小叶原位癌、低级别星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间叶性软骨肉瘤、间质瘤、间皮瘤、转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤、转移性鳞状颈癌、混合胶质瘤、口腔癌、粘液癌、粘膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、眼癌、眼部黑色素瘤、少突胶质细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、骨原性肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、胰腺癌、乳头状癌、鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、外周神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区肿瘤、垂体癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、骨瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤、窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髓癌、脊柱肿瘤、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、三阴性乳腺癌、输卵管癌、管状癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。

在优选实施方式中，本发明涉及癌症的治疗，其中，术语“癌症”是指满足以下一项或多项标准的癌症：

(i)癌症是晚期、不可切除和/或转移性实体恶性肿瘤和/或癌；

(ii)癌症选自由以下组成的组：

a.小细胞肺癌(SCLC)；

b.头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；

c.包括食道肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤的GI癌，其具有胃肠道(GI)癌中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常，包括同源重组缺陷(HRD)；

d.铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNA DDR异常(包括HRD)。

(iii)该癌症先前已经用晚期/不可切除的癌症环境中的至少一种在先线的标准全身化疗治疗过。

(iv)癌症对铂耐药、复发或难治或对铂敏感。

(v)在之前的基于抗程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)的治疗期间或之后，癌症已经进展或复发，所述基于抗PD-1/PD-L1的治疗作为单药给予或与标准/批准的化疗、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、放疗(RT)或并不知道能够调节/抑制免疫检查点(CPI)的其他单克隆抗体(mAb)组合给予。

本发明特别涉及治疗满足两项以上、优选三项以上、更优选所有上述标准(i)至(v)的癌症。上文和下文关于本发明的联合疗法、药物组合、组合产品、药物组合物、治疗方法等的所有公开特别适用于以上(i)至(v)中的一项或多项所定义的这些特定癌症类型。

术语“组合产品”可以指(i’)包含以物理、化学或以其他方式组合或混合并制造成单一实体的两种以上受调组分的产品；(ii’)一起包装成单一包装或单元的两个以上单独的产品，包含药品和器械产品、器械和生物制品、或生物和药品产品；(iii’)单独包装的药物、器械或生物制品，根据其试验计划或拟议标签，其仅供与获批的单独指定的药物、器械或生物制品一起使用，其中，两者都需要达到预期用途、适应症或效果，并且在拟议产品获批后，获批产品的标签需要更改，例如，以反映预期用途、剂型、强度、施用途径的更改或剂量的显著变化；或者(iv’)任何单独包装的试验药物、器械或生物制品，根据其拟议标签，其仅供与另一种单独指定的试验药物、器械或生物制品一起使用，其中两者都需要达到预期用途、适应症或效果。

如本文所用，“联合疗法”、“与…组合”或“与…联合”表示具有至少两种不同治疗模式(即化合物、组分、靶向剂或治疗剂)的任何形式的共同、平行、同时、依次或间歇性治疗。因此，该术语是指在向受试者施用另一种治疗模式之前、期间或之后施用一种治疗模式。组合的各模式可以以任何顺序施用。治疗活性模式一起施用(例如，在相同或分开的组合物、制剂或单位剂型中同时施用)或分开施用(例如，在同日或不同日施用，并根据单独的组合物、制剂或单位剂型的适当给药方案以任何顺序施用)，施用的形式和剂量方案由医护人员开具处方或遵照监管机构。一般而言，每种治疗模式将以针对该治疗模式确定的剂量和/或时间表施用。可选地，在联合疗法中可以使用三种以上模式。此外，本文提供的联合疗法可以与其他类型的治疗结合使用。例如，其他抗癌治疗可以选自化疗、手术、放疗(放射)和/或激素疗法，以及与受试者的当前护理标准相关的其他疗法。

“完全响应”或“完全缓解”或“CR”表示RECIST v1.1指南中定义的所有目标病变消失。这并不总是意味着癌症已经治愈。

术语“Debio 1143”、“AT-406”或“SM-406”是指(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)-3-(3-甲基丁酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺(CAS注册号：1071992-99-8)和/或其药学上可接受的盐。优选地，Debio 1143的游离碱形式用于本发明的任何方面。其合成方法之前已有描述(Cai等，2011.J MedChem.54(8)：2714-26和WO 2008/128171实施例16)。

“无病生存期”(DFS)是指治疗期间和治疗后患者保持无病状态的时间长度。

“剂量”是指用于施用的特定量的活性剂或治疗剂。这种量包含在“剂型”中，“剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算以产生所需起效、耐受性和治疗效果的预定量的活性剂，其与一种或多种合适的药物赋形剂(例如载体)结合。

术语“GCIG CA-125标准”或“GCIG-Rustin修正标准”是指应当用于定义无进展生存期和对治疗的响应的标准，其使用血清标志物CA-125，并由妇科癌症组织(GCIG)同意(Rustin等，int J Gynecol Cancer.2011；21(2):419-23)。如果患者符合GCIG-Rustin修正标准，即要求治疗前样本的CA-125水平至少降低50％，则将患者评分为已获得CA-125响应。

术语“IAP拮抗剂”在本文中用于表征能够抑制、阻断、减慢或降低IAP蛋白功能的物质。其在本文中使用时具有与“IAP抑制剂”相同的含义。IAP蛋白是调节(抑制)细胞凋亡的蛋白。它们的特征在于存在至少一个BIR结构域，例如XIAP、cIAP1、cIAP2、Cp-IAP、NAIP和Op-IAP。IAP蛋白例如在J.Silke和P.Meier，Cold Spring Harb Perspect Biol 2013；5：a008730和其中引用的参考文献中有所描述。本发明意义上的IAP抑制剂是能够抑制这些IAP蛋白中的至少一种、优选两种以上IAP蛋白、并且最优选cIAP1和/或cIAP2的物质。Smac(Diablo)蛋白是IAP蛋白的内源性拮抗剂。IAP拮抗剂因此在某些情况下被称为Smac模拟物。此类Smac模拟物旨在包含在术语“IAP拮抗剂”中。然而，本发明也可以用不是Smac模拟物(例如，因为它们的结构明显不同)的IAP抑制剂成功地实施。IAP拮抗剂与IAP蛋白的BIR3结构域之间存在相互作用。出于本发明的目的，特别感兴趣的是IAP拮抗剂与cIAP1和/或cIAP2之间的相互作用导致这些蛋白的降解和随后的NF-κB调节。当进行Cai等在J MedChem.2011，54(8):2714-26的公开中的图4的实验时，可将IAP拮抗剂鉴定为对XIAP BIR3、cIAP1BIR3和/或cIAP2 BIR3具有<1μM的Ki的化合物。

术语“个体”、“患者”或“受试者”在本申请中可互换使用，并不意味着以任何方式进行限制。“个体”、“患者”或“受试者”可以是任何年龄、性别和身体状况。优选地，本发明的治疗方法和组合产品用于人类患者。换言之，个体、患者或受试者优选是人。

“输液”或“输注”是指出于治疗目的通过静脉将含药物的溶液引入体内。通常，这是通过静脉输液袋实现的。

术语“iRECIST”是指指南、准则或标准，描述了和用于成人和儿童癌症临床试验测试免疫治疗学的实体瘤测量标准方法和肿瘤尺寸变化客观评估定义，并发表于Seymour等，Lancet Oncol.2017；18(3)。术语iRECIST是指新的改良版RECIST v1.1免疫治疗指南。无症状但根据iRECIST在放射学上观察到PD的患者可以继续研究治疗，直到根据iRECIST确认PD或出现症状或研究者/患者决定退出治疗，以先发生者为准。在iRECIST下，响应可以是iUPD，之后是iCR、iPR或iSD。“i”表示使用iRECIST分配的免疫应答。RECIST＝实体瘤中的响应评估标准。iUPD＝未经证实的进展。iCPD＝确认的进展。iCR＝完全响应。iPR＝部分响应。iSD＝病情稳定。

“纳武单抗”是一种全人免疫球蛋白G4(IgG4)单抗，其结合PD-1受体并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。它作为输注用浓缩物由Bristol-Myers Squibb以商品名

销售。授权配方、医学适应症和施用的详细信息提供于SmPC中：https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_en.pdf。有关纳武单抗的更多信息可在https://en.wikipedia.org/wiki/Nivolumab(2018年1月16日版本)下的相应维基百科条目和其中引用的参考文献中找到。

“总生存期”(OS)是指从患者入组到死亡或截止最后已知存活日的时间。与首次接受试验或未治疗的个体或患者相比，OS包括预期寿命的延长。总生存期是指从例如诊断或治疗之日起，患者在规定的时间段内(例如一年、五年等)仍然存活的情况。

“部分响应”或“PR”是指响应于治疗目标病灶的直径总和至少减少30％，以基线直径总和为参照，如RECIST v1.1指南中所定义。

术语“药学上可接受的佐剂”是指增强身体对抗原的免疫应答的任何和所有物质。药学上可接受的佐剂的非限制性实例是：明矾、弗氏不完全佐剂、MF59、dsRNA的合成类似物(例如poly(I:C))、细菌LPS、细菌鞭毛蛋白、咪唑喹啉、含有特定CpG基序的寡脱氧核苷酸、细菌细胞壁片段(例如胞壁酰二肽)和

如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的稀释剂”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且不限制本发明的范围，其包括：额外的缓冲剂；防腐剂；共溶剂；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；螯合剂，例如EDTA；金属络合物(例如锌-蛋白质络合物)；可生物降解聚合物，例如聚酯；成盐反离子，例如钠；多元糖醇；氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、2-苯丙氨酸、谷氨酸和苏氨酸；有机糖或糖醇，例如乳糖醇、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌糖(myoinisitose)、肌糖醇(myoinisitol)、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环醇类(例如肌醇)、聚乙二醇；含硫还原剂，例如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸钠、硫代甘油、α-单硫代甘油、硫代硫酸钠；低分子量蛋白，例如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其他免疫球蛋白；以及亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮。其他药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，例如Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol，A编(1980)中所述的那些，也可以包含在本文所述的药物组合物中，只要它们不会不利地影响药物组合物的所需特性即可。包含Debio 1143的药物组合物优选包含淀粉1500(参考质量标准：Ph.Eur.01/2010:1267)作为药学上可接受的赋形剂。

