CN113402436B - 特胺酸衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种特胺酸衍生物及其制备方法与应用。所述特胺酸衍生物的结构如下：其中，R选自甲基、甲氧基等；R1选自C1‑C4脂肪烃基、苯甲基等；R2选自氢、含有苯环的羰基、含有脂肪烃的羰基或C1‑C4脂肪烃基等。本发明提供的特胺酸衍生物与已报道的化合物相比，通过用天然氨基酸甲酯对先导化合物进行修饰和结构优化，筛选出的化合物对农作物的生长基本没有影响，能有效杀死多种害虫，而且残留的量很少且容易去除残留的化合物，对环境污染小，结构新颖，原料廉价易得，合成方法简单高效，社会效益和经济效益显著，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物化工和农药领域，具体地说，涉及一种特胺酸衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
随着作物病虫草害防治药剂品种抗药性加剧与替代传统农药短缺，基于活性天然产物开发高效低风险小分子新农药品种越来越受到广泛的关注和应用。自拜耳公司开发出首个季酮酸类杀螨剂螺螨酯(spirodiclofen)后，又在此基础上相继开发出具有双向内吸传导性能的特胺酸骨架衍生物螺虫乙酯(spirotetramat)等一系列杀虫杀螨剂，对特胺酸骨架化合物的杀虫杀螨活性的研究越来越受到关注。
特胺酸是具有β-羰基五元环内酰胺骨架的化合物，是杂环吡咯-2-酮季酮酸类衍生物，广泛存在于海绵、蓝藻、细菌和真菌等次生代谢产物中，含有特胺酸结构的天然产物具有杀虫、抗病毒、除草等生物活性多样的特点。因此，特胺酸及衍生物高效、简易合成方法对研究其结构与活性关系具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的特胺酸衍生物及其制备方法与应用。
本发明构思如下：在现有特胺酸分子结构的基础上，对其3、4、5位进行修饰，增加链的长度和位阻，以考察3、4、5位对于特胺酸杀虫活性的影响，进而发现高活性特胺酸衍生物。
为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种特胺酸衍生物，其结构通式如式(I)所示：
其中，R可选自甲基、甲氧基、正丁基、苯基、间甲基苯基、环丙基、环己基或2-苯基-乙烯等。
R1可选自C1-C4脂肪烃基、苯甲基、苯乙基、吲哚甲基、萘甲基、对羟基苯甲基、对氟苯基、对氯苯甲基、环己基甲基或直接连在五元杂环上的C3-C6环烷烃基等。
R2选自氢、含有苯环的羰基、含有脂肪烃的羰基或C1-C4脂肪烃基等。
优选地，R为甲基或甲氧基。
优选地，R2为氢。
优选地，R1为C3-C6环烷烃基、间甲基苯基、C1-C4脂肪烃基、苯甲基、苯乙基、吲哚甲基、萘甲基、对羟基苯甲基、对氟苯基、对氯苯甲基或环己基甲基。
更优选地，R1为-CH2C6H11或-CH2C6H5。
通过实验比较3、4、5位不同基团对特氨酸的杀虫活性的影响，改变3、4、5位中其中的任一个位置的结构来判断不同位置对有活性的化合物的影响。实验数据如表1所示：
表1
本发明中，所述特胺酸衍生物最优选为化合物3e、3m、8i或8g(表1)。
第二方面，本发明提供所述特胺酸衍生物的制备方法，当R为甲氧基，R2为氢时，式(I)化合物的制备方法包括：
1)氨基酸甲酯盐酸盐与丙二酸单甲酯经过酰胺化反应得到化合物2a-2o；
2)化合物2a-2o经狄可曼缩合得到化合物3a-30。
反应式如下：
进一步地，所述方法包括：
(1)化合物2a-2o的合成
在反应瓶中加入5mmol丙二酸单甲酯、5mmol氨基酸甲酯盐酸盐、5mmol三乙胺和5mmol DMAP，再加入25mL二氯甲烷作为溶剂，反应条件为冰浴，搅拌半小时后，撤掉冰浴，加入5.25mmol EDC.HCl，室温搅拌过夜。反应结束后，用1mol/L盐酸(20mL)洗涤，收集有机相，加入饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相经干燥、抽滤浓缩得到化合物2a-2o；
(2)化合物3a-3o的合成
在反应瓶中加入10mmol化合物2a-2o、30％甲醇钠溶液2.22mL，加入甲醇(分析纯)20mL作为溶剂，在75℃条件下加热回流3-4小时，反应结束后，将得到的产物浓缩，再加水12mL溶解，加入二氯甲烷20mL萃取，保留水相，加入1mol/L盐酸20mL酸化，再加入乙酸乙酯(20mL)萃取，收集有机相，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，有机相经干燥、抽滤浓缩得到化合物3a-3o。
当R为甲基，R2为氢时，式(I)化合物的制备方法包括：
1)丙二酸环亚异丙酯与乙酰氯经过亲核取代反应得到化合物6；
2)氨基酸甲酯盐酸盐与化合物6经过酰胺化得到化合物7a-7o；
3)化合物7a-7o经狄可曼缩合得到化合物8a-8o。
反应式如下：
进一步地，所述方法包括：
(1)化合物6的合成
在反应瓶中，冰水浴条件下，将40mmol丙二酸环亚异丙酯和82mmol吡啶加入到二氯甲烷75mL中，并将48mmol乙酰氯溶解于二氯甲烷25mL中，在氮气的保护下，于1小时内缓慢滴加至上述溶液中。并且在0℃以下保持搅拌1小时，随后撤去冰水浴，逐渐恢复至室温，并保持搅拌过夜。反应结束后，向棕色溶液中加入50mL二氯甲烷淬灭反应，有机相分别用10％盐酸(洗3次，每次75mL)和100mL水洗涤，收集有机相，干燥后旋转蒸发有机相，得到粗产物，再用热乙醚对粗产物进行重结晶，抽滤，得到化合物6；
(2)化合物7a-7o的合成
在反应瓶中，将10mmol氨基酸甲酯盐酸盐和11mmol化合物6溶解于对二氧六环或甲苯40mL中，向上述溶液中逐滴滴加10mmol三乙胺，在110℃条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，收集有机相，干燥后旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到化合物7a-7o；
(3)化合物8a-8o的合成
在反应瓶中，将10mmol化合物7a-7o溶解在甲醇20mL中，加入30％甲醇钠溶液2.22mL，在75℃条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于水12mL中，用1mol/L盐酸调pH至2-3，用乙醚萃取，收集有机相，干燥后过滤并蒸发有机相，得到化合物8a-8o。
当R为环丙基或环己基，R2为氢时，式(I)化合物的制备方法包括：
1)丙二酸环亚异丙酯与酰氯经过亲核取代反应得到化合物5b-5c；
2)氨基酸甲酯盐酸盐与化合物5b-5c经过酰胺化得到化合物7p-7r；
3)化合物7p-7r经狄可曼缩合得到化合物8p-8r。
反应式如下：
进一步地，所述方法包括：
(1)化合物5b-5c的合成
在反应瓶中，冰水浴条件下，将40mmol丙二酸环亚异丙酯和82mmol吡啶加入到二氯甲烷75mL中，并将48mmol酰氯溶解于二氯甲烷25mL中，在氮气的保护下，于1小时内缓慢滴加至上述溶液中。并且在0℃以下保持搅拌1小时，随后撤去冰水浴，逐渐恢复至室温，并保持搅拌过夜。反应结束后，向棕色溶液中加入50mL二氯甲烷淬灭反应，有机相分别用10％盐酸(洗3次，每次75mL)和100mL水洗涤，收集有机相，干燥后旋转蒸发有机相，得到粗产物，再用热乙醚对粗产物进行重结晶，抽滤，得到化合物5b-5c。
(2)化合物7p～7r的合成
2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(7p)的合成
在100mL的茄形瓶中，将正缬氨酸甲酯盐酸盐(1.68g，10mmol)和5-(环丙烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.33g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃的条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为化合物7p。
2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)丁酸甲酯(7q)的合成
在100mL的茄形瓶中，将(2s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(1.54g，10mmol)和5-(环丙烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.33g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃的条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为化合物7q。
2-(3-环己基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(7r)的合成
在100mL的茄形瓶中，将正缬氨酸甲酯盐酸盐(1.68g，10mmol)和5-(环己烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.80g，11mmol)溶解于对二氧六环(40本L)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃的条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为化合物7r。
