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CN113549101A - 艾日布林及其中间体的制备方法 - Google Patents

艾日布林及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN113549101A
CN113549101A CN202010338097.2A CN202010338097A CN113549101A CN 113549101 A CN113549101 A CN 113549101A CN 202010338097 A CN202010338097 A CN 202010338097A CN 113549101 A CN113549101 A CN 113549101A
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袁建栋
林清泉
杭文明
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Brightgene Bio Medical Technology Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种艾日布林及其中间的制备方法；特别是采用以萘砜基甲基膦酸二乙酯合成的艾日布林片段A与片段ERB拼接制备化合物P1，收率显著提高，远高于现有技术，并且立体专一性高；此外，本发明在合成中间体化合物P1时，采用了改进的NHK反应，大大降低了铬试剂的用量，不仅降低了成本，而且减少了对环境的污染。

Description

艾日布林及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾日布林及其中间的体制备方法。
背景技术
甲磺酸艾日布林由日本卫材制药公司开发，注射液于2010年11月获得美国FDA批准上市，商品名 HALAVEN。作为具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，甲磺酸艾日布林是第1个用于转移性乳腺癌 患者获得总生存期改善的单药化疗药，为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供 了新的治疗手段，是一个极具应用价值的药物。其化学结构为：
Figure BDA0002467379830000011
从艾日布林的结构看，分子中含有19个手性中心，合成非常困难，通常是通过如下三个片段A (C27-C35)、B(C14-C26)和C(C1-C13)拼接而成：片段A先与片段B拼接，然后再与片段C拼接。 在各片段拼接时，因离去基团的不同而有不同的路线。
Figure BDA0002467379830000012
中国专利CN1216051C公开了35位碳以MPM(甲氧基苯硫基甲基)保护的片段A与片段B拼接， 再与片段C拼接。
Figure RE-GDA0002598255890000021
上述方法中，片段A和B拼接后，得到C27非对映体混合物，比例约为3:1，混合物通过多次分离纯 化，以片段B计，A与B拼接反应的收率仅33.6％。MPM基团离去后与片段C拼接，而MPM的基团离 去需要多次转化，步骤繁琐，收率低。
中国专利CN104876896A公开了35位碳以苯磺酰基保护的片段A与片段B拼接，再与片段C拼接。
Figure RE-GDA0002598255890000022
上述方法中，片段A和B拼接时，需要加入手性配体，以片段B计，拼接反应的收率59.2％，然后再 与片段C拼接，制备艾日布林的总收率仍然较低，并且纯化方法繁琐，需要柱层析。
CN 105713031A公开了以甲苯砜基甲基磷酸二乙酯制备得到的保护基进行A片段和B片段拼接：
Figure RE-GDA0002598255890000023
该反应具有原料价格低且利于后续环合反应的特点，但是该专利的产率为45.8％，并且需要柱层析， 仍然不能满足工业化生产需求。
我们在生产和研发中发现，艾日布林片段A和B拼接的产物稳定性不高，在柱层析时能够明显看到硅 胶柱由浅黄色慢慢变成黑褐色，提示了拼接产物在硅胶柱的酸性环境下发生了分解，导致A和B整体的拼 接反应产率下降，这也是现有技术片段A和B拼接反应产率不高的原因之一，并且原料药工业化生产中一 般投料量非常大，色谱柱纯化过程耗时时间较长，使得拼接产物更加容易分解。
鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种无需色谱柱纯化，收率高、立体选择性强且适于 工业化大量生产的艾日布林的制备方法。
发明内容
为解决上述片段A和片段B拼接反应柱层析容易分解导致产率不高的技术问题，本发明提供了一种制 备艾日布林的新的中间体片段A，以及该中间体片段A的制备方法；本发明还提供了由该片段A制备艾日 布林的方法。
一方面，本发明提供了化合物P1，具有如下结构：
Figure BDA0002467379830000031
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素，优选R1为H，甲基，乙基，或Cl，R2为Cl或OMs。
另一方面，本发明提供了一种化合物P1的制备方法，包括：使化合物ERA与化合物ERB通过NHK 反应，转化成化合物P1：
Figure BDA0002467379830000032
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素，R2为Cl或OMs。
上述方法中，优选向反应体系中加入NiX2，CrCl2，铝屑和三甲基氯硅烷，其中，NiX2为NiBr2或NiCl2。 更优选的，所述反应，以化合物ERA的投料量为1摩尔当量计，NiBr2的用量为0.02～0.08摩尔当量、CrCl2的用量为0.1～0.3摩尔当量，ERB用量为1.1～2摩尔当量，1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯用量为2～3摩尔当 量，铝屑用量为2.0～4.0摩尔当量，三甲基氯硅烷用量为2.5～4.5摩尔当量。
另一方面，本发明还提供了化合物ERA的制备方法包括：
(1)将化合物ERA2与萘砜基甲基膦酸二乙酯通过wittig反应，转化成化合物ERA3：
Figure BDA0002467379830000041
其中，萘砜基甲基膦酸二乙酯的用量为1～2摩尔当量；反应体系中需要加入碱，所述碱优选为NaHMDS、 KHMDS、NaH等，碱的用量为3～5当量；反应温度为0～15℃；
(2)化合物ERA3选择性脱去苄基保护，转化成ERA4：
Figure BDA0002467379830000042
优选，将化合物ERA3在三甲基硅烷咪唑作用下脱去苄基保护，转化成ERA4；
(3)将化合物ERA4的双键通过选择性还原，转化成化合物ERA5：
Figure BDA0002467379830000043
优选，上述反应中，以NaBH(OAc)3为还原剂，对化合物ERA4的双键进行选择性还原；
(4)将化合物ERA5酯键经水解反应，转化成ERA6：
Figure BDA0002467379830000044
(5)将化合物ERA6的邻二醇经缩酮反应，转化成化合物ERA7：
Figure BDA0002467379830000051
(6)将化合物ERA7通过甲基化反应，转化成化合物ERA8：
Figure BDA0002467379830000052
(7)将化合物ERA8结构中的缩酮进行水解，转化成化合物ERA9：
Figure BDA0002467379830000053
(8)将化合物ERA9羟基经TBS保护得到ERA10：
Figure BDA0002467379830000054
(9)使ERA10的双键经氧化，得到化合物ERA：
Figure BDA0002467379830000055
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素；优选R1为H。
另一方面，本发明还提供了一种艾日布林中间体P6的制备方法，其特征在于，包括：
(1)使化合物P1在碱的作用下分子内成醚，转化成化合物P2：
Figure BDA0002467379830000061
(2)使化合物P2通过还原反应，转化成化合物P3：
Figure BDA0002467379830000062
(3)使化合物P3与化合物ERC在碱的作用下反应，转化成化合物P4