“基于铂的疗法”是指涉及使用基于铂的药剂(例如顺铂、卡铂和奥沙利铂)来治疗癌症的任何疗法。基于铂的药剂是烷基化剂，其与DNA共价结合并交联DNA链，从而抑制DNA合成和功能并抑制转录。在晚期NSCLC中，基于铂的化疗组合已证明优于单药疗法(参见Dubey&Schiller，2004.Hematol Oncol Clin N Am.18:101-114)。因此，在某些实施方式中，基于铂的疗法是基于铂的双药化疗(Du&Morgensztern,2015.Cancer J.21(5):366-370)。根据目前的指南，晚期NSCLC的一线治疗策略应考虑患者的年龄、组织学、分子病理学、共并症(comorbidity)和体能状况，已推荐基于铂的双药化疗(PT-DC)作为此类个体的标准一线治疗，尤其是那些没有表皮生长因子受体(EGFR)突变的个体(Hu等，2016.Medicine(Baltimore).95(28):e4183)。

术语“基于铂的疗法周期”是指一个疗程，它定期重复，中间有休息时间。例如，治疗一周后休息三周就是一个治疗周期。

“铂耐药性”定义为在接受含铂化疗后1至6个月(180天)内出现复发或进展性疾病(PD)。

“进展性疾病”或“已进展的疾病”是指再出现一个新的病变或肿瘤，和/或现有非目标病变的明确进展，如RECIST v1.1指南中所定义。进展性疾病或已进展的疾病也可以指自治疗开始以来肿瘤生长超过20％，这可能是由于肿瘤的质量增加或扩散。

“无进展生存期”(PFS)是指从入组到疾病进展或死亡的时间。PFS通常使用Kaplan-Meier方法和实体瘤响应评估标准(RECIST)1.1标准进行测量。通常，无进展生存是指患者仍然活着且癌症没有恶化的情况。基于CA-125的PFS将定义为从第一次研究药物输注直到满足GCIG-Rustin修正进展标准或到死亡日(有或没有疾病进展)的时间。CA-125响应的持续时间将定义为在满足所有GCIG-Rustin修正CA-125响应标准的患者中首次记录到CA-125降低50％的时刻与首次记录到CA-125升至患者符合GCIG疾病进展标准的时刻之间的时间。

术语“RECIST”是指实体瘤中的响应评估标准。RECIST指南、准则或标准描述了用于成人和儿童癌症临床试验的实体瘤测量的标准方法和用于客观评估肿瘤尺寸变化的定义。RECIST v1.1是指修正后的RECIST指南的1.1版，它发表在European Journal ofCancers 45(2009)228-247。

术语“有利地响应”通常是指在受试者中引起有益状态。关于癌症治疗，该术语是指对受试者提供治疗效果。可以通过多种方式测量癌症的积极治疗效果(参见，Weber，2009.J Nucl Med.50Suppl 1:1S-10S)。例如，肿瘤生长抑制、分子标志物表达、血清标志物表达和分子成像技术均可用于评估抗癌疗法的疗效。关于肿瘤生长抑制，根据NCI标准，T/C≤42％是抗肿瘤活性的最低水平。T/C<10％被认为是高抗肿瘤活性水平，其中T/C(％)＝治疗后的中值肿瘤体积/对照的中值肿瘤体积x 100。可以通过以下方式来评估有利响应，例如：增加的无进展生存期(PFS)、无病生存期(DFS)或总生存期(OS)、完全响应(CR)、部分响应(PR)或在某些情况下的疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)减少、进展时间缩短(TTP)或其任何组合。

“稳定的疾病”是指没有进展或复发的疾病，如RECIST v1.1指南中所定义。在稳定的疾病中，既没有足够的肿瘤缩小来满足部分响应的条件，也没有足够的肿瘤增加来满足进行性疾病的要求。

术语“治疗有效量”是指具有治疗效果并且能够治疗癌症的Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和/或纳武单抗的量。在癌症的情况下，例如晚期实体恶性肿瘤，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减少肿瘤尺寸或负担；抑制(即，减缓至一定程度，并且在某个实施方式中，停止)癌细胞浸润到周边器官中；抑制(即，减缓至一定程度，并且在某个实施方式中，停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状；和/或导致有利响应，例如无进展生存期(PFS)、无病生存期(DFS)或总生存期(OS)、完全响应(CR)、部分响应(PR)，或在某些情况下，疾病稳定(SD)、进行性疾病(PD)减少、进展时间缩短(TTP)或其任何组合。在药物可以阻止生长和/或杀死现有癌细胞的情况下，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需预防结果的量。通常但不是必须地，因为在疾病的早期阶段或之前在受试者中使用预防剂量，所以预防有效量将小于治疗有效量。

“肿瘤进展时间”(TTP)定义为从入组到疾病进展的时间。TTP通常使用RECISTv1.1标准进行测量。

本申请中使用的术语“治疗”和“疗法”是指一组卫生、药理学、手术和/或物理手段，其目的是治愈和/或减轻疾病和/或症状，目的是纠正健康问题。术语“治疗”和“疗法”包括预防性和治愈性方法，因为两者都涉及维持和/或重建个体或动物的健康。不管症状、疾病和失能的起源如何，施用合适的药物以减轻和/或治愈健康问题应被解释为本申请上下文中的治疗或疗法的一种形式。

如本文所用，“单位剂型”是指适用于待治疗受试者的物理上离散的治疗制剂单位。然而，应当理解的是，本发明组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定活性剂的活性；所用特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和所用特定活性剂的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物和/或其他疗法，以及医学领域众所周知的类似因素。

PFS、DFS和OS可以通过美国国家癌症研究所和美国食品和药物管理局制定的新药批准标准来衡量。参见Johnson等，(2003)J.Clin.Oncol.21(7):1404-1411。

本发明涉及Debio 1143或另一种IAP拮抗剂与纳武单抗的组合，其联合疗法、组合产品、含有药物组合的药物组合物、在单独容器中含有此类药物组合的试剂盒、含有用于与相应的其他药物组合的这些药物之一的药物组合物(反之亦然)，以及包括施用这些产品中的至少一种的治疗方法。除非上下文另有说明，所有对本发明上述任一方面的引用也应理解为对本发明上述其他方面的引用。例如，对本发明方法的引用也应被理解为对将在这些方法中使用的本发明的药物组合物的公开。同样，对本发明的药物组合物的提及也应理解为使用这些药物组合物的本发明方法的公开。

尽管以下主要通过描述本发明的“具体实施方式”(或使用类似的术语，例如“某些实施方式”等)来描述本发明，但对多个实施方式的公开也应理解为对特征的各自组合的公开，除非上下文另有说明。

IAP拮抗剂

本发明的主要方面涉及Debio 1143与纳武单抗的组合以及本文所述的该组合的医学用途。然而，根据本发明的其他方面，可以使用除Debio 1143以外的IAP拮抗剂代替Debio 1143。

在最广泛的方面，本发明可以使用落入上述定义范围内的任何IAP拮抗剂来实施。在更具体的优选方面，IAP拮抗剂可以选自：

·除Debio 1143外的单价IAP拮抗剂，例如LCL-161(Novartis，CAS号：1005342-46-0)和CUDC 427/GDC 0917(Curis/Genentec，CAS号1446182-94-0)；

·二价IAP拮抗剂，例如TL-32711/比瑞那帕(Medivir，CAS号：1260251-31-7)，AZD5582(AstraZeneca；CAS号1258392-53-8)和APG-1387(Ascentage Pharma，SM-1387，CAS号1570231-89-8)；和

·其他IAP拮抗剂，例如ASTX660(Astex，CAS号1799328-86-1)，SBP-0636457(Sandford Burnham Prebys Medical Discovery Institute，CAS号1422180-49-1)和JP1201(Joyant Pharmaceuticals)。

本文提供的主要方面发明概念的相关信息，例如作用方式、剂量、制剂、施用时间表等，以适当调整的形式应用于可用于本发明的替代性IAP拮抗剂。例如，IAP拮抗剂比瑞那帕可以有利地通过IV输注来施用(请参见clinicaltrials.gov，研究NCT02288208和NCT01681368)。因此，本发明的涉及比瑞那帕与纳武单抗的组合的方面优选通过IV施用比瑞那帕来实施(而相比之下，Debio 1143在本文中被描述为优选口服施用)。

关于其他IAP拮抗剂的合适剂量、施用形式等的进一步信息可以在以下文献中找到，例如WO 2017/143449 A和D.Finlay等F1000Research 2017，6(F1000 Faculty Rev):587(https://doi.org/10.12688/f1000research.10625.1)及其中引用的参考文献中，或者，更具体地，

·LCL-161，US 2013/005663和WO 2016/054555 A；

·CUDC 427，US 2013/0005663 A；

·比瑞那帕，WO 2014/121178 A和US 2014/243276 A；

·AZD5582，WO 2010/142994 A；

·APG-1387，Z.Chen等Front Pharmacol.2018；9：1298；doi：10.3389/fphar.2018.01298及B.Li等J Exp Clin Cancer Res.2018年3月12日；37(1):53.doi：10.1186/s13046-018-0703-9及其中引用的参考文献；

·ASTX660，EP 3 083 616A；

·SBP-0636457，WO 2014/085489 A；和

·JP1201，WO 2011/059763 A。

可按照文献中所述(例如以上引用的)，采用文献中关于用IAP抑制剂进行的单药疗法或联合疗法的剂量指示。作为另一种选择，可以通过剂量递增研究来确定合适的剂量。后者允许考虑由于与纳武单抗的组合效应而导致的剂量需求变化。

使用方法和药物组合物

本发明提供了包含Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和纳武单抗的组合产品，用于癌症治疗方法中。

本发明还提供包含Debio 1143或另一种IAP拮抗剂的组合物，用于包括施用纳武单抗的癌症治疗方法中。作为另一种选择，本发明提供了纳武单抗，用于包括施用Debio1143或另一种IAP拮抗剂的癌症治疗方法中。

本发明还提供了施用包含Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和纳武单抗的组合产品的方法。此外，本发明提供了施用Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和纳武单抗的方法。在某些实施方式中，该方法用于治疗患有癌症的人类患者，包括向有需要的患者施用治疗有效量的Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和治疗有效量的纳武单抗。

在某些实施方式中，治疗癌症的方法是治疗患有癌症的人类患者的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和治疗有效量的纳武单抗。

以下信息特别适用于涉及纳武单抗与Debio 1143的组合的主要方面。然而，根据本发明的其他方面，该信息可用作开发用于纳武单抗与其他IAP拮抗剂组合的合适疗法的起点。

在某些实施方式中，Debio 1143的治疗有效量为约75mg/天至约250mg/天。优选地，Debio 1143的治疗有效量为约75-100、75-125、75-150、75-175、75-200、75-225、100-125、100-150、100-175、100-200、100-225、125-150、125-175、125-200、125-225、150-175、150-200、150-225、175-200、175-225或200-225mg/天。在优选的实施方式中，Debio 1143的治疗有效量为约100、150或200mg/天。通常，本文提供的Debio1143的量的所有指示均指每天施用的Debio 1143总量。