(3)化合物8p～8r的合成
3-(环丙烷羰基)-4-羟基-5-丙基-2，5-二氢-吡咯-2-酮(8p)的合成
在100mL的茄形瓶中，将2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2.41g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃的条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到淡黄色固体，即为化合物8p。
3-(环丙烷羰基)-4-羟基-5-乙基-2，5-二氢-吡咯-2-酮(8q)的合成
在100mL的茄形瓶中，将2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)丁酸甲酯(2.27g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃的条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到白色固体，即为化合物8q。
3-(环己烷羰基)-4-羟基-5-丙基-2，5-二氢-吡咯-2-酮(8r)的合成
在100mL的茄形瓶中，将2-(3-环己基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2.83g，10mmo1)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃的条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到黄色固体，即为化合物8r。
当R为苯基或甲氧基，R2为COCH3时，式(I)化合物的制备方法包括：
1)丙二酸环亚异丙酯与酰氯经过亲核取代反应得到化合物5d-5f；
2)1-氨基-1-环己烷羧酸甲酯与化合物5d-5f经过酰胺化得到化合物9a-9c；
3)化合物9a-9c经狄可曼缩合得到化合物10a-10c；
4)化合物10a、3e或3m与冰醋酸经过酯化得到化合物11a-11c；
其中，化合物3e、3m采用上述方法制备得到。
反应式如下：
进一步地，所述方法包括：
(1)化合物5d-5f的合成
在反应瓶中，冰水浴条件下，将40mmol丙二酸环亚异丙酯和82mmol吡啶加入到二氯甲烷75mL中，并将48mmol酰氯溶解于二氯甲烷25mL中，在氮气的保护下，于1小时内缓慢滴加至上述溶液中。并且在0℃以下保持搅拌1小时，随后撤去冰水浴，逐渐恢复至室温，并保持搅拌过夜。反应结束后，向棕色溶液中加入50mL二氯甲烷淬灭反应，有机相分别用10％盐酸(洗3次，每次75mL)和100mL水洗涤，收集有机相，干燥后旋转蒸发有机相，得到粗产物，再用热乙醚对粗产物进行重结晶，抽滤，得到化合物5d-5f。
(2)化合物9a-9c的合成
1-(3-氧代-3-苯基丙酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯(9a)的合成
将1-氨基环己甲酸甲酯盐酸盐(1.57g，10mmol)和化合物5d-5f(11mmol)溶解于对二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在加热回流的条件下，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到化合物9a～9c。
(3)化合物10a-10c的合成
将9a-9c(10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在加热回流的条件下反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到化合物10a-10c。
(4)化合物11a-11c的合成
3-苯甲酰基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙酸酯(11a)的合成
在100mL的茄形瓶中，将冰乙酸(0.87g，7.5mmol)、DMAP(0.92g，7.5mmol)和EDC·HCl(1.44g，7.5mmol)溶解在无水二氯甲烷溶液(20mL)中，室温下搅拌30分钟后，向混合溶液中滴加10a(2.71g，5mmol)的二氯甲烷溶液。室温反应16小时，TLC跟踪至原料反应完全。反应结束后，过滤，滤液加入20mL二氯甲烷稀释，有机相5％NaHCO3溶液(每次30mL)、1mol/L盐酸(每次30mL)、纯水(每次30mL)各洗涤三次。将二氯甲烷相置于无水硫酸钠上干燥，浓缩，通过柱层析法(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1，体积比)得到白色固体，即为化合物11a。
4-乙酰氧基-5-苄基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(11b)的合成
在100mL的茄形瓶中，将冰乙酸(0.87g，7.5mmol)、DMAP(0.92g，7.5mmol)和EDC·HCl(1.44g，7.5mmo1)溶解在无水二氯甲烷溶液(20mL)中，室温下搅拌30分钟后，向混合溶液中滴加3e(1.23g，5mmol)的二氯甲烷溶液。室温反应16小时，TLC跟踪至原料反应完全。反应结束后，过滤，滤液加入20mL二氯甲烷稀释，有机相用5％NaHCO3溶液(每次30mL)、1mol/L盐酸(每次30mL)、纯水(每次30mL)各洗涤三次。将二氯甲烷相置于无水硫酸钠上干燥，浓缩，通过柱层析法(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1，体积比)得到白色固体，即为化合物11b。
4-乙酰氧基-5-(环己基甲基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(11c)的合成
在100mL的茄形瓶中，将冰乙酸(0.87g，7.5mmol)、DMAP(0.92g，7.5mmol)和EDC·HCl(1.44g，7.5mmol)溶解在无水二氯甲烷溶液(20mL)中，室温下搅拌30分钟后，向混合溶液中滴加3m(1.26，5mmol)的二氯甲烷溶液。室温反应16小时，TLC跟踪至原料反应完全。反应结束后，过滤，滤液加入20mL二氯甲烷稀释，有机相用5％NaHCO3溶液(每次30mL)、1mol/L盐酸(每次30mL)、纯水(每次30mL)各洗涤三次。将二氯甲烷相置于无水硫酸钠上干燥，浓缩，通过柱层析法(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1，体积比)得到白色固体，即为化合物11c。
第三方面，本发明提供所述特胺酸衍生物或按照上述方法制备的特胺酸衍生物的以下任一应用：
A、用于杀虫；
B、用于制备杀虫剂；
所述虫包括但不限于同翅目害虫，如蚜虫、飞虱、粉蚧、粉虱等。
实验表明，式(I)化合物的3位R为-OCH3时，对化合物的活性有一定的增强作用，4号位R2为-COCH3时，对蚜虫和飞虱的杀虫活性降低，5号位的不同取代的化合物表现为一定的结构与活性关系。因此，找到5位有一定活性的化合物，再通过对3位进行修饰来易找到杀虫活性效果更好的化合物。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：
本发明提供的特胺酸衍生物与已报道的化合物相比，通过用天然氨基酸甲酯对先导化合物进行修饰和结构优化，筛选出的化合物对农作物的生长基本没有影响，能有效杀死多种害虫，而且残留的量很少且容易去除残留的化合物，对环境污染小，结构新颖，原料廉价易得，合成方法简单高效，社会效益和经济效益显著，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明提供一种具有杀虫活性的特胺酸衍生物，其制备方法包括以下步骤：
1、以氨基酸甲酯盐酸盐和丙二酸单甲酯为原料，二氯甲烷为溶剂，经过酰胺化反应得到化合物2a-2o；
2、化合物2a-2o经狄可曼缩合得到化合物3a-3o；
3、以丙二酸环亚异丙酯、吡啶、酰氯原料，二氯甲烷为溶剂，经过亲核取代反应得到化合物5a-5f；
4、以氨基酸甲酯盐酸盐、5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮、三乙胺为原料，二氧六环为溶剂，经过酰胺化得到化合物7a-7o；
5、化合物7a-7o经狄可曼缩合得到化合物8a-8o；
6、以化合物5b或5c、异亮氨酸甲酯盐酸盐或2-氨基丁酸甲酯盐酸盐、三乙胺为原料，1，4-二氧六环为溶剂，经过酰胺化得到化合物7p-7r；
7、化合物7p-7r经狄可曼缩合得到化合物8p-8r；
8、以1-氨基-1-环己烷羧酸甲酯、DMAP、EDC.HCl、苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、戊酰氯为原料，无水二氯甲烷为原料，经过酰胺化得到化合物9a-9c；
9、化合物9a-9c经过狄克曼缩合得到化合物10a-10c；
10、以冰醋酸、EDC.HCl、DMAP、化合物10a，3e，3m为原料，无水二氯甲烷为溶剂，经过酯化得到化合物11a-11c。