Figure BDA0002467379830000063
(4)化合物P4经Dess-Martin氧化反应，转化成化合物P5
Figure BDA0002467379830000071
(5)使化合物P5在脱去萘基磺酰基，转化成化合物P6：
Figure BDA0002467379830000072
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素。
上述方法中，其中步骤(1)化合物P1在碱的作用下分子内成醚转化成化合物P2；
步骤(2)所述还原反应所用还原剂为DIBALH；
步骤(3)所述碱优选为丁基锂；
步骤(5)优选，使化合物P5在二碘化钐作用下脱去萘基磺酰基，转化成化合物P6。
另一方面，本发明还提供化合物，其具有如下结构：
Figure BDA0002467379830000073
Figure BDA0002467379830000081
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素，优选R1为H。
本发明所述的C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链烷基，或环烷基，包括但不限于甲基，乙 基，丙基，丁基，异丙基，叔丁基，2-甲基丙基，正己基，环己基；所述的卤素是指F，Cl，Br和I。本 发明所提到的“TBS”是指叔丁基二甲基硅烷基，“Pv”是指特戊酰基，“Ms”是指甲磺酰基，“DIBALH” 是指二异丁基氢化铝。
采用以萘砜基甲基膦酸二乙酯合成的片段ERA与片段ERB拼接制备化合物P1，收率显著提高，推测的 机理:1)萘砜基膦酸酯作为保护基的比现有技术的苯基和甲苯基更加富电子，拼接反应过程中和产物的稳 定性更高；(2)萘砜基膦酸酯作为保护基，结合申请人研发的改进的NHKL反应，在铬试剂低用量的情况 下仍能较好反应，减少了催化剂过量带来的副反应，减少杂质的产生。3)产物高稳定性无需柱层析，但仍 含有一定的杂质，导致产率整体偏高。
与现有技术相比，本发明提供了一种制备艾日布林全新的合成方法和中间体，特别是采用以萘砜基甲 基膦酸二乙酯合成的片段ERA与片段ERB拼接制备化合物P1，收率显著提高，例如可以高达81.9％，比现 有技术提高了150％-260％，远高于现有技术，且立体专一性高；并且由于产率较高，无需采用柱层析，仅 通过常规的结晶析出工艺即可获得片段A和B拼接的粗产物直接用于下一步环合成醚反应。
以化合物P1为中间体制备化合物P6，以及以此制备艾日布林，总体反应收率大大提高。此外，本 发明在合成化合物P1时，采用了改进的NHK反应，大大降低了铬试剂的用量，仅为0.2mol％，不仅降低了 成本，而且减少了对环境的污染。整体路线操作简单，收率和纯度高，非常适合工业化生产用于制备原料 药。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的技术方案以及优选实施方式做进一步解释和说明。
实施例1化合物ERA3a的制备
Figure BDA0002467379830000091
10℃下，7.6g萘砜基甲基膦酸二乙酯溶于20ml四氢呋喃中，滴加36.04g 25％NaHMDS的四氢呋喃 溶液，控制温度不超过15℃，搅拌30分钟，将溶液加入到溶有7.6g ERA2的38ml四氢呋喃溶液中，控 制温度不超过20℃，搅拌1小时。加入49ml 1N盐酸，控制温度不超过20℃，减压浓缩除去四氢呋喃， 加入30ml二氯甲烷搅拌萃取三次，合并有机相，依次用30ml碳酸氢钠溶液两次、30ml盐水溶液两次 洗涤，干燥过滤，浓缩得到9.4g ERA3a。
实施例2化合物ERA4a和ERA5a的制备
Figure BDA0002467379830000101
(1)化合物ERA4a的制备：室温下，9.4g ERA3a溶于50ml乙酸乙酯中，加入11.8gTMSI，加热反应 至50℃，搅拌2小时。反应液降至-10℃，用氨水溶液进行淬灭，控制温度低于30℃。搅拌分层。有机相 依次用50ml 10％亚硫酸钠水溶液、50ml 1N盐酸、50ml 5％碳酸氢钠水溶液和50ml盐水洗涤，硫酸 镁干燥，过滤浓缩，得到7.8g ERA4a。