在某些实施方式中，Debio 1143是口服施用。在某些实施方式中，Debio 1143以胶囊形式或片剂形式施用。在某些实施方式中，Debio 1143作为含有75、100、125、150、175、200、225或250mg Debio 1143、尤其是75mg、100mg、150mg或200mg Debio 1143的胶囊口服施用。在某些实施方式中，Debio 1143作为含有75、100、125、150、175、200、225或250mgDebio 1143、尤其是100、150mg或200mg Debio 1143的片剂口服施用。优选地，Debio 113作为含有200mg Debio 1143的胶囊口服施用。

在某些实施方式中，治疗有效量的Debio 1143作为一剂每天施用一次。在某些实施方式中，治疗有效量的Debio 1143被分成多剂，每天两次、三或四次作为多剂施用。

在某些实施方式中，Debio 1143连续10天每天施用。在某些实施方式中，Debio1143连续10天每天施用一次。在某些实施方式中，治疗方法包括28天周期，包括连续10天施用Debio 1143，然后连续4天不施用Debio 1143，然后连续10天施用Debio 1143，然后连续4天不施用Debio 1143。

如上所述，纳武单抗是一种全人免疫球蛋白G4(IgG4)单抗，与PD-1受体结合并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。当肿瘤细胞上发现的PD-L1与免疫系统细胞上发现的PD-1结合时，PD-1信号通路被激活，抑制免疫应答。通过阻断这种相互作用，纳武单抗允许免疫系统识别和攻击肿瘤细胞。在晚期实体瘤的两项关键I期试验中，纳武单抗显示出显著的临床抗肿瘤活性，并且以10mg/kg每2周一次(q2w)作为单药疗法或与其他药物(非CPI)联合使用时耐受性相对较好。(Brahmer JR，Drake CG，Wollner I，Powderly JD，Picus J，Sharfman WH，等Phase I study of single-agent anti-programmed death-1(MDX-1106)in refractory solid tumors：safety，clinical activity，pharmacodynamics，andimmunologic correlates.J Clin Oncol.2010；28(19):3167-75；Topalian SL，Hodi FS，Brahmer JR，Gettinger SN，Smith DC，McDermott DF，等Safety，activity，and immunecorrelates of anti-PD-1antibody in cancer.The New England journal ofmedicine.2012；366(26):2443-54.)这导致了多项纳武单抗单药治疗晚期癌症的随机III期试验，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)等。(Antonia SJ，Lopez-Martin JA，Bendell J，Ott PA，Taylor M，Eder JP，等Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer(CheckMate 032)：a multicentre，open-label，phase 1/2trial.Lancet Oncol.2016；17(7):883-95)。在参加这些III期试验并接受纳武单抗3-10mg/kg q2w作为跨肿瘤类型的单药治疗的所有患者的汇总数据集中(n＝2,578)，最短随访时间为2.3至28个月，最常见的不良反应(≥10％)为疲劳(30％)、皮疹(17％)、瘙痒(13％)、腹泻(13％)和恶心(12％)。大多数不良反应为轻度至中度(1级或2级)。在NSCLC中至少进行了24个月的随访，没有发现新的安全性信号。(European MedicineAgency.Nivolumab-Annex I SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS.2018.第1-80页；Champiat S，Lambotte O，Barreau E，Belkhir R，Berdelou A，Carbonnel F，等Managementof immune checkpoint blockade dysimmune toxicities：a collaborative positionpaper.Annals of oncology：official journal of the European Society for MedicalOncology.2016；27(4):559-74)。

最近的综合分析评估了纳武单抗单药治疗的疗效，其包括27项全球临床试验(n＝5,551)。汇总客观响应率(ORR)、6个月PFS和1年OS率分别为26％(95％置信区间(CI)21-31)、40％(95％CI 34-46)和52％(95％CI:43–62)。(Tie Y，Ma X，Zhu C，Mao Y，Shen K，WeiX，等Safety and efficacy of nivolumab in the treatment of cancers：A meta-analysis of 27prospective clinical trials.Int J Cancer.2017；140(4):948-58)。在欧洲，纳武单抗

作为单一疗法或与伊匹单抗联合，目前适用于治疗晚期黑色素瘤、NSCLC、RCC、经典霍奇金淋巴瘤、SCCHN和尿路上皮癌。由于抗体特异性动力学，由3mg/kgq2w剂量乘以平均80kg体重得出一个固定剂量，因此根据目前的处方信息，240mg(固定剂量)q2w或每4周(q4w)480mg(从周期3开始)的纳武单抗输注被确定为推荐的II期剂量(RP2D)。鉴于IgG4抗体(例如纳武单抗)的终末半衰期延长且相对缺乏潜在的相互作用，这两种治疗时间表目前正用于日常肿瘤学实践中。(EMA，纳武单抗，产品特性摘要)。

治疗有效量足以治疗与纳武单抗和Debio 1143或与纳武单抗和另一种IAP拮抗剂分别相关的疾病或病症的一种或多种症状。在联合疗法中采用纳武单抗的某些实施方式中，给药方案将包括在整个治疗过程中以约240mg的剂量以约14天(±2天)的间隔或以约480mg的剂量以约28天(±2天)的间隔施用纳武单抗。在某些实施方式中，静脉内施用纳武单抗。在某些实施方式中，在28天周期的第1天和第15天施用纳武单抗。在某些实施方式中，以每两周约240mg的剂量静脉内施用纳武单抗约30分钟。在另一个实施方式中，以每28天480mg的剂量静脉输注纳武单抗1小时。在某些实施方式中，允许时间窗口减10分钟和加20分钟。在其他实施方式中，不允许输注时间的显著变化。

由于管理原因，纳武单抗可在每个周期的计划给药日之前或之后最多3天施用。

在某些实施方式中，所述方法进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，抗组胺剂(抗-H1)是苯海拉明。在某些实施方式中，在该方法中施用约25至约50mg苯海拉明。

在各种实施方式中，本发明的方法用作一线、二线、三线或后期线的治疗。优选地，本发明的方法用作二线、三线或后期线的治疗。治疗线是指患者接受的不同药物或其他疗法的治疗顺序中的位置。一线治疗方案是先行治疗，二线或三线治疗分别在一线治疗后或二线治疗后进行。因此，一线治疗是对疾病或病症的第一治疗。对于癌症患者，一线治疗，有时也称为基本疗法或基本治疗，可以是手术、化疗、放疗或这些疗法的组合。通常，患者会接受后续的化疗方案(二线或三线治疗)，因为患者没有表现出正面临床结果，或者对一线或二线治疗仅表现出亚临床反应，或者表现出正面临床反应但后来经历了复发，有时，疾病当前对引起早期正面反应的早期治疗有耐药性。

在本发明的另一实施方式中，本发明的治疗组合应用于后期线治疗，特别是癌症的二线以后治疗。对在先的治疗次数没有限制，只要受试者接受过至少一轮在先的癌症治疗即可，但二线、三线、四线和五线治疗是优选的。在先一轮癌症治疗是指用例如一种或多种免疫治疗剂(例如纳武单抗)、化学治疗剂、放疗或放化疗来治疗受试者的确定的时间表/阶段，并且受试者用这样的在先治疗失败，该在先治疗在时间表前即完成或终止。一个原因可能是癌症对在先治疗有耐药性。添加Debio 1143或另一种IAP拮抗剂可能会抑制这种耐药机制并恢复免疫治疗效果。这组具有耐药性的患者变得可以治疗并表现出改善的响应。

由于Debio 1143或其他IAP拮抗剂的作用方式与抗PD-1抗体的作用方式不同，出现增强的免疫相关不良事件(irAE)的可能性很小，尽管这两种药物都针对免疫系统。在非临床结果或已发表的临床结果中不存在重叠的免疫特征，使得本发明的联合疗法引发与PD-1靶向剂类中通常观察到的不良事件相比增强的不良事件的风险较低。认为纳武单抗和Debio 1143或其他IAP拮抗剂(在每种情况下作为单一药剂)的已确定的和潜在的风险也代表了联合治疗的潜在风险。

当前用于治疗癌症患者的护理标准(SoC)往往涉及施用有毒和陈旧的化疗方案。该SoC与可能干扰生活质量的严重不良事件(例如继发性癌症)的高风险相关。纳武单抗/Debio 1143的组合或纳武单抗与其他IAP拮抗剂的组合的毒性特征看上去比SoC化疗好得多。在一个实施方式中，在对单药化疗和/或多药化疗、放疗或放化疗有抗性的癌症患者中，纳武单抗/Debio 1143的组合，或纳武单抗与其他IAP拮抗剂的组合，可能与SoC化疗一样有效且耐受性更好。

用本发明的方法治疗的患者是患有如上定义的癌症的患者，尤其是满足上述(i)至(v)项中定义的一项或多项标准的癌症。这些患者优选地是另外满足一个以上下述附加标准、更优选满足两个以上、三个以上、四个以上、五个以上下述标准且最优选满足所有下述标准的患者：

1.患者从在先治疗到治疗开始(C1D1)已接受过具有最短清除期的在先治疗(如果在先治疗类型不止一种，以最长的最短清除期为准)：

a.化疗3周(6周，特别是含亚硝基脲或丝裂霉素C的方案)；

b.mAb(除先前的PD-1/PD-L1)或活疫苗，4周

c.在先放疗3周(局部止痛/止血大剂量少分割放疗闪光1周)

d.TKI、激素疗法、其他未事先指定的抗癌治疗或研究药物或在先抗

PD-1/PD-L1 mAb，2周

e.任何大手术，4周

f.免疫抑制药物：2周内，但生理/替代剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身皮质类固醇除外，其不应超过10mg/d泼尼松，或等效的皮质类固醇

2.根据RECIST v1.1和/或GCIC标准(如果适用)可测量的疾病，以及基于PD-1/PD-L1的在先治疗期间或之后记录的PD

3.ECOG表现状态＝0或1

4.足够的血液、肾和肝功能：

a.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5x10⁹/L，

b.血小板≥100x10⁹/L，

c.血红蛋白≥9.0g/dL，

d.AST和ALT≤3x ULN(如果存在肝转移，则≤5x ULN)，

e.总胆红素≤1.5x ULN，

f.血清肌酐≤1.5x ULN，

g.血清白蛋白≥30g/L

5.具有已知的中枢神经系统(CNS)和/或脑膜受累的参与者临床上无症状，在治疗开始前超过4周已完成基础CNS治疗(例如全脑放疗、立体定向放射外科手术或完全手术切除)，并且保持停用类固醇(包括逐渐减少剂量)至少2周

6.育龄妇女(WOCBP)：

a.筛选时血清验孕阴性；

b.同意从加入研究起到研究治疗的最后一天后5个月内使用高效避孕方法

c.她的男性伴侣同意使用避孕方法

7.有WOCBP伴侣且同意从加入研究起到研究治疗最后一天后5个月内使用高效避孕方法的男性患者

8.患者在C1D1前6周内未接受过大于30Gy的胸部或头颈部放射

9.患者既往未接受过总共超过3或4线在先全身治疗(包括辅助或新辅助方案，如果在C1D1前6个月内复发)