具体合成路线如下：
上述合成的化合物信息见表2：
表2
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1特胺酸衍生物的制备合成
1、化合物(2a-2o)的合成
在100mL的茄形瓶中加入丙二酸单甲酯(0.59g，5mmol)、各种氨基酸甲酯盐酸盐(5mmol)、三乙胺(0.5g，5mmol)、DMAP(0.03g，5mmol)，再加入25mL的二氯甲烷作为溶剂，环境条件为冰浴，搅拌半小时后，撤掉冰浴，加EDC·HCl(1.0g，5.25mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用1mol/L的盐酸(20mL)洗涤留有机相，加氯化钠溶液(20mL)洗涤留有机相，最后用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得到目标化合物的中间体2a-2o。
2、化合物3a-3o的合成
在100mL的茄形瓶中加入中间体2a-2o(10mmol)、30％甲醇钠(2.22mL，10mmol)，加入甲醇(20mL，分析纯)作为溶剂，在75℃的条件下加热回流3-4小时，用TLC跟踪至反应结束。反应结束后，将得到的产物浓缩，再加水(12mL)溶解，加二氯甲烷(20mL)萃取留水相，加1mol/L的盐酸(20mL)酸化再加乙酸乙酯(20mL)萃取留有机相，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，最后将有机相置于无水硫酸钠上干燥，抽滤浓缩得到目标化合物。
化合物3a：白色固体，熔点95-97℃。产率76％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.46(s，1H)，3.89(s，3H)，1.83(t，J＝11.2Hz，3H)，1.72(d，J＝12.0Hz，1H)，1.55(d，J＝12.1Hz，2H)，1.41(d，J＝13.6Hz，2H)，1.37-1.27(m，1H).HRMS[ESI-]for C11H15NO4[(M-H)-]，m/zCalcd：224.0923；Found：226.0923。
化合物3b：淡黄色色固体，熔点112-114℃。产率77％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.20(s，1H)，4.15(d，J＝2.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.93(s，1H)，1.49-1.36(m，1H)，1.34-1.26(m，1H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).HRMS[ESI-]for C10H15NO4[(M-H)-]，m/zCalcd：212.0923；Found：210.0923。
化合物3c：淡黄色固体，熔点174-176℃。产率80％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dt，J＝14.7，7.1Hz，2H)，7.43-7.30(m，2H)，4.33(s，1H)，3.63(d，J＝4.1Hz，1H)，3.62(d，J＝9.5Hz，3H)，3.08(dd，J＝14.3，8.2Hz，1H).HRMS[ESI-]for C17H15NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：296.0923；Found：298.0923。
化合物3d：淡粉色固体，熔点150-151℃。产率75％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝6.7Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.37(s，1H)，4.17(s，1H)，3.92(s，2H)，2.74(s，1H)，2.21(s，1H)，1.98(s，1H).HRMS[ESI-]for C14H15NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：260.0923；Found：262.0923。
化合物3e：白色固体，熔点155-157℃。产率81％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝6.7Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.37(s，1H)，4.17(s，1H)，3.92(s，2H)，2.74(s，1H)，2.21(s，1H)，1.98(s，1H).HRMS[ESI-]for C13H18NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：252.1236；Found：254.1236。
化合物3f：黄色固体，熔点150-151℃。产率79％。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝14.9，7.0Hz，2H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，4.43-4.26(m，1H)，3.70(s，2H)，3.52-3.41(m，1H)，3.34(dd，J＝14.3，3.9Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.7，6.5Hz，1H).HRMS[ESI-]for C15H14N2O4[(M-H)-]，m/z Calcd：285.0875；Found：283.0875。
化合物3g：白色固体，熔点161-162℃。产率83％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.33(s，1H)，4.16(s，1H)，3.91(s，2H)，1.97-1.77(m，1H)，1.65(tdd，了＝13.6，8.8，4.7Hz，1H)，1.46-1.24(m，3H)，0.90(t，J＝7.1Hz，2H).HRMS[ESI-]for C10H15NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：212.0923；Found：214.0923。
化合物3h：淡粉色固体，熔点115-116℃。产率77％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ3.90(s，1H)，3.62(s，3H)，1.73(ddd，J＝13.7，7.4，4.1Hz，1H)，1.55-1.30(m，1H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H).HRMS[ESI-]for C8H11NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：184.0610；Found：186.0610。
化合物3i：白色固体，熔点117-119℃。产率78％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.18(s，1H)，4.26-4.08(m，1H)，3.92(s，2H)，1.92-1.72(m，1H)，1.71-1.52(m，1H)，1.42(ddd，J＝16.6，13.6，6.4Hz，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H).HRMS[ESI-]for C9H13NO4[(M-H)-]，m/zCalcd：198.0766；Found：196.0766。
化合物3j：白色固体，熔点133-135℃。产率76％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.14(s，1H)，7.77(s，1H)，6.92(s，2H)，6.58(s，2H)，4.14(s，1H)，3.57(d，J＝7.1Hz，3H)，2.86(s，1H)，2.76(s，1H).HRMS[ESI-]for C13H13NO5[(M-H)-]，m/z Calcd：262.0715；Found：264.0715。
化合物3k：白色固体，熔点198-199℃。产率80％。1H NMR(600MHz，CDCl3))δ6.45(s，1H)，3.89(d，J＝16.7Hz，3H)，1.03(s，7H).HRMS[ESI-]for C10H15NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：213.10；Found：213.23。
化合物31：白色固体，熔点101-106℃。产率81％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，4.34(s，1H)，3.91(s，2H)，2.82-2.43(m，2H)，2.19(d，J＝5.3Hz，1H)，2.10(d，J＝9.5Hz，2H)，1.90(dd，J＝14.2，7.0Hz，1H).HRMS[ESI-]for C9H13NO4S[(M-H)-]，m/z Calcd：231.06；Found：231.27。