(2)化合物ERA5a的制备：反应瓶中加入7.8g NaBH(OAc)3、80ml乙腈，加热至65℃，加入14g 50％ERA4a的乙腈溶液，反应温度升高至80℃，搅拌3小时。冷却至10℃，滴加25ml水进行淬灭，保持 内温低于20℃。搅拌分层，有机层依次用40ml碳酸氢钠水溶液两次、40ml水洗涤两次。干燥浓缩，得 到7.3g ERA5a。
实施例3化合物ERA6a和ERA7a的制备
Figure BDA0002467379830000102
(1)化合物ERA6a的制备：将7.3g ERA5a溶于16ml甲醇中，加入1.6g碳酸钾，50℃下搅拌1 小时。冷却反应液至15℃，滴加24ml 1N盐酸，控制内温低于30℃。加入29ml水、23ml甲苯，搅拌 分层，水层用13ml甲苯再次反萃取。水相减压浓缩，除去甲醇，加入2.1g碳酸氢钠、4.4g氯化钠， 用25ml乙酸乙酯分别萃取三次。合并有机相，浓缩，得到ERA15粗品。80℃下，将ERA6粗品溶解于7:1 甲苯/nBuOH中，经热过滤后重结晶，过滤得到4.6g ERA6a。
(2)化合物ERA7a的制备：25℃下，4.6g ERA6a分散于10ml丙酮中，加入5ml 2,2-二甲氧基丙 烷，0.04g浓硫酸，搅拌反应液直至均匀。反应液中加入23ml甲苯，9ml 5％碳酸钾溶液中进行淬灭。 搅拌分层，有机层用10％盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到4.7g ERA7a。
实施例4化合物ERA8a和ERA9a的制备
Figure BDA0002467379830000103
(1)化合物ERA8a的制备：将0.67g氢化钠(60％)溶解于12ml四氢呋喃，冷却至10℃以下。向 上述氢化钠溶液中滴加4.7g ERA7a溶于12ml四氢呋喃的溶液，保持内温低于15℃。搅拌30分钟，保 持温度低于15℃，加入1.94g碘甲烷。滴加完毕，反应液升至室温，搅拌2小时。反应液中加入23ml 水、33ml甲苯，搅拌分层，有机层用25ml盐水洗涤两次，干燥过滤，减压浓缩，得到4.5g ERA8a。
(2)化合物ERA9a的制备：将4.5g ERA8a溶解于5ml甲醇、5ml 2N盐酸中，室温下搅拌反应。 10℃下，将反应液加入到6.0ml 2M NaOH溶液中，加入10ml水。反应体系中加入23ml乙酸乙酯，搅 拌分层，水层用23ml乙酸乙酯再次萃取，合并有机层，干燥过滤，减压浓缩得到3.9g ERA9a。
实施例5化合物ERA10a和ERAa的制备
Figure BDA0002467379830000111
(1)化合物ERA10a的制备：3.9g ERA9溶于15ml DMF中，加入3.6g三乙胺，控制内温低于30℃， 加入4.0g TBSCl。室温搅拌反应2小时。反应液中加入40ml正庚烷、15ml水，搅拌分层。有机层依 次用12ml 1M盐酸、12ml水、12ml碳酸氢钠水溶液和12ml盐水洗涤，有机层经干燥过滤，减压浓缩， 得到5.7g ERA10a。
(2)化合物ERAa的制备：-60℃下，将5.7g ERA10a溶解于57ml正庚烷中，在溶液中通臭氧，直 至该溶液保持蓝色。向溶液中通氮气30分钟，使反应液升温至5℃。加入0.6g10％Lindlar催化剂。向 溶液中通氢气30分钟，然后使反应液升至室温，搅拌2小时。溶液过滤，10ml甲基叔丁基醚冲洗。浓缩 滤液至干，ERAa粗品经庚烷重结晶，得到5.1g ERAa。
实施例6化合物P1a的制备
Figure BDA0002467379830000112
氩气保护下，严格保证反应容器无水无氧，加入5.8g ERAa，59mg NiBr2，1.78gCrCl2，0.56g铝 屑，3.39ml三甲基氯硅烷，30ml DMF，降温至0-3℃，搅拌30分钟。滴加5.94gERB，保持温度低于 30℃。滴毕后，在室温下搅拌反应24小时。加入20ml甲醇/水(1/1,体积比)，搅拌10分钟。加入320ml 甲基叔丁基醚，搅拌10分钟，将反应混合液转移至250ml 1N盐酸和100ml水中。搅拌分层，水层用 100ml甲基叔丁基醚反萃取两次，合并的有机层依次用150ml 1％氯化钠溶液两次和150ml盐水洗涤。 干燥浓缩有机层，将粗产物溶解于少量乙酸乙酯中，加入乙酸乙酯4倍量正己烷将产物结晶析出，干燥得 到6.0g P1a，e.e.>96％，产率62.1％。