10.患者每周没有超过100/140克(分别对于女性/男性患者)酒精的主动中度饮酒

11.患者无肝硬化Child-Pugh评分B或C

12.患者既往未接受过抗CTLA-4或抗LAG3联合PD-1/PD-L1 CPI的治疗

13.患者既往没有接受过SMAC模拟物的治疗

14.患者既往没有因严重的免疫相关毒性(在充分的类固醇/免疫抑制治疗后未解决)而停用在先PD-1/PD-L1，

15.患者无需同时使用选自免疫抑制剂(例如全身性皮质类固醇)、TNF抑制剂等的药物治疗。此外，在本发明治疗期间或治疗前不久，不得施用以下任何一种：葡萄柚汁和含有葡萄柚的产品，圣约翰草(＝millepertuis)和含圣约翰草的产品，胺碘酮、阿托伐他汀、波普瑞韦、大麻二酚、卡马西平、克拉霉素、环孢霉素、可比司他、达卡他韦、地尔硫卓、决奈达隆、双嘧达莫、恩杂鲁胺、红霉素、非达霉素、氢化奎尼定、伊曲康唑、伊伐卡托、酮康唑、兰索拉唑、雷迪帕韦、米拉贝隆、丙胺苯丙酮、奎宁、奎尼丁、雷诺嗪、瑞替加滨、利福布汀、利福平、利匹韦林、利托那韦、沙奎那韦、西咪匹韦、特拉匹韦、泰利霉素、替格瑞洛、替拉那韦、托伐普坦、乌利司他、维拉帕米、阿夫唑嗪、阿哌沙班、达泊西汀、蒿甲醚、阿扎那韦、阿托伐他汀、阿伐那非、波生坦、溴隐亭、西那卡塞、麦角胺二水合物、度鲁特韦、多潘立酮、依巴斯汀、依非韦伦、依立曲坦、依普利酮、麦角胺、非索罗定、呋山那韦、卤泛群、茚地那韦、伊伐布雷定、洛匹那韦、苯芴醇、马拉韦罗、咪唑斯汀、马尼地平、奈韦拉平、哌喹、吡喹酮、喹硫平、瑞格列奈、利伐沙班、卢帕他定、西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、索利那新、他克莫司、他达拉非、坦索罗辛、托特罗定、伐地那非，使得与本发明药物的相互作用成为可能。

16.患者没有归因于与Debio 1143或其他IAP拮抗剂或纳武单抗或其组成部分具有相似化学或生物组成的化合物的过敏反应史

17.患者不能吞咽或保留口服药物

在某些实施方式中，治疗患有本文定义的癌症的人类患者的方法包括根据以下时间表之一向有需要的患者施用约100、150或200mg/天的Debio 1143，以及每14天约240mg纳武单抗或每28天约480mg纳武单抗：

(i)4天施用，然后3天不施用；

(ii)5天施用，然后2天不施用；

(iii)6天施用，然后1天不施用；

(iv)8天施用，然后6天不施用；

(v)9天施用，然后5天不施用；

(vi)10天施用，然后4天不施用；

(vii)11天施用，然后3天不施用；

(viii)12天施用，然后2天不施用；

(ix)13天施用，然后1天不施用；

(x)没有中断的每日施用。

在某些情况下，由于医疗原因，可能会暂时停止服用任何药物。

在某些实施方式中，治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括以下阶段的序列(a)-(b)-(a)-(b)：

(a)连续9、10或11天施用Debio 1143；和

(b)分别连续5、4或3天不施用Debio 1143。

在某些实施方式中，本文提供了治疗患有晚期、不可切除和/或转移性癌症的人类患者的方法，其包括每天向患者施用约100、150或200mg的Debio 1143十天，然后4天不施用，以及每14天约240mg纳武单抗或每28天约480mg纳武单抗。在某些实施方式中，患有晚期、不可切除和/或转移性癌症的患者在先接受过基于铂的治疗。在某些实施方式中，患者口服施用Debio 1143。在某些实施方式中，Debio 1143以胶囊形式提供。在某些实施方式中，患者连续10天口服施用Debio 1143。

在某些实施方式中，治疗方法包括连续10天施用Debio 1143，然后连续4天不施用Debio 1143。

Debio 1143以更高频率施用时在联合疗法中更有效(见实施例2)。因此，连续10天施用Debio 1143应该比较不频繁地施用Debio 1143(例如每周一次或两次)更有效。此外，在连续10天的治疗之后是不施用Debio 1143的时间段(例如连续4天)，以确保患者可以从治疗中恢复。

在某些实施方式中，每两周施用一次纳武单抗。在某些实施方式中，在28天周期的第1天和第15天施用纳武单抗。在某些实施方式中，静脉内施用纳武单抗。在某些实施方式中，所述方法包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，抗组胺剂(抗-H1)是苯海拉明。在某些实施方式中，施用约25至约50mg苯海拉明。

在某些实施方式中，本文提供了包括至少一个28天周期的治疗方法，所述28天周期包括阶段(a)-(b)-(c)-(d)：

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；和

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143。

在某些实施方式中，每两周施用一次纳武单抗。在某些实施方式中，在28天周期的第1天和第15天施用纳武单抗。在某些其他实施方式中，仅在28天周期的第1天施用纳武单抗。在某些实施方式中，静脉内施用纳武单抗。在某些实施方式中，所述方法进一步包括在施用纳武单抗前向患者施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，在施用纳武单抗前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，抗组胺剂(抗-H1)是苯海拉明。在某些实施方式中，施用约25至约50mg苯海拉明。

在某些实施方式中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗；和

(f)在28天周期的第15天施用纳武单抗。

在某些实施方式中，本文提供了治疗患有小细胞肺癌(SCLC)的人类患者的方法，其包括向有需要的患者口服施用约100mg、150mg或约200mg的Debio 1143和静脉内施用约240mg纳武单抗，其中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗；和

(f)在28天周期的第15天施用纳武单抗。

在某些其他实施方式中，本文提供了治疗患有小细胞肺癌的人类患者的方法，其包括向有需要的患者口服施用约100mg、150mg或约200mg的Debio 1143和静脉内施用约480mg的纳武单抗，其中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；和

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗。

通过遵循上述治疗方案，可以实现对SCLC的有效治疗。

在某些实施方式中，本文提供了治疗患有头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的人类患者的方法，其包括向有需要的患者口服施用约100mg、150mg或约200mg的Debio 1143和静脉内施用约240mg的纳武单抗，其中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗；和

(f)在28天周期的第15天施用纳武单抗。

在某些其他实施方式中，本文提供了治疗患有头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的人类患者的方法，其包括向有需要的患者口服施用约100mg、150mg或约200mg的Debio1143和静脉内施用约480mg的纳武单抗，其中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；和

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗。

通过遵循上述治疗方案，可以实现对头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的有效治疗。

在某些实施方式中，本文提供了治疗患有GI癌的人类患者的方法，所述GI癌包括食管肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤，并且具有胃肠道(GI)癌中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常(包括同源重组缺陷(HRD))，所述方法包括向有需要的患者口服施用约100mg、150mg或约200mg的Debio1143和静脉内施用约240mg纳武单抗，其中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗；和

(f)在28天周期的第15天施用纳武单抗。

在某些其他实施方式中，本文提供了治疗患有GI癌的人类患者的方法，所述GI癌包括食管肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤，并且具有胃肠道(GI)癌中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常(包括同源重组缺陷(HRD))，所述方法包括向有需要的患者口服施用约100mg、150mg或约200mg的Debio 1143和静脉内施用约480mg纳武单抗，其中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；和

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗。

通过遵循上述治疗方案，可以实现对GI癌症的有效治疗，所述GI癌包括食管肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤，并且具有已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或胃肠道(GI)癌中其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常(包括同源重组缺陷(HRD))。

在某些实施方式中，本文提供了治疗患有铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌的人类患者的方法，所述癌具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传性/体细胞突变、或其他DNADDR异常(包括HRD)，所述方法包括向有需要的患者口服施用约100mg、150mg或约200mg的Debio 1143和静脉内施用约240mg纳武单抗，其中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗；和

(f)在28天周期的第15天施用纳武单抗。

在某些其他实施方式中，本文提供了治疗患有铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌的人类患者的方法，所述癌具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传性/体细胞突变、或其他DNA DDR异常(包括HRD)，所述方法包括向有需要的患者口服施用约100mg、150mg或约200mg的Debio 1143和静脉内施用约480mg纳武单抗，其中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；和

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗。

通过遵循上述治疗方案，可以实现对具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传性/体细胞突变或其他DNA DDR异常(包括HRD)的铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌的有效治疗。

Debio 1143优选施用于空腹患者(即患者在给药前禁食2小时且给药后禁食至少1小时)。优选患者每天大约在同一时间(±60分钟，更优选±30分钟)服用Debio 1143。

在某些实施方式中，除了施用Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和纳武单抗之外，治疗方法进一步包括向患者施用抗组胺剂(抗H1)(例如，苯海拉明)和/或对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，所述方法进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H1)。在某些实施方式中，所述方法进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，所述方法进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H1)。在某些实施方式中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚。在某些实施方式中，抗组胺剂(抗-H1)是苯海拉明。在某些实施方式中，施用约25至约50mg苯海拉明。在某些实施方式中，治疗有效量的Debio1143或另一种IAP拮抗剂作为一剂每天施用一次。在某些实施方式中，治疗有效量的Debio1143或另一种IAP拮抗剂被分成多剂，每天以多剂施用2、3或4次。

在某些实施方式中，基于铂的治疗包括施用一种或多种选自顺铂、卡铂和奥沙利铂的基于铂的药剂。在某些实施方式中，患者在施用基于铂的治疗之后但在施用Debio1143或另一种IAP拮抗剂之前已出现复发或进展。在某些实施方式中，患者先前经历了至少一个基于铂的治疗周期。在某些实施方式中，患者先前经历了至少两个、三个、四个、五个或六个基于铂的治疗周期。在某些实施方式中，在至少一个周期后停止基于铂的治疗，因为尽管进行了基于铂的治疗但疾病仍出现进展。在某些实施方式中，基于铂的治疗由于毒性在至少一个周期后停止，其中毒性与基于铂的治疗相关。