化合物3m：白色固体，熔点115-116℃。产率80％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ7.85(s，1H)，7.21(d，J＝7.4Hz，2H)，7.15(d，J＝7.1Hz，3H)，4.23(d，J＝4.7Hz，1H)，3.57(s，3H)，2.99(dd，J＝13.9，4.5Hz，1H)，2.93-2.75(m，1H).HRMS[ESI-]for C13H13NO4[(M-H)-]，m/zCalcd：247.08；Found：247.25。
化合物3n：白色固体，熔点145-147℃。产率85％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ7.84(s，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，4.24(t，J＝4.7Hz，1H)，3.57(s，3H)，2.98(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H).HRMS[ESI-]for C13H12ClNO4[(M-H)-]，m/z Calcd：281.05；Found：281.69。
化合物3o：白色固体，熔点161-162℃。产率80％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，7.28(dd，J＝8.2，5.7Hz，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，1H)，5.06(s，1H)，3.64(s，2H)..HRMS[ESI-]for C12H10FNO4[(M-H)-]，m/z Calcd：251.06；Found：251.21。
其中活性比较好的化合物3e、3m的具体合成方法如下：
3-环己基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)丙酸甲酯(2e)的合成
在100mL的茄形瓶中加入丙二酸单甲酯(0.59g，5mmol)、(S)-(-)-环己基丙氨基酸甲酯盐酸盐(1.1g，5mmol)、三乙胺(0.5g，5mmol)、DMAP(0.03g，5mmol)，再加入25mL的二氯甲烷作为溶剂，环境条件为冰浴，搅拌半小时后，撤掉冰浴，加入EDC·HCl(1.0g，5.25mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用1mol/L的盐酸(20mL)洗涤留有机相，加入氯化钠溶液(20mL)洗涤留有机相，最后用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得到淡黄色油状液体，即化合物2e。产率，74％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝6.8Hz，1H)，4.64(d，J＝5.3Hz，1H)，3.75(s，1H)，3.72(s，1H)，3.34(s，1H)，1.77(d，J＝12.6Hz，1H)，1.68(d，J＝13.2Hz，2H)，1.64-1.51(m，1H)，1.32(dd，J＝8.0，5.5Hz，1H)，1.25-1.07(m，1H)，1.00-0.80(m，1H).HRMS[ESI-]for C14H23NO5[(M-H)-]，m/z Calcd：284.1498；Found：286.1498。
5-(环己基甲基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3e)的合成
在100mL的茄形瓶中加入化合物2e(2.85g，10mmol)、30％甲醇钠(2.22mL，10mmol)，加入甲醇(20mL，分析纯)作为溶剂，在75℃的条件下加热回流3-4小时，用TLC跟踪至反应结束。反应结束后，将得到的产物浓缩，再加水(12mL)溶解，加入二氯甲烷(20mL)萃取留水相，加入1mol/L的盐酸(20mL)酸化再加入乙酸乙酯(20mL)萃取留有机相，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，最后将有机相置于无水硫酸钠上干燥，抽滤浓缩得到白色固体，即化合物3e。熔点155-157℃。产率81％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝6.7Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.37(s，1H)，4.17(s，1H)，3.92(s，2H)，2.74(s，1H)，2.21(s，1H)，1.98(s，1H).HRMS[ESI-]for C13H18NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：252.1236；Found：254.1236。
3-((1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(2m)的合成
在100mL的茄形瓶中加入丙二酸单甲酯(0.59g，5mmol)、L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(0.89g，5mmol)、三乙胺(0.5g，5mmol)、DMAP(0.03g，5mmol)，再加入25mL的二氯甲烷作为溶剂，环境条件为冰浴，搅拌半小时后，撤掉冰浴，加入EDC·HCl(1.0g，5.25mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用1mol/L的盐酸(20mL)洗涤留有机相，加氯化钠溶液(20mL)洗涤留有机相，最后用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得到淡黄色油状液体，即化合物2m。产率85％.1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.23-7.13(m，3H)，4.46(td，J＝8.3，5.7Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.55(d，J＝3.0Hz，2H)，3.23(s，2H)，3.00(dd，J＝13.8，5.7Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.8，8.7Hz，1H).HRMS[ESI-]for C14H17NO5[(M-H)-]，m/zCalcd：279.11；Found：279.29。
5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3m)的合成
在100mL的茄形瓶中加入化合物2m(2.47g，10mmol)、30％甲醇钠(2.22mL，10mmol)，加入甲醇(20mL，分析纯)作为溶剂，在75℃的条件下加热回流3-4小时，用TLC跟踪至反应结束。反应结束后，将得到的产物浓缩，再加水(12mL)溶解，加入二氯甲烷(20mL)萃取留水相，加入1mol/L的盐酸(20mL)酸化，再加入乙酸乙酯(20mL)萃取留有机相，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，最后将有机相置于无水硫酸钠上干燥，抽滤浓缩得到白色固体，即化合物3m。熔点115-116℃。产率80％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ7.85(s，1H)，7.21(d，J＝7.4Hz，2H)，7.15(d，J＝7.1Hz，3H)，4.23(d，J＝4.7Hz，1H)，3.57(s，3H)，2.99(dd，J＝13.9，4.5Hz，1H)，2.93-2.75(m，1H).HRMS[ESI-]for C13H13NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：247.08；Found：247.25。
3、化合物5a-5f的合成
在100mL的茄形瓶中，冰水浴条件下，将丙二酸环亚异丙酯(5.8g，40mmol)和吡啶(6.5g，82mmol)加入到二氯甲烷(75mL)溶液中，并将酰氯4a-4f(48mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)溶液中，在氮气的保护下，于1小时内缓慢滴加至上述溶液中。并在0℃以下保持搅拌一小时，随后撤去冰水浴，逐渐恢复至室温，并保持搅拌过夜。反应结束后，向棕色溶液中加入50mL二氯甲烷淬灭反应，有机相分别用10％盐酸(洗3次，每次75mL)和100mL纯水洗涤，收集有机相，并置于无水硫酸钠上干燥，过滤除去硫酸钠，旋转蒸发有机相，得到粗产物，再用热乙醚对粗产物进行重结晶，抽滤，最终得到目标化合物。
化合物5a：棕色固体，产率，83％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.75(s，6H)，2.69(s，3H)，15.13(s，1H).HRMS[ESI-]for C8H10O5[(M-H)-]，m/z Calcd：185.0450；Found：185.0451.