实施例7化合物P1b的制备
Figure BDA0002467379830000121
ERAa的投料量及ERB和ERAa的摩尔比和实施例6相同，采用和实施例6相同的实验条件，得到粗 产物溶解于少量乙酸乙酯中，加入乙酸乙酯4倍量正己烷将产物结晶析出，干燥得到7.9g P1a，e.e.>96％， 产率81.9％。
实施例8化合物P2a和化合物P3a的制备
Figure BDA0002467379830000122
(1)化合物P2的制备：6.0g P1a溶于500ml四氢呋喃，冷却至-20℃，滴加0.5MNaHMDS的甲苯溶液 75.4g，控制温度不超过-12℃，搅拌反应4小时。将反应液加至200ml50％氯化铵溶液中，加入500ml 正庚烷，搅拌分层。分离有机层，水层用400ml正庚烷反萃取。合并的有机层用400ml饱和氯化钠溶液 洗涤。有机层干燥浓缩，P2a粗品用200ml正庚烷溶解，经硅胶柱纯化得到4.9g P2a。
(2)化合物P3a的制备：4.2g P2溶于30ml二氯甲烷，冷却至-78℃，滴加12.6g 1MDIBALH的二 氯甲烷溶液，控制温度不超过-60℃，滴加0.5ml甲醇。滴加完毕后，搅拌反应10分钟，升温至室温，加 入45ml 1N盐酸和120ml甲基叔丁基醚。搅拌分层，水层用70ml甲基叔丁基醚反萃取。合并有机层， 依次用20ml水、20ml饱和碳酸氢钠和30ml饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥浓缩。粗浓缩物经硅胶柱纯化 得到3.6g P3a。
实施例9化合物P2a和化合物P3a的制备2
Figure BDA0002467379830000131
P1a的投料量及P2a和P1a的摩尔比和实施例8相同，采用和实施例8相同的实验条件，粗浓缩物经 硅胶柱纯化得到3.5g P3a。
实施例10化合物P4a和化合物P5a的制备
Figure BDA0002467379830000132
(1)化合物P4a的制备：0℃下，3.6g P3a溶于20ml四氢呋喃溶液，滴加5.4ml正丁基锂(1.6M己 烷溶液)，控制温度不超过5℃，搅拌反应10分钟。冷却至-78℃，滴加3.9g ERC溶于20ml正己烷的溶 液，保持最高温度不超过-65℃，搅拌反应40分钟。加入20ml饱和氯化铵、40ml甲基叔丁基醚、20ml 水，搅拌分层，干燥浓缩。P4a粗品经制备纯化得到5.6g P4a。
(2)化合物P5a的制备：室温下，5.6g P4a溶于40ml二氯甲烷中，加入3.8g Dess-Martin试剂，搅 拌反应30分钟。加入50ml饱和碳酸氢钠、50ml 10％亚硫酸钠水溶液，搅拌30分钟。加入50ml饱和氯 化钠、300ml正庚烷，搅拌分层。弃去水层，干燥浓缩有机层，经硅胶柱分离，得到5.0g化合物P5a。
实施例11化合物P6及艾日布林的制备
Figure BDA0002467379830000141
(1)化合物P6的制备：N2保护下，3.1g二碘化钐溶液溶于15ml四氢呋喃中，降温至至内温-78℃。 将5.0g P5a溶解于20ml四氢呋喃中，P5溶液滴加至降温至钐溶液中，控制温度不超过-60℃。搅拌反应 30分钟，加入50ml碳酸钾/酒石酸钾/水(1/10/100)、16ml正庚烷，保持温度不超过-65℃。搅拌升至室温， 加入70ml碳酸钾/酒石酸钾/水(1/10/100)、70ml正庚烷。搅拌分层，有机层干燥浓缩，浓缩物经硅胶柱纯 化得到2.5g P6。
(2)艾日布林的制备：可以参考现有技术公开的任何一种方法由化合物P6制备艾日布林或其甲磺酸。
对比例1
参考CN1216051C中片段A和片段B拼接的方法，重复专利中的投料量、反应条件，片段A和片段B的产 率为33.6％，柱层析过程中出现深褐色分解产物。
对比例2
参考CN104876896AC中片段A和片段B拼接的方法，重复专利中的投料量、反应条件，片段A和片段B的 产率为59.2％，柱层析过程中出现浅褐色分解产物。
对比例3
参考CN105713031A中片段A和片段B拼接的方法，重复专利中的投料量、反应条件，片段A和片段B的 产率为45.8％，柱层析过程中出现褐色分解产物。

Claims (10)

1.化合物P1，其特征在于，具有如下结构：