在某些实施方式中，将治疗有效量的Debio 1143或另一种IAP拮抗剂和纳武单抗施用于具有增加的PD-L1表达水平的患者。在某些实施方式中，PD-L1表达水平通过免疫组织化学(IHC)测量。可以用抗PD-L1一抗对来自接受了纳武单抗和Debio1143或另一种IAP拮抗剂治疗的患者的经福尔马林固定和石蜡包埋的样本的连续切片进行免疫组织化学。在某些实施方式中，至少1％的细胞表现出PD-L1表达。优选地，至少1％的癌细胞表现出PD-L1表达。

本公开内容还提供了一种用于确定本发明的组合是否适于治疗癌症患者的试剂盒，其包含：用于确定从患者分离出的样品中的PD-L1的蛋白水平或其RNA表达水平的工具，和使用说明书。在另一方面，该试剂盒还包含用于免疫治疗的纳武单抗或Debio 1143。在本发明的一个方面，当患者用本发明的治疗组合治疗时，高PD-L1水平的测定表明PFS或OS增加。在试剂盒的一个实施方式中，用于确定PD-L1肽水平的工具是分别与PD-L1特异性结合的抗体。

在某些实施方式中，组合产品是药物组合产品并且进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。在某些实施方式中，纳武单抗和/或Debio 1143或另一种IAP拮抗剂包含在一种或多种药物组合物中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。

在一个实施方式中，纳武单抗是一种用于静脉内注射施用的无菌、澄清、无色的溶液。纳武单抗小瓶的内容物是无热原的，不含抑菌防腐剂。将纳武单抗配制成10mg/mL的溶液，装在4mL、10mL或24mL的一次性玻璃小瓶中，用橡胶隔垫塞住，并用铝基翻盖密封。出于施用目的，纳武单抗可用0.9％氯化钠(生理盐水)或5％葡萄糖溶液稀释。在施用过程中使用由聚醚砜(PES)制成的带有线内低蛋白结合性0.2-1.2微米过滤器的管线。

在某些实施方式中，与治疗方法开始前的东部肿瘤协作组体能状态(ECOG-PS)等级相比，如果该等级在治疗方法开始之前是4以下、优选2以下，则所述治疗方法导致ECOG-PS量表下降至少一个等级。ECOG-PS量表的评估标准在本领域中是众所周知的(参见Oken等，1982.Am J Clin Oncol.5(6):649-55)。

在某些实施方式中，与治疗方法开始之前的病变尺寸相比，所述治疗方法导致癌症相关病变的尺寸减小。在某些实施方式中，与治疗方法开始之前同一病变的尺寸相比，所述治疗方法导致癌症病变的尺寸减小至少30％以上。病变的尺寸可以通过对患者进行计算机断层扫描(CT)或磁共振成像扫描来确定，或者在适用的情况下进行临床确定(即皮肤病变)。对于妇科癌症，特别是卵巢癌，适用GCIG-Rustin修正标准，并且CA-125水平降低50％。

在另一方面，纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂以任一顺序依次施用，或基本上同时施用。在某些实施方式中，组合方案包括以下步骤：(a)在医师的指导或控制下，受试者在首次接受Debio 1143或另一种IAP拮抗剂之前接受纳武单抗；和(b)在医生的指导或控制下，受试者接受Debio 1143或另一种IAP拮抗剂。在某些实施方式中，组合方案包括以下步骤：(a)在医师的指导或控制下，受试者在首次接受纳武单抗之前接受Debio 1143或另一种IAP拮抗剂；和(b)在医生的指导或控制下，受试者接受纳武单抗。在某些实施方式中，组合方案包括以下步骤：(a)给受试者开具自我施用的处方，并核实受试者在首次施用Debio 1143或另一种IAP拮抗剂之前已经自我施用了纳武单抗；和(b)向受试者施用Debio1143或另一种IAP拮抗剂。在某些实施方式中，组合方案包括以下步骤：(a)给受试者开具自我施用的处方，并核实受试者在首次施用纳武单抗之前已经自我施用了Debio 1143或另一种IAP拮抗剂；和(b)向受试者施用纳武单抗。在某些实施方式中，组合方案包括：受试者在首次施用Debio1143或另一种IAP拮抗剂之前接受了纳武单抗，之后，向受试者施用Debio1143或另一种IAP拮抗剂。在某些实施方式中，组合方案包括：受试者在首次施用纳武单抗之前接受了Debio 1143或另一种IAP拮抗剂，之后，向受试者施用纳武单抗。

本文还提供了与Debio 1143或另一种IAP拮抗剂组合用作药物的纳武单抗。类似地提供了与纳武单抗组合用作药物的Debio 1143或另一种IAP拮抗剂。还提供了与Debio1143或另一种IAP拮抗剂联合用于治疗癌症的纳武单抗。类似地提供了与纳武单抗联合用于治疗癌症的Debio 1143或另一种IAP拮抗剂。还提供了包含纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂的组合产品，其用作药物。还提供了组合产品在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述产品包括纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂。上述组合和组合产品以单一的或分开的单位剂型提供。

在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含纳武单抗，以及包含使用纳武单抗与Debio 1143或另一种IAP拮抗剂的组合来治疗受试者的癌症或延缓癌症进展的说明书的包装插页。还提供了一种试剂盒，其包含Debio 1143或另一种IAP拮抗剂，以及包含使用Debio1143或另一种IAP拮抗剂与纳武单抗的组合来治疗受试者的癌症或延缓癌症进展的说明书的包装插页。还提供了一种试剂盒，其包含纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂，以及包含使用纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂来治疗受试者的癌症或延缓癌症进展的说明书的包装插页。所述试剂盒可包含第一容器、第二容器和包装插页，其中，第一容器包含至少一剂的包含纳武单抗的药物，第二容器包含至少一剂的包含Debio 1143或另一种IAP拮抗剂的药物，并且包装插页包括使用药物治疗受试者的癌症的说明。第一和第二容器可以具有相同或不同的形状(例如，小瓶、注射器和瓶子)和/或材料(例如，塑料或玻璃)。所述试剂盒还可包含可用于施用药物的其他材料，例如稀释剂、过滤器、IV袋和管线、针头和注射器。说明书可以说明药物旨在用于治疗患有PD-L1表达测试呈阳性的癌症的受试者。

本发明的条款

本发明还包括以下条款：

1.一种治疗患有晚期或转移性恶性实体肿瘤的人类患者的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的Debio 1143和治疗有效量的纳武单抗。

2.如条款1所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143是约75至约250mg/天。

3.如条款1至2中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143是约75mg/天。

4.如条款1至2中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143是约100mg/天。

5.如条款1至2中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143是约150mg/天。

6.如条款1至2中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143是约200mg/天。

7.如条款1至2中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143是约250mg/天。

8.如条款1至7中任一项所述的方法，其中，Debio 1143口服施用。

9.如条款1至8中任一项所述的方法，其中，Debio 1143以胶囊形式施用。

10.如条款1至9中任一项所述的方法，其中，Debio 1143作为包含75mg Debio1143的胶囊口服施用。

11.如条款1至9中任一项所述的方法，其中，Debio 1143作为包含100mg Debio1143的胶囊口服施用。

12.如条款1至11中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143作为一剂每天施用一次。

13.如条款1至11中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143被分成多剂，每天两次、三或四次作为多剂施用。

14.如条款1至13中任一项所述的方法，其中，Debio 1143连续10天每日施用一次。

15.如条款1至13中任一项所述的方法，其中，所述治疗方法包括28天周期，其包括连续10天施用Debio 1143、然后连续4天不施用Debio 1143的两个时期。

16.如条款1至15中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的纳武单抗是约240mg或约480mg。

17.如条款16所述的方法，其中，纳武单抗在剂量为240mg时每两周施用一次，在剂量为480mg时每4周施用一次。

18.如条款16和17中任一项所述的方法，其中，在28天周期的第1天和第15天施用纳武单抗。

19.如条款1至20中任一项所述的方法，其中，纳武单抗静脉内施用。

20.如条款16至19中任一项所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

21.如条款20所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

22.如条款20和21中任一项所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

23.如条款20至22中任一项所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

24.如条款23所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

25.如条款1至24中任一项所述的方法，其中，所述恶性实体肿瘤是选自下组的一种或多种：小细胞肺癌(SCLC)；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；包括食道肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤的GI癌症，其具有胃肠道(GI)癌中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常，包括的同源重组缺陷(HRD)；铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，其具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNA DDR异常(包括HRD)。

26.如条款1至25中任一项所述的方法，其中，晚期恶性实体肿瘤是小细胞肺癌。

27.如条款1至26中任一项所述的方法，其中，晚期恶性实体肿瘤是晚期或转移性小细胞肺癌。

28.如条款1至27中任一项所述的方法，其中，所述患者先前接受了标准疗法，包括在先的用于治疗晚期恶性实体肿瘤的PD-1/PD-L1。

29.如条款1至28中任一项所述的方法，其中，所述患者具有晚期/不可切除的实体癌。

30.一种治疗患有恶性实体肿瘤的人类患者的方法，所述恶性实体肿瘤是选自下组一种或多种：小细胞肺癌(SCLC)；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；包括食道肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤的GI癌症，其具有胃肠道(GI)癌中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常，包括的同源重组缺陷(HRD)；铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，其具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNA DDR异常(包括HRD)，所述方法包括：在28天治疗周期的持续约20天向有需要的患者每天施用约75mg至约250mg的Debio 1143，和在28天治疗周期以一剂或两剂施用约480mg的纳武单抗。

31.如条款30所述的方法，其中，患者口服施用Debio 1143。

32.如条款31所述的方法，其中，Debio 1143以胶囊形式提供。

33.如条款30所述的方法，其中，患者连续10天每日口服施用Debio 1143。

34.如条款33所述的方法，其中，所述治疗方法包括28天周期，其包括

(a)连续10天施用Debio 1143(ON)；和

(b)连续4天不施用Debio 1143(OFF)。

35.如条款30至34中任一项所述的方法，其中，每两周施用一次纳武单抗。

36.如条款30或36所述的方法，其中，在28天周期的第1和第15天施用纳武单抗。

37.如条款34所述的方法，其中，在28天周期的第1天和第15天施用纳武单抗。

38.如条款35所述的方法，其中，静脉内施用纳武单抗。

39.如条款36所述的方法，其中，静脉内施用纳武单抗。

40.如条款37所述的方法，其中，静脉内施用纳武单抗。

41.如条款35所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

42.如条款36所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

43.如条款37所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

44.如条款41所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

45.如条款42所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

46.如条款43所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

47.如条款44所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

48.如条款45所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

49.如条款46所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

50.如条款47所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

51.如条款48所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

52.如条款49所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

53.如条款50所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

54.如条款51所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

55.如条款52所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

56.如条款31所述的方法，其中，所述治疗方法包括28天周期，其包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；和