化合物5b：淡黄色固体，产率，82％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.25(d，IH，J＝6.9Hz)，1.74(s，6H)，4.10(t，6H，J＝6.9Hz)，15.50(s，1H).HRMS[ESI-]for C10H12O5[(M-H)-]，m/z Calcd：211.0606；Found：211.0609.
化合物5c：黄棕色固体，产率，85％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.20-1.90(m，10H)，1.74(s，6H)，3.74-3.85(m，1H)，15.51(s，1H).HRMS[ESI-]for C13H18O5[(M-H)-]，m/zCalcd：235.1076；Found：235.1077.
化合物5d：黄棕色固体，产率，85％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.75-7.40(m，1H)，1.83(d，J＝1.5Hz，1H).HRMS[ESI-]for C13H12O5[(M-H)-]，m/z Calcd：248.07；Found：248.23.
化合物5e：黄棕色固体，产率，78％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.66-7.27(m，1H)，2.40(s，0H)，1.83(d，J＝1.5Hz，1H).HRMS[ESI-]for C14H14O5[(M-H)-]，m/z Calcd：262.08；Found：262.26.
化合物5f：黄棕色固体，产率，80％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ3.06-2.99(m，1H)，1.70(d，J＝1.1Hz，2H)，1.66(t，J＝7.5Hz，1H)，1.41(q，J＝7.5Hz，1H)，0.96-0.88(m，1H).HRMS[ESI-]for C11H16O5[(M-H)-]，m/z Calcd：228.10；Found：228.24.
4、化合物7a～7o的合成
在100mL的茄形瓶中，将氨基酸甲酯盐酸盐(10mmol)和化合物6(2.09g，11mmol)溶解于对二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃的条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到目标化合物的中间体7a-7o。
5、化合物8a～8o的合成
在100mL的茄形瓶中，将7a-7o(10mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃的条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到目标化合物8a～8o。
化合物8a：淡黄色固体，熔点115-116℃。产率，85％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.03(dd，J＝14.0，6.7Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.72(d，J＝6.1Hz，3H)，4.84(dd，J＝13.5，6.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H).HRMS[ESI-]for C13H12ClNO3[(M-H)-]，m/z Calcd：264.0427；Found：264.0428.
化合物8b：白色固体，熔点117-119℃。产率，83％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ2.46(d，J＝8.1Hz，3H)，2.69(dd，J＝14.0，9.8Hz，1H)，3.23(dt，J＝12.1，6.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.5，3.2Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.94-7.05(m，2H)，7.19-7.12(m，2H).HRMS[ESI-]forC13H12FNO3[(M-H)-]，m/z Calcd：248.0723；Found：248.0722.
化合物8c：黄色固体，熔点141-144℃。产率，88％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ0.82(t，J＝7.4Hz，3H)，1.43-1.52(m，1H)，1.61-1.71(m，1H)，2.47(s，3H)，3.78(s，1H)，8.93(s，1H).HRMS[ESI-]for C8H11NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：168.0661；Found：168.0660.
化合物8d：淡黄色固体，熔点174-176℃。产率，81％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.92-0.97(m，3H)，1.41(dt，J＝10.0，7.6Hz，2H)，1.58(dd，J＝13.8，5.6Hz，1H)，1.78-1.85(m，1H)，2.47(d，J＝33.4Hz，3H)，3.82(dd，J＝7.8，4.1Hz，1H)，6.64(d，J＝17.6Hz，1H).HRMS[ESI-]for C9H13NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：182.0817；Found：182.0818.
化合物8e：白色固体，熔点150-151℃。产率，83％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.42(m，4H)，1.55-1.66(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，2.48(d，J＝32.7Hz，3H)，3.82(dd，J＝7.9，4.3Hz，1H).HRMS[ESI-]for C10H15NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：196.0974；Found：196.0972.
化合物8f：黄色固体，熔点152-153℃。产率，78％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝6.2Hz，3H)，1.31(ddd，J＝24.2，14.9，8.5Hz，8H)，1.58(dd，J＝11.9，7.1Hz，1H)，1.82(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，2.39-2.51(m，3H)，3.80(dd，J＝7.8，4.2Hz，1H)，6.81(s，1H).HRMS[ESI-]for C12H19NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：224.1287；Found：224.1286.
化合物8g：淡黄色固体，熔点142-143℃。产率，80％。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ2.09(s，2H)，2.97(dt，J＝17.9，8.9Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.68(d，J＝10.4Hz，3H)，4.70(dd，J＝16.1，10.0Hz，1H)，7.16-7.25(m，3H)，7.27(t，J＝7.1Hz，2H).HRMS[ESI-]for C13H13N03[(M-H)-]，m/z Calcd：230.0817；Found：230.0818.