Figure FDA0002467379820000011
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素，R2为Cl或OMs。
2.一种化合物P1的制备方法，包括：使化合物ERA与化合物ERB通过NHK反应，转化成化合物P1：
Figure FDA0002467379820000012
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素，R2为Cl或OMs。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，反应体系中需加入NiX2，CrCl2，铝屑和三甲基氯硅烷，其中，NiX2为NiBr2或NiCl2。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，以化合物ERA的投料量为1摩尔当量计，NiBr2的用量为0.02～0.08摩尔当量、CrCl2的用量为0.1～0.3摩尔当量，ERB用量为1.1～2摩尔当量。
5.根据权利要求2所述方法，其中，化合物ERA的制备方法包括：
(1)将化合物ERA2与萘砜基甲基膦酸二乙酯通过wittig反应，转化成化合物ERA3：
Figure FDA0002467379820000021
(2)化合物ERA3选择性脱去苄基保护，转化成ERA4：
Figure FDA0002467379820000022
(3)将化合物ERA4的双键通过选择性还原，转化成化合物ERA5：
Figure FDA0002467379820000023
(4)将化合物ERA5酯键经水解反应，转化成ERA6：
Figure FDA0002467379820000024
(5)将化合物ERA6的邻二醇经缩酮反应，转化成化合物ERA7：
Figure FDA0002467379820000025
(6)将化合物ERA7通过甲基化反应，转化成化合物ERA8：
Figure FDA0002467379820000031
(7)将化合物ERA8结构中的缩酮进行水解，转化成化合物ERA9：
Figure FDA0002467379820000032
(8)将化合物ERA9羟基经TBS保护得到ERA10：
Figure FDA0002467379820000033
(9)使ERA10的双键经氧化，得到化合物ERA：
Figure FDA0002467379820000034
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素。
6.一种艾日布林中间体P6的制备方法，其特征在于，包括：
(1)使化合物P1在碱的作用下分子内成醚，转化成化合物P2：
Figure FDA0002467379820000041
(2)使化合物P2经还原反应，转化成化合物P3：
Figure FDA0002467379820000042
(3)使化合物P3与化合物ERC在碱的作用下反应，转化成化合物P4
Figure FDA0002467379820000043
(4)化合物P4经Dess-Martin氧化反应，转化成化合物P5
Figure FDA0002467379820000051
(5)使化合物P5在脱去萘基磺酰基，转化成化合物P6：
Figure FDA0002467379820000052
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素，R2为Cl或OMs。
7.一种艾日布林的制备方法，包括，采用权利要求1所述化合物P1作为中间体制备得到；或者采用包含权利要求2～6任一项所述的方法制备得到。
8.化合物，其特征在于，具有如下结构：
Figure FDA0002467379820000053
Figure FDA0002467379820000061
其中，R1为H，C1～6的烷基或卤素。
9.根据权利要求1-8所述化合物或方法，其特征在于，R1为H，R2为Cl或OMs。
10.一种化合物，其特征在于，结构如下：
Figure FDA0002467379820000071
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