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143。

57.如条款56所述的方法，其中，每两周施用一次纳武单抗。

58.如条款56所述的方法，其中，在28天周期的第1天和第15天施用纳武单抗。

59.如条款57所述的方法，其中，静脉内施用纳武单抗。

60.如条款58所述的方法，其中，静脉内施用纳武单抗。

61.如条款59所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

62.如条款60所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

63.如条款61所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

64.如条款62所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

65.如条款63所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

66.如条款64所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

67.如条款65所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

68.如条款66所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

69.如条款67所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

70.如条款68所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

71.一种治疗患有恶性实体肿瘤的人类患者的方法，所述恶性实体肿瘤是选自下组的一种或多种：小细胞肺癌(SCLC)；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；包括食道肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤的GI癌症，其具有胃肠道(GI)癌中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常，包括的同源重组缺陷(HRD)；铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，其具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNA DDR异常(包括HRD)，所述方法包括每次施用时向有需要的患者口服施用每天约75mg至约250mg的Debio 1143和静脉内施用约240mg纳武单抗，其中，所述治疗方法包括28天周期，其包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；

(e)在28天周期的第1天施用纳武单抗；和

(f)在28天周期的第15天施用纳武单抗。

72.如条款71所述的方法，其中，Debio 1143以胶囊形式施用。

73.如条款71所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)。

74.如条款71所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用对乙酰氨基酚。

75.如条款71所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

76.如条款73所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)。

77.如条款74所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用对乙酰氨基酚。

78.如条款75所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

79.如条款76所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

80.如条款78所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

81.如条款79所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

82.如条款80所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

83.如条款30至82中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143作为一剂每天施用一次。

84.如条款30至82中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的Debio 1143被分成多剂，每天两次、三或四次作为多剂施用。

85.如条款30至84中任一项所述的方法，其中，患者在先接受过基于铂的治疗。

86.如条款28和85中任一项所述的方法，其中，基于铂的治疗包括施用选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂组成的组的一种或多种基于铂的药剂。

87.如条款28、85和86中任一项所述的方法，其中，患者在施用基于铂的治疗之后但在施用Debio 1143之前已经出现复发或进展。

本发明的其他方面列于以下各条款中：

2-1.一种治疗患有晚期或转移性恶性实体肿瘤的人类患者的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的除Debio 1143外的IAP抑制剂和治疗有效量的纳武单抗。

2-2.如条款2-1所述的方法，其中，除Debio 1143外的IAP抑制剂口服施用。

2-3.如条款2-1至2-1中任一项所述的方法，其中，除Debio 1143外的IAP抑制剂以胶囊形式施用。

2-4.如条款2-1至2-3中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的除Debio 1143外的IAP抑制剂作为一剂每天施用一次。

2-5.如条款2-1至2-4中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的除Debio 1143外的IAP抑制剂被分成多剂，每天两次、三或四次作为多剂施用。

2-6.如条款2-1至2-5中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的纳武单抗是约240mg或约480mg。

2-7.如条款2-6所述的方法，其中，纳武单抗在剂量为240mg时每两周施用一次，在剂量为480mg时每4周施用一次。

2-8.如条款2-5和2-6中任一项所述的方法，其中，在28天周期的第1天和第15天施用纳武单抗。

2-9.如条款2-1至2-8中任一项所述的方法，其中，纳武单抗静脉内施用。

2-10.如条款2-6至2-9中任一项所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-11.如条款2-10所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-12.如条款2-10和2-11中任一项所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-13.如条款2-10至2-12中任一项所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

2-14.如条款2-13所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

2-15.如条款2-1至2-14中任一项所述的方法，其中，所述恶性实体肿瘤是选自下组的一种或多种：小细胞肺癌(SCLC)；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；包括食道肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤的GI癌，其具有胃肠道(GI)癌中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常，包括的同源重组缺陷(HRD)；铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，其具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNA DDR异常(包括HRD)。

2-16.如条款2-1至2-15中任一项所述的方法，其中，晚期恶性实体肿瘤是小细胞肺癌。

2-17.如条款2-1至2-16中任一项所述的方法，其中，晚期恶性实体肿瘤是晚期或转移性小细胞肺癌。

2-18.如条款2-1至2-17中任一项所述的方法，其中，所述患者先前接受了标准疗法，包括在先的用于治疗晚期恶性实体肿瘤的PD-1/PD-L1。

2-19.如条款2-1至2-18中任一项所述的方法，其中，所述患者具有晚期/不可切除的实体癌。

2-20.一种治疗患有恶性实体肿瘤的人类患者的方法，所述实体恶性肿瘤是选自下组的一种或多种：小细胞肺癌(SCLC)；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；包括食道肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤的GI癌，其具有胃肠道(GI)癌中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常，包括的同源重组缺陷(HRD)；铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，其具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNA DDR异常(包括HRD)，所述方法包括：在28天治疗周期的持续约20天向有需要的患者每天施用约75mg至约250mg的除Debio 1143外的IAP抑制剂，和在28天治疗周期以一剂或两剂施用约480mg的纳武单抗。

2-21.如条款2-20所述的方法，其中，患者口服施用除Debio 1143外的IAP抑制剂。

2-22.如条款2-21所述的方法，其中，除Debio 1143外的IAP抑制剂以胶囊形式提供。

2-23.如条款2-20所述的方法，其中，患者连续10天每日口服施用Debio 1143。

2-24.如条款2-20至2-23中任一项所述的方法，其中，每两周施用一次纳武单抗。

2-25.如条款2-20至2-24中任一项所述的方法，其中，在28天周期的第1天和第15天施用纳武单抗。

2-26.如条款2-25所述的方法，其中，在28天周期的第1天和第15天施用纳武单抗。

2-27.如条款2-24所述的方法，其中，静脉内施用纳武单抗。

2-28.如条款2-25所述的方法，其中，静脉内施用纳武单抗。

2-29.如条款2-26所述的方法，其中，静脉内施用纳武单抗。

2-30.如条款2-24所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-31.如条款2-25所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-32.如条款2-25所述的方法，进一步包括在施用纳武单抗之前向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-33.如条款2-30所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-34.如条款2-31所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-35.如条款2-32所述的方法，其中，在施用纳武单抗之前约30分钟至约60分钟向患者施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-36.如条款2-33所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-37.如条款2-34所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-38.如条款2-35所述的方法，其中，在纳武单抗的前四次施用中的每一次之前施用抗组胺剂(抗H₁)和对乙酰氨基酚。

2-39.如条款2-36所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

2-40.如条款2-37所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

2-41.如条款2-38所述的方法，其中，抗组胺剂(抗-H₁)是苯海拉明。

2-42.如条款2-39所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

2-43.如条款2-40所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

2-44.如条款2-41所述的方法，其中，施用约25至约50mg苯海拉明。

2-45.如条款2-20至2-44中任一项所述的方法，其中，治疗有效量的除Debio 1143外的IAP抑制剂被分成多剂，每天两次、三或四次作为多剂施用。

2-46.如条款2-20至2-45中任一项所述的方法，其中，患者在先接受过基于铂的疗法。

2-47.如条款2-46所述的方法，其中，基于铂的疗法包括施用选自顺铂、卡铂和奥沙利铂的一种或多种基于铂的药剂。

2-48.如条款2-46和2-47中任一项所述的方法，其中，患者在施用基于铂的疗法之后但在施用除Debio 1143外的IAP抑制剂之前已经出现复发或进展。

实施例

应当理解的是，本文描述的实例和实施方式仅出于说明的目的，并且本领域技术人员根据其提出的各种修改或变化将包括在本申请的精神和范围内。

实施例1：Debio 1143与抗CTLA4抗体和IDO抑制剂的组合

在TS/A乳腺癌小鼠同基因模型中测试了Debio 1143与抗CTLA4抗体的组合的治疗功效。此外，在CT-26结直肠癌小鼠同基因模型中测试了Debio 1143与IDO抑制剂(INCB024360)的组合的治疗效果。在这两种情况下，与各自的单一疗法相比，联合疗法并未带来统计学上的显著改善。

因此，提供包含Debio 1143的导致加合效应或协同效应的联合疗法可能需要非显而易见地选择特定的免疫检查点调节剂靶标。简单地将Debio 1143与任何免疫疗法结合并不足以获得可用于治疗任何癌症的改进的功效或有效的联合疗法。

实施例2：Debio 1143在联合治疗中的剂量依赖性

为了测试Debio 1143是否剂量依赖性地增强抗PD1的抗肿瘤活性，在无肿瘤的雌性C57BL/6小鼠中总共持续2周测试了以5天/周口服200和300mg/kg Debio 1143与每周两次10mg/kg抗PD1的组合的耐受性。与300mg/kg剂量相比，200mg/kg剂量的联合治疗具有良好的耐受性，治疗时仅有很小的体重减轻，给药完成后所有小鼠恢复良好。因此，选择200mg/kg作为疗效研究的最高剂量水平，以评估该组合在具有皮下B16F10黑色素瘤肿瘤的小鼠中的作用。

C57BL/6小鼠皮下注射2x10⁵个B16F10肿瘤细胞(参见例如Bobek等，2010.Anticancer Res.30(12):4799-803)并且在平均组肿瘤尺寸为94mm³(n＝8/组)时开始治疗。以5天/周口服施用100和200mg/kg Debio 1143，并与每周两次腹腔注射10mg/kg抗PD1组合，并与用载剂加同种型抗体进行的治疗比较。此外，测试了每周两次给予的100mg/kg剂量与每周两次腹腔注射10mg/kg抗PD1的组合。

到肿瘤接种后第19天，与载剂组相比(平均肿瘤体积1529mm³；图1A)，100mg/kgDebio 1143QD1-5与10mg/kg抗PD-1的组合治疗也没有显示出显著的抗肿瘤活性，平均肿瘤体积为1049mm³(TGI＝31％，P＝0.155)。然而，200mg/kg的Debio 1143与10mg/kg的抗PD-1的组合产生了显著的抗肿瘤活性(594mm³；TGI＝61％；P＝0.005；图1A)。与载剂组相比，两周一次的100mg/kg Debio 1143(平均肿瘤体积：1396mm³，TGI＝9％，P＝0.757)与10mg/kg抗PD-1的组合也没有产生任何抗肿瘤活性(图1B)。对于与10mg/kg抗PD-1的组合，认为以5天/周施用100mg/kg Debio 1143优于两周一次的施用。

实施例3：Debio 1143在人类实体瘤患者中的给药试验

在具有组织学和/或细胞学证实的晚期/不可切除或转移性实体瘤的患者中测试了Debio 1143与纳武单抗的组合，用于以下适应症之一：小细胞肺癌(SCLC)；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；包括食道、胃、结直肠或胰胆管肿瘤的GI癌，其具有在胃肠道(GI)癌症中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常，包括同源重组缺陷(HRD)；铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，其具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNADDR异常(包括HRD)。