化合物8h：白色固体，熔点123-125℃。产率，81％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.89-1.80(m，1H)，2.10(s，3H)，2.14-2.23(m，1H)，2.48(d，J＝33.3Hz，3H)，2.58-2.69(m，2H)，3.95(dd，J＝8.4，3.8Hz，1H)，6.88(s，1H).HRMS[ESI-]for C9H13NO3S[(M-H)-]，m/z Calcd：214.0538；Found：214.0537.
化合物8i：黄色固体，熔点141-144℃。产率，89％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.84-1.04(m，2H)，1.28-1.09(m，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.62-1.79(m，6H)，2.47(d，J＝34.5Hz，3H)，3.88(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，6.80(s，1H).HRMS[ESI-]for C13H19NO3[(M-H)-]，m/zCalcd：236.1287；Found：236.1288.
化合物8j：淡黄色固体，熔点105-107℃。产率，81％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.37(dd，J＝16.9，6.9Hz，3H)，2.47(d，J＝34.9Hz，3H)，3.94(dt，J＝20.7，6.9Hz，1H)，6.43(s，1H).HRMS[ESI-]for C7H9NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：154.0504；Found：154.0503.
化合物8k：白色固体，熔点144-144℃。产率，88％。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ1.02(d，J＝11.4Hz，9H)，2.21(s，2H)，4.28(d，J＝17.0Hz，1H).HRMS[ESI-]for C10H15NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：196.0974；Found：196.0975.
化合物81：黄色固体，熔点140-141℃。产率，81％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ1.92(dt，J＝14.9，8.0Hz，1H)，2.19(dd，J＝19.7，13.8Hz，1H)，2.38-2.52(m，3H)，2.72(dt，J＝14.0，7.3Hz，2H)，3.81(dd，J＝7.5，4.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝14.5，7.2Hz，4H)，7.27(dd，J＝16.1，8.7Hz，2H).HRMS[ESI-]for C14H15NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：244.0974；Found：244.0975.
化合物8m：淡黄色固体，熔点145-146℃。产率，85％。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ2.33(s，3H)，2.86(dd，J＝14.1，6.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.2，4.2Hz，1H)，4.08(s，1H)，6.67(dd，J＝19.1，8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H).HRMS[ESI-]for C13H13NO4[(M-H)-]，m/zCalcd：246.0766；Found：246.0767.
化合物8n：白色固体，熔点139-142℃。产率，84％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ2.25(s，3H)，2.96-3.04(m，1H)，3.08(dt，J＝21.4，10.7Hz，1H)，4.15(s，1H)，6.94(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝47.2，8.2Hz，1H)，7.30(t，J＝10.2Hz，1H)，8.87(s，1H)，10.71-10.94(m，1H).HRMS[ESI-]for C15H14N2O3[(M-H)-]，m/z Calcd：269.0926；Found：269.0927.
化合物8o：黄色固体，熔点145-147℃。产率，89％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ2.48(d，J＝30.2Hz，3H)，3.80(brs，1H)，3.93(brs，1H)，6.47(s，1H).HRMS[ESI-]for C6H7NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：140.0348；Found：140.0349.
其中活性比较好的化合物8g、8i的具体合成方法如下：
(3-氧代丁酰基)苯基丙氨酸甲酯(7g)的合成
在100mL的茄形瓶中，将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2.15g，10mmol)和5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.09g，11mmol)溶解于对二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃的条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为化合物7g，产率，78％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.99-3.10(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.35(s，2H)，3.69(d，J＝10.5Hz，3H)，4.79-4.89(m，1H)，7.11(t，J＝10.8Hz，2H)，7.23(t，J＝7.1Hz，2H)，7.24-7.30(m，2H).HRMS[ESI-]for C14H17NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：262.1079；Found：262.1077.
3-乙酰基-4-羟基-5-苄基-2，5-二氢-吡咯-2-酮(8g)的合成
在100mL的茄形瓶中，将(3-氧代丁酰基)苯基丙氨酸甲酯(2.63g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃的条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到淡黄色固体，即化合物8g。熔点142-143℃。产率，80％。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ2.09(s，2H)，2.97(dt，J＝17.9，8.9Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.0，5.5Hz，1H)，3.68(d，J＝10.4Hz，3H)，4.70(dd，J＝16.1，10.0Hz，1H)，7.16-7.25(m，3H)，7.27(t，J＝7.1Hz，2H).HRMS[ESI-]for C13H13NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：230.0817；Found：230.0818.
3-环己基-2-(3-氧代丁酰胺)丙酸甲酯(7i)的合成
在100mL的茄形瓶中，将(S)-(-)环己基丙氨酸甲酯盐酸盐(2.21g，10mmol)和5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.09g，11mmol)溶解于对二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃的条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为化合物7i，产率，82％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.82-0.98(m，3H)，1.06-1.26(m，5H)，1.26-1.36(m，1H)，1.52-1.59(m，1H)，1.62(d，J＝12.2Hz，1H)，1.67(dd，J＝9.5，3.5Hz，5H)，1.74(t，J＝16.9Hz，2H)，2.26(s，3H)，3.44(s，2H)，3.71(s，3H)，4.61(td，J＝8.8，5.3Hz，1H).HRMS[ESI-]for C14H23NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：268.1549；Found：268.1546.
3-乙酰基-4-羟基-5-(环己基甲基)-2，5-二氢吡咯-2-酮(8i)的合成
在100mL的茄形瓶中，将3-环己基-2-(3-氧杂戊酰胺基)丙酸甲酯(2.69g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃的条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到黄色固体，即化合物8i。熔点141-144℃。产率，89％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.84-1.04(m，2H)，1.28-1.09(m，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.62-1.79(m，6H)，2.47(d，J＝34.5Hz，3H)，3.88(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，6.80(s，1H).HRMS[ESI-]for C13H19NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：236.1287；Found：236.1288.
6、化合物7p～7r的合成
2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(7p)的合成
在100mL的茄形瓶中，将正缬氨酸甲酯盐酸盐(1.68g，10mmol)和5-(环丙烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.33g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃的条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为化合物7p，产率，86％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，0.97(dd，J＝7.8，3.3Hz，2H)，1.11(td，J＝4.5，2.1Hz，2H)，1.27-1.39(m，2H)，1.65(d，J＝9.3Hz，1H)，1.78(s，1H)，1.99(t，J＝4.4Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.70(s，3H)，4.56(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.55(t，J＝22.2Hz，1H).HRMS[ESI-]for C12H19NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：240.1236；Found：240.1237.
2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)丁酸甲酯(7q)的合成
在100mL的茄形瓶中，将(2s)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(1.54g，10mmol)和5-(环丙烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.33g，11mmol)溶解于1，4-二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃的条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为化合物7q，产率，90％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94-1.00(m，2H)，1.08-1.14(m，2H)，1.72(dt，J＝21.5，7.3Hz，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，3.55(t，J＝9.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.54(dt，J＝13.0，6.4Hz，1H)，7.61(d，J＝5.8Hz，1H).HRMS[ESI-]for C11H17NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：226.1079；Found：226.1078.