该试验的A部分是采用了经典的3+3方法的开放标签、多中心和剂量优化设计，旨在优化与标准剂量的纳武单抗

组合的Debio 1143剂量，以定义安全的推荐II期剂量(RP2D)并评估其安全性，可行性是患者满足以下指定的纳入标准和排除标准。它涉及入组3-12名患者，这些患者具有选定的晚期/不可切除或转移性实体瘤，他们用标准治疗失败，包括进展至作为单药使用抗PD-1/PD-L1或将其与标准/获批的化疗、酪氨酸激酶抑制剂或其他靶向药物、放疗、激素疗法或任何其他非检查点抑制剂单克隆抗体联用的在先治疗，但不包括其他特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物(即CTLA-4)。

根据3+3剂量优化设计，如果起始剂量队列的3名患者在第1周期期间均未发生DLT，则将以下一个剂量水平对另外3名患者进行治疗。但是，如果前3名患者中有1名经历了DLT，则将以相同剂量水平治疗另外3名患者。如果在第一个周期内在起始剂量水平6名可评估患者中有≤1名经历了DLT，则剂量递增将进行至第二个剂量水平。如果在第一个周期内在用初始剂量水平治疗的3或6名可评估患者中观察到≥2个DLT，则将暂时或最终停止招募，直到查明这种结果的原因。如果剂量增加到第二个剂量水平，则将纳入3至6名可评估的患者，并再次应用3+3设计规则。如果在第一个周期内在第二个剂量水平6名可评估患者中有≤1名经历DLT，则该剂量将被视为最佳剂量水平。如果在第一个周期内在第二个剂量水平3或6名可评估患者中有≥2名经历了DLT，则宣布初始剂量水平为最佳剂量，因为<33％的可评估患者在第一个周期经历了DLT，并且至少有6名可评估的患者以该剂量水平进行治疗。队列中的患者可以全部同时开始治疗。

B部分是一项多中心、开放标签、篮式试验，其在具有选定的晚期/不可切除实体瘤的患者中以RP2D使用Debio 1143与纳武单抗的组合(如先前在A部分中定义的)。符合条件的患者将被同时纳入，根据肿瘤类型分为四个队列：

队列1：SCLC

队列2：SCCHN

队列3：包括食道、胃、结直肠或胰胆管肿瘤的GI癌，其具有已知的MSI-H/MMRd或其他已知DDR异常(包括HRD)。

队列4：铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，其具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNADDR异常(包括HRD)。

B部分的目的是评估Debio 1143与纳武单抗的组合在整体和每个队列中是否有效。将使用基于客观响应(未证实的)率(ORR)的早期无效停止规则。在每个队列中，一旦最初的8名可评估患者在基线后至少进行了两次评估或已提前中止了他们的治疗，如果根据实实体瘤中的响应评估标准(RECIST v1.1)或妇科癌症组织(GCIG)标准未观察到未证实的响应(队列4)，则将判定无效，且该队列中的招募将停止。如果在最初的8名可评估患者中记录到至少一个响应(未证实)，则应继续招募至多11名可评估患者。然后必须在这11名可评估患者中观察到至少两个未证实的响应才能在该队列中继续招募最多15名可评估患者。

在任何显示出经证实的响应率至少为15％的非无效队列中进行同质性测试。如果在各队列之间观察到均一的响应率，则合并功效数据，并且除了按队列进行分析外，还将进行总体功效分析。对于最终分析，如果在15名可评估患者中报告了至少4个客观响应(已证实)，则将在给定队列中首次证明疗效。

尽管采取了旨在增加招募的具体措施，但如果任何队列中的应计人数不足(例如，6个月内少于2名患者)，则可以停止该队列中的招募。

至少由所有积极参与的研究人员(或其指定人员)、主办方医疗顾问和合同研究组织(CRO)医疗监察员作为投票成员组成的数据安全监测委员会(DSMC)将定期开会，以审阅A部分和B部分期间的患者临床安全性和实验室数据以及研究行为。可以根据需要邀请临时成员。

在A部分期间，将根据需要每月或根据患者招募情况安排电话会议。

章程将作为单独的文件提供。

在B部分期间，DSMC将约每三个月召开一次会议，如果需要，在快速招募的情况下更频繁地召开会议。章程将单独提供。

患者准入标准是患者必须满足以下所有标准(在A部分和B部分均满足，除非另有说明)：

1.愿意并能够签署书面知情同意书；

2.男性或女性≥18岁。

3.经组织学和/或细胞学证实的晚期/不可切除或转移性实体瘤，适用于下列适应症之一。

a.SCLC，包括肺外小细胞癌或大细胞神经内分泌肺癌

b.SCCHN(鼻咽癌除外)

c.包括食道癌、胃癌、结直肠癌或胰胆癌的GI癌，其具有已知MSI-H/MMRd或任何其他已知DDR异常(包括HRD)

d.铂耐药性*EOC、子宫内膜癌、PPC或宫颈癌，其具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他已知DNA DDR异常(包括HRD)*铂耐药性定义为含铂化疗后1至6个月(180天)内发生复发或进展性疾病(PD)。

4.在晚期/不可切除的癌症环境中接受过至少一种在先线的标准全身化疗(如果治疗结束后六个月内发生复发，标准辅助/新辅助治疗是可以接受的)

5.在先前的基于抗程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的治疗期间或之后发生进展或复发，所述基于抗PD-1/PDL1的治疗作为单一药物施用或与标准/获批的化疗、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、放疗(RT)或其他未知调节/抑制免疫检查点(CPI)的单克隆抗体(mAb)组合施用。

6.从在先治疗到治疗开始的最短清除期(C1D1)(如果在先治疗类型不止一种，以最短清除期最长者为准)：

a.化疗3周(6周，特别是含亚硝基脲或丝裂霉素C的方案)；

b.mAb(以前的PD-1/PD-L1除外)或活疫苗，4周

c.在先放疗3周(局部止痛/止血大剂量少分割放疗闪光1周)

d.TKI、激素疗法、其他未事先指定的抗癌治疗或研究药物或在先抗PD-1/PD-L1mAb，2周

e.任何大手术，4周

f.免疫抑制药物：2周内，但生理/替代剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身皮质类固醇除外，其不应超过10mg/d泼尼松，或等效的皮质类固醇

7.队列#4中的根据RECIST v1.1和/或GCIC标准(如果适用)的可测量疾病(仅限B部分)，并且在先前基于PD-1/PD-L1的治疗期间或之后记录的PD

8.ECOG表现状态＝0或1

9.足够的血液、肾和肝功能：

a.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5x10⁹/L，

b.血小板≥100x10⁹/L，

c.血红蛋白≥9.0g/dL，

d.AST和ALT≤3x ULN，

e.总胆红素≤1.5x ULN，

f.血清肌酐≤1.5x ULN(如果存在肝转移，则≤5x ULN)，

g.血清白蛋白≥30g/L

10.在先的PD-1/PD-L1治疗失败后获得的用于生物标志物分析的可用存档肿瘤样本，或者，如果没有存档肿瘤样本可用，患者必须适合并愿意接受经皮或内窥镜活检，在开始研究治疗前没有不可接受的重大风险

11.具有已知的中枢神经系统(CNS)和/或脑膜受累的参与者，如果他们在临床上无症状，并且在治疗开始前超过4周已完成基础CNS治疗(例如全脑放疗、立体定向放射外科手术或完整的外科切除术)，并且至少2周没有使用类固醇(包括逐渐减少剂量)，则符合要求。

12.育龄妇女(WOCBP)：

a.筛选时血清验孕阴性；

b.同意从研究开始到研究治疗的最后一天后5个月内使用高效避孕方法

c.她的男性伴侣同意使用避孕方法

13.有WOCBP伴侣的男性患者必须同意从研究开始到研究治疗最后一天后的5个月内使用高效避孕方法

排除标准如下，其中，患者不得满足以下任何标准(在A部分和B部分，除非另有说明)：

14.C1D1之前的6周内胸部或头颈部放射>30Gy

15.总共接受过超过3线(即队列1&2)或4线(即队列3&4)的在先全身治疗(如果在C1D1之前的6个月内复发，包括辅助或新辅助方案)

16.积极中度饮酒，在筛选时，女性/男性患者每周饮酒量分别超过100/140克

17.肝硬化Child-Pugh评分B或C

18.使用抗CTLA-4或抗LAG3联合PD-1/PD-L1 CPI的在先治疗，除非与主办者讨论并同意

19.SMAC模拟物的在先治疗

20.由于严重的免疫相关毒性(在充分的类固醇/免疫抑制治疗后未解决)而停用在先的PD-1/PD-L1

21.要求与任何禁用药物同时治疗(见附录B：禁用药物和特别警告)

22.治疗开始前来自之前施用的任何其他研究药物和/或>1级NCI-CTCAE v5.0的抗癌治疗的持续毒性(除2级脱发、稳定的感觉神经病变、白癜风或任何通过替代激素疗法充分控制的内分泌病外)

23.已知以下病史的患者：

a.在C1D1之前的最后12个月内，不受控制的或有症状的心绞痛或心肌梗塞

b.筛查期间升高(>ULN)的肌钙蛋白(T或I)或肌酸磷酸激酶(CPK)>1.5xULN

c.有症状的肠道亚闭塞

d.人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，活动性或潜伏性

e.需要治疗的持续心律失常，包括经Fridericia(F)校正的无症状QTc间隙>480msec

f.对于既往接受含蒽环类化疗或胸部放疗的患者，根据机构标准通过超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)测量，左心室射血分数(LVEF)<50％的心功能不足

g.活动性类风湿性关节炎、活动性炎性肠病(IBD)、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症或任何其他需要全身治疗的持续性自身免疫性疾病(不包括白癜风、轻度皮肤银屑病和激素替代疗法控制良好的无症状自身免疫性内分泌病)

h.活动性非感染性肺炎或间质性肺病史的证据

24.C1D1之前的4周内有证据表明或临床疑似活动性出血或需要输注红细胞(RBC)

25.与Debio 1143或纳武单抗或其成分具有相似的化学或生物组成的化合物所引起的过敏反应史

26.对于队列3或4中的患者，C1D1之前的最后3年内，非原发肿瘤的其他非转移性低级别恶性肿瘤病史，除了：完全切除的非黑色素瘤皮肤癌、第二SCCHN肿瘤、完全切除的微浸润膀胱癌、完全切除的≤pT1N0乳腺癌、低级别前列腺癌(如果PSA≤10ng/ml)、非转移性局部低级别RCC或任何在先(非同步)恶性肿瘤，如果涉及与MSI-High-(Lynch综合征)或BRCA-1/2遗传性癌症综合征相关的种系突变的话。对于这些适应症，对于C1D1之前的发生没有时间限制。

27.怀孕或哺乳期女性

28.无法吞咽或保留口服药物

29.已知对造影增强的MRI和CT有禁忌

30.患者不愿意或不能遵守研究访问/评估

在A部分和B部分中，药物施用方式如下：Debio 1143每2周连续10天每天施用一次(即10天施用，4天停药)，起始剂量为150mg。后续剂量组的剂量增量为50mg(即100、150、200、250mg)。患者应在给药前2小时禁食，给药后应禁食至少1小时。允许自由饮水。如果药代动力学(“PK”)分析确定Debio 1143或纳武单抗的药物暴露较低，则可以考虑进一步的剂量水平。

纳武单抗以240mg的剂量通过静脉内输注施用至少30分钟，Q2W(即在28天周期的第1天和第15天)。根据研究人员的判断和主办者的同意，从周期3开始，将允许对每位患者改用静脉内输注480mg纳武单抗至少60分钟，Q4W(每个28天周期的第1天)。纳武单抗剂量不会增加。不会探索更低剂量的纳武单抗；不允许减少剂量。

纳武单抗根据当地批准的标签进行施用。静脉内输注的持续时间为：240mg剂量历时30分钟，480mg剂量历时60分钟(-10/+20分钟，即50至80分钟)。对于240mg剂量，在每个周期的第1天和第15天每2周施用一次，对于480mg剂量，每4周一次，在每个周期的第1天施用。制备手册详细描述了用于制备稀释液和随后施用的输液袋和医疗器械。

可选的是，在每剂纳武单抗前约30至60分钟使用抗组胺剂(抗H1)和对乙酰氨基酚(扑热息痛)进行前驱用药(例如25-50mg的苯海拉明和500-650mg的对乙酰氨基酚(扑热息痛)，静脉内或口服等效物)。可根据当地治疗标准和指南酌情修改该方案。应根据临床判断和在先输注反应的存在/严重程度对随后的纳武单抗剂次进行前驱用药。

根据以RP2D剂量水平治疗的可评估患者中不到三分之一出现的剂量限制性毒性(DLT)，在接受在先全身标准治疗且在先含PD-1/PD-L1的治疗失败的晚期恶性实体肿瘤患者中，本研究第一方面的主要终点是与标准剂量的纳武单抗联合使用的Debio 1143的推荐II期剂量(RP2D)。如果认为与治疗有关，则DLT被定义为在第一个治疗周期(即4周，在给药延迟的情况下会更长)中发生的任何以下不良事件(AE)：

·任何4或5级血液学毒性、临床或实验室非血液学毒性

·任何级别的发热性中性粒细胞减少症，如果与出血有关或需要输注血小板，则为3级血小板减少症

·2级以上心脏或神经系统毒性，在开始使用足够剂量的类固醇后3天内未消退或在类固醇逐渐减量或停药后复发的肺炎，重症肌无力，肌炎，多发性肌炎，格林-巴利综合征(不包括单纯的外周纯感官神经病)

·2级以上丙氨酸转氨酶(ALT)/天冬氨酸转氨酶(AST)升高，同时总胆红素升高≥2x正常上限(ULN)，并同时碱性磷酸酶(ALP)≤2x ULN(海氏定律),在没有由明显的疾病相关原因导致的胆道梗阻客观原因的情况下

·任何其他3级非血液学、治疗相关的临床毒性，尽管进行了最佳支持治疗，其仍持续3天以上，或需要入院接受适当的医疗管理；如果在适当的前驱用药和/或延长输注时间后未再次发生，则排除超敏反应和/或输注相关反应

·3级非血液学实验室值(不包括用替代疗法可控的脂肪酶、淀粉酶和/或自身免疫性内分泌病)，如果：

a.有症状的，且

b.立即需要医疗干预来治疗患者，或

c.异常导致住院，或

d.尽管进行了充分的医疗干预/治疗，但异常在2周内仍未消退至至少1级(包括类固醇减量期)

·由于药物相关毒性，在启动第2周期时延迟>2周

·无法完成至少70％的计划治疗，即由于治疗相关毒性，在第1周期中跳过了超过6个Debio 1143剂次

·在第1周期中或在第2周期第1天所需的剂量减少，或由于治疗相关毒性而要求停止治疗(即使不符合其他DLT标准)

本研究第二个方面的主要终点是根据RECIST v1.1和/或GCIG标准确认的客观响应率(ORR))(患者具有铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNA DDR异常(包括HRD)，如果适用)。

本研究的次要终点是：

·治疗中突然出现的AE和实验室异常的发生率和严重程度，根据NCI-CTCAE 5.0版标准进行分级；

·生命体征的变化：收缩压/舒张压、心率(均在仰卧休息至少5分钟后)、体温和体重；ECG和ECOG-PS

·由于AE和实验室异常而提前中断治疗和调整治疗的发生率(即治疗依从性)

·根据RECIST v1.1和/或GCIG标准确定的肿瘤响应(患者患有铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因遗传性/体细胞突变或其他DNADDR异常(包括HRD)，如果适用)：

·已确认(A部分)和未确认(A部分和B部分)的ORR

·疾病控制率(DCR)，定义为任何响应，部分或完全(PR或CR)+稳定疾病(SD)

·时间相关终点为中位响应时间、中位DOR、中位PFS、6、12和18个月的PFS率、中位OS、12个月的OS率和长期OS(定义为在给定队列中至少有80％的患者仍在随访中的情况下测得OS)

·Debio 1143和Debio 1143-MET1的PK参数，如可用群体PK模型中所定义的(Rouits E，Csajka C.Debio 1143population pharmacokinetic analysis.Debiopharmstudies Debio 1143-101，Debio 1143-102and Debio 1143-103.；2016)，并且，如果适用，曲线下面积(AUC)、Cmax和Cmin的事后估计；纳武单抗的血清浓度-时间曲线，如果认为合适，从群体PK模型得出的相关纳武单抗PK参数。(Bajaj G，Wang X，Agrawal S，Gupta M，RoyA，Feng Y.Model-Based Population Pharmacokinetic Analysis of Nivolumab inPatients With Solid Tumors.CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.2017；6(1):58-66)

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应当理解的是，具体实施方式部分，而不是发明内容和摘要部分，旨在用于解释权利要求。发明内容和摘要部分阐述了发明人所设想的本发明的一个或多个(但不是全部)示例性实施方式，因此，不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。

上面已经借助功能性构建块描述了本发明，该功能性构建块说明了特定功能及其关系的实现。为便于描述，本文已任意定义了这些功能构建块的边界。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以定义替代边界。

具体实施方式的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人可以通过应用本领域技术范围内的知识，容易地修改和/或适应这些具体实施方式的各种应用，而无需过度实验，而不会背离本发明的一般概念。因此，基于本文中呈现的教导和指导，此类适应和修改旨在处于所公开实施方式的等效物的含义和范围内。应当理解的是，本文中的用语或术语是出于描述的目的而非限制性的，使得本说明书的术语或用语应由本领域技术人员根据教导和指导来解释。

本发明的广度和范围不应受上述示例性实施方式中的任一个限制，而应仅根据所附权利要求及其等效物来定义。

Claims (14)

1.一种组合产品，其包含：

(i)Debio 1143或另一种IAP拮抗剂；和

(ii)纳武单抗。

2.如权利要求1所述的组合产品，其中，所述组合产品是药物组合产品并且进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。

3.一种药物组合物，其包含：

(i)Debio 1143或另一种IAP拮抗剂；

(ii)纳武单抗；和

(iii)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。

4.如权利要求1或2所述的组合产品或如权利要求3所述的药物组合物，其中，纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂以单一或分开的单位剂型提供。

5.如权利要求1至2或4中任一项所述的组合产品或如权利要求3或4所述的药物组合物，其用作药物。

6.如权利要求1至2或4至5中任一项所述的组合产品，或如权利要求3至5中任一项所述的药物组合物，其用途是用于癌症治疗方法；

其中，可选地，所述癌症是晚期的、不可切除的和/或转移性的恶性实体肿瘤。

7.如权利要求6所述用途的组合产品或药物组合物，其中，所述癌症选自下组：小细胞肺癌(SCLC)；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；包括食道肿瘤、胃肿瘤、结直肠肿瘤或胰胆管肿瘤的GI癌，其具有胃肠道(GI)癌中已知的微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(MMRd)或其他已知的DNA损伤修复(DDR)异常，包括同源重组缺陷(HRD)；铂耐药性上皮性卵巢癌(EOC)、子宫内膜癌、原发性腹膜癌(PPC)和宫颈癌，其具有已知的MSI-H/MMRd、BRCA1和BRCA2基因的遗传/体细胞突变或其他DNA DDR异常(包括HRD)。

8.如权利要求6或7所述用途的组合产品或药物组合物，其中，所述方法包括每天施用约75至约250mg的Debio 1143和每14天施用约240mg的纳武单抗，优选每天施用100mg、150mg或200mg Debio 1143和每14天施用240mg的纳武单抗。

9.如权利要求6至8中任一项所述用途的组合产品或药物组合物，其中，所述治疗方法包括28天周期，所述28天周期包括

(a)第一个连续10天，施用Debio 1143；

(b)第一个连续4天，不施用Debio 1143；

(c)第二个连续10天，施用Debio 1143；

(d)第二个连续4天，不施用Debio 1143；

(e)在所述28天周期的第1天施用纳武单抗；和

(f)在所述28天周期的第15天施用纳武单抗。

10.如权利要求6至9中任一项所述用途的组合产品或药物组合物，其中，施用所述组合产品或药物组合物的患者经历过至少一轮的在先癌症疗法；

其中，可选地，所述癌症对在先疗法具有抗性或变得有抗性。

11.如权利要求9至13中任一项所述用途的组合产品或药物组合物，其中，施用所述组合产品或药物组合物的患者之前已经接受过基于铂的疗法，优选地，所述患者在接受所述基于铂的疗法后已出现复发或进展。

12.一种试剂盒，其包含：纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂，以及包括使用纳武单抗和Debio 1143或另一种IAP拮抗剂来治疗患者的癌症或延缓患者的癌症进展的说明书的包装插页；其中，可选地，

所述试剂盒包括第一容器、第二容器和包装插页，其中，第一容器包含至少一剂含纳武单抗的药物，第二容器包含至少一剂含Debio 1143或另一种IAP拮抗剂的药物，并且所述包装插页包括使用所述药物来治疗受试者的癌症的说明书。

13.一种包含纳武单抗的组合物，其用于癌症治疗方法，其中，所述组合物用于与Debio1143或另一种IAP拮抗剂联合施用。

14.一种包含Debio 1143或另一种IAP拮抗剂的组合物，其用于癌症治疗方法，其中，所述组合物用于与纳武单抗联合施用。

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