2-(3-环己基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(7r)的合成
在100mL的茄形瓶中，将正缬氨酸甲酯盐酸盐(1.68g，10mmol)和5-(环己烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(2.80g，11mmol)溶解于对二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在110℃的条件下加热回流，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为化合物7r，产率，83％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13-1.38(m，8H)，1.67(ddd，J＝15.2，10.9，7.0Hz，2H)，1.79(ddd，J＝12.8，9.8，4.4Hz，3H)，1.85(d，J＝12.8Hz，2H)，2.37-2.44(m，1H)，3.38-3.48(m，2H)，3.68-3.75(m，3H)，4.56(dd，J＝13.2，7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝6.8Hz，1H).HRMS[ESI-]for C15H24NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：282.1705；Found：282.1704.
7、化合物8p～8r的合成
3-(环丙烷羰基)-4-羟基-5-丙基-2，5-二氢-吡咯-2-酮(8p)的合成
在100mL的茄形瓶中，将2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2.41g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃的条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到淡黄色固体，即化合物8p。熔点134-136℃。产率，85％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ0.97(td，J＝7.4，4.0Hz，3H)，1.13-1.22(m，2H)，1.31-1.38(m，2H)，1.67(dt，J＝14.4，7.3Hz，1H)，1.82-1.92(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，3.78(dd，J＝7.3，4.4Hz，1H)，6.91(s，1H).HRMS[ESI-]forC11H13NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：208.0974；Found：208.0973.
3-(环丙烷羰基)-4-羟基-5-乙基-2，5-二氢-吡咯-2-酮(8q)的合成
在100mL的茄形瓶中，将2-(3-环丙基-3-氧代丙酰胺基)丁酸甲酯(2.27g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃的条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到白色固体，即化合物8q。熔点112-113℃。产率，88％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，1.13(q，J＝4.1Hz，4H)，1.44(tt，J＝14.7，7.0Hz，1H)，1.38-1.28(m，2H)，1.64(tdd，J＝9.6，7.6，4.4Hz，1H)，2.84(s，1H)，3.82(s，1H).HRMS[ESI-]for C10H13NO3[(M-H)-]，m/zCalcd：194.0817；Found：194.0818.
3-(环己烷羰基)-4-羟基-5-丙基-2，5-二氢-吡咯-2-酮(8r)的合成
在100mL的茄形瓶中，将2-(3-环己基-3-氧代丙酰胺基)戊酸甲酯(2.83g，10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在75℃的条件下加热回流反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到黄色固体，即化合物8r。熔点115-116℃。产率，92％。1HNMR(600M HZ，CDCl3)δ0.90-0.97(m，3H)，1.16-1.27(m，1H)，1.32-1.45(m，4H)，1.45-1.53(m，2H)，1.53-1.65(m，1H)，1.71(d，J＝12.8Hz，1H)，1.73-1.86(m，5H)，3.35-3.49(m，1H)，3.79(dd，J＝7.9，4.3Hz，1H)，6.79(s，1H).HRMS[ESI-]for C14H21NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：250.1443；Found：250.1444.
8、化合物9a～9c的合成
1-(3-氧代-3-苯基丙酰胺基)环己烷-1-羧酸甲酯(9a)的合成
将1-氨基环己甲酸甲酯盐酸盐(1.57g，10mmol)和5d-5f(11mmol)溶解于对二氧六环(40mL)中，向上述溶液中逐滴滴加三乙胺(1.01g，10mmol)，在加热回流的条件下，反应4小时，旋转蒸发，除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用2mol/L盐酸(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)分别洗涤一次，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到目标化合物。
化合物9a：淡黄色油状液体，产率，78％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.97(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.66-7.42(m，2H)，3.95(d，J＝1.5Hz，1H)，3.62(d，J＝1.6Hz，1H)，2.12-1.97(m，1H)，1.81(td，J＝13.7，13.1，3.7Hz，1H)，1.63(dt，J＝14.4，4.4Hz，2H)，1.52-1.41(m，1H)，1.28(dt，J＝12.5，3.7Hz，1H).HRMS[ESI-]for C17H21NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：303.15；Found：303.36.
化合物9b：淡黄色油状液体，产率，85％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.86-7.74(m，1H)，7.61(s，1H)，7.49-7.35(m，1H)，3.93(s，1H)，3.64(s，2H)，2.40(s，2H)，2.06(dd，J＝13.5，4.3Hz，1H)，1.81(td，J＝13.6，13.1，3.7Hz，1H)，1.63(td，J＝9.3，8.3，4.3Hz，2H)，1.44(ddq，J＝15.3，8.3，3.8Hz，1H)，1.35-1.22(m，1H).HRMS[ESI-]for C18H23NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：317.16；Found：317.39.
化合物9c：淡黄色油状液体，产率，80％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，3.67(d，J＝1.5Hz，3H)，3.39(d，J＝1.4Hz，2H)，2.51(t，J＝7.4Hz，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.80(dd，J＝12.6，3.5Hz，2H)，1.67-1.60(m，4H)，1.56(td，J＝7.5，1.5Hz，2H)，1.42(dt，J＝15.4，11.4Hz，2H)，1.35-1.22(m，3H)，0.89(td，J＝7.3，1.5Hz，3H).HRMS[ESI-]forC15H25NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：283.18；Found：283.37.
9、化合物10a～10c的合成
将9a-9c(10mmol)溶解在甲醇(20mL)溶液中，加入30％甲醇钠(2.22mL，12mmol)，在加热回流的条件下反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右，用乙醚萃取，并将有机相置于无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发有机相，得到目标化合物10a-10c
化合物10a：白色固体，熔点121-123℃，产率，90％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.26-8.14(m，1H)，7.72(s，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，1.93-1.69(m，4H)，1.58(d，J＝12.2Hz，1H)，1.50-1.26(m，2H).HRMS[ESI-]for C16H17NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：271.12；Found：271.32.
化合物10b：白色固体，熔点115-116℃，产率，85％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(s，0H)，7.48-7.33(m，1H)，2.42(s，2H)，1.78(dt，J＝44.5，13.0Hz，3H)，1.57(d，J＝13.3Hz，1H)，1.40(dt，J＝49.3，13.1Hz，1H).HRMS[ESI-]for C17H19NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：285.14；Found：285.34.
化合物10c：白色固体，熔点117-119C，产率，92％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，2.94-2.74(m，2H)，1.89-1.59(m，8H)，1.50(d，J＝13.4Hz，2H)，1.45-1.29(m，6H)，0.92(t，J＝7.3Hz，4H).HRMS[ESI-]for C14H21NO3[(M-H)-]，m/z Calcd：251.15；Found：251.33.
10、化合物11a～11c的合成
3-苯甲酰基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙酸酯(11a)的合成
在100mL的茄形瓶中，将冰乙酸(0.87g，7.5mmol)、DMAP(0.92g，7.5mmol)和EDC·HCl(1.44g，7.5mmol)溶解在无水二氯甲烷溶液(20mL)中，室温下搅拌30分钟后，向混合溶液中滴加10a(2.71g，5mmol)的二氯甲烷溶液。室温反应16小时，TLC跟踪至原料反应完全。反应结束后，过滤，滤液加入20mL二氯甲烷稀释，有机相用5％NaHCO3溶液(每次30mL)、1mol/L盐酸(每次30mL)、纯水(每次30mL)各洗涤三次。将二氯甲烷相置于无水硫酸钠上干燥，浓缩，通过柱层析法(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1，体积比)得到白色固体，即目标产物11a。熔点161-164℃。产率，98％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.26-8.14(m，1H)，7.72(s，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，2.17-2.12(s，3H)1.93-1.69(m，4H)，1.58(d，J＝12.2Hz，1H)，1.50-1.26(m，2H).HRMS[ESI-]for C18H19NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：313.13；Found：313.35.
4-乙酰氧基-5-苄基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(11b)的合成
在100mL的茄形瓶中，将冰乙酸(0.87g，7.5mmol)、DMAP(0.92g，7.5mmol)和EDC.HCl(1.44g，7.5mmol)溶解在无水二氯甲烷溶液(20mL)中，室温下搅拌30分钟后，向混合溶液中滴加3e(1.23g，5mmol)的二氯甲烷溶液。室温反应16小时，TLC跟踪至原料反应完全。反应结束后，过滤，滤液加入20mL二氯甲烷稀释，有机相用5％NaHCO3溶液(每次30mL)、1mol/L盐酸(每次30mL)、纯水(每次30mL)各洗涤三次。将二氯甲烷相置于无水硫酸钠上干燥，浓缩，通过柱层析法(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1，体积比)得到白色固体，即目标产物11b。熔点145-147℃。产率，94％。。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝6.7Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.37(s，1H)，4.17(s，1H)，3.92(s，2H)，2.74(s，1H)，2.21(s，1H)，2.15-2.10(s，3H)1.98(s，1H).HRMS[ESI-]for C13H18NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：252.1236；Found：254.1236。
4-乙酰氧基-5-(环己基甲基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(11c)的合成
在100mL的茄形瓶中，将冰乙酸(0.87g，7.5mmol)、DMAP(0.92g，7.5mmol)和EDC·HCL(1.44g，7.5mmol)溶解在无水二氯甲烷溶液(20mL)中，室温下搅拌30分钟后，向混合溶液中滴加3m(1.26，5mmol)的二氯甲烷溶液。室温反应16小时，TLC跟踪至原料反应完全。反应结束后，过滤，滤液加入20mL二氯甲烷稀释，有机相用5％NaHCO3溶液(每次30mL)、1mol/L盐酸(每次30mL)、纯水(每次30mL)各洗涤三次。将二氯甲烷相置于无水硫酸钠上干燥，浓缩，通过柱层析法(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1，体积比)得到白色固体，即目标产物11c。熔点155-156℃。产率，95％。1H NMR(600MHz，DMSO)δ7.85(s，1H)，7.21(d，J＝7.4Hz，2H)，7.15(d，J＝7.1Hz，3H)，4.23(d，J＝4.7Hz，1H)，3.57(s，3H)，2.99(dd，J＝13.9，4.5Hz，1H)，2.93-2.75(m，1H).2.16-2.12(s，3H)HRMS[ESI-]for C13H13NO4[(M-H)-]，m/z Calcd：247.08；Found：247.25。
按照上述方法，用不同原料制备的化合物具体见表3和表4：
表3
部分R1为环状结构的化合物结构如下，具体见表4：
表4
实施例2特胺酸衍生物的杀虫活性测试
蚜虫属于同翅目害虫，具有刺吸口器，是一种常见的农作物害虫。以豆蚜(Aphiscraccivora)为测试对象，采用浸渍法测试。
准确称量各种样品和螺虫乙酯标准品，分别加入N，N-二甲基甲酰胺配置成10g/L母液，实验时用含0.2mL/L Triton X-100的水溶液将其稀释至500μg/mL。待无翅成蚜在豆芽上稳定吸食后连同豆芽一起浸入浓度为500μg/ml的药液中，5s后取出，用吸水纸吸去多余药液，移入干净器皿中于23℃恒温培养。每浓度3次重复，空白对照组为含0.2mL/LTriton X-100的水溶液。处理24小时后。统计试蚜的死亡虫数，并计算死亡率(％)。结果见表5。
飞虱属于同翅目害虫，具有刺吸口器，是一种常见的农作物害虫。以褐飞虱(Nilaparvata lugens)为测试对象，采用喷雾法测试。
操作过程：将待测化合物准确配置成一定浓度的溶液，并以清水处理作空白对照和以螺虫乙酯处理作阳性对照。每个处理重复3次。用小型手动喷雾器每杯均匀喷雾2mL。施药前6小时每盆接稻飞虱10头。先后共进行3批次试验。处理24小时后，统计试虫的死亡虫数，并计算死亡率(％)。结果见表5。
表5
注：表5中的序号与表2～表4中的序号相对应。
实验表明，本发明的特胺酸衍生物对于粉蚧、粉虱也具有很好的杀虫活性。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (1)
1.特胺酸衍生物的以下任一应用：
A、用于杀虫；
B、用于制备杀虫剂；
所述虫为同翅目害虫：蚜虫、飞虱、粉蚧、粉虱；
所述特胺酸衍生物为化合物3a-3o、11b-11c，结构如下：
其中，
a：R1为直接连在五元杂环上的C6环烷烃基；
b：R1为CH(CH3)CH2CH3；
c：R1为萘甲基；
d：R1为CH2CH2C6H5；
e：R1为环己基甲基；
f：R1为吲哚甲基；
g：R1为CH2CH2CH2CH3；
h：R1为CH2CH3；
i：R1为CH2CH2CH3；
j：R1为对羟基苯甲基；
k：R1为C(CH3)3；
l：R1为CH2CH2SCH3；
m：R1为CH2C6H5；
n：R1为对氯苯甲基；
o：R1为对氟苯基；
其中，b：R1为环己基甲基；
c：R1为CH2C6H5。
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